DE1695313B2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure - Google Patents

Description

Aus »Nature«, Band 195, 1962, S. 1000, ist es bekannt, daß bei der alkalischen Hydrolyse von Penicillinen die entsprechenden Penicillinsäuren entstehen. Bei bestimmten Penicillinen kann die alkalische Hydrolyse auch zur Abspaltung der Seitenkette führen. Unter bestimmten Bedingungen können bis zu I "In dieser Penicilline in 6-Aminopenicillansäure umgewandelt werden. Beispielsweise führt das Stehenlassen einer l°/oigen Lösung von Phenoxymethylpenicillansäure in einer 0,05molaren Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 8,5 bei 70° C zu einer O,5°,oigen Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure. Auf gleiche Weise behandeltes Benzylpenicillin liefert in einer Ausbeute von weniger als 0,03° Ό 6-Aminopenicillansäure.

Es ist auch bekannt, 6-Aminopenicillansäure auf mikrobiologischem Wege zu erzeugen, jedoch haftet dieser Methode der Nachteil an, daß eine Infektion mit Penicillinase bildenden Substanzen eintreten kann, wobei das Penicillin zu Penicillinsäure abgebaut wird. Daher ist auch dieses Verfahren nicht für eine kontinuierliche Herstellung von 6-Aminopenicillansäure in größerem Maßstab geeignet.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt. 6-Aminopenicillansäure nach einem neuen Verfahren, dem die vorstehend geschilderten Nachteile nicht anhaften, in hohen Ausbeuten herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch mikrobiologische Verfahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter Weise mit einem Süylierungsmittel umsetzt, den erhaltenen Silyester in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt, das gebildete Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in an sich bekannter Weise einer milden Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.

In der BE-PS 643 899 wird ein Herstellungsverfahren für 7-Aminocephalosporansäure, ausgehend von Cephalosporin C-Erstern, beschrieben. Bei der Durchführung dieses Verfahrens werden die beiden Carbonsäuregruppen von Cephalosporin C durch Veresterung mit einem Alkohol oder mit Phenol geschützt, wobei Alkohole oder Phenole be-

vorzugt werden, welche leicht von den Estergruppen abgespaltet werden können, wie beispielsweise Benzylalkohol. Die Aminogruppe wird -Aenfalls geschützt, beispielsweise durch eine Phenacetyl-, Carbobenzoxy-, 2,4-Dinitrophenyl-, Ν,Ν-Phthaloyl-

oder Benzoyfgruppe. Das auf diese Weise geschützte Cephalosporin C wird anschließend unter Verwendung eines Säurehalogenids, wie beispielsweisc-Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in ein Iminohalogenid überführt, worauf diese Verbin-

dung mit Hilfe eines Alkohols in einen Iminoäther umgewandelt wird. Für diesen Zweck geeignete Alkohole sind beispielsweise niedere Alkohole.

Der erzeugte Iminoäther wird anschließend durch Hydrolyse in Anwesenheit von basischen oder sauren

Katalysatoren in den 7-Aminocephalosporansäureester überführt. Als saure Katalysatoren werden beispielsweise Phosphorsäure oder Salzsäure eingesetzt. Die erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure ester werden dann in einer gesonderten Stufe zu 7-Aminocephalosporansäure gespalten. Beispielsweise findet die Spaltung des Benzhydrylesters unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Anisol statt, während der Benzylester durch katalytische Hydrierung in 7-Aminocephalosporansäure umgewandelt wird.

In der genannten BE-PS werden zwar bevorzugte Ester erwähnt, die leicht durch saure Hydrolyse abgespalten werden können, beispielsweise auf Tetrahydropyranol, tert.-Butylalkohol oder Alkanole, welche mit Elektronendonatoren in der «-Stellung versehen sind, zurückgehende Ester. Eine Hydrolyse derartiger Ester wird jedoch nicht beschrieben, wobei außerdem auch andere Esterspaltungen erwähnt sind.

Ein Nachteil dieses Verfahrens äegt darin, daß die

Fstergruppe immer in einer gesonderten Reaktionsstufe zu entfernen ist, wodurch die Gesamtausbeute an 7-Aminocephalosporansäure herabgesetzt wird. Die erzielte Ausbeute beträgt höchstens 58¹Vo. Wird ein Penicillin mit denselben Alkoholen oder Phenolen verestert, so stellt man fest, daß bei einer Einhaltung der in der genannten BE-PS, insbesondere in den Beispielen, beschriebenen Arbeitsweise 6-Aminopenicillansäure nicht in wirtschaftlich vertretbaren Mengen hergestellt werden kann,

Es ist ferner bereits bekannt, daß die geringe Stabilität der Penicilline auf den im Ringsystem der 6-Aminopenicillansäure vorhandenen /HLactamring zurückgeführt werden kann, der sowohl in saurem wie in alkalischem Medium sehr leicht aufgespalten wird. Bei einer sauren Hydrolyse von Penicillinen entstehen dabei Penillosäuren, in welchen die Seitenkette (Acylgruppe) unter Bildung eines neuen Ringsystems (Fünfring) im Molekül verbleibt. Zwar enthält die 7-Acylaminocephalosporansäure auch einen

/ί-Lactamring im Ringsystem, dieser ist jedoch erheblich beständiger als derjenige in dem Penicillinskelett und erfährt keine der Penillosäurebildung analoge Umlagerung.

So kann beispielsweise aus dem Cephalosporin N (Aminopenicillinsäure-Derivat) das begleitende Cephalosporin C (Aminocephalosporansäure-Derivat) durch Einwirkenlassen einer verdünnten Säure isoliert werden. Dabei wird das Cephalosporin N in eine Penillosäure unter Aufspaltung des /3-Lactamringes überführt, während dieser Ring im Cephalosporin C intakt bleibt (vgl. »Biochem. J.«, 62 [1956], 651-2; Korzybski, Kurylowicz, »Antibiotica«, [1961], 893; »Nature«, 175 [1955], 458; »Biochem. J.«, 79, 1961, 408). Eine weitere Literaturstelle, in der deutlieh auf die geringe Stabilität von Penicillinen und von Cephalosporin hingewiesen wird, ist die Arbeit von E. P. Abraham, »The Cephalosporins«, veröffentlicht in »Pharmacol. Rev.«, 14, 1962. 473 bis 500.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- !'.ihrens wird die /i-Lactambindung, welche im Falle -.!■-τ 6-Aminopenicillansäure empfindlicher gegenüber (iner Hydrolose ist als im Falle der 7-Amino- -.phalosporansäure, weitergehend geschont. Es hat rieh herausgestellt, daß, falls ein durch mikrobioloisehe Verfahren erhältliches Penicillin oder ein Salz ;a\on in einen Siliciumester überführt und über ein !minohalogenid in einen Iminoäther umgewandelt ■··. ird. die besonders milde Hydrolyse oder Alkqholyse, durch welche die Spaltung der Iminobindung ausgelöst wird, auch die Siliciumestergruppe abspalten kann, so daß es möglich ibt, unter sehr milden Bedingungen 6-Aminopeniciilansä' re zu bilden.

Die Verwendung von Silylestergruppsn als Carboxylschutzgruppen ist zwar aus der GB-PS 10OS 468 bekannt, dort wird jedoch ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6-Aminopenicillansäuren beschrieben, bei dessen Durchführung 6-Aminopenicillansäure mit einem Silylierungsmittel der Formel (R₁R₂R₃)Si-X umgesetzt wird, worauf das gebildete silylierte Produkt in überschüssigem Silylierungsmittel oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst und mit dem jeweiligen Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid, zur Umsetzung gebracht wird. Anschließend werden die Silicium enthaltenden Gruppen durch Hydrolyse entfernt.

Der wesentliche Unterschied zu dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dessen Durchführung eine Deacylierung durchgeführt wird, besteht darin, daß man nach der genannten GB-PS von 6-Aminopenicillansäure ausgeht, welche nach der Silylierung der Carboxylgruppe und de. Aminogruppe unter Bildung eines Penicillin-Silyesters acyliert wird, worauf durch milde Hydrolyse oder Alkoholyse das gewünschte Penicillin erzeugt werden kann.

Der Reaktionsmechanismus einer Acylierungsreaktion ist jedoch von demjenigen einer Deacylierungsreaktion grundlegend verschieden, wie aus »The Chemistry of Amides«, 1970, S. 759 bis 766 und S. 801 bis 814, hervorgeht.

Es war daher nicht vorauszusehen, wie das Ptiiicillinmolekül unter den Umständen reagieren wird, die bei der Umsetzung mit dem eine Imidbindung bildenden Mittel vorherrschen.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird 6-Aminopenicillansäure in einfacher Weise in hoher Reinheit sowie in einer Ausbeute hergestellt, die wesentlich höher ist als die gemäß der BE-PS 643 899 erzielbare Ausbeute an 7-Aminocephalosporansäure,

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein Trimethylsilylester, Dimethylsilyldiester oder ein Monomethylsilyltriester verwendet. Als. Silylierungsmittel wird Trimethylchlorsilan bevorzugt,

Als Ausgangspenicilline werden vorzugsweise Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpeniculin eingesetzt.

Als aliphatischer Alkohol kommt vorzugsweise ein Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage. Die, Umsetzung mit dem Alkohol wird vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin durchgeführt.

Das folgende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:

H H

S.

R₁-C-N-C-CH
O

CH₃

C-N C —COOH

Pyridin
Trimethylchlorsilan

HHH
R₁-C-N-C-C

CH,

CH,

C-N-O

CH₃

• C — COOSi — CH₃ H

1. PCI-, Pyridin
I 2. ROH. Pyridin

H H _s
R₁-C=N-C — C

OR

C— N —
O

! H + , H₀O. mild

O HH

R₁ — C + H₂N — C — C

CH,

CH₃
C „

CH₃

C— COOH
H

OR

C-O

N-

CH₃
C

! CH₃
C — COOH
H

wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen und R₁ eine aliphatische Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe aus der Acylgruppe eines durch mikrobiologische Verfahren erhältlichen Penicillins ist.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsforrnen der Erfindung zu ihrer Veranschaulichung mitgeteilt,

Beispiel I _g

Tn einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer und einem Kalziumchloridrohr wurden 14 g technische Penicjllin-V-Säure in 140 ml trockenem, alkoholfreiem Chloroform gelöst und 6,4 ml Triäthylamiii und 6 ml Trimethylchlorsilan zugegeLen. Die Temperatur stieg auf etwa 30° C. Nach 15 Minuten wurden 19 ml Pyridin und nach dem Kühlen auf —10° C eine Lösung von 12,5 g PCl₃ in 260 ml wasserfreiem Chloroform tropfenweise während etwa 7 Minuten zugegeben. Um zu verhindern, daß die Temperatur des Gemisches über 0° C stieg, war Kühlen erforderlich. Nach dem Rühren während 45 Minuten bei ungefähr 0⁰C (—1^CC bis +2° C) wurde das Gemisch wiederum auf — i0°C gekühlt, und es wurden dann 130 ml absoluten Methylalkohols tropfenweise während 5 Minuten derart zugegeben, daß die Temperatur nicht oberhalb 0^c C stieg.

Nach einer Reaktionszeit von 120 Minuten wurden 40 ml destillierten Wassers zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Der pH-Wert wurde mit 6 n-Ammoniumhydroxyd auf 2 eingestellt. Nach dreistündigem Stehen bei ungefähr 5^C C wurde der pH-Wert mittels 6 n-Ammoniumhydroxyd auf 4 eingestellt. Am nächsten Morgen wurde die kristall!- sierte 6-Aminopenicillansäure aus dem im Eisfach aufgehobenen Gemisch abgesaugt und mit 60- und 100°oigem Methylalkohol gewaschen und unter Erhaltung von 3,64 g von 6-Aminopenicillansäure getrocknet. Die Ausbeute beträgt also 42,1 ⁰Io. Die mikrobiologische Bestimmung ergab, daß die Mutterlauge noch 4.9° 0 6-Aminopenicillansäure enthielt.

Beispiel 2

40

14.36 g des Kaliumsalzes von Penicillin G, suspendiert in 140 ml Chloroform, wurden mit 6,9 rnl Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester umgesetzt (Reaktionszeit 92 Minuten bei 23 bis 25⁰C). Dann wurden 13,6 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch auf —10° C abgekühlt. Durch Zugeben von 9 g PCI, in 185 ml Chloroform während etwa 1^! 2 Minuten stieg die Temperatur auf 0^c C. Nach 33minutigem Rühren bei 0° C und Kühlen auf — IPC wurden 100 ml absoluter Methylalkohol während etwa 4 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur wieder auf 0° C stieg. Nach einer Reaktionszeit von 159 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Gemisch zu 40 ml destilliertem Wasser zugegeben. D^r pH-Wert wurde durch Zugabe von 6 n-NaOH auf 4,0 eingestellt. Nach 20stündigem Stehenlassen bei etwa 5° C wurde die Ausfällung flbgesaugt, mit kaltem 60- und 100°/oigem Methanol gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 4,52 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 52,2%), Die Ausfällung war von schwachgelber Farbe. In der Mutterlauge wurden noch 6,2°/o 6-Aminopenicillansäure ermittelt. Nach der biologischen Ermittlung betrug die Reinheit der Fällung 97,5 °/o; nach der chemischen Analyse 98,3%. Das Infrarotspektrum und die R_F-Wcrte gemäß der chromatographischen Untersuchung entsprachen denen von reiner o-Amiriopenicillansäure.

Beispiel 3

29,76 g des Kaliumsalzes von Penicillin G wurden in 50 ml reinen Chloroforms unter Zugaben von 9,2 ml Pyridin mit 14 ml Trimethylchlorsilan in den Trimethylsilylester umgewandelt. Nach dem Kühlen der Lösung auf —30° C wurde während ungefähr 1 Minute eine Lösung von 18 g PCl₅ in 150 ml reinen Chloroforms zugegeben, wobei die Temperatur auf — 1^CC stieg. Bei weiter durchgeführtem Rühren wurde das Reaktionsgemisch während 20 Minuten auf einer Temperatur von 0° C gehalten und dann auf -2O⁰C gekühlt. Es wurde ein Gemisch von 150 ml absoluten Äthylalkohols und 18,4 ml Pyridin zugegeben, wobei ²/a der Menge in 3 Minuten und der Rest in 1 Stunde zugegeben wurde. Die Temperatur wurde auf etwa 0° C gehalten. Nach weiterem 20minutigem Rühren bei 0° C wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Lösung von 33 g Natriumacetattrihydrat in 100 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugeben von 6 n-NaOH von 3,8 -^uf 3.95 gebracht. Nach 19stündigem Stehen bei ungefähr 5⁰C wurde die Fällung abgezogen, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 7,28 g 6-Aminopenicülansäure (Ausbeute 42.1 ⁰O). Gemäß der Analyse enthielt die Mutterlauge noch 5,9⁰O 6-Aminopenicillansäure und 1.4° (^Penicillin G.

Beispiel 4

14,88 g des Kaliumsalzes \on Penicillin G, suspendiert in 140 ml reinen Chloroforms, wurden mit 6,4ml Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester umgesetzt (75 Minuten bei 23 bis 25° C). Danach wurden 13.2 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde auf -IS⁰C gekühlt. Während 3 Minuten wurde eine Lösung von 9 g PCl₅ in 185 rnl reinen Chloroforms tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf — 3° C stieg. Nach Rühren während 32 Minuten bei 0⁰C und Kühlen am -23⁰C wurden 100 ml n-Propanol zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 197 Minuten bei 0° C und weiteren 128 Minuten bei 7 bis 9⁰C wurden 21ml Wasser zugegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt. Nach einem Stehen während 6 Stunden bei 4° C wurde die 6-Aminopenicillansäure abgesaugt, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 2,58 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 29,8%). Nach dem Aufarbeiten enthielt die Mutterlauge noch 4,9 Vo 6-Aminopenicillansäure und 0,6⁰Zo Benzylpenicillin.

Beispiel 5

Der Trimetbylsilylester von Benzylpenicillin, hergestellt aus 14,88 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicilliuf t und 6,4 ml Trimethylchlorsilan in 140 ml reinen Chloroforms, zu dem 13,?. ml Pyridin zugegeben war, wurde nach dem Kühlen auf —18° C mit 9 g PCI, in 185 ml reinen Chloroforms umgesetzt. Dit Temperatur stieg auf etwa 0° C.

Nach einer Reaktionszeit von 32 Minuten bei 0⁰C wurde das Gemisch wiederum gekühl (auf -2O⁰C), worauf 100 ml n-Butanol zugegeben wurden. Das Gemisch wurde während 140 Minuten bei 0° C gerührt, während 85 Minuten bei 5° C und während 73 Minuten bei 15 bis 2O⁰C. Danach wurden 21 ml destilliertes Wasser unter fortgesetztem Rühren zugegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt. Nach einem Stehen während 4 Stunden bei 4° C wurde die

Fällung abgesaugt, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 2,89 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 33,5%). Die Mutterlauge enthielt noch 4,4 "I₀ 6-AminopenLcillansäure und 0,7 g Benzylpenicillin.

Beispiel 6

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde der Trimethylsilylester von Penicillin G mit PCI. umgewandelt. In diesem Falle svurde das gekühlte Reaktionsgemisch mit 125 ml Amylalkohol an Stelle von n-Butanol des Beispiel« 5 umgesetzt. Die Reaktion wurde zunächst bei O⁰C (148 Minuten), dann bei +5⁰C (63 Minuten) und endlich bei -HO bis 15° C (95 Minuten) durchgeführt. Als Produkt wurden erhalten 2,78 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 32,2 °/o). Die Mutterlauge enthielt noch 5,4⁰Zn 6-Aminopenicillansäure.

Beispiel 7

Eine Suspension von 14,88 g des Kaliumsalzes von ao Benzylpenicillinat in 50 ml reinen Methylenchlorids wurde in Gegenwart von 6,8 ml Pyridin mit 6,4 ml Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester umgesetzt. Zu der auf --25⁰C gekühlten Lösung wurde dann auf einmal eine Lösung von 9 g PCI, in 100 ml »5 reinen Methylenchlorids zugegeben, wobei die Temperatur auf — 3°C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde nun weitere 12 Minuten bei O⁰C gerührt und danach auf -3O⁰C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde ein Gemisch von 6,8 g Pyridin und 100 ml Methylalkohol zugegeben, wobei die Temperatur auf 0° C stieg. Nach 125 Minuten wurden 40 ml destillierten Wassers zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehenlassen während 24 Stunden bei 5° C wurde die kristallisierte 6-Aminopenicillansäure im Vakuum filtriert, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 3,48 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 40,3° 0), während die Mutterlauge noch 3,3 °/o enthielt.

Beispiel 8

7,44 g des Kaliumsalzes von Penicillin G wurden in 25 ml reinen Methyienchlorids suspendiert. Zu uer Suspension wurden 1,6 ml Pyridin und 6,4 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach dem Kühlen auf 20° C wurden zu dem gebildeten Trimethylsilylester 1.9 ml Phosphoroxychlorid in 25 ml reinen Methylenchlorids tropfenweise zugegeben und die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht (etwa 26° C). Bei dieser Temperatur wurde das Gemisch während 3^Λ Ί Stunden gerührt. Es wurde dann auf

— 20° C gekühlt und unter fortgesetztem Rühren zunächst mit 25 ml Methanol und danach mit einem Gemisch von 25 ml Methanol und 4,0 ml Pyridin versetzt. Nach einem Rühren während 115 Minuten bei 0° C wurden 20 ml destilliertes Wasser zugegeben und der pH-Wert des Gemisches auf 7,3 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 5 ml destillierten Wassers extrahiert. Gemäß der mikrobiologischen Untersuchung enthielt die so erhaltene wäßrige Schicht 6-Aminopenicillansäure.

Beispiel 9

29,8 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin (technisch 1579 U/mg) wurden in 300 ml technischen Chloroforms suspendiert. Dann wurden nacheinander 32 ml Chinolin und 14,5 ml Dimethyldichlorsilan zu der Suspension zugegeben. Die Temperatur stieg von 20,5° C auf 26° C. Nach dem Rühren während ciwa 40 Minuten wurde die Suspension auf

— 25° C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 18 g PCI, zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wurden 200 ml n-Propylalkohol rasch (etwa 4 Minuten) unter heftigem Rühren, jedoch derart zugegeben, daß die Temperatur nicht über

— 20° C stieg. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zu 175 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der pH-Wert wurde mittels Ammoniumbicarbonat auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehen während 12 Stunden bei 4° C wurde die 6-Aminopenicillansäure abgesaugt und mit 65 ml 50°/oigen kalten Methanols und 70 ml Azeton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,85 g 6-Aminopenicillansäure erhalten mit einem Gehalt von 2702 U/mg. Ausbeute: 80,1 °/o.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch mikrobiologisches Verfahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter Weise mit ein?m Steuerungsmittel umsetzt, den erhaltenen Silylester in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt, das gebildete Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in an sich bekannter Weise einer milden Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Süylierungsmittel Trimethylchlorsilan verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Penicillin-Ausgangsmateria! Benzylpenicillin verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Penicillin-Ausgangsmaterial Phenoxymethylpenicillin verwendet wird.