CH615184A5

CH615184A5 -

Info

Publication number: CH615184A5
Application number: CH1184975A
Authority: CH
Inventors: Billy Grinnell Jackson; Charles Wilbur Ryan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1975-09-12
Publication date: 1980-01-15
Also published as: US3954745A; NL180318C; DE2540374C2; IL47856A; DE2540374A1; CA1052769A; NL7510738A; BE833245A; FR2284608A1; IE41280L; JPS5148688A; FR2284608B1; JPH0114239B2; IL47856A0; NL180318B; IE41280B1; GB1516863A

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung des Cephalosporins der Formel I

r=ï'

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—CHS-- C—N

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COOH

durch Umsetzen eines Solvats aus N,N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid eines 7-Aminocephalosporins der Formel II

HCl"H Ns 2 N

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mit lH-Tetrazol-l-acetylchlorid der Formel M=CH °

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—CH

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-Cl das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung in Gegenwart von N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchführt.

Als Acyliermittel wird beim vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren lH-Tetrazol-l-acetylchlorid verwendet. Das als Acyliermittel verwendete Säurechlorid kann aus der entsprechenden lH-Tetrazol-l-essigsäure hergestellt werden. Da das auf diese gebildete lH-Tetrazol-l-acetylchlorid aufgrund seiner verhältnismässigen Instabilität in isoliertem Zustand nur schwer aufzuheben ist, stellt man das Säurechlorid vorzugsweise kurz vor seiner Verwendung her.

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Um bei der Isolierung des Säurechlorids auftretende Probleme zu vermeiden, wird auch das Säurechlorid vorzugsweise aus der entsprechenden Säure in einem N,N-Dimethylaceta-mid-Medium hergestellt, wobei man das dabei erhaltene Reaktionsgemisch dann insgesamt für die Acylierungsreaktion verwenden kann. Bei der Herstellung des Säurechlorids aus lH-Tetrazol-l-essigsäure kann man ausser dem N,N-Dime-thylacetamid vorzugsweise am besten zusätzlich ein Colösungs-mittel verwenden. Als Colösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetonitril, Aceton und Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Ein bevorzugtes derartiges Colösungsmittel ist Acetonitril. Die Gegenwart eines Colö-sungsmittels der oben beschriebenen Art schadet der Verwendung des dabei erhaltenen Säurechlorid-Reaktionsgemisches zur nachfolgenden Acylierungsreaktion in keiner Weise.

Das lH-Tetrazol-l-acetylchlorid lässt sich aus der Säure durch übliche präparative Verfahren herstellen. Hierzu gehören beispielsweise eine Behandlung der lH-Tetrazol-1-essigsaure mit Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid. Vorzugsweise wird die lH-Tetrazol-1-essigsäure jedoch mit Phosgen behandelt. Die Umsetzung wird z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem geeigneten Lösungsmittelgemisch vorgenommen. Es können weitere Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, um sicherzustellen, dass auch die Umgebung, in der die Reaktion durchgeführt wird, inert ist, was beispielsweise dann gilt, wenn man die Herstellung des Säurechlorids unter Stickstoffatmosphäre durchführt.

Der als Reaktant bevorzugte Cefazolinkern hat folgende Formel:

HCl 'H

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Der als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Cefazolinkern liegt in Form eines N,N-Dime-thylformamidsolvats seines Hydrochloridsalzes vor. Das Solvat besteht, wie oben angegeben, vorzugsweise aus einem 1:1-Molverhältnis aus dem Kernhydrochlorid und N,N-Dimethyl-formamid.

Die Acylierung des Solvats mit dem Säurechlorid erfolgt vorzugsweise unter Verwendung äquimolarer Mengen. Insbe-«5 sondere verwendet man jedoch einen leichten bis mittelmässi-gen Überschuss an Säurechlorid, zweckmässigerweise einen Überschuss von etwa 10 bis etwa 25% hiervon, da diese Verbindung von beiden Reaktionspartnern die wohlfeilere ist und

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es in Gegenwart eines solchen Überschusses zu einer optimalen Acylierung des weniger leicht verfügbaren Cefazolinkerns kommt. Die Gegenwart eines Überschusses an Säurechlorid ist ferner auch deshalb günstig, weil dieses mit irgendeiner im Reaktionsgemisch vorhandenen Feuchtigkeit reagiert, wodurch das Reaktionsmedium wasserfrei wird.

Die Acylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von —10 bis +25"C durchgeführt, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von —5 bis + 10"C gearbeitet wird. Die Acylierung verläuft ziemlich rasch, und sie ist im allgemeinen innerhalb von etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet.

Wie oben angeführt, beruht das erfindungsgemässe Verfahren auf dem Einsetzen eines bestimmten Lösungsmittels, in dem die Acylierungsreaktion vorgenommen wird. Das Lösungsmittelmedium muss zum Hauptteil aus N,N-Dimethyl-acetamid bestehen. Es ist nicht erforderlich, dass N,N-Dime-thylacetamid das einzige vorhandene Lösungsmittel ist. Wesentlich ist lediglich, dass es das dominierende Lösungsmittel in einem Gemisch darstellt, und dass die anderen Substanzen, die gegebenenfalls vorhanden sind oder vorhanden sein können, sich auf die Acylierungsreaktion nicht nachteilig auswirken.

Es können demzufolge auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Dies wird aus der Tatsache deutlich, dass als Ausgangsmaterial das N,N-Dimethylformamidsolvat als Cefazolinkern eingesetzt wird. Bei der Acylierung dieses Solvats kommt es automatisch auch zu einer Freisetzung des darin vorhandenen N,N-Dimethylformamids. Das hierbei freigesetzte N,N-Dimethylformamid nimmt dann im Reaktionsgemisch als Lösungsmittel teil, wodurch sich ein Lösungsmittelgemisch bildet, in dem das N,N-Dimethylacetamid bereits vorhanden ist.

Es können auch andere Lösungsmittel in Kombination mit N,N-Dimethylacetamid verwendet werden, wobei die einzige Bedingung ist, dass sie gegenüber den verwendeten Reaktan-ten inert sind. Zu typischen derartigen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Acetonitril, Aceton sowie Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Vorzugsweise besteht das zu Beginn zugegebene Lösungsmittel jedoch völlig aus N,N-Dimethylacetamid. Unter dem «zu Beginn zugegebenen Lösungsmittel» wird diejenige Substanz oder dasjenige Substanzgemisch verstanden, das am Anfang der Acylierungsreaktion mit dem speziellen Zweck zugegeben wird, als Lösungsmittel zu dienen. Durch diese Definition sind daher alle Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische ausgeschlossen, die deshalb im zur Acylierung verwendeten Reaktionsgemisch vorhanden sind, weil man das aus der Herstellung des lH-Tetrazol-l-acetylchlorids herrührende Reaktionsgemisch insgesamt verwendet.

In ähnlicher Weise können auch andere Substanzen im Reaktionsgemisch vorhanden sein, ohne dass dies mit ernsthaften Nachteilen verbunden ist. Stellt man das als Reaktionsteilnehmer verwendete lH-Tetrazol-l-acetylchlorid aus der entsprechenden Säure beispielsweise durch deren Behandlung mit Phosgen her, dann entstehen dabei als Nebenprodukte Kohlendioxid und Chlorwasserstoff. Wie bereits erwähnt, kann man das aus der Herstellung des Säurechlorids resultierende Reaktionsgemisch direkt für die Acylierungsreaktion verwenden. Arbeitet man nach diesem Verfahren, dann verlässt der Grossteil dieser Nebenprodukte das Reaktionsgemisch in Form von Gasen. Es bleiben jedoch auch Restmengen hiervon zurück und im Acylierungsreaktionsgemisch vorhanden, die jedoch kein ernstes Problem darstellen. Da als Ausgangsmaterial das Hydrochlorid-Säureadditionssalz des Cefazolinkerns verwendet wird, wird in ähnlicher Weise während der Acylierung auch Chlorwasserstoff freigesetzt, so dass auch dieser im Reaktionsgemisch vorhanden ist, ohne dass sich daraus jedoch Nachteile ergeben.

Die erfindungsgemässe Acylierungsreaktion wird am besten in wasserfreier oder praktisch wasserfreier Umgebung durchgeführt. Die Gegenwart von Feuchtigkeit wirkt sich nachteilig auf das als Reaktionspartner verwendete lH-Tetrazol-1-acetylchlorid aus, und die Ausbeite an gewünschtem Produkt wird daher im Ausmass der vorhandenen Feuchtigkeit verringert. Medium und Umgebung, in denen die Reaktion durchgeführt wird, werden daher vorzugsweise vor der erfindungsgemässen Acylierung in üblicher Weise getrocknet. Man kann ferner auch zusammen mit dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Trockenmittel verwenden, sofern dadurch die Acylierung nicht behindert wird. So kann man das N,N-Dimethylacetamid beispielsweise mit einer solchen Menge Trimethylchlorsilan versetzen, dass alles im Reaktionsmedium vorhandene Wasser gebunden wird. Auf diese Weise wird die gesamte vorhandene Feuchtigkeit blockiert. Es ist jedoch insbesondere darauf zu achten, dass nicht mehr Trimethylchlorsilan vorhanden ist, als man zum Binden der im System vorhandenen Feuchtigkeit braucht, da ein eventueller Überschuss an Trimethylchlorsilan gerne mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Cefazolinkern reagiert.

Die bei der erfindungsgemässen Umsetzung entstandene 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl-)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefazolin) lässt sich ganz einfach gewinnen, indem man das Reaktionsgemisch unter gleichzeitiger Erniedrigung des pH-Wertes des Gemisches auf einen stark sauren Bereich von etwa 0 bis etwa 3 mit Wasser versetzt. Das gewünschte Produkt kann einfach durch Zugabe von Wasser isoliert werden, da der bei der Umsetzung als Nebenprodukt auftretende Chlorwasserstoff in solcher Menge vorhanden ist, dass sich der gewünschte pH-Bereich einstellt. Das Produkt kann dann einfach durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden.

Falls man einen evtl. noch vorhandenen nicht acylierten Cefazolinkern getrennt gewinnen möchte, dann lässt sich dies vorzugsweise erreichen, indem man das wässrige Reaktionsgemisch auf einem mässig sauren pH-Bereich von 4,5 bis 6,5 hält. Das entstandene Reaktionsprodukt ist in diesem Bereich löslich, während der Cefazolinkern aus dem Gemisch ausfällt, da er ein Zwitterion ist. Nachdem das Reaktionsgemisch, das das zugesetzte Wasser enthält, hoch sauer ist, kann die selektive Ausfällung von eventuell vorhandenem Cefazolinkern durch Anheben des pH-Wertes des Gemisches auf einen innerhalb des oben erwähnten Bereiches liegenden Wert erfolgen, indem man beispielsweise ein Salz einer starken Base oder einer schwachen Säure, vorzugsweise ein Alkaliacetat, oder insbesondere Natriumacetat, zugibt. Nach Isolierung von eventuell vorhandenem Cefazolinkern kann das gewünschte Produkt durch Erniedrigung des pH-Wertes des wässrigen Gemisches auf einen stark sauren Bereich, nämlich auf einen pH-Bereich von etwa 0 bis etwa 3, gewonnen werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Acylierung unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel

63 ml trockenes N,N-Dimethylformamid werden unter Stickstoff mit 7,8 g lH-Tetrazol-l-essigsäure versetzt. Das N,N-Dimethylformamid wird vor seiner Verwendung durch Destillation aus Calciumhydrid getrocknet und enthält einer Analyse zufolge 0,09% Wasser. Die erhaltene Lösung wird auf 2°C gekühlt und sodann gibt man auf die Lösung über eine Zeitspanne von 38 Minuten gasförmiges Phosgen, das aus 5,4 ml flüssigem Phosgen entsteht. Nach nahezu beendeter Zugabe entwickelt sich eine hellgelbe Farbe, es ist jedoch kein Niederschlag vorhanden.

Getrennt von obigem Verfahren stellt man ein Gemisch aus s

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0,80 ml Trimethylchlorsilan in 63 ml N,N-Dimethylformamid her. Dieses Gemisch wird mit 24,0 g des 1:1 Solvats aus N,N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff auf 4°C abgekühlt und dann mit dem hergestellten lH-Tetrazol-1-acetylchlorid-Gemisch versetzt. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt auf 5°C an und fällt dann über eine Zeitspanne von 30 Minuten während der man rührt und kühlt, auf 3°C ab. Das Gemisch wird aus dem Eisbad entnommen, worauf 250 ml Wasser und dann 25,0 g Natriumacetat zugegeben werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3,75 g der nicht acylierten 7-Amino-3-(2-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

Das Filtrat wird auf 30°C erwärmt. Das erhaltene Filtrat wird durch Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 angesäuert. Das hierbei anfallende Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann angeimpft. Es kommt jedoch zu keiner Kristallisation. Anschliessend gibt man Wasser (15 ml) bis zum Trübwerden zu (29°C). Das Gemisch wird 17 Minuten gerührt, ohne dass es zu einer Kristallisation kommt. Über eine Zeitspanne von 55 Minuten wird dann tropfenweise Wasser (235 ml) zugesetzt. Es scheidet sich ein Öl ab. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und eine Stunde gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 200 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 10,0 g (42%) 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

Beispiel 2

Acylierung unter Verwendung von N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel

63 ml N,N-Dimethylacetamid werden unter Stickstoffatmosphäre mit 7,9 g lH-Tetrazol-l-essigsäure versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung versetzt man dann unter Rühren über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit gasförmigem Phosgen, das aus 5,3 ml flüssigem Phosgen entsteht. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 10°C an und fällt dann auf 7°C ab.

Man stellt ein getrenntes Gemisch aus 0,62 ml Trimethylchlorsilan in 63 ml N,N-Dimethylacetamid her und kühlt das Ganze unter Stickstoff in einem Eisbad. Das Gemisch wird anschliessend mit 24,0 g des 1:1 Solvats aus N,N-Dimethyl-formamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure versetzt. Im Anschluss daran gibt man das erhaltene Gemisch zu dem oben hergestellten lH-Tetrazol-l-acetylchlorid-Reak-tionsgemisch. Die Temperatur des dabei erhaltenen gerührten und gekühlten Gemisches steigt zunächst auf 12°C und fällt dann nach 5 Minuten auf 4°C ab. Es wird weitere 25 Minuten gerührt. Anschliessend wird die Kühlung abgestellt, worauf 250 ml Wasser und schliesslich 25 g Natriumacetat zugegeben werden. Das Gemisch wird zum Auflösen des Natriumacetats gerührt, wobei der pH-Wert des erhaltenen Gemisches bei 4,6

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liegt. Der dabei entstandene leichte Niederschlag wird abfiltriert und mit 25 ml Wasser gewaschen. Durch Trocknen des Feststoffes erhält man 0,105 g der nicht acylierten 7-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure.

Das Filtrat wird auf 30°C erwärmt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 angesäuert. Anschliessend beimpft man das Gemisch und lässt es stehen. Nach 20 Minuten beginnen sich Kristalle zu bilden. Das Gemisch wird dann 35 Minuten bei einer Temperatur von 28 bis 31°C gerührt.

Über eine Zeitspanne von 25 Minuten wird tropfenweise Wasser (250 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und eine Stunde bei 5°C oder darunter gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 300 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wodurch man 21,2 g (88%) 7-(lH-Tetrazol-l-yl)aceta-mido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

Beispiel 3

Acylierung unter Verwendung eines Lösngsmittelgemisches

Ein Gemisch aus 40 ml Acetonitril und 5,4 ml N.N-Dime-thylacetamid wird unter Stickstoff mit 7,5 g lH-Tetrazol-1-essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eisbad auf etwa 2°C gekühlt. Auf die gerührte Lösung wird anschliessend über eine Zeitspanne von 28 Minuten gasförmiges Phosgen gegeben, das aus 5,0 ml flüssigem Phosgen entsteht. Das dabei erhaltene Gemisch wird 4 Minuten gerührt und dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten mit 25 ml N,N-Dimethylacetamid versetzt.

Aus 1,34 ml Trimethylchlorsilan und 24 g des l:l-Solvats aus N.N-Dimethylformamid und dem Hydrochlorid von 7-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure in 63 ml N,N-Dimethylacetamid wird ein getrenntes Gemisch hergestellt und unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird auf einer Temperatur von 1°C gehalten und dann tropfenweise mit dem zuvor hergestellten lH-Tetrazol-l-acetylchlorid-Reaktionsgemisch versetzt. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches steigt nach Zugabe des Säurechloridgemisches von 1°C auf 11,5°C. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff und Kühlen mit einem Eisbad 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird die Kühlung abgestellt, und es werden 170 ml Wasser zugegeben, wobei sich die Temperatur des Gemisches auf 26°C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Produkt angeimpft, das man bei einem der vorhergehenden Herstellungsverfahren erhalten hat. Innerhalb einer Minute bilden sich Kristalle. Das dabei erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann über eine Zeitspanne von 33 Minuten mit 350 ml Wasser versetzt. Anschliessend wird das Gemisch in einem Eisbad auf unter 5°C gekühlt und unter Kühlen 1,5 Stunden gerührt. Der dabei anfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Hierbei erhält man 21,5 g (90%) 7-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

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Claims

615184 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cefazolin der Formel I rr 0 II ;H —C—N \ /\ r~i i k—« ,i il }—CH S—Ii. CH I </ \y 2 \/ ;00H durch Umsetzen eines Solvats aus N,N-Dimethylformamid und is chlorid stammende Reaktionsgemisch ein Gemisch aus N,N-dem Hydrochlorid eines 7-Aminocephalosporins der Formel II Dimethylacetamid und einem inerten Lösungsmittel enthält. HCl "H N. S \ /\ I—f T tt K "

1 j I p.. c__'J ^ Qi î Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-

f N. 2 v. yt s (lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-

0 m S yl-)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cefazolin).

T Cefazolin wird in US-PS 3 516 997 beschrieben. Eines der

COOH 2s darin angegebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung von

Cefazolin und anderen Verbindungen der darin angeführten mit lH-Tetrazol-l-acetylchlorid der Formel Klasse besteht in einer Umsetzung des entsprechenden 7-

Aminocephalosporins mit einer entsprechenden Säure oder einem entsprechenden Säurederivat hiervon, wodurch die in q 30 Stellung 7 des Cephalosporins befindliche Aminofunktion

N ÇH h acyliert wird. Die in obiger US-PS vorgeschlagene Acylierung

I j r p. wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Zwitterions vorliegt, dann soll die Umsetzung in Gegenwart dass das zu Beginn zugegebene Lösungsmittel N,N-DimethyI- 40 einer Base vorgenommen werden.

acetamid ist. Das Acyliermittel kann in Form seiner freien Säure verwen-

2 ' nämlich in Gegenwart von Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chlo-

roform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran 3s oder Pyridin, in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, einer wässrigen Lösung solcher Lösungsmittel, in Wasser oder in dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegen- einem sonstigen geeigneten Verdünnungsmittel. Falls das als wart von N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel durchführt. Ausgangsmaterial verwendete Cephalosporin in Form seines

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, det werden, und in diesem Fall arbeitet man in Gegenwart dass man ein Lösungsmittelmedium verwendet, in welchem eines Kondensationsmittels, wie N,N-Diäthylcarbodiimid. N,N-Dimethylacetamid den Hauptteil ausmacht und welches Wahlweise kann man auch ein Derivat des Acyliermittels sich dem Acylierungsmittel gegenüber inert verhält. « verwenden, beispielsweise das entsprechende Säurechlorid,

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, und dieses Säurechlorid kann dann direkt als Acyliermittel dass neben N,N-Dimethylacetamid Acetonitril im Lösungsmit- eingesetzt werden. Alle oben angegebenen Methoden stellen telmedium vorhanden ist. allgemein bekannte Techniken zur Acylierung eines 7-Amino-

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- Cephalosporins dar.

zeichnet, dass die Umsetzung in einer praktisch wasserfreien so Gegenstand der US-PS 3 502 655 ist insbesondere ein

Umgebung vorgenommen wird. Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- (7-ACA) oder Derivaten von 7-ACA, deren in Stellung 3 zeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von —10 bis befindliche Acetoxyfunktion durch andere bekannte nukleo-35°C durchgeführt wird. phile Reste ersetzt ist. Nach den Angaben dieser US-PS erfolgt

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ss die Herstellung einer 7-AcyIamidocephalosporansäure, indem dass die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 10°C vorge- man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Säureadditionssalz nommen wird. hiervon mit einem Acylhalogenid unter praktisch wasserfreien

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- Bedingungen und in einer inerten flüssigen Lewisbase, die zeichnet, dass das Solvat aus einem 1:1-Moleverhältnis des unter den angewandten Reaktionsbedingungen über eine Hydrochlorids von 7-Aminocephalosporin der Formel II und «o Dielektrizitätskonstante von über 15 verfügt und einen Halo-N,N-DimethyIformamid besteht. genwasserstoffakzeptor enthält, der die Lewisbase selbst sein

9. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf 1H- kann, behandelt.

Tetrazol-l-acetylchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass das Zu Verbindungen, die als Lewisbasen betrachtet und als eingesetzte lH-Tetrazol-l-acetylchlorid ein bei der Umsetzung beim Verfahren der US-PS 3 502 655 geeignet erwähnt Werder entsprechenden Säure mit Phosgen erhaltenes Reaktions- «s den, gehören bestimmte N,N-Dialkylamide. Speziell erwähnt gemisch darstellt. werden dabei N,N-Dimethylformid, N,N-Diäthylformamid,

10. Anwendung gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeich- N,N-Dipropylformamid, N,N-Dibutylformamid, N,N-Dime-net, dass das aus der Herstellung von lH-Tetrazol-l-acetyl- thylacetamid, N,N-Diäthylacetamid, N,N-Dimethylvaleramid,

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N,N-Dimethylpropionamid, N-Formylpiperidin und N-For-mylmorpholin. Aus dieser Gruppe werden den Angaben zufolge N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid bevorzugt verwendet.

Das bekannte Verfahren zur Herstellung von Cefazolin führt zu keinen völlig befriedigenden Produktausbeuten. Nach dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren erhält man nun bessere Ausbeuten an Cefazolin, indem man den 7-Ami-

nocephalosporinkern von Cefalozin unter Verwendung von Tetrazolacetylchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylaceta-mid als Lösungsmittel acyliert. N,N-Dimethylacetamid stellt überraschenderweise gegenüber dem von der Technik anerkannten nahe verwandten und erwarteten Äquivalent N,N-Dimethylformamid ein hochbevorzugtes Lösungsmittel dar.