AT339477B

AT339477B - Verfahren zur herstellung von cephalosporansaurederivaten

Info

Publication number: AT339477B
Application number: AT243074A
Authority: AT
Inventors: Masataka Fukumura; Kaoru Maeshima; Shigeru Okano
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1974-03-25
Filing date: 1974-03-25
Publication date: 1977-10-25
Also published as: ATA243074A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formeln
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bzw.
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worin R1 eine niedere Alkylgruppe und R2 eine Esterschutzgruppe bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein. Penicillinderivat der allgemeinen Formel
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das 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäurederivat erhalten werden kann. Von dem Blickpunkt aus betrach- tet, dass 6 ss- Dialk ;

ylphosphoramidopenicillin-l-oxyd manchmal verschiedene Reaktivität gegenüber 6ss-Acyl- amido-penicillin-1-oxyd aufweist, war die Tatsache, dass die Ringerweiterungsreaktion in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vor sich geht und die Umwandlung von Penicillinderivaten in Cephalosporinde- rivate sogar dann erfolgt, wenn eine Aminogruppe in Stellung 6 der Penicillinderivate in Form eines
Phosphorsäureamids vorliegt, wie in Formel (I) gezeigt, sowie dass die Phosphorsäureamidverbindung der
Formel (H) in die entsprechenden Isocyanatverbindungen der Formel (III) übergeführt werden kann, war äusserst überraschend, da es ein unerwartetes und unvorhersehbares Ergebnis darstellt.

Gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung der Cephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel (III), deren Reaktionsschema folgendes ist :
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besteht das Verfahren gemäss der Erfindung nur aus zwei Stufen, da man erfindungsgemäss eine Phosphorylgruppe als Aminoschutzgruppe verwendet, welche Schutzgruppe dann bei der Bildung der 7-Isocyanodes- acetoxycephalosporine der Formel (III) direkt entfernt wird, ohne eine Umwandlung in die 7-Aminodesacet- oxycephalosporine nötig zu machen. Somit stellt das Verfahren gemäss der Erfindung tatsächlich nicht nur eine Neuerung sondern auch einen direkten und daher besonders vorteilhaften Weg zur Herstellung der genannten Cephalosporansäurederivate dar.

Die Umwandlung des Penicillinsulfoxydderivats der Formel (I) in das 7-Amino-3-desacetoxycephalo- sporansäurederivat der Formel (II) kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Lösungsmittel, das mit Wasser eine azeotrope Mischung bilden kann, durchgeführt werden. Geeignete Beispiele von mit Wasser azeotropen Lösungsmitteln, die bei der Umwandlung von (I) in (II) verwendet werden können, sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol und Toluol, aliphatische halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichloräthan, cyclische Äther, wie Dioxan, Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril, Ketone, wie Methylisobutylketon, u. dgl. Bei dieser Umwandlung können manchmal bessere Ergebnisse erhalten werden, wenn ein tert.

Amid als Lösungsmittel an Stelle eines Teiles des oder des gesamten oberwähnten inerten Lösungsmittels verwendet wird. Typische Beispiele tert. Amide sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid u. dgl. Dioxan und eine Mischung aus Dichloräthan und Dimethylformamid werden bevorzugt.

Es kann ein weiterer Konzentrationsbereich angewendet werden und der angewendete Konzentrationsbereich ist nicht begrenzt. Die vorzugsweise Konzentration der Verbindung (I) beträgt 1 bis 20 Gew.-%. Obwohl die Umwandlung über einen weiten Reaktionstemperaturbereich durchgeführt werden kann, der höher als Raumtemperatur ist (z. B. etwa 20 bis 30 C), wird es im allgemeinen vorgezogen, die Umwandlung bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen, wobei das während der Umwandlungsreaktion gebildete Wasser azeotrop aus dem Reaktionssystem entfernt wird. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich beträgt etwa 80 bis etwa 170 C.

Das während der Reaktion gebildete Wasser kann aus dem Reaktionssystem auch dadurch entfernt werden, dass mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise solchen, wie sie im allgemeinen bei organischen Synthesen verwendet werden, wie Caleiumehlorid, Magnesiumsulfat, Caleiumoxyd, Molekularsiebe u. dgl., behandelt wird. In diesem Falle istes vorteilhaft, wenn das als azeotrope Mischung abdestillierte Reaktionlösungsmittel mit dem oberwähntenDehydratisierungsmittel dehydratisiert und dann das dehydratisiert Lösungsmittel wieder in das Reaktionssystem zurückgeführt wird. Zu diesem Zweck kann vorteilhafterweise mit guten Ergebnissen eine Soxhletapparatur, eine Dean-Stark-Vorrichtung u. dgl. verwendet werden.

Die Umwandlungsreaktion wird inAnwesenheit einer katalytischen Menge einer sauren Verbindung durch-

geführt. Geeignete Beispiele von sauren Verbindungen, die bei der Umwandlungsreaktion verwendet werden können, sind organische Säuren, beispielsweise Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u. dgl., organische Phosphonsäuren, wie Methanphosphonsäure, Dichlormethanphosphonr säure und Phosphonsäuremonoester, wie der Monomethyl- oder Monophenylester, Carbonsäuren mit 2 bis
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dung ein Salz einer starken Säure und einer schwachen Base sein, beispielsweise mit einem pKb-Wertvon mehr als 4, z.B. Pyridinphosphat, pyridinmono-O-substituiertes Orthophosphat, Chinolinhydrochlorid u. dgl.

Ein Molverhältnis der sauren Verbindung von 0, 001 bis 0, 5, vorzugsweise 0, 01 bis 0, 2, zur Mengeder Ver- bindung (I) ist im allgemeinen geeignet
Die Bildung einer Isoeyanatverbindung aus den Cephalosporinderivaten der Formel (II) erfolgtvorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors. Die Reaktion soll vorzugsweise in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel bewerkstelligt werden. Halogenierte Kohlenwas-
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allgemeinen wird, da Phosgen als Lösung in inerten Lösungsmitteln, wie einem aromatischen oder aliphatisehen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, leicht gehandhabt werden kann, die Bildung der Isocyanatverbindung vorteilhafterweise in einer Lösungsmittelmischung durchgeführt, die Methylenchlorid oder Chloroform und
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Es wurde jedoch gefunden, dass die Reaktion langsam in einem Lösungsmittel abläuft, das aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff allein besteht, wie beispielsweise Toluol. Ein weiter Konzentrationsbereich kann verwendet werden, und der tatsächlich angewendete Konzentrationsbereich ist nicht beschränkt.

Die vorzugsweise Konzentration der Verbindung (II) beträgt 1 bis 20 Gew.-%
Geeignete Beispiele der als Säureakzeptor verwendeten Base sind tert. Amine, wie Triäthylamin, Di- äthylanilin, Pyridin, u. dgl., basische Ionenaustauscherharze. heterocyelische Amine, wiePyridin, Picolin und Chinolin u. dgl., werden besonders bevorzugt. Im allgemeinen ist etwa eine äquivalente Menge Säureakzeptor zu etwa einem 10 : 1 oder 20 : 1 molaren Überschuss der Menge der Verbindung (n) geeignet.

Vorzugsweise wird die Reaktion bei relativ niedrigen Temperaturen durchgeführt, bei der keine Zersetzung des ss-Laetamringes stattfindet, jedoch sind Temperaturen zwischen Eiskiihlung (z. B. 0 bis 5 C) und Raumtemperatur (z. B. 20 bis 300C) in der Praxis zweckdienlich. Im allgemeinen wird Phosgen hinsichtlich des Cephalosporinderivates (n) im Überschuss verwendet, vorzugsweise in einem molaren Überschuss von 3 bis 10 Molen pro 1 Mol Cephalosporinderivat.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.

Beispiel 1 : Zu 90ml wasserfreiemDioxan wurden 3, 0 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-6ss-dimethylphosphor- amidopenicillanat-1-oxyd und 0, 3 g Dichlormethanphosphorsäurepyridiniumsalz zugesetzt und die erhaltene Mischung 5 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt, während das kondensierte Destillat durch eine mit einem Linde 3A Molekularsieb (hergestellt von Showa Union) bepakte Säule in den Reaktionskolben rüokgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Saugapparates konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung einer Saugapparatur unter vermindertem Druck eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wurde über einer Florisil- (Magne-
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ehromatographiert,äthyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramidoceph-3-em-4-carboxylat als amorpher Feststoff nach Entfernung des Lösungsmittels von den Eluaten erhalten.
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=+73, 2 (c = 1, CHCla)NMR (CDClg) : 2, 22 TpM (3-CHa)'
Beispiel 2 : In einer Mischung aus 100 ml Dichloräthan und 50 ml Dimethylformamid wurden 5, 0 g 2,2,2-Trichloräthyl-6ss-dimethylphosphoramidopenicillanat-1-oxyd und 0, 2 g Methansulfonsäure gelöstund die Mischung 15 h lang am Rückfluss erhitzt. Während der Reaktion wurde kondensiertes Destillat auf glei-
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wieidentisch.

Beispiel 3 : Zu 20 ml wasserfreiem Dioxan wurden 1, 0 g Methyl-6ss-dimethylphosphoramidopenicillanat-l-oxyd und 0, 1 g Dichlormethanphosphorsäurepyridiniumsalz zugesetzt und die erhaltene Mischung 8 h lang am Rückfluss gehalten und auf gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 0,55 g
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Methyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylatMischung 8 h lang am Rückfluss gehalten und auf gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 1, 8 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-3-methyl-7ss-diäthylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat in Form eines amorphen Feststoffes erhalten wurden.

IR :vmax (CHCl3): Vc=o 1780 und 1760 cm-1 NMR (CDClg) : 62, 20 TpM (3-CH3).

Beispiel 5 : Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden unter Verwendung von 2, 0 g 2,2, 2-Trichloräthyl-6ss-di-(n-butyl)-phosphoramidopenicillanat-1-oxyd 1, 3 g 2,2, 2-Trichloräthyl-3-
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methyl-7ss-di- (n-butyl)-phosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat in Formamidopenicillanat-1-oxyd und 0, 12 g Dichlormethanphosphorsäurepyridiniumsalz zugesetzt und die Mischung
6h lang am Rückfluss erhitzt, während welcher Zeit das bei der Reaktion gebildete Wasser, wie im Beispiel 1 beschrieben, azeotrop entfernt wurde. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Benzol gelöst, mit IN Salzsäure und dann mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Diäthyläther zerrieben, wobei 4,7 g 2,2, 2-Trichloräthyl-3-methyl-7ss-di- methylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat in Form eines blassgelben amorphen Feststoffes erhalten wurden.

Die IR- und NMR-Spektren des Produktes waren mit jenen des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes identisch.

Beispiel 7: Zu 50 ml wasserfreiem Dioxan wurden 4,8 g p-Nitrobenzyl-6ss-dimethylphosphoramidopenicillanat-1-oxyd und 0, 07 g Methansulfonsäurepyridiniumsalz zugesetzt Die Mischung wurde 6 h lang am Rückfluss erhitzt und auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 2, 6 g p-Nitro- benzyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat in Form eines amorphen Feststoffes erhalten wurden.
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ter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 2, 2 g 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-e-em-4- - carboxylat in Form eines amorphen Feststoffes erhalten wurden.

Die IR- und NMR-Spektren des Produktes waren identisch mit jenen des nach Beispiel 1 erhaltenen Produktes.

Beispiel9 :4,4gp-Nitrobenzyl-6ss-dimethylphosphoramidopenicillanat-1-oxydwurdenzu50mlwasserfreiem Dioxan und 0, 09 g Dichlormethanphosphorsäurepyridiniumsalz zugesetzt. Die Mischung wurde 6 h lang am Rückfluss erhitzt und auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 4, 1 g p-Nitrobenzyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-3em-4-carboxylat als amorpher Feststoff erhalten wurden.

Die IR- und NMR-Spektren des Produktes waren mit jenen des nach Beispiel 7 erhaltenen Produktes identisch.

Beispiel 10 : In 30 ml wasserfreiem, methanolfreiem Dichlormethan wurden 3,0 g 2,2,2-Trichlor- äthyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat und 3, 1 g Pyridin bei 0 bis 50C gelöst, und 18 ml einer 30,5%igen Phosgen-Toluollösung wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischungwur- de 4 h lang bei 20 bis 250C unter einem Stickstoffstrom gerührt und dann mit wasserfreiem Benzol verdünnt
Das ausgefällte Pyridinhydrochlorid wurde in einer Stickstoffatmosphäre abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2, 3 g 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ss-isocyanat-ceph-3-em-4- - carboxylat in Form eines Öls erhalten wurden.

IR :"max (CHCl3) : N 2280 cm'1 c=o 1790 und 1740 cm-1
Molgewicht (Massespektrometrie) : 370 (theor. Wert 370).

Beispiel 11 : In 40 ml wasserfreiem, methanolfreiem Dichlormethan wurden 4,2 g 2,2,2-Trichlor- äthyl-3-methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat und 4,4g Pyridin gelöst und 25 ml einer 30, 5% igenPhosgen-Toluollösung wurden tropfenweise bei 0 bis 5 C zu der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang bei dieser Temperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt, mit Ameisensäure behandelt, um nicht reagiertes Phosgen zu zersetzen, schnell mit kalter IN Salzsäure und dann mit einer kalten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver- mindertemDruck konzentriert, wobei 2, 8 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-3-methyl-7ss-isocyanat-ceph-3-em-4-c9rb- oxylat in Form eines Öls erhalten wurden.

Die IR- und NMR-Spektren des Produktes waren identisch mit jenen des nach Beispiel 10 erhaltenen Produktes.

Beispiel 12: In 25 ml wasserfreiem, methanolfreiem Dichlormethan wurden 2, 5g p-Nitrobenzyl-3- -methyl-7ss-dimethylphosphoramido-ceph-3-em-4-carboxylat und 2, 6 g Pyridin gelöst und 15 ml einer 30, 5% igen Phosgen-Toluollösung tropfenweise bei 0 bis 50C zu der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang unter einem Stickstoffstrom bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf gleiche Weise, wie im Beispiel 10 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 1, 8g p-Nitrobenzyl-3-methyl-7ss-isocyanat-ceph-3-em-4-carboxylat in Form eines Öls erhalten wurden.

IRmax (CHCl3) : vNeo 2280 em" vc=o 1780 und 1730 cm-1.

Die Erfindung wurde im vorstehenden an Hand spezifischer Ausführungsbeispiele beschrieben, selbstverständlich können jedoch Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden, ohne vom Rahmen der Erfindung abzuweichen.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formeln EMI5.1 bzw. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 eine Esterschutzgruppenischen Sulfonsäure, einer organischen Phosphonsäure, einem Phosphonsäuremonoester, einer Carbonsäure, einem Carbonsäureanhydrid, einer Mineralsäure oder einem Salz einer starken Säure und einer schwachen Base, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.

2. Verfahren nachAnspruchl, dadurc h gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel ein solches verwendet wird, das mit Wasser ein Azeotrop bildet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes organisches Lösungmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein aliphatischer halogenierter Kohlenwasserstoff, ein cyclischer Äther, ein Nitril, ein Keton oder ein tert. Amid verwendet wird. EMI6.5 oder eine Mischung von Dichloräthan und Dimethylformamid verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit der sauren Verbindung bei einer Temperatur Im Bereich von 80 bis 170 C durchgeführt wird. EMI6.6 Verbindung unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung (1) 1 bis 20 Gew.-% beträgt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis der sauren Verbindung zu der Menge der Verbindung (1) 0, 001 bis 0, 5 beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis 0, 01 bis 0, 2 beträgt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Penicillinderivatder allgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, bei dem Rut fur eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Penicillinderivatder allgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, bei dem B1 für eine Methylgruppe steht.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Penicillinderivat der allgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, bei dem B2 eine Alkylgruppe, eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe bedeutet. EMI6.7 allgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, bei dem R2 eine 2, 2, 2-Trichloräthylgruppe oder eine p-Nitrobenzylgruppe bedeutet.