DE1695313C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure - Google Patents

Description

/ϊ-Laciamring im Ringsystein, dieser ist jedoch erheblich beständiger als derjenige in dem Penicillinskelett und erfährt keine der Penillosäurebildung analoge Umlagerung.

So kann beispielsweise aus dem Cephalosporin N (Aminopenicillinsäure-Derivat) das begleitende Cephalosporin C (Aminocephalosporansäure-Derivat) durch Einwirkenlassen einer verdünnten Säure isoliert werden. Dabei wird das Cephalosporin N in eine Penillosäure unter Aufspaltung des 0-Lactamringes überführt, während dieser Ring im Cephalosporine intakt bleibt (vgl. »Biochem. J.«, 62 [1956], 651-2; Korzybski, Kurylowicz, »Antibiotica«, [1961], 893; »Nature«, 175 [1955], 458; »Biochem. J.«, 79, 1961, 408). Eine weitere Literaturstelle, in der deutlich auf die geringe Stabilität von Penicillinen und von Cephafosporinen hingewiesen wird, ist die Arbeit von E. P. Abraham, »The Cephalosporins«, veröffentlicht in »Pharmacp!. Rev.«, 14, 1962, 473 bis 500.

Bei der Durchführung des; erfindungsgemäßen Verfahrens wird die ^'-Lactambindung, welche im Falle der 6-Aminopenicillansäure empfindlicher gegenüber einer Hydrolose ist als im Falle der 7-Aminocephalosporansäure, weitergehend geschont. Es hat sich herausgestellt, daß, falls ein durch mikrobiologische Verfahren erhältliches Penicillin oder ein Salz davon in einen Siliciumester überführt und über ein Iminohalogenid in einen Imsnoäther umgewandelt wird, die besonders milde Hydrolyse oder Alkoholyse, durch welche die Spaltung der Iminobindung ausgelöst wird, auch die Siliciumestergruppe abspalten kann, so daß es möglich ist, unter sehr milden Bedingungen 6-Aminopenicillansäure zu bilden.

Die Verwendung von Silylestergruppen als Carboxylschutzgruppen ist zwar aus der GB-PS 1008 468 bekannt, dort wird jedoch ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6-Aminopenicillansäuren beschrieben, bei dessen Durchführung 6-Aminopenicillansäure mit einem Sicherungsmittel der Formel (R₁R₂R₃)Si-X umgesetzt wird, worauf das gebildete silylierte Produkt in überschüssigem Sicherungsmittel oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel gelöst und mit dem jeweiligen Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid, zur Umsetzung gebracht wird. Anschließend werden die Silicium enthaltenden Gruppen durch Hydrolyse entfernt.

Der wesentliche Unterschied zu dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dessen Durchführung eine Deacylierung durchgeführt wird, besteht darin, daß man nach der genannten GB-PS von 6-Aminopenicillansäure ausgeht, welche nach der Silylierung der Carboxylgruppe und der Aminogruppe unter Bildung eines Penicillin-Silyesters acyliert wird, worauf durch milde Hydrolyse oder Alkoholyse das gewünschte Penicillin erzeugt werden kann.

Der Reaktionsmechanismus einer Acylierungsreaktion ist jedoch von demjenigen einer Deacylierungsreaktion grundlegend verschieden, wie aus »The Chemistry of Amides«, 1970, S. 759 bis 766 und S. 801 bis 814, hervorgeht.

Es war daher nicht vorauszusehen, wie das Ptiücillinmolekül unter den Umständen reagieren wird, die bei der Umsetzung mit dem eine Imidbindung bildenden Mittel vorherrschen.

Durch das erfindungsigemäße Verfahren wird 6-Aminopenicillansäure im einfacher Weise in hoher Reinheit sowie in einer Ausbeute hergestellt, die wesentlich höher ist als die gemäß der BE-PS 643 899 erzielbare Ausbeute an 7-Aminocephalosporansäure.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein Trimethylsüylester, Dimethylsilyldiester oder ein Monomethylsilyltriester verwendet Als Silylierungsmittel wird Ti imethylchlorsilan bevorzugt

Als Ausgangspenicilline werden vorzugsweise

ία Benzylpenicillin oder Phenoxymethylpenicillin eingesetzt.

Als aliphatischer Alkohol kommt vorzugsweise ein Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage. Die Umsetzung mit dem Alkohol wird vorzugsweise in ^Gegenwart von Pyridin durchgeführt

Das folgende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren:

H H

R₁-C-N-C-CH

CH₃

CH,

C-COOH

Pyridin
Trimethylchlorsilan

R,_C — N—C — C
O

CH₃

CHj

CH₃ !

ι ι
C N C — COOSi — CH₃

H I

O CH₃

1 1. PCI,, Pyridin
I 2. ROH, Pyridin

R₁-C = N-C — C

CH,

C,

OR

; : ! 'CH₅

C-N- C — COOH

H
O

II + , H₄O, mild

HH

Il 1 I

C + H.N — C — C

OR

C_N

CH₃

I CH₃

C-COOH

ι
H

wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen und R₁ eine aliphatische Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe aus der Acylgruppe eines durch mikrobiologische Verfahren erhältlichen Penicillins ist.

5 6

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Beispiel 3
Ausführungsformen der Erfindung zu ihrer Veran-

schaulichung mitgeteilt. 29,76 g des Kaliumsalzeu von Penicillin G wurden

. . in 50 ml reinen Chloroforms unter Zugaben von

Beispiel 1 5 9,2 ml Pyridin mit 14 mi Trimethylchlorsilan in den

In einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftnchter Trimethylsilylester umgewandelt. Nach dem Kühlen

und Thermometer und einem Kalziumchloridrohr der Lösung auf — 30⁰C wurde während ungefähr

wurden 14 g technische Penicillin-V-Säure in 140 ml 1 Minute eine Lösung von 18 g PCl₅ in 150 ml rei-

trockenem, alkoholfreiem Chloroform gelöst und nen Chloroforms zugegeben, wobei die Temperatur

6,4 ml Triäthylamin und 6 ml Trimethylchlorsilan io auf -1 ° C stieg. Bei weiter durchgeführtem Rühren

zugegeben. Die Temperatur stieg auf etwa 30⁰C. wurde das Reaktionsgemisch während 20 Minuten

Nach 15 Minuten wurden 19 ml Pyridin und nach auf einer Temperatur von 0⁰C gehalten und dann

dem Kühlen auf —10° C eine Lösung von 12,5 g auf - 20° C gekühlt. Es wurde ein Gemisch von

PCl₅ in 260 ml wasserfreiem Chloroform tropfen- 150 ml absoluten Äthylalkohols und 18,4 ml Pyridin

weise während etwa 7 Minuten zugegeben. Um zu 15 zugegeben, wobei ²/s der Menge in 3 Minuten und

verhindern, daß die Temperatur des Gemisches über der Rest in 1 Stunde zugegeben wurde. Die Tempe-

0° C stieg, war Kühlen erforderlich. i<lach dem Ruh- ratur wurde auf etwa 0° C gehalten. Nach weiterem

ren während 45 Minuten bei ungefähr 0⁰C (— 1°C 20minutigem Rühren bei 0° C wurde das Reaktions-

bis + 2° C) wurde das Gemisch wiederum auf gemisch unter Rühren in eine Lösung von 33 g Na-

— 10⁰C gekühlt, und es wurden dann 130 ml abso- io triumacetattrihydrat in 100 ml Wasser zugegeben,

luten Methylalkohols tropfenweise während 5 Minu- Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugeben

ten derart zugegeben, daß die Temperatur nicht von 6 n-NaOH von 3,8 auf 3,95 gebracht. Nach

oberhalb 0° C stieg. ^stün'iigem Stehen bei ungefähr 5° C wurde die

Nach einer Reaktionszeit von 120 Minuten wur- Fällung abgezogen, gewaschen und getrocknet; erden 40 ml destillierten Wassers zu dem Reaktions- 25 halten wurden 7,28 g 6-Aminopenicillansäure (Ausgemisch zugegeben. Der pH-Wert wurde mit beute 42,1 °/o). Gemäß der Analyse enthielt die Mut-6 n-Ammoniumhydroxyd auf 2 eingestellt. Nach terlauge noch 5,9%> 6-Aminopenicillansäure und dreistündigem Stehen bei ungefähr 5° C wurde der 1,4⁰Z₀ Penicillin G.
pH-Wert mittels 6 n-Ammoniumhydroxyd auf 4 ein- . .
gestellt. Am nächsten Morgen wurde die kristalli- 30 B e 1 s ρ 1 e I 4
sierte 6-Aminopenicillansäure aus dem im Eisfach 14.88 g des Kaliumsalzes von Penicillin G, suspenaufgehobenen Gemisch abgesaugt und mit 60- und diert in 140 ml reinen Chloroforms, wurden mit lOO°/oigem Methylalkohol gewaschen und unter Er- 6,4ml Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester haltung von 3,64 g von 6-Aminopenicillansäure ge- umgesetzt (75 Minuten bei 23 bis 25° C). Danach trocknet. Die Ausbeute beträgt also 42,1 °/o. Die 35 wurden 13,2 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch mikrobiologische Bestimmung ergab, daß die Mutter- wurde auf -18⁰C gekühlt. Während 3 Minuten lauge noch 4,9 °/o 6-Aminopenicillansäure enthielt. wurde eine Lösung von 9 g PCl₅ in 185 ml reinen

Chloroforms tropfenweise zugegeben, wobei die

Beispiel 2 Temperatur auf 3^r C stieg. Nach Rühren während

40 32 Minuten bei 0^c C und Kühlen auf -23° C wur-

14,36 g des Kaliumsalzes von Penicillin G, suspen- den 100 ml n-Propanol zugegeben. Nach einer Re-

diert in 140 ml Chloroform, wurden mit 6,9 ml Tri- aktionszeit von 197 Minuten bei 0°C und weiteren

methylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester uinge- 128 Minuten bei 7 bis 9° C wurden 21 ml Wasser

setzt (Reaktionszeit 92 Minuten bei 23 bis 25° C). zugegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt.

Dann wurden 13,6 ml Pyridin zugegeben und das 45 Nach einem Stehen während 6 Stunden bei 4° C

Gemisch auf—10° C abgekühlt. Durch Zugeben von wurde die 6-Aminopenicillansäure abgesaugt, ge-

9 g PCl₅ in 185 ml Chloroform während etwa waschen und getrocknet; erhalten wurden 2,58 g

IVz Minuten stieg die Temperatur auf 0⁰C. Nach 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 29,8 ⁰Zo). Nach

33minutigem Rühren bei 0⁰C und Kühlen auf dem Aufarbeiten enthielt die Mutterlauge noch 4,9%

11°C wurden 100 ml absoluter Methylalkohol 50 6-Aminopenicillansäure und 0,6% Benzylpenicillin, während etwa 4 Minuten zugegeben, wobei die Tem- . .
peratur wieder auf 0° C stieg. Nach einer Reaktions- Beispiel 3
zeit von 159 Minuten bei dieser Temperatur wurde Der Trimethylsilylester von Benzylpenicillin, herdas Gemisch zu 40 ml destilliertem Wasser zu- gestellt aus 14,88 g des Kaliumsalzes von Benzylgegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 55 penicillinat und 6,4 ml Trimethylchlorsilan in 140 ml 6 n-NaOH auf 4,0 eingestellt. Nach 20stündigem rdnen Chloroforms, zu dem 13,2 mi Pyridin zuge-Stehenlassen bei etwa 5° C wurde die Ausfällung geben war, wurde nach dem Kühlen auf —18° C abgesaugt, mit kaltem 60- und lOO°/oigem Methanol mit 9 g PCl₅ in 185 ml reinen Chloroforms umgegewaschen und getrocknet; erhalten wurden 4,52 g setzt. Die Temperatur stieg auf etwa 0° C.
6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 52,2%). Die Aus- 60 Nach einer Reaktionszeit von 32 Minuten bei 0° C fällung war von schwachgelber Farbe. In der Mutter- wurde das Gemisch wiederum gekühl (auf —20° C), lauge wurden noch 6,2% 6-Aminopenicillansäure er- worauf 100 ml n-Butanol zugegeben wurden. Das mittelt. Nach der biologischen Ermittlung betrug die Gemisch wurde während 140 Minuten bei 0° C geReinheit der Fällung 97,5%; nach der chemischen rührt, während 85 Minuten bei 5° C und während Analyse 98,3%. Das Infrarotspektrum und die 65 73 Minuten bei 15 bis 20° C. Danach wurden 21 ml R|.-Werte gemäß der chromatographischen Unter- destilliertes Wasser unter fortgesetztem Rühren zusuchung entsprachen denen von reiner 6-Aminopeni- gegeben und der pH-Wert auf 3,95 eingestellt. Nach cillansäurc. einem Stehen während 4 Stunden bei 4⁰C wurde die

Fällung abgesaugt, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 2,89 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 33,5 %>). Die Mutterlauge enthielt noch 4,4 °/o 6-Aminopenicillansäure und 0,7 g Benzylpenicillin.

5 Beispiel 6

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde der Trimethylsilylester von Penicillin G mit PCl₅ umgewandelt. In diesem Falle wurde das gekühlte Reaktionsgemisch mit 125 ml Amylalkohol an Stelle von n-Butanol des Beispiels 5 umgesetzt. Die Reaktion wurde zunächst bei 0⁰C (148 Minuten), dann bei +5⁰C (63 Minuten) und endlich bei +10 bis 15° C (95 Minuten) durchgeführt. Als Produkt wurden erhalten 2,78 g 6-Aminopenicillansäure (Ausbeute 32,2 %>). Die Mutterlauge enthielt noch 5,4 °/o 6-Aminopenicillansäure.

Beispiel 7

Eine Suspension von 14,88 g des Kaliumsalzes von ao Benzylpenicillinat in 50 ml reinen Methylenchlorids wurde in Gegenwart von 6,8 ml Pyridin mit 6,4 ml Trimethylchlorsilan zu dem Trimethylsilylester umgesetzt. Zu der auf —25° C gekühlten Lösung wurde dann auf einmal eine Lösung von 9 g PCl₅ in 100 ml «5 reinen Methylenchlorids zugegeben, wobei die Temperatur auf — 3° C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde nun weitere 12 Minuten bei O⁰C gerührt und danach auf - 30° C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde ein Gemisch von 6,8 g Pyridin und 1UO ml Methylalkohol zugegeben, wobei die Temperatur auf 0⁰C stieg. Nach 125 Minuten wurden 40 ml destillierten Wassers zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehenlassen während 24 Stunden bei 5⁰C wurde die kristallisierte 6-Aminopenicillansäure im Vakuum filtriert, gewaschen und getrocknet; erhalten wurden 3,48 g 6-AminopeniciHansäure (Ausbeute 40,3 °/o), während die Mutterlauge noch 3,3 °/o enthielt.

40 Beispiel 8

7,44 g des Kaliumsalzes von Penicillin G wurden in 25 ml reinen Methylenchlorids suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,6 ml Pyridin und 6,4 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Nach dem Kühlen auf 20° C wurden zu dem gebildeten Trimethylsilylester 1,9 ml Phosphoroxychlorid in 25 ml reinen Methylenchlorids tropfenweise zugegeben und die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht (etwa 26°C). Bei dieser Temperatur wurde das Gemisch während 3'Λ Stunden gerührt. Es wurde dann auf

— 20° C gekühlt und unter fortgesetztem Rühren zunächst mit 25 ml Methanol und danach mit einem Gemisch von 25 ml Methanol und 4,0 ml Pyridin versetzt. Nach einem Rühren während 115 Minuten bei 0° C wurden 20 ml destilliertes Wasser zugegeben und der pH-Wert des Gemisches auf 7,3 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 5 ml destillierten Wassers extrahiert. Gemäß der mikrobiologischen Untersuchung enthielt die so erhaltene wäßrige Schicht 6-Aminopenicillansäure.

Beispiel 9

29,8 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin (technisch 1579 U/mg) wurden in 300 ml technischen Chloroforms suspendiert. Dann wurden nacheinander 32 rnl Chinolin und 14,5 ml Dimethyldichlorsilan zu der Suspension zugegeben. Die Temperatur stieg von 20,5° C auf 26° C. Nach dem Rühren während etwa 40 Minuten wurde die Suspension auf

— 25° C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 18g PCl₅ zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wurden 200 ml n-Propylalkohol rasch (etwa 4 Minuten) unter heftigem Rühren, jedoch derart zugegeben, daß die Temperatur nicht über

— 20° C stieg. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zu 175 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der pH-Wert wurde mittels Ammoniumbicarbonat auf 4,0 eingestellt. Nach dem Stehen während 12 Stunden bei 4° C wurde die 6-Aminopenicillansäure abgesaugt und mit 65 ml 5O°/oigen kalten Methanols und 70 ml Azeton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,85 g 6-Aminopenicillansäure erhalten mit einem Gehalt von 2702 U/mg. Ausbeute: 80,1 °/o.

Claims (4)

ι 2 bildete Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit Patentansprüche· einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Amino- 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären penicillansäure, dadurch gekennzeich- 5 Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in an net, daß man ein durch mikrobiologisches Ver- sich bekannter Weise einer milden Hydrol_r*> oder fahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter Alkoholyse unterwirft.

Weise mit einem Silylierungsmittel umsetzt, den In der BE-PS 643 899 wird em Hers^iiungs-

erhaltenen Silylester in an sich bekannter Weise verfahren für 7-Aminocephalosporansaure, aus-

mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxy- io gehend von Cephalosporin C-Erstern, beschrieben,

chlorid in Gegenwart eines tertiären Amins be- Bei der Durchführung dieses Verfahrens werden die

handelt, das gebildete Imidchlorid in an sich beiden Carbonsäuregruppen von Cephalosporin C

bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol durch Veresterung mit einem Alkohol oder mit

mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Phenol geschützt, wobei Alkohole oder Phenole be-

Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen i₅ vorzugt werden, welche leicht von den Estergruppen

in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und abgespaltet werden können, wie beispielsweise

den erhaltenen Iminoäther in an sich bekannter Benzylalkohol. Die Aminogruppe wird ebenfalls ge-

Weise einer milden Hydrolyse oder Alkoholyse schützt, beispielsweise durch eine Phenacetyl-,

unterwirft. Carbobenzoxy-, 2,4-Dinitrophenyl-, N.N-Phthaloyl-

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch ge- *o oder Benzoylgruppe. Das auf diese Weise geschützte kennzeichnet, daß als Silylierungsmittel Tri- Cephalosporin C wird anschließend unter Vermethylchlorsilan verwendet wird. wendung eines Säurehalogenids, wie beispielsweise

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in kennzeichnet, daß als Penicillin-Ausgangsmaterial ein Iminohalogenid überführt, worauf diese Verbin-Benzylpenicillin verwendet wird. 25 dung mit Hilfe eines Alkohols in einen Iminoäther

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- umgewandelt wird. Für diesen Zweck geeignete kennzeichnet, daß als. Penicillin-Ausgangsmaterial Alkohole sind beispielsweise niedere Alkohole.
Phenoxymethylpenicillin verwendet wird. Der erzeugte Iminoäther wird anschließend durch

Hydrolyse in Anwesenheit von basischen oder sauren

30 Katalysatoren in den 7-Aminocephalosporansäure-

ester überführt. Als saure Katalysatoren werden

beispielsweise Phosphorsäure oder Salzsäuic eingesetzt. Die erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure-

Aus »Nature«, Band 195, 1962, S. 1000, ist es be- ester werden dann in einer gesonderten Stufe zu kannt, daß bei der alkalischen Hydrolyse von 35 7-Aminocephalosporansäure gespalten. Beispielsweise Penicillinen die entsprechenden Penicillinsäuren ent- findet die Spaltung des Benzhydrylesters unter Verstehen. Bei bestimmten Penicillinen kann die aika- wendung von Trifluoressigsäure in Anisol statt, wählische Hydrolyse auch zur Abspaltung der Seiten- rend der Benzylester durch katalytische Hydrierung kette führen. Unter bestimmten Bedingungen können in 7-Aminocephalosporansäure umgewandelt wird,
bis zu 1⁰Zo dieser Penicilline in 6-Aminopenicillan- 40 In der genannten BE-PS werden zwar bevorzugte säure umgewandelt werden. Beispielsweise führt das Ester erwähnt, die leicht durch saure Hydrolyse Stehenlassen einer 1 "/oigen Lösung von Phenoxy- abgespalten werden können, beispielsweise auf methylpenicillansäure in einer 0,05molaren Phosphat- Tetrahydropyranol, tert.-Butylalkohol oder Alkanole, pufferlösung mit einem pH-Wert von 8,5 bei 70' C welche mit Eleklronendonatoren in der -»-Stellung zu einer O,5"'oigen Ausbeute an 6-Aminopenicillan- 45 versehen sind, zurückgehende EsteF. Eine Hydrolyse säure. Auf gleiche Weise behandeltes Benzylpenicillin derartiger F.ster wird jedoch nicht beschrieben, wobei liefert in einer Ausbeute von weniger ah 0,03°Ί> außerdem auch andere Esterspaltungen erwähnt sind. 6-Aminopenicillansäure. Ein Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die

Es ist auch bekannt, 6-Aminopenicillansäure auf Estergruppe immer in einer gesonderten Reaktionsmikrobiologischem Wege zu erzeugen, jedoch haftet 50 stufe zu entfernen ist, wodurch die Gesamtausbeute dieser Methode der Nachteil an, daß eine !Infektion an 7-Aminocephalosporansäure herabgesetzt wird, mit Penicillinase bildenden Substanzen eintreten Die erzielte Ausbeute beträgt höchstens 58° 0. Wird kann, wobei das Penicillin zu Penicillinsäure abge- ein Penicillin mit denselben Alkoholen oder Phenolen baut wird. Daher ist auch dieses Verfahren nicht für \ercstert, so stellt man fest, daß bei einer Einhaltung eine kontinuierliche Herstellung von 6-Amino- 55 der in der genannten BE-PS, insbesondere in den penicillansäure in größerem Maßstab geeignet. Beispielen, beschriebenen Arbeitsweise 6-Amino-

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, penicillansäure nicht in wirtschaftlich vertretbaren

6-Aminopenicillansäure nach einem neuen Ver- Mengen hergestellt werden kann,

fahren, dem die vorstehend geschilderten Nachteile Es ist ferner bereits bekannt, daß die geringe

nicht anhaften, in hohen Ausbeuten herzustellen. 60 Stabilität der Penicilline auf den im Ringsystem der

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung 6-Aminopenicillansäure vorhandenen ß-Lactamring

von 6-Aminopenicillansäure ist dadurch gekenn- zurückgeführt werden kann, der sowohl in saurem

zeichnet, daß man ein durch mikrobiologische Ver- wie in alkalischem Medium sehr leicht aufgespalten

fahren erhältliches Penicillin in an sich bekannter wird. Bei eine/ sauren Hydrolyse von Penicillinen

Weise mit einem Silylierungsmittel umsetzt, den er- 65 entstehen dabei Penillosäuren, in welchen die Seiten-

haltenen Silyester in an sich bekannter Weise mit kette (Acyigruppe) unter Bildung eines neuen Ring-

Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in systems (Fünfring) im Molekül verbleibt. Zwar ent-

Gcgenwart eines tertiären Amins behandelt, das ge- hält die 7-Acylaminocephalosporansäure auch einen