AT369745B - Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/04Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D501/06Acylation of 7-aminocephalosporanic acid

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Es ist bekannt, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Oximinoäther-Gruppierung der Formel 
 EMI1.1 
 in der   R1   Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatome, das durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet, in einer syn-und einer anti-Form vorkommen können und dass deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind. Es ist weiterhin bekannt, dass die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leicht in die anti-Verbindungen übergehen können, so dass sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten. 



   So ist beispielsweise aus der DE-OS 2702501 bekannt, dass man zu Verbindungen der Formel (I), in denen die   R1O-Gruppe   in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, dass man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximinoessigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den Nachteil, dass dabei die 2-Alkoximinoessigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aminokomponente, eingesetzt werden muss. 



   Es ist weiterhin aus der DE-OS 2223375 und 2265234 bekannt, dass man Säurechloride der Verbindungen der Formel (I) im Gemisch mit ihrer anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Natriumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phosphorpentachlorid umsetzt. Weiterhin wird in der DE-OS 2556736 für Aminothiazolylverbindungen beschrieben, dass bei Verwendung von Oxalylchlorid als Säurechloridbildungsmittel aus dem Natriumsalz eine Verbindung entsteht, deren 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 dass das auf diesem Wege hergestellte Produkt nur in mässigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht. Wie bereits in der Literatur beschrieben, muss eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten.

   Ausserdem ist aus der Literatur be-   kannt,   dass Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren    Fe3+   heftig zersetzen kann. 



   Schliesslich ist aus der AT-PS Nr. 340042 bekannt, dass man das syn-Isomere der 2- (Fur-2-yl)-   - 2-methoximino - essigsäure   nach Einwirkung von Phosphorpentachlorid und N, N-Dimethylacetamid in einem inerten Lösungsmittel mit einem   7-Aminocephalosporansäurederivat   zu einem Cephalosporin in der syn-Form umsetzen kann. Sowohl der Furylrest als auch die weiterhin noch offenbarten Thienyl- und Phenylreste sind unsubstituiert. Im Gegensatz hiezu werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren zur Acylierung Essigsäurederivate eingesetzt, die einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest enthalten. Es musste erwartet werden, dass an dieser ungeschützten Aminogruppe eine Reihe von Nebenreaktionen auftreten würden.

   So ist es bekannt, dass die aus 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 N-disubstituierten Carbonsäureamiden und Säurehalogenidbildnern (wie z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und Phosgen) primäre entstehenden Produkte sehr reaktive Moleküle darstellen. Auch die aus Phosphoroxychlorid und N-disubstituierten Amiden erhaltenen Produkte besitzen eine sehr hohe Reaktivität. Vor allem ihre Umsetzung mit nukleophilen Reagentien führt in meist glatter Reaktion zu Folgeprodukten. 
 EMI2.1 
 



   In Kenntnis dieser Reaktion war es ausgesprochen überraschend, dass bei dem erfindungsgemä- ssen Einsatz der   2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoximino-essigsäure   keine Nebenreaktion an der 2-Aminogruppe im obigen Sinne, sondern eine eindeutige Selektivität in Richtung auf die Aktivierung der Carboxylgruppe, zu beobachten ist. 



   Mit den erfindungsgemäss einsetzbaren bzw. anfallenden Phosphorhalogeniden (Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid) mussten weitere Nebenreaktionen an der 2-Aminogruppe erwartet werden (vgl. Houben-Weyl, Bd. 8,1952, S. 466, Z. 3). Unerwarteterweise traten jedoch derartige Nebenreaktionen bei dem erfindungsgemässen Verfahren nicht auf. 



   Überraschend ist ferner, dass auch mit Phosgen keine Umsetzung an der 2-Aminogruppe eintritt, was zur Bildung von Isocyanaten bzw. von Carbamidsäurechloriden oder Harnstoffen führen würde (vgl. Houben-Weyl, Bd. 8, 1952, S. 86, Z. 6 und 7 der Tabelle). 



   Ferner war nicht auszuschliessen, dass es nach erfolgter erfindungsgemässer Aktivierung der Carboxylgruppe zur Selbstacylierung der   2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoximino-essigsäure   kommen würde. Es war demnach nicht vorherzusehen, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in hoher Reinheit, kristallin und in hohen Ausbeuten anfallen würden. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bei der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) nach Zugabe von Säurehalogenidbildnern, insbesondere Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, Umsetzungsprodukte entstehen, die sich durch eine höhere Stabilität auszeichnen. Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (II) aktive Komplexe, die ihrerseits überraschenderweise mit 7-Aminocephemverbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (III) in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit zu den Derivaten der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) reagieren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der A für ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalles oder einer organischen Stickstoffbase steht,   R1   Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann, R2 einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und b eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-   oder-CHS-Het-Gruppe   bedeutet, worin Het für einen 5-gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch   Schwefel- und/oder   Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den   1-Methyl-tetrazol-2-yl-   oder 2-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl-Rest steht,

   und in der die   R1O-Gruppe   in syn-Stellung steht, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 oder deren Salz, in der R   und R die   vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0, 1 bis 3, 0 Mol eines Amids der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 in der die Reste   R,, R und R gleich   oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste R,   und R bzw.

   R und R gemeinsam   einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, mit einem Säurehalogenidbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Aminsalzes oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und-falls erforderlich-eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt. 



   In den Cephemverbindungen der allgemeinen Formel (I) kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalles, insbesondere Calcium oder einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Di- äthylamin, Diäthanolamin oder Procain. 



   R kann beispielsweise die Bedeutung haben von Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie 
 EMI3.3 
 durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom. 



   Als durch eine Aminogruppe substituierter Thiazolylrest in der Bedeutung von R2 kommt insbesondere der 4-Thiazolylrest in Betracht. 



   B kann die Bedeutung besitzen einer Methyl-, Acetoxymethyl-,   Carbamoyloxymethyl- oder   einer    - CH2   S-Het-Gruppe, in der Het für einen 5-gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch 
 EMI3.4 
 



   Die Synthese von Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) ist in der Patentliteratur beschrieben, beispielsweise in der DE-OS 2702501. 



   Die Synthesen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind literaturbe-   kannt.   



   Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigen aktiven Komplexe der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) werden vorteilhafterweise direkt nach der Entstehung mit den 7-Aminocephemverbindungen umgesetzt. 



   Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) werden vorzugsweise als freie Säuren eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, für die Umsetzung ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder auch Aminsalz, wie beispielsweise das Triäthylaminsalz einzusetzen. 



   Als Säurehalogenidbildner seien beispielsweise genannt Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, insbesondere Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid, besonders bevorzugt Phosgen. 



   Steht in den Verbindungen der Formel (IV)   R, R und R für   Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, so kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl in Betracht, vorzugsweise Methyl. Sind R, und R bzw. R, und Rs zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring ge- 

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 schlossen, so seien als Heteroatome insbesondere Sauerstoff und Stickstoff genannt. Als Ringe kommen vorzugsweise solche mit 4 bis 8, insbesondere mit 5 bis 6 Ringgliedern in Betracht, wie   z. B.   ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-,   Acetidinon-2- oder   Piperazinring. 



   Als Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eignen sich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetamide, wobei die beiden Alkylgruppen, vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen, auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls noch durch Heteroatome wie   z. B.   Stickstoff oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können. 
 EMI4.1 
 N-Propionylpiperidin, N-Butyrylpyrrolidin, N-Butyrylpiperidin. Als bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) seien Diäthylacetamid,   N, N-Dimethylpropionamid, N, N-Diäthylpropionamid   und N-Acetylpiperidin als besonders bevorzugt Dimethylacetamid genannt. 



   Als überaus wichtig für die erfindungsgemässe Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (IV) hat sich die Stabilität der entsprechenden Umsetzungsprodukte mit den Säurehalogenidbildnern herausgestellt. 



   Die Herstellung der aktiven Komplexe mit den Carbonsäuren der Formel (II) erfolgt in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt : halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol oder Xylol, aber auch Äther wie beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther. 



   Zur optimalen Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Carbonsäuren der Formel (II) in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die umzusetzende 7-Amino-cephemverbindung, eingesetzt. Da sich eine Isolierung des aktiven Komplexes als nicht erforderlich herausgestellt hat, kann man vorteilhafter so verfahren, dass man die Verbindung der Formel (IV) in einer Menge von etwa 0, 1 bis etwa 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0, 1 bis 1, 5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge des Halogenierungsreagenzes hinzufügt und sodann die Carbonsäure der Formel (II) umsetzt. Die Folge der Zugaben ist nicht kritisch. 



   Die erfindungsgemässe Aktivierung der Carbonsäuren der Formel (II) durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem weiten Temperaturbereich, z. B. zwischen-70 und   +30 C   durchgeführt werden, wobei sich der Bereich zwischen-20 und   +100C   als besonders zweckmässig erwiesen hat. 



   Der zweite Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hiezu können die Carbonsäuren der Formel (III) beispiels- 
 EMI4.2 
 wie beispielsweise dem N, N-Dimethylanilinsalz eingesetzt werden. Sie können auch in Form ihrer Silylester zum Einsatz kommen, wobei die spätere Überführung in eine freie Carboxylgruppe durch Hydrolyse erfolgt. Als Silylester kommen insbesondere Trialkyl-, vorzugsweise Trimethylsilylester in Betracht, die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden. 



   Der bei der Acylierung frei werdende Halogenwasserstoff wird-soweit erforderlich-durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamine, wie z. B. Tri- äthylamin, Trimethylbenzylamin, Äthyldicyclohexylamin, aber auch Dialkylarylamine, wie beispielsweise N, N-Dimethylanilin. 



   Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise-80 und   +30 C,   vornehmlich jedoch zwischen-20 und   +20  C   erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion im allgemeinen nach etwa 30 bis 60 min beendet. 



   Die so erhaltenen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, gegebenenfalls nach Abspaltung der Silylgruppe, gut isolieren. 



   Erhält man erfindungsgemäss die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Aminsalze, so lassen sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisalze überführen. 

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   Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren illustrieren ohne es jedoch darauf einzuschränken. 



   Beispiel 1 : 3-Acetoxymethyl-7-   [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximinoacetamido ] -ceph-     - 3-em-4-carbonsäure    
 EMI5.1 
 stand wird in 100 ml Methylendichlorid suspendiert,   1, 86   ml (0, 02 Mol) N, N-Dimethylacetamid zugegeben und   auf-10 C   gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 10 min eine Lösung von 3 g (0, 03 Mol) Phosgen in 10 ml Toluol zugegeben und 5 h   bei-5 C   nachgerührt. In die klare hellgelbe Lösung wird sodann bei-5 bis-8 C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 5, 4 g 7-Aminocephalosporansäure (0, 02 Mol) und 11 ml Triäthylamin in 100 ml Methylendichlorid während 10 min zugetropft.

   Es wird 1/2 h   bei-5 C   und 1 h bis +15 C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluss mit der Ölpumpe) von Lösungsmittel befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80% iger Ameisensäure gelöst und innerhalb 1 1/2 h in 300 ml gerührte 35%ige wässerige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser portionsweise gewaschen und im Vakuum über NaOH-Plätzchen getrocknet. Das Rohprodukt wird sodann in 10 ml   98% igem   Äthanol suspendiert und 30 min bei   500C gerührt.   Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration. Ausbeute 50%. 



   NMR (DMSO, 60 MHz) : 6, 68 ppm (Thiazolringproton)
Beispiel   2 : 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-acetamido]-ceph-     - 3-em-4-carbonsäure    
 EMI5.2 
 Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert,   2, 8   ml (0, 03 Mol) N, N-Dimethylacetamid zugegeben und nach Kühlen   aux -10C   unter Rühren tropfenweise während 10 min mit einer Lösung von 2, 55 ml (0, 03 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die entstehende klare hellgelbe gefärbte Lösung wird 5 h   ber -10C   gerührt und sodann ein Gemisch aus 5, 2 g 7-Amino-   cephalosporansäure,   11 ml Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid zugegeben.

   Es wird 1, 5 h bis zu einer Temperatur von +15 C   nachgerührt   und sodann im Vakuum, zum Schluss mit der Ölpumpe, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80%iger Ameisensäure gelöst und während 1, 5 h in 350 ml 35%ige wässerige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, 
 EMI5.3 
   igem- 3-em-4-carbonsäure    
In Analogie zu Beispiel 2 werden   4,   5   g 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-essigsäu-   re-Natriumsalz mit 1, 86 ml N, N-Dimethylacetamid und 3 g Phosgen umgesetzt. Nach Acylierung und Reinigung über das Formiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten, das die Syn-Konfiguration besitzt. Ausbeute 51%. 



   Beispiel 4: 3-Acetoxymethyl-7- [ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido ] -ceph-   - 3-em-carbonsäure   
20, 1 g (0,1 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure werden in 350 ml Methylenchlorid suspendiert,   aux -10C   abgekühlt,   9, 3   ml (0, 1 Mol) N, N-Dimethylacetamid zugegeben und sodann innerhalb von 5 min unter Rühren 75 ml Phosgenlösung in Toluol (2 molare Lösung = 0, 15 Mol) zugegeben. Zur hellgelb gefärbten Lösung wird nach 25 min eine Lösung von 21, 4 g (0, 08 Mol)   7-Aminocephalosporansäure   und 39 ml (0, 16 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 500 ml Methylenchlorid während 30 min so zugetropft, dass die Temperatur -3C nicht überschreitet. Während dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes.

   Zur vollständigen Ausfällung werden nach 30 min 3 ml Wasser zugegeben. Die organische Lösung wird dekantiert und verworfen, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid digeriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand 

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 im Vakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit. Der hellgelb gefärbte amorphe Rückstand enthält die Titelverbindung. Er wird in 150 ml 80%iger Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40%iger wässeriger Ammonsulfatlösung eingetropft. Der gebildete harzige Niederschlag wird entfernt und dreimal mit je 60 ml Eiswasser verrieben. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung und besitzt die syn-Konfiguration. Ausbeute 86%. 



   NMR (DMSO ; 60   MHz) : 6, 68   ppm (Thiazolringproton),   8, 13   ppm (Formyl). 



   Zur Deformylierung wird in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert, 30 min bei   50 C   gerührt, nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die so erhaltene hellgrau gefärbte Titel- 
 EMI6.1 
 



   NMR (DMSO ; 60 MHz) : 6, 68 ppm (Thiazolringproton). 



   Beispiel   5 : 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-acetamido]-ceph-     - 3-em-4-carbonsäure   
10, 0 g   (0, 05 Mol) 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-essigsäure   werden in 200 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Nach dem Abkühlen   auf-10 C   gibt man   4, 65   ml   (0, 05   Mol) Dimethylacetamid und tropfenweise 5, 75 ml (0, 062 Mol) Phosphoroxychlorid zu und rührt 2, 5 h nach. In diese Suspension tropft man   bei-10 C   eine Lösung von 10, 8 g (0, 04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 19, 5 ml (0, 08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 250 ml Methylenchlorid zu. Man rührt 2 h bei   0 C   nach und arbeitet wie in Beispiel 4 auf.

   Die so erhaltene Titelverbindung hat die syn-Konfiguration. Ausbeute 30%. 



   NMR (DMSO ; 60 MHz) : 6, 68 ppm (Thiazolringproton)
Beispiel 6 : 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-acetamido]-ceph-     - 3-em-4-carbonsäure    
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0, 025 Mol)   2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-     - essigsäure   mit 3, 17 g N-Acetylpiperidin und 3, 8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn- - Konfiguration. Ausbeute 60%. 



   Beispiel   7 : 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-aminothiazolyl)-2- (syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-     - 4-carbonsäure   
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0, 025 Mol) 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-   - essigsäure   mit 2, 5 g N-Methylpyrrolidon und 3, 8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn- - Konfiguration. Ausbeute 50%. 



   Beispiel 8 : 3-Acetoxymethyl-7-   [2- (2-amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-acetamido] -ceph-     - 3-em-4-carbonsäure   
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g (0, 025 Mol) 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- (syn)-methoximino-   - essigsäure   mit   2,   5   g N. N-Dimethylpropionamid   und 3, 8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration. Ausbeute 55%. 



   Beispiel 9 : 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-   - 3-em-4-carbonsäure   
In Analogie zu Beispiel 4 werden 5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3, 15 ml   N, N-Diäthylacetamid   und 3, 8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration. Ausbeute 44%. 

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Claims (1)

  1. PATENTASNPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.2 in der A für ein Wasserstoffatom oder für ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalles oder <Desc/Clms Page number 7> einer organischen Stickstoffbase steht, R1 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, das durch Halogen substituiert sein kann, R2 einen durch eine Aminogruppe substituierten Thiazolylrest darstellt und B eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl- oder - CHaS-Het-Gruppe bedeutet, worin Het für einen 5-gliedrigen Ring, in dem 1 bis 4 Kohlenstoffatome durch Schwefel- und/oder Stickstoffatome ersetzt sind, oder für den 1-Methyltetrazol-2-yl- oder 2-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl-Rest steht,
    und in der die RIO-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI7.1 oder deren Salz, in der R1 und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von 0, 1 bis 3, 0 Mol eines Amids der allgemeinen Formel EMI7.2 in der die Reste R3, R,, und Rs gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder gegebenenfalls die Reste R3 und R bzw.
    R, und R gemeinsam einen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, mit einem Säurehalogenidbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel EMI7.3 in der B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Form eines Aminsalzes oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und-falls erforderlich, eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid der allgemeinen Formel (IV) Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylpropionamid, Diäthylpropionamid, N-Acetylmorpholin, N-Acetylpiperidin oder N-Methylpyrrolidon einsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurehalogenidbildner Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen einsetzt.
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