DE2334343C2 - Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-[ α-(carboxy)phenylacetamido]-penicillanat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-[ α-(carboxy)phenylacetamido]-penicillanatInfo
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
NH1-CH-CH C(CH3J2 O
III Il OD
O = C N CH- COO — CH2- Ο — C — C(CH3),
dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien,
reaktionsinerten Lösungsmitte! mit der Verbindung der Formel
Il
C6Hs-CH-C-Cl
O = C-O —Si(CH3)3
O = C-O —Si(CH3)3
durchfuhrt und das so erhaltene acyüerte Produkt mit einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel behandelt.
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur ster enthält. Die Reinigung dieses Gemisches ist
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-[«-(carboxy)phe- schwierig.
nylacetamidoj-penicillanat durch direkte Acylierung des Über die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure in
ö-Aminopenicillansäurepivaioyloxymethylesters mit 40 wasserfreien Medien wurde von Glombitza, Ann. 673,
dem Monochlorid des Phenylmalonsäuresilylesters in 167-170 (1964) berichtet. Bei diesem mehrstufigen
wasserfreiem, reaktionsinertem Lösungsmittel. Verfahren erfolgt jedoch keine direkte Acylierung der
Die Herstellung von Estern der 6-[a-(Carboxy)aryl- 6-Aminopenicillansäure in wasserfreiem Medium unter
acetamidoj-penicillansäure, deren Estergruppe sich an Bildung des gewünschten Penicillinproduktes. Vielmehr
der Carboxylgruppe des Penicillansäurerests befindet, 45 besteht die erste Stufe in der Silylierung der
erfolgte bisher nach einer von zwei Methoden. Die 6-Aminopenicillansäure unter Bildung des 6-Aminope-
BE-PS 7 59 498 beschreibt die Herstellung von Acyloxy- nicillansäure-trimethylsilylesters und N-Trimethylsilyl-
alkylestern durch (1) direkte Acylierung des entspre- 6-aminopenicilIansäure-Trimethylsilylesters, die beide
chenden 6-Aminopenicillansäureesters mit einem Sau- in nichtpolaren Lösungsmitteln löslich sind. Die
rehalogenid oder gemischten Säureanhydrid einer 50 Silylderivate werden dann mit dem entsprechenden
Arylmalonsäure und (2) die Umsetzung eines Säurechlorid oder gemischten Säureanhydrid acyliert
6-[«-(Carboxy)arylacetamido]-penicillansäure-Alkali- unter Bildung der acylierten Silylderivate, aus welchen
metall- oder Aminsalzes mit einer äquimolaren Menge die Silylgruppen durch Behandlung mit einem hydroxyl-
eines Halogenmethylesters. Aus der GB-PS 11 38 445 ist gruppenhaltigen Lösungsmittel entfernt werden, wobei
die Herstellung des Bis-(acetoxymethyl)esters der 55 man das gewünschte Penicillin erhält
ö-fa-iCarboxyJ-phenylacetamidoJpenicillansäure durch Die Herstellung der 6-[A-(Carboxy)arylacetamido]pe-
Umsetzung der 6-[«-(Carboxy)phenylacetamido]peni- nicillansäure durch Acylierung der 6-Aminopeniciilan-
cillansäure mit Brommethylacetat bekannt. säure-trimethylsilylester oder der N-Trimethylsilyl-6-
Diese Verfahren erfordern gewöhnlich die Verwen- aminopenicillansäuretrimethylsilylester mit einem Di-
dung eines wäßrigen Lösungsmittelsystems, das die zur μ säurehalogenid einer Arylmalonsäure ist aus der GB-PS
Erzielung befriedigender Ausbeuten ausreichende Lös- ν 64 449 bekannt.
lichkeit der Reaktionsteilnehmer bereitstellt. In einigen Verschiedene Ester der 6-Aminopenicillansäure und
Fällen wurden Suspensionen der Reaktionsteilnehmer N-Silyl-6-aminopenicillansäure-silylester und deren
in N,N-Dimethylformamid oder Methylenchlorid ver- Acylierung mit organischen Säuren oder ihren Deriva-
wendet. Die Herstellung der Monoacyloxyalkylester der 65 ten wie z. B. den Saurechloriden oder -anhydriden sind
ö-lat-iCarboxyJarylacetarnidofcenicillansäure nach Me- aus der US-PS 32 49 622 bekannt,
thode (2) führt zu einem Produktgemisch, welches Phenacyl- und substituierte Phenacylester der 6-Ami-
Bis(acyloxyalkyl)ester und beide Monoacyloxy-alkyle- nopenicillansäure, deren Umwandlung in Penicillinester
und die Umwandlung in Penicilline unter Entfernung der Phenacylgruppe sind aus der US-PS 33 99 207 bekannt.
Über Acyloxyalkylester der 6-Aminopenicillansäure wird von Daehne et al, J. Med. Chem. 13, 607-612
(1970) und in der US-PS 36 60 575 berichtet Die Cyanmethyl- und Benzylester sind aus der US-PS
35 28 965 und die Bromäthyl- und Jodäthylester aus der NL-PS 70 10 475 bekannt Substituierte Benzylester
werden in der FR-PS 15 76 027, die Benzhydrylester in der JA-PS 26 501 und die 2,2^-Trichloräthylester in der
DE-PS 12 87 578 beschrieben.
Die US-PS 36 42 810 offenbart die Herstellung von
Die US-PS 36 42 810 offenbart die Herstellung von
10 Penicillinen einschließlich «-Carboxybenzylpenicillin
durch ein Verfahren, bei welchem ein nitro- oder halogensubstituierter Benzyl- ,jder monocarbocyclischer
Arylsulfonyläthylester der 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid oder einem funktionell
gleichwertigen Derivat acyliert wird. Die Estergruppe wird anschließend entfernt, wobei man die Penicillinsäure
erhält
Es wurde nun gefunden, daß hochreines Piva'oyloxymethyl-ö-fa-fcarboxyjphenylacetamidojpenicillanat
der Formel I
C6H5-CH-CO-NH-CH-CH
COOH
O = C-
-N-
C(CH3), O
Ii
-CH-COO-CH2-O-C-C(CHj)3
in befriedigender Ausbeute vorteilhaft durch ein Verfahren dargestellt werden kann, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man einen Ester der 6-Aminopenicillansäure der Formel II
NH2-CH-CH
O = C Ν —
O = C Ν —
C(CHj)2
I Ii
-CH-COO — CH2-O- C-C(CH3J3
(H)
in einem wasserfreien hydroxyraTuppenfreien, reaktionsinerten
Lösungsmittel mit der Verbindung der Formel
C6K5-CH-CO-Cl
O = C-O —Si(CH3)3
O = C-O —Si(CH3)3
umsetzt und das acylierte Produkt mit einem hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel, z. B. einem Alkohof oder Wasser behandelt unter Entfernung der Silylgruppen.
Die Acylierungsreaktion wird in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel im Temperaturbereich
zwischen etwa -10 und etwa 200C und zweckmäßig bei
etwa 0 bis 100C durchgeführt. Unter wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmitteln werden wasserfreie,
hydroxylgruppenfreie Lösungsmittel verstanden, die weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit den
Endprodukten reagieren. Als Beispiele solcher Lösungsmittel seinen aliphatische Äther wie Diäthyläther,
Diisopropyläther, Di-n-propyläther, Methyl-n-butyläther,
Äthyl-n-butyläther, Di-n-butyläther, Äthylenglycol-dimethyläther,
aromatische Äther wie Anisol, n-Propyl-phenyläther, p-t-Butylanisol, Methylbenzyläther
und alicyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Petroläther, und ferner Gemische derartiger Lösungsmittel
genannt
Die einzigen Anforderungen an das Lösungsmittel bestehen darin, daß es wasserfrei, reaktionsinert und bei
der Reaktionstemperatur flüssig sein muß. Bevorzugte Lösungsmittel sind die aliphatischen Äther, insbesondere
Diisopropyläther, sowie Tetrahydrofuran, aufgrund ihrer einfachen Handhabung und der Leichtigkeit der
Rückgewinnung beim Arbeiten im technischen Maßstab.
Monosäurechlorid des Pher.ylmalonsäuresilylesters und 6-Aminopenicillansäureester werden im Molverhältnis
mindestens 1 :1 miteinander umgesetzt. Man kann auch ein Säureadditionssalz ties 6-Aminopenicillansäureesters,
z. B. das Hydrochlorid, zusammen mit zur Neutralisierung der durch das Salz eingeführten
Säure ausreichenden Mengen einer Base wie z. B. einem tertiären Amin verwenden. In der Praxis empfiehlt sich
jedoch die Verwendung eines Überschusses des Monosäurehalogenids des Phenylmalonsäuresilylesters,
um vollständige Acylierung des 6-Aminopenicillansäureesters sicherzustellen. Molverhältnisse von etwa 1 :1
bis etwa 1 :1,2 lieferten befriedigende Ausbeuten an
Produkt guter Qualität. Wie der Fachmann leicht erkennt, kann der 6-Aminopenicillansäureester ohne
Nachteil für die Reaktion im Überschuß verwendet werden. Die Acylierungsreaktion wird in Gegenwart
eines im reaktionsinerten Lösungsmittel löslichen säurebindenden Mittels durchgeführt. Geeignete säurebindende
Mittel sind die tertiären Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, Lutidin, Dimethylanilin und
Chinolin. Zum Binden der Säure können auch Suspensionen von Alkalimetallcarbonaten (Natrium,
Kalium, Magnesium oder Calcium) verwendet werden. Man arbeitet mit stöehiometfisehen Mengen dieser
Mittel, bezogen auf die als Nebenprodukt gebildete Säure und die in den Reaktionsteilnehmers vorhandene
Säure, z. B. in einem Säureadditionssalz des 6-Aminopentcillansäureesters.
Selbstverständlich ist der Ausschluß von Feuchtigkeit wesentlich, um Hydrolyse der Silylgruppen vor Beendigung
der Acylierung zu vermeiden. Das silylierte
Produkt kann, falls erwünscht, durch Abdampfen des Reaktionsinerten Lösungsmittels gewonnen werden.
Die schützende Silylgruppe der «-Carboxylgruppe wird entfernt, nachdem sie die Durchführung der Acylierungsreaktion
in wasserfreiem Medium ermöglicht und die «-Carboxylgruppe gegen Decarboxylierung geschützt
hat die Entfernung der Silylgruppe aus dem acylierten Produkt erfolgt leicht, indem man das
silylierte Derivat rait einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel wie Wasser oder einem Alkohol, z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol,
Hexanol behandelt
Das Monosäurechlorid des Phenylmalonsäuretrimethylsilylesters
ist erhältlich, indem man das Phenylmalonsäuremonosäurechlorid
mit einem Silylierungsmittel umsetzt
Die Reaktion wird in wasserfreiem, reaktionsinertem Lösungsmittel, d. h. in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien
Lösungsmittel der obengenannten Art vorzugsweise in Isupropyläther, bei einer Temperatur
zwischen etwa —10 und etwa —80° C und vorzugsweise bei -20 bis -600C durchgeführt Die Reaktion erfolgt
häufig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, d. h. einer Base wie z. B. einem Alkalimetallcarbonat oder
tertiärem Amin, wie: Triäthylamin, Diäthyianilin, Pyridin, Chinolin oder Lutidin. Die Base kann Teil des
Silylierungsmittels sein. Als Beispiele geeigneter SiIyI-verbindungen
seien genannt: Trimethylchlorsilan und Hexamethylsisilazan. Weitere geeignete Silylierungsmittel
sind Trimethylsilylamide und Trimethylsilylureide wie z. B. Trimethylsilylacetamid oder Bis-trimethylsilylacetamid.
Die bevorzugten Silylierungsmittel sind Trimethylsilylchlorid
und Gemische aus Trimethylsilylchlorid und Hexamethyldisilaza.n, insbesondere die Gemische, und
zwar aufgrund der Gesamtreaktivität, der Zugängüchkeit,
der einfachen Handhabung, der damit erzielten, befriedigenden Ausbeuten und, im Falle der Gemische,
der Entwicklung von Ammoniak durch das Silazan, welcher als säurebindendes Mittel wirkt. Die hier
erwähn'en Verfahren sind in Pierce, »Silylation of
Organic Compounds«, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois beschrieben.
Das Phenylmalonsäure-monosäurechlorid wird nach bekannten Methoden dargestellt. Hierzu gehört die
Umsetzung der Phenylmalonsäure mit einer äquimolaren Menge cder einem geringen Überschuß eines
Chlorierungsmittels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid. Das
bevorzugte Chlorierungsmittel ist Thionylchlorid. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich aliphatische,
aromatische oder alicyclische Äther, da diese die nachfolgende Silylierung des Monosäurechlorids im
gleichen Reaktionsgefäß erlauben.
Das erfindungsgemäße Produkt ist. sowohl in vitro
wie iii vivo gegen gram-positive und gram-negative
Bakterien wirksam. Es ist ferner ein brauchbares Zwischenprodukt zur Herstellung der 6-[a-{Carboxy)-phenylacetamido]penicillansäure.
Pi valoyloxymethyl-e-fa-icarboxyjphenylacetamido]
peniciilanat
peniciilanat
Eine Aufschlämmung von 138 g (0,005 M) Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid
in 50 ml Wasser wird mit 50 ml Diisopropyiäther überschiclhtet und der pH-Wert wird durch Zugabe einer gesättigten
Natriumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt Das Gemisch wird gerührt und dann werden die Schichten getrennt
Die wäßrige Schicht wird 2 χ mit je 25 ml frischen
2n Diisopropyiäther gewaschen, die vereinigten Diisopropylätherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet Der Extrakt wird au! J0C abgekühlt und mit
0,605 g Ν,Ν'-Dimethylanilin unter Ilühren und Kühlen
versetzt worauf im Verlauf von 5 Minuten 0,006 Mol (30 ml) Phenylmalonylchlorid-trimethylsilybster zugegeben
werden. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 χ m:; je 25 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml Wasser
überschichtet dann wird der pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,0 eingestellt Das Ge-
jo misch wird gerührt die Schichten werden getrennt und
die wäßrige Phase wird mit 25 ml Diisopropyiäther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 25 ml
Äthylacetat überschichtet und durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt Das Gemisch wird
gelinde gerührt, die wäßrige Phase wird sodann abgetrennt und 2 χ mit je 25 ml Äthylacetat gewaschen.
Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei man das Produkt in Form eines farblosen Gummis erhält (Ausbeute 1,70 g,6!*,2o/o).
Dieses Produkt wird in das Natriumsalz überführt indem man es in 5 ml Äthylacetat löst, mit Diisopropyiäther
auf 200 ml verdünnt und sodann Natrium-2-äthylhexanoat zusetzt (2,5 ml einer Äthylacetatlösung, die
238 mg des Nairiumsalzes pro ml enthält). Das sich abscheidende amorphe Produkt wird abzentrifugiert
mit Diisopropyiäther gewaschen und getrocknet
Demgegenüber erhält man bei der bekannten Acylierung nach Beispiel XV der BE-PS 7 59 498
lediglich eine Ausbeute von 36%. Die Ausbeuteverdoppelung beim erfindungsgemäßen Verfahren war nicht
vorhersehbar.
Claims (1)
1 2
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-o-ta-tcarboxyJ-phenylacetamidolpenicillanat der Formel
Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-o-ta-tcarboxyJ-phenylacetamidolpenicillanat der Formel
C6H5-CH-CO-NH-CH-CH C(CH3J2 O (I)
COOH O = C N CH-COO-CH2-O-C-C(CHj)3
durch Acylierung der Verbindung der Formel
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