AT333961B - Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure - Google Patents
Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaureInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxy-cephalosporansäure (oder 7-ADCA) der Formel
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welche einenwichtigen Ausgangsstoff darstellt, der bei der Herstellung von Cephalexinund semi-synthetischen Derivaten des Cephalosporins, welche eine bedeutende antibiotische Aktivität besitzen, verwendet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man, ausgehend von der Verbindung der Formel
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die 2, 2, 2- Trichloracetylgruppe dieser Verbindung durch Wasserstoff ersetzt, indem man die Verbindung der Formel (II) mit Zink in Essigsäure behandelt unter Herstellung der Verbindung der Formel
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In welcher man daraufhin die Monochloracetylgruppe mittels Behandlung mit Thioharnstoff in wässerigem Medium nach J. D. Cocker, und Mitarbeiter, J. Chem. Soc., 5015 [1965], durch Wasserstoff ersetzt.
Die Verbindung der Formel (H) kann nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden :
1) - durch Umlagerung eines Sulfoxyds der Formel
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Diese Umlagerung kann durch Erhitzen in wasserfreiem saurem Medium durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Sulfoxyd der Formel (IV) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol oder deren Gemischen, in Gegenwart einer organischen oder Mineralsäure oder einem ihrer Salze, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Phosphorsäure oder Pyridiniummonophosphat, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums erhitzt, wobei das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird.
2)-durch Substitution des Restes Rt CO - eines Derivates des Cephalosporins der allgemeinen For- mel
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in welcher Ri einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet, durch die Trichloracetylgruppe.
Diese Substitution kann durch Einwirkung von Trichloressigsäure in Form eines ihrer reaktionsfähigen
Derivate, wie z. B. eines Halogenids oder des Anhydrids, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man das Chlorid der Trichloressigsäure, wobei in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -200 und + 100C gearbeitet wird.
Diese Substitution kann auch durch Einwirkung eines Alkalimetallsalzes, wie z. B. des Kaliumsalzes der
Trichloressigsäure, auf das Iminochlorid des Cephalosporinderivates der allgemeinen Formel (V) erfolgen.
Vorzugsweise lässt man das Kaliumsalz der Trichloressigsäure in Lösung in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Acetonitril, auf das Iminochlorid der Verbindung der allgemeinen Formel (V) bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren.
3) - durch Cyclisierung eines Disulfids der Formel
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in basischem Milieu ; in der obigen Formel (VI) bedeutet R2 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, und R3 bedeutet einen Trichlormethyl-, Benzyl- oder Phenoxymethylrest ; wenn R3 einen Benzyl- oder Phenoxymethylrest bedeutet wird anschliessend der Rest R3CO- durch den Trichloracetylrest ersetzt.
Die Cyclisierung erfolgt entweder in Gegenwart einer Verbindung mit schwach-basischem Charakter in einem polaren Lösungsmittel oder in einem schwach-basischen Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon und bei einer Temperatur zwischen-500 und + 300C.
Als Verbindung mit schwach-basischem Charakter in einem polaren Lösungsmittel verwendet man insbesondere ein Alkali-oder Erdalkalisalz einer organischen oder Mineralsäure (beispielsweise die gesättigten aliphatischenCarbonsäurenmit Ibis 4 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenwasserstoffkettegegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder durch einen Phenylrest substituiert ist, Benzoesäure, Stickstoffwasserstoffsäure, Thiocyansäure, Chlorwasserstoff - oder Fluorwasserstoffsäure) oder ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Verbindung mit schwacher Azidität (wie beispielsweise Thiophenol, 2- - Mercapto-benzothiazol, w-Mercapto-5-methyl-thiadiazol-1, 3, 4 ; 5- Mercapto-1-methyltetrazol oder Phthalimid) ;
als polares Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexa-
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basischemMoläquivalent an Verbindung der Formel (VI) variieren ; im allgemeinen verwendet man 1/20 bis 1/10 Äquivalent basischer Verbindung je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI).
Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in welcher der Rest R2 ein Benzothiazolyl-2-, 5-Methylthiadiazolyl-2 oder Tetrazolyl-5 Rest ist.
Wenn R3 den Benzyl-oder Phenoxymethylrest bedeutet, sowird die Substitution des Restes R3CO- durch die Trichloracetylgruppe unter den weiter oben zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (II) beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (IV) kann nach den folgenden Verfahren hergestellt werden :
1) - durch Oxydation einer Verbindung der Formel
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Diese Oxydation kann nach den üblichen Methoden, wie sie zum Oxydieren der Derivate der 6-Aminopenicillansäure zum Sulfoxyd verwendet werden, bewirkt werden. Im allgemeinen verwendet man Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure, wie p-Nitroperbenzoesäure, oder Natriumperjodat.
2)-durch Substitution des Restes R100- eines Penicillinderivates der allgemeinen Formel
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in welcher Ri die obige Bedeutung hat durch die Trichloracetylgruppe.
Die Verbindung der Formel (VII) kann durch Substitution des Restes RiCO-eines Derivats des Penicillins der allgemeinen Formel
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in welcher Ri die obige Bedeutung hat durch die Trichloracetylgruppe erhalten werden.
Diese Substitution kann unter den weiter oben für die Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (tri) angegebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können durch Veresterung eines Penicillins der allgemeinen Formel
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in welcher Ri einen Benzylrest (Penicillin G) oder einen Phenoxymethylrest (Penicillin V) bedeutet, erhalten werden.
Die Veresterung kann nach den üblichen Methoden durchgeführt werden, wie sie in der organischen Chemie zur Einführung einer Schutzgruppe einer Carboxylfunktion, ohne dass der Rest des Moleküls angegriffen wird, angewendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VMI) können wie folgt erhalten werden : a) - durch Oxydation eines Penicillinderivats der allgemeinen Formel (IX) unter den Bedingungen, wie sie weiter oben zum Oxydieren einer Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der
Formel (IV) beschrieben sind. b) - durch Veresterung eines Derivats des Penicillins der allgemeinen Formel
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in welcher Ri die obige Bedeutung hat.
Diese Veresterung kann unter solchen Bedingungen, wie sie weiter oben zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) aus einem Penicillin der allgemeinen Formel (X) beschrieben sind, bewirkt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können erhalten werden durch Oxydation eines Penicillins der allgemeinen Formel (X) unter den weiter oben zur Oxydation einer Verbindung der Formel (vis) zu einer Verbindung der Formel (IV) beschriebenen Bedingungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können erhalten werden durch Einwirkung eines Thiols der allgemeinen Formel R SH, (XH) In welcher R2 die obige Bedeutung hat, auf ein Derivat des Penicillins der allgemeinen Formel
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in welcher R3 die obige Bedeutung hat, unter den Bedingungen, welche in dem Artikel von T. Kamiyaund Mitarb., Tetrahedron Letters, Bd. 32, [1973], S. 3001 beschrieben sind.
Vorzugsweise verwendet man das 2-Mercapto-benzothiazol, das 2-Mercapto-5-methyl-thiadiazol-1,3,4oder das 5-Mercapto-1-methyl-tetrazol, wobei in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums gearbeitet wird.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. In diesem Beispiel sind die hauptsächlichen Infrarot-Absorptionsbanden der Verbindungendurchihre Wellenzahlen, ausgedrückt in cm -1, charakterisiert.
Beispiel: Man erhält die 7-ADCA aus 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichloräthoxycarbonyl- - aza-bicyclo- [4, 2, Oj-octen-2 nach den folgenden Verfahren : a) Zu einer auf + 30C abgekühlten Lösung von 0, 982 g 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetamido-2-trichlor- äthoxycarbonyl-5-thia-1-aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2 in 25 cm3 Dimethylformamid und 1,5 cm3 Essigsäure gibt man auf einmal 1, 16 g Zink als feines Pulver. Man rührt 5 min bei + SOC und lässt dann innerhalb von 2 h auf eine Temperatur von etwa 200C kommen.
Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht die feste Substanz dreimal mit 25 cm 3 Dimethylformamid und giesst das Filtrat in 200 cm3 Eiswasser. Man säuert durch Zugabe von 12 cm n-Salzsäure an und extrahiert dreimal mit 250 cm3 Äthylacetat. Die organische Phase wird dreimal mit 10 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C einge- engt. Der Rückstand wird zweimal mit 50 cm3 Petroläther (Siedebereich 40 bis 60 C) aufgenommen und kristallisiert als weisse feste Substanz. Man filtriert, wäscht den Feststoff zweimal mit 20 cm Petroläther und trocknet ihn.
Man erhält 560 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- - (4, 2, 0]-octen-2, das die folgenden Charakteristika aufweist.
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64 [Sillcagel ; Aceton-Essigsäure5, 58 (DD, J = 5 und 8, 5, 1H)-H in 7 ; 9, 05 (D, J = 8, 5, 1H)-CONH-.
Infrarot-Spektrum (Bestimmung in Bromoformlösung)
3315,1675, 1540 : Amid ; 3200 bis 2300, 1710 : Carbonsäure; 1765 : ss-Lactam-Carbonyl; 1620 : äthylenische Doppelbindung. b) Eine Suspension von 290, 5 mg 2-Carboxy-7-chloracetamido-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo- - (4, 2, 0]-octen-2 in 8 cm Wasser wird durch Zugabe von 1 cm 3 n-Natronlauge auf PH 7 gebracht. Die erhaltene Lösung wird mit 114 mg Thioharnstoff versetzt und 48 h lang bei 300C gerührt.
Man lässt das Reaktionsgemisch dann 24 h lang bei 40C stehen, um die Ausfällung von "7-ADCA" zu begünstigen. Nach dem Filtrieren und Trocknen sammelt man 150 mg 7-Amino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5- - thia-l-aza-bicyclo- [4, 2, 0]-octen-2 in Form eines weissen Feststoffs, dessen Charakteristika die folgenden sind :
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40 (Silicagel ; 0, 5 M-Lösung von Natriumchlorid]1H)-H in 7.
Infrarot-Spektrum (KBr-Pressling)
2850 bis 1880, 1615 : Amin (inneres Salz); 1795 : ss-Lactam-Carbonyl; 1645 : äthylenische Doppelbindung ; 1530 : Carboxy (inneres Salz).
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amid 18h lang unter Rückfluss, wobei das während der Reaktiongebildete Wasser nach Massgabe seiner Bildung entfernt wird, indem das Kondensat vor seiner Wiedereinführung in das Reaktionsmedium über Calciumchlorid geführt wird.
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graphiert (0, 05 bis 0, 20 mm, PH neutral ; Durchmesser der Säule 2 cm, Höhe 39 cm). Man eluiert mit Benzol und sammelt Fraktionen von 50 cm3.
Man vereinigt die Fraktionen 37 bis 150, wobei unter vermindertem Druck (12mm Hg) bei 300C verdampft wird, und erhält 2, 33 g 3-Methyl-8-oxo-7-trichloracetylamino-2-tri-
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kräftigem Rühren 16,6 cm3 Trichloracetylchlorid. Man rührt dann noch eineinhalb Stunden, wobei die Temperatur von -70C am Ende der Zugabe auf -20C ansteigt. Man giesst dann das braune Gemisch in 500 cm3 Wasser, das mit zerkleinertem Eis versetzt ist. Es setzt sich ein kastanienbraunes pastöses Produkt ab ;
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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Der entstandene feste Stoff wird in 200 cm Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 500 g Kieselgel chromatographiert (0, 05 bis 0, 2 mm, PH neutral ; Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 45 cm).
Man eluiert nacheinander mit 2 1 Benzol, mit 2 1 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99, 5 bis 0, 5 in Volumina), mit 61 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (99 bis l in Volumina), dann mit 101 eines Gemisches Benzol/Äthylacetat (98 bis 2 in Volumina), wobei Fraktionen von 500 cm gesammelt werden. Die Fraktionen 19 bis 32 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingeengt. Man
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massen hergestellt werden :
Zu einer auf -5 C gekühlten Lösung von 55, 9 g Trichloräthylester von Penicillin G in 600 cm 3 Chloro- form gibt man tropfenweise unter Rühren innerhalb von 2h eine Lösung von 24, 2 g 98% igue p-Nitroperbenzoesäure in 1, 51 Chloroform, wobei die Temperatur unter OOC gehalten wird.
Man rührt dann noch 2 h bei
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trieren und Trocknen erhält man 53, 35 gIss-Oxyd des 6ss-Phenylacetamido-penicillansäure-trichloräthyl- esters, dessen Charakteristika die folgenden sind :
RMN-Spektrum (CDCIs)
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281370 : gem-Dimethyl; 770, 715 : Phenyl. b) Zu einer auf -20C gekühlten Lösung von 4, 9 g Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylester in 50 cm3 Chloroform gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 2,02 g 98%iger p-Nitroperbenzoesäure in 150 cm Chloroform. Man rührt dann 2h bei 0 C, dann filtriert man die ausgefallene p-Nitrobenzoesäure ab. Das Filtrat wird zweimal mit 100 cm einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 cm3 Wasser gewaschenund dannüber Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne wird der Rückstand in 100 cm Diäthyläther aufgenommen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 2, 6g Iss-Oxyd des 6ss-Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylesters mit folgenden Charakteristika :
Rf = 0,59 [Silicagel; Chloroform-Äthylacetat (80 bis 20 in Vol.)]
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: [o-] Analyse : ber. % : 028, 32, H 2, 38, N 5, 50, S 6, 30, Cl 41, 79, gef. : C 28,8, H 2, 45, N 5, 3, S 5, 8, Cl 41, 1, RMN-Spektrum (CDCls)
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3350,1715, 1505 : Amid; 1800 : ss-Lactam-Carbonyl; 1762,1275, 815 : Ester ; 1035 : Sulfoxyd ; 1390, 1370 : gem-Dimethyl.
Der Trichloracetamidopenicillansäure-trichloräthylester kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden :
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Man rührt dann 1 h bei einer Temperatur zwischen -40 und -20C. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 50 cm Eiswasser und nimmt das pastöse Produkt, das sich abgesetzt hat, in 50 cm3 Äthylacetat auf. Man wäscht die organisch Phase dreimal mit 25 cm3 Wasser und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Nach dem
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Durchmesser der Säule 2, 4 cm, Höhe 14cm) chromatographiert. Man eluiert mit 6 1 Benzol, wobei Fraktio- nenvon 50 cm gesammelt werden. Die Fraktionen 25 bis 75 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C zur Trockne eingeengt.
Man erhält 0, 85 g Trichloracetamido-penicillansäure-trichlor- - äthylester. b) Zu einer auf -100C gehaltenen Lösung von 54, 6 g Trichloräthylester des Penicillins G in 1300 cm3
Toluol gibt man 27 cm3 wasserfreies Pyridin und dann tropfenweise innerhalb von 40 min und bei einer
Temperatur zwischen -50 und -2oC eine Lösung von 18, 3 g Phosphorpentachlorid in 330 cm wasserfreiem
Toluol. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang bei einer Temperatur von etwa -20C gerührt und dann unter Rühren in 500 cm3 Eiswasser gegossen.
Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase nacheinan- der und schnell mit 250 cm3 gesättigter eiskalter Natriumchloridlösung, dann mit 250 cm3 3 einer eiskalten 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 250 cm einer eiskalten gesättigten natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat bei OOC und Filtrieren gibt man zu dem Filtrat eine Lösung von 20 g Kaliumtrichloracetat in 11 Acetonitrilund rührt 16h lang bei einer Temperatur von etwa 20 C. Das erhaltene braune Gemisch wird unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 30 C zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 200 cm 3 Chloroform aufgenommen.
Man filtriert und chromatographiert an einer Säule von 500 g Kieselgel (0, 05 bis 0, 20 mm, PH neutral ; Durchmesser der Säule 5, 5 cm, Höhe 50 cm).
Man eluiert mit 10 l Chloroform, wobei Fraktionen von 250 cm gesammelt werden. Man vereinigt die Fraktionen 7 bis 14 und erhält nach dem Verdampfen unter vermindertem Druck (12 mm Hg) bei 300C 6 g Trichloracetamido-penicillansäure-trichloräthylester in Form einer hellgelben Substanz mit folgenden Charakteristika :
Rf = 0, 85 [Silicagel ; Chloroform-Äthylacetat (80 bis 20 in Vol.)] Infrarotspektrum (Bestimmung in Lösung in Bromoform) 3395,1715, 1505 : Amido; 1782 : ss-lactam-Carbonyl; 1760,123, 810 : Ester ; 1395, 1367 : gem-Dimethyl.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure der Formel EMI6.4 dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel EMI6.5 mit Zink in Essigsäure behandelt unter Herstellung der Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in welcher die Monochloracetylgruppe mittels Behandlung mit Thioharnstoff in wässerigem Medium durch Wasserstoff ersetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT713575A AT333961B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-17 | Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7332150A FR2243199A1 (en) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy cephalosporanic acids - inters. for 7-ADCA e.g. by reducing off 7-acyl residue |
| AT721074A AT331976B (de) | 1973-09-06 | 1974-09-06 | Verfahren zur herstellung eines neuen derivates der 7-trichlor-acetamido -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
| AT713575A AT333961B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-17 | Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA713575A ATA713575A (de) | 1976-04-15 |
| AT333961B true AT333961B (de) | 1976-12-27 |
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ID=27150772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT713575A AT333961B (de) | 1973-09-06 | 1975-09-17 | Verfahren zur herstellung der 7-amino -3- desacetoxy-cephalosporansaure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT333961B (de) |
-
1975
- 1975-09-17 AT AT713575A patent/AT333961B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA713575A (de) | 1976-04-15 |
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