JPH10101679A - セファゾリンの製造法 - Google Patents
セファゾリンの製造法Info
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- JPH10101679A JPH10101679A JP8261976A JP26197696A JPH10101679A JP H10101679 A JPH10101679 A JP H10101679A JP 8261976 A JP8261976 A JP 8261976A JP 26197696 A JP26197696 A JP 26197696A JP H10101679 A JPH10101679 A JP H10101679A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】高純度のセファゾリンを簡便に製造する製造法
を提供する。 【解決手段】７−フェニル酢酸アミド−３−ハロゲノメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸エステルと２−メ
チル−５−メルカプト−１,３,４−チアジアゾールとを
反応させ、フェノール化合物の存在下で脱エステル化反
応し、得られる７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メ
チル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸をペニシリンＧアシ
ラーゼで脱フェニル酢酸反応させ、次いで、１Ｈ−テト
ラゾール−１−酢酸と酸ハロゲン化物又はハロゲノ炭酸
アルキルとから調製された混合酸無水物と反応させる。
を提供する。 【解決手段】７−フェニル酢酸アミド−３−ハロゲノメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸エステルと２−メ
チル−５−メルカプト−１,３,４−チアジアゾールとを
反応させ、フェノール化合物の存在下で脱エステル化反
応し、得られる７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メ
チル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸をペニシリンＧアシ
ラーゼで脱フェニル酢酸反応させ、次いで、１Ｈ−テト
ラゾール−１−酢酸と酸ハロゲン化物又はハロゲノ炭酸
アルキルとから調製された混合酸無水物と反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質として広
く使用されているセファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉ
ｎ）、即ち、７−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ア
セトアミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸の新規な製造法に関する。
く使用されているセファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉ
ｎ）、即ち、７−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ア
セトアミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】セファゾリンは、下記式 （Ｖ）
【０００３】
【化９】
【０００４】で表される化合物であるが、従来、このセ
ファゾリンの製造法としては、７−アミノ−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＣ
Ａ）を出発原料とするものが一般的であった。
ファゾリンの製造法としては、７−アミノ−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（７−ＡＣ
Ａ）を出発原料とするものが一般的であった。
【０００５】しかし、この従来の製造方法では、３位の
アセトキシメチル基のアセトキシ基を置換して、（２−
メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオ基
を導入する反応が低収率であり、しかも、選択率も低
く、この反応で生成する大量の副生物は、目的物の精製
にも困難をきたしている。
アセトキシメチル基のアセトキシ基を置換して、（２−
メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオ基
を導入する反応が低収率であり、しかも、選択率も低
く、この反応で生成する大量の副生物は、目的物の精製
にも困難をきたしている。
【０００６】また、従来の方法では、セファゾリンを合
成するための中間体である７−アミノ−３−（２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸の収率及び／又は純度
が低く、そのため、目的のセファゾリンを高純度、高収
率で得るためには、該中間体を精製しなければならない
という問題もあった。
成するための中間体である７−アミノ−３−（２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸の収率及び／又は純度
が低く、そのため、目的のセファゾリンを高純度、高収
率で得るためには、該中間体を精製しなければならない
という問題もあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の製造
法の反応の低選択性及び低収率という問題点を解決し、
高純度のセファゾリンを簡便に製造する新規製造法を提
供することを目的とする。
法の反応の低選択性及び低収率という問題点を解決し、
高純度のセファゾリンを簡便に製造する新規製造法を提
供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ｉ）有機溶
媒及び水から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、一般式
（Ｉ）
媒及び水から選ばれる少なくとも１種の溶媒中、一般式
（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｘは、ハロゲン原子を、Ｒ1は、
カルボン酸保護基を示す。）で表される化合物と式（Ｖ
ＩＩＩ）
カルボン酸保護基を示す。）で表される化合物と式（Ｖ
ＩＩＩ）
【００１１】
【化１１】
【００１２】で表される２−メチル−５−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾールとを塩基の存在下で反応さ
せるか、又は、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物のアルカリ塩とを反応させて、一般式
（ＩＩ）
１，３，４−チアジアゾールとを塩基の存在下で反応さ
せるか、又は、一般式（Ｉ）の化合物と一般式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物のアルカリ塩とを反応させて、一般式
（ＩＩ）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒ1は、カルボン酸保護基を示
す。）で表される化合物を得、（ｉｉ）一般式（ＩＩ）
で表される化合物を、フェノール化合物の存在下で脱エ
ステル化して、式（ＩＩＩ）
す。）で表される化合物を得、（ｉｉ）一般式（ＩＩ）
で表される化合物を、フェノール化合物の存在下で脱エ
ステル化して、式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化１３】
【００１６】で示される７−フェニル酢酸アミド−３−
（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得、（ｉ
ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、固定化ペニシリンＧア
シラーゼを用いて脱フェニル酢酸反応を行い、式（Ｉ
Ｖ）
（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を得、（ｉ
ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、固定化ペニシリンＧア
シラーゼを用いて脱フェニル酢酸反応を行い、式（Ｉ
Ｖ）
【００１７】
【化１４】
【００１８】で表される７−アミノ−３−（２−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を得、（ｉｖ）次いで、
式（ＶＩ）
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を得、（ｉｖ）次いで、
式（ＶＩ）
【００１９】
【化１５】
【００２０】で表される１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸
と一般式（ＶＩＩ）
と一般式（ＶＩＩ）
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｙは、ハロゲン原子を示し、Ｒ2
は、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜７
の低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていても
良い炭素数１〜７の低級アルコキシ基を示す。）で表さ
れる酸ハロゲン化物又はハロゲノ炭酸アルキルを、有機
溶媒中、塩基の存在下で反応させて得られる混合酸無水
物と、上記式（ＩＶ）で表される化合物とを、有機溶媒
中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする式
（Ｖ）
は、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜７
の低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていても
良い炭素数１〜７の低級アルコキシ基を示す。）で表さ
れる酸ハロゲン化物又はハロゲノ炭酸アルキルを、有機
溶媒中、塩基の存在下で反応させて得られる混合酸無水
物と、上記式（ＩＶ）で表される化合物とを、有機溶媒
中、塩基の存在下で反応させることを特徴とする式
（Ｖ）
【００２３】
【化１７】
【００２４】で示される７−（１Ｈ−テトラゾール−１
−イル）アセトアミド−３−（２−メチル−１,３,４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の製造方法を提供するものである。
−イル）アセトアミド−３−（２−メチル−１,３,４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸の製造方法を提供するものである。
【００２５】上記本発明の方法において、上記一般式
（Ｉ）中のＸは、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
るのが好ましく、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）中の
Ｒ1は、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基
又はｔ−ブチル基であるのが好ましい。
（Ｉ）中のＸは、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
るのが好ましく、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）中の
Ｒ1は、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基
又はｔ−ブチル基であるのが好ましい。
【００２６】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、一般式
（Ｉ）で表される７−フェニル酢酸アミド−３−ハロゲ
ノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステル誘導
体（以下「化合物（Ｉ）」という）を出発原料として、
高収率、高選択率でセファゾリンを製造する方法に関す
るものである。
（Ｉ）で表される７−フェニル酢酸アミド−３−ハロゲ
ノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステル誘導
体（以下「化合物（Ｉ）」という）を出発原料として、
高収率、高選択率でセファゾリンを製造する方法に関す
るものである。
【００２７】本発明の製造法を、下記反応式１に示す。
【００２８】
【化１８】
【００２９】第一工程 上記反応式１に示すように、本発明ではまず、第一工程
として、有機溶媒及び水から選ばれる少なくとも１種の
溶媒中で、化合物（Ｉ）と式（ＶＩＩＩ）の２−メチル
−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールとを塩
基の存在下で反応させるか、又は、化合物（Ｉ）と式
（ＶＩＩＩ）の化合物のアルカリ塩とを反応させて、一
般式 （ＩＩ）で表される化合物を得る。
として、有機溶媒及び水から選ばれる少なくとも１種の
溶媒中で、化合物（Ｉ）と式（ＶＩＩＩ）の２−メチル
−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールとを塩
基の存在下で反応させるか、又は、化合物（Ｉ）と式
（ＶＩＩＩ）の化合物のアルカリ塩とを反応させて、一
般式 （ＩＩ）で表される化合物を得る。
【００３０】本発明で出発物質として使用される化合物
（Ｉ）は、公知の入手容易な化合物である。
（Ｉ）は、公知の入手容易な化合物である。
【００３１】一般式（Ｉ）中のＸは、ハロゲン原子を示
し、ハロゲン原子の具体例としては、塩素、臭素、ヨウ
素等を挙げることができる。
し、ハロゲン原子の具体例としては、塩素、臭素、ヨウ
素等を挙げることができる。
【００３２】また、一般式（Ｉ）中のＲ1は、カルボン
酸保護基を示す。Ｒ1で表されるカルボン酸保護基とし
ては、セオドラ ダブリュー グリーンによる「プロテ
クティブ グループス イン オーガニック シンセシ
ス」（”Protective Groups inOrganic Synthesis ”by
Theodora W. Greene、１９８１年、ジョン ウィリ
ー アンド サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.）
発行）の第５章に記載されている保護基を広く使用でき
る。
酸保護基を示す。Ｒ1で表されるカルボン酸保護基とし
ては、セオドラ ダブリュー グリーンによる「プロテ
クティブ グループス イン オーガニック シンセシ
ス」（”Protective Groups inOrganic Synthesis ”by
Theodora W. Greene、１９８１年、ジョン ウィリ
ー アンド サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.）
発行）の第５章に記載されている保護基を広く使用でき
る。
【００３３】その具体例としては、この第一工程の反応
において脱保護されず、後述する第二工程の反応におい
て除去できる保護基であればどのようなものでも良く、
例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、トリメトキシベンジル、
ｔ−ブチル、メトキシエトキシメチル、ピペロニル、ジ
トリルメチル、トリメトキシジクロロベンジル、トリク
ロロメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等
を例示できる。
において脱保護されず、後述する第二工程の反応におい
て除去できる保護基であればどのようなものでも良く、
例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ジフェニルメチル、トリメトキシベンジル、
ｔ−ブチル、メトキシエトキシメチル、ピペロニル、ジ
トリルメチル、トリメトキシジクロロベンジル、トリク
ロロメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等
を例示できる。
【００３４】化合物（Ｉ）から一般式（ＩＩ）で示され
る７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メチル−１,３,
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エステル誘導体（以下「化合物
（ＩＩ）」という）への誘導方法は、化合物（Ｉ）と式
（ＶＩＩＩ）で示される２−メチル−５−メルカプト−
１,３,４−チアジアゾール（以下「化合物（ＶＩＩ
Ｉ）」という）とを、塩基の存在下で混合するか、或い
は、化合物（ＶＩＩＩ）を予めアルカリ塩に調製したも
のを化合物（Ｉ）と混合するものである。
る７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メチル−１,３,
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エステル誘導体（以下「化合物
（ＩＩ）」という）への誘導方法は、化合物（Ｉ）と式
（ＶＩＩＩ）で示される２−メチル−５−メルカプト−
１,３,４−チアジアゾール（以下「化合物（ＶＩＩ
Ｉ）」という）とを、塩基の存在下で混合するか、或い
は、化合物（ＶＩＩＩ）を予めアルカリ塩に調製したも
のを化合物（Ｉ）と混合するものである。
【００３５】化合物（ＶＩＩＩ）も公知の入手容易な化
合物である。また、化合物（ＶＩＩＩ）のアルカリ塩の
製造も、常法に従って、例えば、必要量の水酸化ナトリ
ウム等の塩基で中和反応させることにより、容易に行う
ことができる。
合物である。また、化合物（ＶＩＩＩ）のアルカリ塩の
製造も、常法に従って、例えば、必要量の水酸化ナトリ
ウム等の塩基で中和反応させることにより、容易に行う
ことができる。
【００３６】化合物（ＶＩＩＩ）又はそのアルカリ塩の
使用量としては、広い範囲から選択できるが、一般に
は、化合物（Ｉ）１モルに対して、１〜１００モル程
度、好ましくは１〜１０モル程度である。
使用量としては、広い範囲から選択できるが、一般に
は、化合物（Ｉ）１モルに対して、１〜１００モル程
度、好ましくは１〜１０モル程度である。
【００３７】この第一工程の反応で使用される塩基とし
ては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化
物、アンモニア又は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基で置換され
た２級もしくは３級アミン、特に、ジ−又はトリ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）アミン及びそれらの４級アンモニウム
塩などが挙げられる。また、化合物（ＶＩＩＩ）のアル
カリ塩の形成に使用される塩基も上記の塩基を使用する
ことが出来る。
ては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化
物、アンモニア又は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基で置換され
た２級もしくは３級アミン、特に、ジ−又はトリ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）アミン及びそれらの４級アンモニウム
塩などが挙げられる。また、化合物（ＶＩＩＩ）のアル
カリ塩の形成に使用される塩基も上記の塩基を使用する
ことが出来る。
【００３８】塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対
して、通常１〜１００モル程度、好ましくは１〜１０モ
ル程度である。また、これらの塩基を任意に混合しても
かまわない。
して、通常１〜１００モル程度、好ましくは１〜１０モ
ル程度である。また、これらの塩基を任意に混合しても
かまわない。
【００３９】また、本第一工程においては、塩基とし
て、塩基性のイオン交換樹脂を使用することもできる。
かかる塩基性イオン交換樹脂としては、従来から、この
種の反応に使用されている塩基性のイオン交換樹脂が広
い範囲から適宜選択でき、化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩ
ＩＩ）との反応を進行させる塩基性のイオン交換樹脂で
あれば、どのようなものであっても良い。強塩基性のも
のも弱塩基性のものもいずれも使用できるが、一般に
は、弱塩基性イオン交換樹脂を使用するのが好ましい。
て、塩基性のイオン交換樹脂を使用することもできる。
かかる塩基性イオン交換樹脂としては、従来から、この
種の反応に使用されている塩基性のイオン交換樹脂が広
い範囲から適宜選択でき、化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩ
ＩＩ）との反応を進行させる塩基性のイオン交換樹脂で
あれば、どのようなものであっても良い。強塩基性のも
のも弱塩基性のものもいずれも使用できるが、一般に
は、弱塩基性イオン交換樹脂を使用するのが好ましい。
【００４０】これら塩基性イオン交換樹脂としては、代
表的には、三次元網目状の高分子母体をクロロメチル化
した後アミノ化してなるものが例示でき、該三次元網目
状の高分子母体としては、主モノマーとして例えばスチ
レンと架橋性モノマーとして例えばジビニルベンゼンを
共重合させてなるものやアクリル系ポリマーが例示でき
る。
表的には、三次元網目状の高分子母体をクロロメチル化
した後アミノ化してなるものが例示でき、該三次元網目
状の高分子母体としては、主モノマーとして例えばスチ
レンと架橋性モノマーとして例えばジビニルベンゼンを
共重合させてなるものやアクリル系ポリマーが例示でき
る。
【００４１】かかる塩基性のイオン交換樹脂は、公知で
あり、例えば、「最新高分子材料・技術総覧」、１９８
８年１２月９日、テック出版株式会社発行の第３０１〜
３０４頁に記載されている。
あり、例えば、「最新高分子材料・技術総覧」、１９８
８年１２月９日、テック出版株式会社発行の第３０１〜
３０４頁に記載されている。
【００４２】また、これら塩基性イオン交換樹脂は、多
くのメーカーから市販されており、本発明で使用できる
市販の塩基性イオン交換樹脂の代表例としては、例え
ば、商標名ダイヤイオンWA−１０、WA−１１、WA−２
０、WA−２１、WA−３０（以上、三菱化学社製）、アン
バーライトIRA−３５、IRA−９３ZU、IRA−９４S（以
上、オルガノ社製）、レバチットMP−６２、MP−６４、
AP−４９、CA−９２２２（以上、三井東圧化学社製）等
で市販されているものが挙げられる。その他のものでも
塩基性のイオン交換樹脂であれば、広い範囲のものが使
用できる。
くのメーカーから市販されており、本発明で使用できる
市販の塩基性イオン交換樹脂の代表例としては、例え
ば、商標名ダイヤイオンWA−１０、WA−１１、WA−２
０、WA−２１、WA−３０（以上、三菱化学社製）、アン
バーライトIRA−３５、IRA−９３ZU、IRA−９４S（以
上、オルガノ社製）、レバチットMP−６２、MP−６４、
AP−４９、CA−９２２２（以上、三井東圧化学社製）等
で市販されているものが挙げられる。その他のものでも
塩基性のイオン交換樹脂であれば、広い範囲のものが使
用できる。
【００４３】塩基性イオン交換樹脂の使用量は、特に限
定されないが、一般には化合物（Ｉ）１モルに対して、
１〜１００モル程度、好ましくは１〜１０モル程度の交
換容量相当の樹脂量である。
定されないが、一般には化合物（Ｉ）１モルに対して、
１〜１００モル程度、好ましくは１〜１０モル程度の交
換容量相当の樹脂量である。
【００４４】この第一工程の反応で使用される反応溶媒
としては、化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩＩ）と塩基性
物質をある程度溶解させるもので、かつ反応を阻害しな
いものであればいかなる溶媒でも、単独でまたは混合物
として使用できる。ただし、イオン交換樹脂は、溶解す
る必要はない。例えば、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等のエステル類、メタノール、
エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール類、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、
ブロモホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等の
ニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、
その他の有機溶媒および水があげられる。特に、水や、
上記溶媒のうちの水溶性溶媒が望ましい。溶媒の使用量
は、通常、化合物（Ｉ）に対して１〜１００重量倍、好
ましくは５〜２０重量倍である。
としては、化合物（Ｉ）と化合物（ＶＩＩＩ）と塩基性
物質をある程度溶解させるもので、かつ反応を阻害しな
いものであればいかなる溶媒でも、単独でまたは混合物
として使用できる。ただし、イオン交換樹脂は、溶解す
る必要はない。例えば、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等のエステル類、メタノール、
エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール類、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、
ブロモホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等の
ニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、
その他の有機溶媒および水があげられる。特に、水や、
上記溶媒のうちの水溶性溶媒が望ましい。溶媒の使用量
は、通常、化合物（Ｉ）に対して１〜１００重量倍、好
ましくは５〜２０重量倍である。
【００４５】この第一工程の反応は、通常常圧で行う
が、必要に応じて加圧してもよい。また、反応の温度
は、通常−２０〜１１０℃、好ましくは０〜８０℃であ
る。本反応における反応時間は、反応温度や基質濃度や
化合物（ＶＩＩＩ）のモル数などに依存し一概に言えな
いが、通常０.１〜２４時間、好ましくは０.５〜８時間
である。
が、必要に応じて加圧してもよい。また、反応の温度
は、通常−２０〜１１０℃、好ましくは０〜８０℃であ
る。本反応における反応時間は、反応温度や基質濃度や
化合物（ＶＩＩＩ）のモル数などに依存し一概に言えな
いが、通常０.１〜２４時間、好ましくは０.５〜８時間
である。
【００４６】また、本反応において、化合物（Ｉ）と化
合物（ＶＩＩＩ）と塩基の混合方法については特に制限
はない。例えば、化合物（Ｉ）を不均一に上記反応溶媒
中に分散させ、そこに化合物（ＶＩＩＩ）と塩基を溶解
させた溶液を加える。ただし、化合物（Ｉ）や化合物
（ＶＩＩＩ）や塩基は、完全に溶解させる必要はない。
反応系は、均一系でも、不均一系でも構わない。本反応
は、密閉容器あるいは非密閉容器で行い、反応終了後、
必要に応じて例えば、０〜１０℃程度に冷却し、析出し
た結晶を濾過することにより、目的とする化合物（Ｉ
Ｉ）を定量的に得ることが出来る。
合物（ＶＩＩＩ）と塩基の混合方法については特に制限
はない。例えば、化合物（Ｉ）を不均一に上記反応溶媒
中に分散させ、そこに化合物（ＶＩＩＩ）と塩基を溶解
させた溶液を加える。ただし、化合物（Ｉ）や化合物
（ＶＩＩＩ）や塩基は、完全に溶解させる必要はない。
反応系は、均一系でも、不均一系でも構わない。本反応
は、密閉容器あるいは非密閉容器で行い、反応終了後、
必要に応じて例えば、０〜１０℃程度に冷却し、析出し
た結晶を濾過することにより、目的とする化合物（Ｉ
Ｉ）を定量的に得ることが出来る。
【００４７】第二工程 化合物（ＩＩ）から式（ＩＩＩ）で示される７−フェニ
ル酢酸アミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（以下「化合物（ＩＩＩ）」という）への誘導
方法は、特公平６−４６３８号に報告されている方法を
使用することができる。
ル酢酸アミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（以下「化合物（ＩＩＩ）」という）への誘導
方法は、特公平６−４６３８号に報告されている方法を
使用することができる。
【００４８】即ち、フェノール化合物中で、必要に応じ
て酸の存在下で、脱エステル化反応を行う。
て酸の存在下で、脱エステル化反応を行う。
【００４９】本反応で使用されるフェノール化合物とし
ては、フェノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、
ｐ−クレゾール等が挙げられる。その他のものでもフェ
ノール性水酸基を有する化合物であれば使用できる。
ては、フェノール、ｍ−クレゾール、ｏ−クレゾール、
ｐ−クレゾール等が挙げられる。その他のものでもフェ
ノール性水酸基を有する化合物であれば使用できる。
【００５０】本反応におけるフェノール化合物の使用量
は、化合物（ＩＩ）１モルに対して１〜１０００モル程
度であるが、好ましくは、５〜１００モル程度である。
は、化合物（ＩＩ）１モルに対して１〜１０００モル程
度であるが、好ましくは、５〜１００モル程度である。
【００５１】本反応では、必要に応じて、反応を促進す
るために酸を使用できる。該酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸類、あるいは、蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類があげられ
る。その他のものでも酸性物質であれば使用出来る。酸
は、反応促進用の触媒なので任意に添加できる。また、
酸を使用しなくてもよい。酸を使用する場合、酸の使用
量は、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、１０重量部程
度まで、好ましくは０．０１〜１重量部程度とすればよ
い。
るために酸を使用できる。該酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸類、あるいは、蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類があげられ
る。その他のものでも酸性物質であれば使用出来る。酸
は、反応促進用の触媒なので任意に添加できる。また、
酸を使用しなくてもよい。酸を使用する場合、酸の使用
量は、化合物（ＩＩ）１重量部に対して、１０重量部程
度まで、好ましくは０．０１〜１重量部程度とすればよ
い。
【００５２】本反応においては、上記フェノール化合物
が溶媒としても機能するので、溶剤は使用しなくても十
分に反応は行えるが、必要に応じて溶媒を使用しても良
い。かかる溶媒としては、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等のエステル類、メタノール、
エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール類、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、
ブロモホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等の
ニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、
その他の有機溶媒および水が、単独で又は任意に混合し
て使用できる。
が溶媒としても機能するので、溶剤は使用しなくても十
分に反応は行えるが、必要に応じて溶媒を使用しても良
い。かかる溶媒としては、アセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等のエステル類、メタノール、
エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコール類、ジ
エチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、
ブロモホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶
媒、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン等の
ニトロアルカン類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、
その他の有機溶媒および水が、単独で又は任意に混合し
て使用できる。
【００５３】本反応は、通常常圧で行うが、必要に応じ
て加圧してもよい。また、反応の温度は、通常−２０〜
１１０℃、好ましくは０〜８０℃である。本反応におけ
る反応時間は、反応温度や基質濃度やフェノール化合物
の使用量や酸触媒量などに依存し一概に言えないが、通
常０.１〜２４時間、好ましくは０.５〜８時間である。
て加圧してもよい。また、反応の温度は、通常−２０〜
１１０℃、好ましくは０〜８０℃である。本反応におけ
る反応時間は、反応温度や基質濃度やフェノール化合物
の使用量や酸触媒量などに依存し一概に言えないが、通
常０.１〜２４時間、好ましくは０.５〜８時間である。
【００５４】本反応において、化合物（ＩＩ）、フェノ
ール化合物及び必要に応じて使用される酸触媒の混合方
法については特に制限はない。例えば、化合物（ＩＩ）
を、必要に応じて酸触媒を含む、フェノール化合物その
もの又はフェノール化合物を前記溶媒に溶解させてなる
溶液に加える。ただし、化合物（ＩＩ）や酸は、完全に
溶解させる必要はない。反応系は、均一系でも、不均一
系でも構わない。本反応は、密閉容器あるいは非密閉容
器で行う。
ール化合物及び必要に応じて使用される酸触媒の混合方
法については特に制限はない。例えば、化合物（ＩＩ）
を、必要に応じて酸触媒を含む、フェノール化合物その
もの又はフェノール化合物を前記溶媒に溶解させてなる
溶液に加える。ただし、化合物（ＩＩ）や酸は、完全に
溶解させる必要はない。反応系は、均一系でも、不均一
系でも構わない。本反応は、密閉容器あるいは非密閉容
器で行う。
【００５５】反応終了後、アルカリ水溶液で化合物（Ｉ
ＩＩ）を抽出する。該アルカリ水溶液としては、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属の重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化物、アンモニア
又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル基等の低級アルキル基で置換された２級もしくは
３級アミン、特にジ−又はトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ア
ミン及びそれらの４級アンモニウム塩等の水溶液を例示
でき、その濃度は１〜１０重量％程度が好ましいが、こ
れに限定されない。
ＩＩ）を抽出する。該アルカリ水溶液としては、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属の重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化物、アンモニア
又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチル基等の低級アルキル基で置換された２級もしくは
３級アミン、特にジ−又はトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ア
ミン及びそれらの４級アンモニウム塩等の水溶液を例示
でき、その濃度は１〜１０重量％程度が好ましいが、こ
れに限定されない。
【００５６】次いで、得られた抽出水溶液に、結晶析出
が生じるｐＨとなるまで酸を加える。該酸としては、特
に限定されることなく広い範囲のものが使用できるが、
例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸が例示でき、溶液を酸性にできるも
のであればどのようなものでも使用できる。こうして析
出した結晶を濾過することにより、目的とする化合物
（ＩＩＩ）を効率良く、且つ、高純度で得ることが出来
る。
が生じるｐＨとなるまで酸を加える。該酸としては、特
に限定されることなく広い範囲のものが使用できるが、
例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸が例示でき、溶液を酸性にできるも
のであればどのようなものでも使用できる。こうして析
出した結晶を濾過することにより、目的とする化合物
（ＩＩＩ）を効率良く、且つ、高純度で得ることが出来
る。
【００５７】ただし、本反応混合物より得られた化合物
（ＩＩＩ）の抽出水溶液（抽出直後のもの）を、合成吸
着剤やイオン交換樹脂等で精製することにより、化合物
（ＩＩＩ）の抽出水溶液をそのまま次工程に使用するこ
とも出来る。
（ＩＩＩ）の抽出水溶液（抽出直後のもの）を、合成吸
着剤やイオン交換樹脂等で精製することにより、化合物
（ＩＩＩ）の抽出水溶液をそのまま次工程に使用するこ
とも出来る。
【００５８】この精製処理に使用される合成吸着剤やイ
オン交換樹脂としては、この第二工程で使用され、上記
化合物（ＩＩＩ）の抽出水溶液中に痕跡量含まれている
フェノール化合物や溶媒を除去できる限り、各種の合成
吸着剤やイオン交換樹脂が使用できる。
オン交換樹脂としては、この第二工程で使用され、上記
化合物（ＩＩＩ）の抽出水溶液中に痕跡量含まれている
フェノール化合物や溶媒を除去できる限り、各種の合成
吸着剤やイオン交換樹脂が使用できる。
【００５９】代表的な合成吸着剤としては、スチレン、
メタクリル酸エステル又はビニルピリジン等を、ジビニ
ルベンゼンのような架橋性モノマーと共に溶液重合させ
て得られる多孔質架橋重合体が例示できる。
メタクリル酸エステル又はビニルピリジン等を、ジビニ
ルベンゼンのような架橋性モノマーと共に溶液重合させ
て得られる多孔質架橋重合体が例示できる。
【００６０】また、イオン交換樹脂としては、第一工程
において説明した塩基性イオン交換樹脂の他、酸性イオ
ン交換樹脂が使用できる。酸性イオン交換樹脂の代表例
としては、三次元網目状の高分子母体にスルホン酸基、
カルボキシル基又はリン酸基等を導入してなるものであ
り、該三次元網目状の高分子母体としては、主モノマー
として例えばスチレンと架橋性モノマーとして例えばジ
ビニルベンゼンを共重合体させてなるものやアクリル酸
系ポリマーやメタクリル酸系ポリマーが例示できる。
において説明した塩基性イオン交換樹脂の他、酸性イオ
ン交換樹脂が使用できる。酸性イオン交換樹脂の代表例
としては、三次元網目状の高分子母体にスルホン酸基、
カルボキシル基又はリン酸基等を導入してなるものであ
り、該三次元網目状の高分子母体としては、主モノマー
として例えばスチレンと架橋性モノマーとして例えばジ
ビニルベンゼンを共重合体させてなるものやアクリル酸
系ポリマーやメタクリル酸系ポリマーが例示できる。
【００６１】上記のような合成吸着剤及びイオン交換樹
脂は、公知であり、例えば、「最新高分子材料・技術総
覧」、１９８８年１２月９日、テック出版株式会社発行
の第３０１〜３０６頁に記載されている。
脂は、公知であり、例えば、「最新高分子材料・技術総
覧」、１９８８年１２月９日、テック出版株式会社発行
の第３０１〜３０６頁に記載されている。
【００６２】また、これら合成吸着剤及びイオン交換樹
脂は、各種のものが複数のメーカーから市販されてい
る。特に、本発明で好ましく使用できる市販品として
は、ダイヤイオンＨＰシリーズ、ＳＰシリーズ、ＷＫシ
リーズ（WK−１０、WK−１１、WK−２０）、ＷＡシリー
ズ（WA−１０、WA−１１、WA−２０、WA−２１、WA−３
０）（以上、三菱化学社製）、アンバーライトＡＸＴシ
リーズ（例えば、ＡＸＴ−３３、オルガノ社製）、ＩＲ
Ａシリーズ（IRA−３５、IRA−９３ZU、IRA−９４S）
（オルガノ社製）、レバチットMP−６２、MP−６４、AP
−４９、CA−９２２２（三井東圧化学社製）等などの合
成吸着剤やイオン交換樹脂を挙げることができる。これ
ら以外のものでも、一般的な合成吸着剤やイオン交換樹
脂であれば使用できる。
脂は、各種のものが複数のメーカーから市販されてい
る。特に、本発明で好ましく使用できる市販品として
は、ダイヤイオンＨＰシリーズ、ＳＰシリーズ、ＷＫシ
リーズ（WK−１０、WK−１１、WK−２０）、ＷＡシリー
ズ（WA−１０、WA−１１、WA−２０、WA−２１、WA−３
０）（以上、三菱化学社製）、アンバーライトＡＸＴシ
リーズ（例えば、ＡＸＴ−３３、オルガノ社製）、ＩＲ
Ａシリーズ（IRA−３５、IRA−９３ZU、IRA−９４S）
（オルガノ社製）、レバチットMP−６２、MP−６４、AP
−４９、CA−９２２２（三井東圧化学社製）等などの合
成吸着剤やイオン交換樹脂を挙げることができる。これ
ら以外のものでも、一般的な合成吸着剤やイオン交換樹
脂であれば使用できる。
【００６３】第三工程 次に、化合物（ＩＩＩ）から式（ＩＶ）で示される７−
アミノ−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（以下「化合物（ＩＶ）」という）への誘導は、固定
化ペニシリンＧアシラーゼによる脱フェニル酢酸反応に
より行なう。
アミノ−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（以下「化合物（ＩＶ）」という）への誘導は、固定
化ペニシリンＧアシラーゼによる脱フェニル酢酸反応に
より行なう。
【００６４】本酵素反応で使用される固定化ペニシリン
Ｇアシラーゼは、どのような菌種により産生されるもの
であってもよいが、例としては、Escherichia coli (A
TCC-9367、ATCC-11105、NCIB-6743）等のEscherichia
属、Bacillus gaterium (ATCC-14945)等のBacillus
属、Alcaligemes faecalis (MB-10）等のAlcaligemes
属、Arthrobactor viscosus (ATCC-15294)等のArthrob
actor属、Nocardia sp. (ATCC-13655)等のNocardia
属、Streptomyces ambofaclens (SPSL-15)等のStrepto
myces属、Kluyvera citrophila (KY-7844)等のKluyver
a属に属するものを挙げることができる。また、これら
以外でも、ペニシリンＧの脱アシル活性を持つものであ
れば、どのような酵素であっても使用できる。これら酵
素は、公知のものであり、例えば、特開平２−１３８１
８８号に記載されている。
Ｇアシラーゼは、どのような菌種により産生されるもの
であってもよいが、例としては、Escherichia coli (A
TCC-9367、ATCC-11105、NCIB-6743）等のEscherichia
属、Bacillus gaterium (ATCC-14945)等のBacillus
属、Alcaligemes faecalis (MB-10）等のAlcaligemes
属、Arthrobactor viscosus (ATCC-15294)等のArthrob
actor属、Nocardia sp. (ATCC-13655)等のNocardia
属、Streptomyces ambofaclens (SPSL-15)等のStrepto
myces属、Kluyvera citrophila (KY-7844)等のKluyver
a属に属するものを挙げることができる。また、これら
以外でも、ペニシリンＧの脱アシル活性を持つものであ
れば、どのような酵素であっても使用できる。これら酵
素は、公知のものであり、例えば、特開平２−１３８１
８８号に記載されている。
【００６５】本発明で使用する固定化ペニシリンＧアシ
ラーゼは、上記のようなペニシリンＧアシラーゼを、通
常公知の方法に従って、この分野で慣用されている各種
の不溶性担体、例えば樹脂等に固定化したものである。
ラーゼは、上記のようなペニシリンＧアシラーゼを、通
常公知の方法に従って、この分野で慣用されている各種
の不溶性担体、例えば樹脂等に固定化したものである。
【００６６】また、本発明で使用する固定化ペニシリン
Ｇアシラーゼは、市販品であってもよい。このような市
販品としては、一般には、ベーリンガーマンハイム社
製、ＰＧＡ−４５０、ＰＧＡ−１５０等の固定化ペニシ
リンＧアシラーゼが容易に入手できる。
Ｇアシラーゼは、市販品であってもよい。このような市
販品としては、一般には、ベーリンガーマンハイム社
製、ＰＧＡ−４５０、ＰＧＡ−１５０等の固定化ペニシ
リンＧアシラーゼが容易に入手できる。
【００６７】上記固定化ペニシリンＧアシラーゼの使用
量は、広い範囲から適宜選択することができ、特に限定
されないが、一般には、化合物（ＩＩＩ）１ｇに対し
て、１Ｕ〜１００ｋＵ程度、好ましくは１０Ｕ〜 １ｋ
Ｕ程度である。
量は、広い範囲から適宜選択することができ、特に限定
されないが、一般には、化合物（ＩＩＩ）１ｇに対し
て、１Ｕ〜１００ｋＵ程度、好ましくは１０Ｕ〜 １ｋ
Ｕ程度である。
【００６８】本反応のｐＨ範囲は、６〜１０であるが、
好ましくは７〜８である。本反応のｐＨコントロールに
使用される塩基としては、塩基性のイオン交換樹脂、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化物、アンモ
ニア又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチル基等の低級アルキル基で置換された２級もし
くは３級アミン、特にジ−又はトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）アミン及びそれらの４級アンモニウム塩などが挙げ
られる。
好ましくは７〜８である。本反応のｐＨコントロールに
使用される塩基としては、塩基性のイオン交換樹脂、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩及び水酸化物、アンモ
ニア又は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチル基等の低級アルキル基で置換された２級もし
くは３級アミン、特にジ−又はトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）アミン及びそれらの４級アンモニウム塩などが挙げ
られる。
【００６９】ｐＨコントロールに使用される塩基の濃度
は、反応に悪影響を与えない限り、特に制限はない。
は、反応に悪影響を与えない限り、特に制限はない。
【００７０】反応温度は、酵素が失活しない温度であれ
ば良いが、一般には、１０〜４０℃程度、好ましくは２
０〜３５℃程度である。
ば良いが、一般には、１０〜４０℃程度、好ましくは２
０〜３５℃程度である。
【００７１】反応溶媒は、通常、水であるのが好ましい
が、酵素及び化合物（ＩＩＩ）及び生成する化合物（Ｉ
Ｖ）に悪影響を与えない限り、必要に応じて、有機溶
媒、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エ
ステル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等の低級脂肪族アルコールを加えても良い。かかる
水又は水と有機溶媒の混合溶媒の使用量も特に限定され
ることなく広い範囲から適宜選択できるが、通常、化合
物（ＩＩＩ）１重量部に対して、１ 〜１００００重量
部程度、好ましくは１０〜１００重量部程度である。
が、酵素及び化合物（ＩＩＩ）及び生成する化合物（Ｉ
Ｖ）に悪影響を与えない限り、必要に応じて、有機溶
媒、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸エ
ステル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール等の低級脂肪族アルコールを加えても良い。かかる
水又は水と有機溶媒の混合溶媒の使用量も特に限定され
ることなく広い範囲から適宜選択できるが、通常、化合
物（ＩＩＩ）１重量部に対して、１ 〜１００００重量
部程度、好ましくは１０〜１００重量部程度である。
【００７２】本反応の原料である化合物（ＩＩＩ）、酵
素、溶媒の混合方法は、反応に悪影響を与えない限り、
特に制限はなく、一般には水などの溶媒中に化合物（Ｉ
ＩＩ）と酵素とを加え、温度とｐＨを上記範囲に保持し
つつ、攪拌すればよい。反応は、通常、常圧で行うが、
必要に応じて加圧しても良い。また、反応容器は、密閉
系でも開放系でもよい。
素、溶媒の混合方法は、反応に悪影響を与えない限り、
特に制限はなく、一般には水などの溶媒中に化合物（Ｉ
ＩＩ）と酵素とを加え、温度とｐＨを上記範囲に保持し
つつ、攪拌すればよい。反応は、通常、常圧で行うが、
必要に応じて加圧しても良い。また、反応容器は、密閉
系でも開放系でもよい。
【００７３】反応時間は、反応温度、基質濃度、化合物
（ＩＩＩ）に対する酵素使用量などに依存し、一概に言
えないが、通常０．１〜２４時間程度、好ましくは０．
１〜８時間程度である。
（ＩＩＩ）に対する酵素使用量などに依存し、一概に言
えないが、通常０．１〜２４時間程度、好ましくは０．
１〜８時間程度である。
【００７４】反応終了後、濾過により酵素を濾別し、得
られた濾液を酸でｐＨを等電点（ｐＨ３．８）に調整
し、化合物（ＩＶ）を析出させる。この結晶を濾過する
と高純度の化合物（ＩＶ）が定量的に得られる。
られた濾液を酸でｐＨを等電点（ｐＨ３．８）に調整
し、化合物（ＩＶ）を析出させる。この結晶を濾過する
と高純度の化合物（ＩＶ）が定量的に得られる。
【００７５】先に述べたように、従来技術においては化
合物（ＩＶ）の調製方法は、７−アミノ−セファロスポ
ラン酸誘導体の３位のメチル基に２−メチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−メルカプト基を導入するもので
あり、反応効率が悪く化合物（ＩＶ）の純度や経済性が
満足しうるものではなかった。
合物（ＩＶ）の調製方法は、７−アミノ−セファロスポ
ラン酸誘導体の３位のメチル基に２−メチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−メルカプト基を導入するもので
あり、反応効率が悪く化合物（ＩＶ）の純度や経済性が
満足しうるものではなかった。
【００７６】これに対して、上記第一工程、第二工程及
び第三工程を行なう本発明方法によれば、反応効率が高
く、中間体としての化合物（ＩＶ）が高収率、高純度で
得られる。
び第三工程を行なう本発明方法によれば、反応効率が高
く、中間体としての化合物（ＩＶ）が高収率、高純度で
得られる。
【００７７】第四工程 化合物（ＩＶ）から目的とする式（Ｖ）の化合物を得る
には、混合酸無水物法を用いて、化合物（ＩＶ）と混合
酸無水物とを反応させる。
には、混合酸無水物法を用いて、化合物（ＩＶ）と混合
酸無水物とを反応させる。
【００７８】（ａ）混合酸無水物の調製 本発明で使用する混合酸無水物は、例えば、次のように
して調製できる。即ち、式（ＶＩ）
して調製できる。即ち、式（ＶＩ）
【００７９】
【化１９】
【００８０】で示される１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸
と一般式 （ＶＩＩ）
と一般式 （ＶＩＩ）
【００８１】
【化２０】
【００８２】（式中、Ｙは、ハロゲン原子、例えば、塩
素原子、臭素原子、沃素原子等を示す。Ｒ２は、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい炭素数１〜７、好ましく
は２〜５の低級アルキル基またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数１〜７、好ましくは１〜４の低級
アルコキシ基を示す。）で示される酸ハロゲン化物又は
ハロゲノ炭酸アルキルを、有機溶剤中、塩基の存在下で
反応させればよい。
素原子、臭素原子、沃素原子等を示す。Ｒ２は、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよい炭素数１〜７、好ましく
は２〜５の低級アルキル基またはハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数１〜７、好ましくは１〜４の低級
アルコキシ基を示す。）で示される酸ハロゲン化物又は
ハロゲノ炭酸アルキルを、有機溶剤中、塩基の存在下で
反応させればよい。
【００８３】上記一般式（ＶＩＩ）において、Ｒ2で示
される基としては、炭素数１〜７、好ましくは１〜５の
アルキル基又はアルコキシ基であり、更に、これらが１
〜１４個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜２
個のハロゲン原子で置換されているハロ置換アルキル基
又はハロ置換アルコキシ基をも包含する。該ハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示で
きる。
される基としては、炭素数１〜７、好ましくは１〜５の
アルキル基又はアルコキシ基であり、更に、これらが１
〜１４個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜２
個のハロゲン原子で置換されているハロ置換アルキル基
又はハロ置換アルコキシ基をも包含する。該ハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示で
きる。
【００８４】式（ＶＩ）で示される１Ｈ−テトラゾール
−１−酢酸との混合酸無水物調製用の一般式（ＶＩＩ）
で示される化合物（以下「化合物（ＶＩＩ）」という）
のうちの酸ハロゲン化物としては、炭素数２〜８、好ま
しくは炭素数３〜６の低級脂肪酸の酸ハロゲン化物があ
る。具体的には、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、吉
草酸、イソ吉草酸等の酸ハロゲン化物（塩化物、臭化
物、ヨウ化物等）、ブロモアセチルクロライド、２−ク
ロロプロピオニルクロライド、３−クロロプロピオニル
クロライド、４−クロロブチリルクロライド等が挙げら
れる。
−１−酢酸との混合酸無水物調製用の一般式（ＶＩＩ）
で示される化合物（以下「化合物（ＶＩＩ）」という）
のうちの酸ハロゲン化物としては、炭素数２〜８、好ま
しくは炭素数３〜６の低級脂肪酸の酸ハロゲン化物があ
る。具体的には、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、吉
草酸、イソ吉草酸等の酸ハロゲン化物（塩化物、臭化
物、ヨウ化物等）、ブロモアセチルクロライド、２−ク
ロロプロピオニルクロライド、３−クロロプロピオニル
クロライド、４−クロロブチリルクロライド等が挙げら
れる。
【００８５】また、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物
のうちのハロゲノ炭酸アルキルとしては、Ｒ2で表され
るアルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシ等の炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜４のもの
であり、Ｙで表されるハロゲン原子が塩素、臭素又は沃
素原子であるハロゲノ炭酸アルキルを挙げることができ
る。
のうちのハロゲノ炭酸アルキルとしては、Ｒ2で表され
るアルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシ等の炭素数１〜７、好ましくは炭素数１〜４のもの
であり、Ｙで表されるハロゲン原子が塩素、臭素又は沃
素原子であるハロゲノ炭酸アルキルを挙げることができ
る。
【００８６】本発明の混合酸無水物を調製するに当た
り、化合物（ＶＩＩ）は、式（ＶＩ）の１Ｈ−テトラゾ
ール−１−酢酸１モルに対して、通常１〜５０モル程
度、好ましくは１〜１０モル程度使用する。
り、化合物（ＶＩＩ）は、式（ＶＩ）の１Ｈ−テトラゾ
ール−１−酢酸１モルに対して、通常１〜５０モル程
度、好ましくは１〜１０モル程度使用する。
【００８７】本反応に使用される塩基としては、塩基性
のイオン交換樹脂、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、重
炭酸塩又は炭酸塩、又は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基で置換
された２級、３級アミン、特にジ−又はトリ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミン及びそれらの４級アンモニウム塩など
が挙げられる。
のイオン交換樹脂、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、重
炭酸塩又は炭酸塩、又は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基で置換
された２級、３級アミン、特にジ−又はトリ（Ｃ1−Ｃ4
アルキル）アミン及びそれらの４級アンモニウム塩など
が挙げられる。
【００８８】上記塩基性のイオン交換樹脂としては、第
一工程において説明したものが使用できる。
一工程において説明したものが使用できる。
【００８９】これら塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１
モルに対して、通常は、０．１〜５０モル程度、好まし
くは０．５〜１０モル程度である（塩基性イオン交換樹
脂の場合は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、０．１〜
５０モル程度、好ましくは０．５〜１０モル程度の交換
容量相当の樹脂量である）。
モルに対して、通常は、０．１〜５０モル程度、好まし
くは０．５〜１０モル程度である（塩基性イオン交換樹
脂の場合は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、０．１〜
５０モル程度、好ましくは０．５〜１０モル程度の交換
容量相当の樹脂量である）。
【００９０】本反応において混合酸無水物を製造する際
には、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）及び塩基の三
者を、等モル比又はその近傍の比で使用するのが、最も
好ましい。
には、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）及び塩基の三
者を、等モル比又はその近傍の比で使用するのが、最も
好ましい。
【００９１】混合酸無水物の調製の際に使用される有機
溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ギ酸
メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、
プロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、ジブロモメタン、クロロホルム、ブロモホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒、ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパン等のニトロアルカ
ン類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、バレロニトリル等のニトリル類、その他の有機溶
媒があげられる。特に、ハロゲン化炭化水素溶媒とエー
テル系溶媒が望ましい。
溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ギ酸
メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、
プロパノール等の脂肪族アルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロ
メタン、ジブロモメタン、クロロホルム、ブロモホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒、ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパン等のニトロアルカ
ン類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニト
リル、バレロニトリル等のニトリル類、その他の有機溶
媒があげられる。特に、ハロゲン化炭化水素溶媒とエー
テル系溶媒が望ましい。
【００９２】該有機溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１
重量部に対して、１〜１０００重量部程度、好ましくは
５〜１００重量部程度である。
重量部に対して、１〜１０００重量部程度、好ましくは
５〜１００重量部程度である。
【００９３】反応条件としては、常法に従って適宜決定
すればよいが、一般には、反応温度は、−５０〜５０℃
程度、好ましくは−３０〜１０℃程度であり、反応時間
は、０．１〜２４時間程度、好ましくは０．１〜８時間
程度である。
すればよいが、一般には、反応温度は、−５０〜５０℃
程度、好ましくは−３０〜１０℃程度であり、反応時間
は、０．１〜２４時間程度、好ましくは０．１〜８時間
程度である。
【００９４】反応終了後、反応混合物の温度を０℃程度
に０〜８時間程度保持して、混合酸無水物を熟成するの
が好ましい。
に０〜８時間程度保持して、混合酸無水物を熟成するの
が好ましい。
【００９５】（ｂ）混合酸無水物と化合物（ＩＶ）との
反応 こうして、相当する混合酸無水物を調製し、これに、式
（ＩＶ）で表される７−アミノ−３−（２−メチル−
１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸を、有機溶剤中で、塩基の
存在下で反応させることにより、目的とする式（Ｖ）で
表される７−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセト
アミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸を得る。
反応 こうして、相当する混合酸無水物を調製し、これに、式
（ＩＶ）で表される７−アミノ−３−（２−メチル−
１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸を、有機溶剤中で、塩基の
存在下で反応させることにより、目的とする式（Ｖ）で
表される７−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセト
アミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸を得る。
【００９６】この反応において、混合酸無水物の使用量
は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、１〜５０モル
程度、好ましくは１〜１０モル程度とすればよい。な
お、混合酸無水物は、前記（ａ）の工程で得られた反応
混合物をそのまま使用するが、該反応混合物中には、一
般に収率約６０〜８０％で混合酸無水物が得られている
ので、このことを考慮して、混合酸無水物と式（ＩＶ）
の化合物の使用量を上記範囲から適宜選択すれば良い。
は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、１〜５０モル
程度、好ましくは１〜１０モル程度とすればよい。な
お、混合酸無水物は、前記（ａ）の工程で得られた反応
混合物をそのまま使用するが、該反応混合物中には、一
般に収率約６０〜８０％で混合酸無水物が得られている
ので、このことを考慮して、混合酸無水物と式（ＩＶ）
の化合物の使用量を上記範囲から適宜選択すれば良い。
【００９７】また、本反応に使用する塩基としては、上
記「（ａ）混合酸無水物の調製」の項において例示した
ものが使用できる。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１
モルに対して、通常１〜１００モル程度、好ましくは１
〜３０モル程度である。（塩基性イオン交換樹脂を使用
する場合は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１〜１０
０モル程度、好ましくは１〜３０モル程度の交換容量相
当の樹脂量である。）また、これらの塩基を任意に混合
してもかまわない。
記「（ａ）混合酸無水物の調製」の項において例示した
ものが使用できる。塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１
モルに対して、通常１〜１００モル程度、好ましくは１
〜３０モル程度である。（塩基性イオン交換樹脂を使用
する場合は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、１〜１０
０モル程度、好ましくは１〜３０モル程度の交換容量相
当の樹脂量である。）また、これらの塩基を任意に混合
してもかまわない。
【００９８】使用する有機溶媒は、反応させる化合物
（ＩＶ）及び混合酸無水物を少なくともある程度溶解さ
せるもので、かつ反応を阻害しないものであればいかな
る溶媒でも単独または混合して使用できる。例えば、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン類、ギ酸メチル、ギ酸エチ
ル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエ
ステル類、メタノール、エタノール、プロパノール等の
脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ジプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジブロモ
メタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、ニトロメタン、ニトロエタ
ン、ニトロプロパン等のニトロアルカン類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、その他の有機溶媒があげられる。
特に、ハロゲン化炭化水素溶媒とエーテル系溶媒が望ま
しい。
（ＩＶ）及び混合酸無水物を少なくともある程度溶解さ
せるもので、かつ反応を阻害しないものであればいかな
る溶媒でも単独または混合して使用できる。例えば、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等のケトン類、ギ酸メチル、ギ酸エチ
ル、ギ酸プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエ
ステル類、メタノール、エタノール、プロパノール等の
脂肪族アルコール類、ジエチルエーテル、ジプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジブロモ
メタン、クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、ニトロメタン、ニトロエタ
ン、ニトロプロパン等のニトロアルカン類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニト
リル等のニトリル類、その他の有機溶媒があげられる。
特に、ハロゲン化炭化水素溶媒とエーテル系溶媒が望ま
しい。
【００９９】該溶媒の使用量は、通常、化合物（ＩＶ）
１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは５〜
２０重量部である。
１重量部に対して、１〜１００重量部、好ましくは５〜
２０重量部である。
【０１００】本発明の反応は、通常常圧で行うが、必要
に応じて加圧してもよい。また、反応の温度は、通常−
５０〜１１０℃、好ましくは−３０〜１０℃である。本
発明における反応時間は、反応温度や基質濃度や混合酸
無水物の使用量などに依存し一概に言えないが、通常
０.１〜２４時間、好ましくは１〜８時間である。
に応じて加圧してもよい。また、反応の温度は、通常−
５０〜１１０℃、好ましくは−３０〜１０℃である。本
発明における反応時間は、反応温度や基質濃度や混合酸
無水物の使用量などに依存し一概に言えないが、通常
０.１〜２４時間、好ましくは１〜８時間である。
【０１０１】本第四工程において、化合物 （ＩＶ）と
混合酸無水物と塩基の混合方法については特に制限はな
い。例えば、化合物（ＩＶ）を前記有機溶媒に均一に溶
解させた溶液を、予め調製した混合酸無水物溶液中にゆ
っくりと加える方法を例示できる。塩基の添加時期は、
化合物（ＩＶ）溶液と混合酸無水物を混合する前であれ
ば、特に制限はない。
混合酸無水物と塩基の混合方法については特に制限はな
い。例えば、化合物（ＩＶ）を前記有機溶媒に均一に溶
解させた溶液を、予め調製した混合酸無水物溶液中にゆ
っくりと加える方法を例示できる。塩基の添加時期は、
化合物（ＩＶ）溶液と混合酸無水物を混合する前であれ
ば、特に制限はない。
【０１０２】こうして得られる目的化合物（Ｖ）、即ち
セファゾリンは、常法に従い、単離、精製される。好ま
しくは、得られる反応混合物中に、水を加えて、セファ
ゾリンを水層に抽出し、ｐＨを酸性側に調整し、再結晶
化することにより、単離精製する。必要に応じて、抽出
操作で得られた水層を、常法に従い、活性炭処理する、
前記第三工程に関して例示した合成吸着剤又はイオン交
換樹脂で処理する等の操作を加えても良い。
セファゾリンは、常法に従い、単離、精製される。好ま
しくは、得られる反応混合物中に、水を加えて、セファ
ゾリンを水層に抽出し、ｐＨを酸性側に調整し、再結晶
化することにより、単離精製する。必要に応じて、抽出
操作で得られた水層を、常法に従い、活性炭処理する、
前記第三工程に関して例示した合成吸着剤又はイオン交
換樹脂で処理する等の操作を加えても良い。
【０１０３】
【発明の効果】本発明によれば、前記一般式（Ｉ）の化
合物を出発物質として使用し、前記した第一工程、第二
工程、第三工程及び第四工程を行うことにより、高純度
のセファゾリンを高収率で得ることができる。
合物を出発物質として使用し、前記した第一工程、第二
工程、第三工程及び第四工程を行うことにより、高純度
のセファゾリンを高収率で得ることができる。
【０１０４】また、第一工程、第二工程及び第三工程を
行うことにより、セファゾリンの中間体として有用な式
（ＩＶ）の７−アミノ−３−（２−メチル−１,３,４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸をも、特別な精製操作なしに、高収率
且つ高純度で得ることができ、この結果、最終生成物で
あるセファゾリンも高収率且つ高純度で得ることができ
る。
行うことにより、セファゾリンの中間体として有用な式
（ＩＶ）の７−アミノ−３−（２−メチル−１,３,４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸をも、特別な精製操作なしに、高収率
且つ高純度で得ることができ、この結果、最終生成物で
あるセファゾリンも高収率且つ高純度で得ることができ
る。
【０１０５】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
するが、本発明は、その趣旨を越えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。
するが、本発明は、その趣旨を越えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。
【０１０６】なお、実施例において、第一工程、第二工
程及び第三工程で得られた各中間体及び第四工程で得ら
れたセファゾリンは、いずれも公知の化合物である。こ
れら各工程で得られた中間体及びセファゾリンは、Ｉ
Ｒ、ＮＭＲ及びマススペクトルの各スペクトル分析並び
に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供
し、これらの分析データが、別途合成したそれぞれの標
品と一致したことから、上記各中間体及びセファゾリン
の生成を確認した。
程及び第三工程で得られた各中間体及び第四工程で得ら
れたセファゾリンは、いずれも公知の化合物である。こ
れら各工程で得られた中間体及びセファゾリンは、Ｉ
Ｒ、ＮＭＲ及びマススペクトルの各スペクトル分析並び
に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供
し、これらの分析データが、別途合成したそれぞれの標
品と一致したことから、上記各中間体及びセファゾリン
の生成を確認した。
【０１０７】実施例１（１）第一工程 ７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの調
製 ２００ｍｌの４つ口フラスコに７−フェニル酢酸アミド
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（以下「ＧＣＬＥ」と略す
る。）１０ｇとアセトン１００ｍｌを入れ、撹拌しなが
ら３５℃まで加温する。この時、ＧＣＬＥの多くは溶解
せずにスラリー状になる。
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルの調
製 ２００ｍｌの４つ口フラスコに７−フェニル酢酸アミド
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（以下「ＧＣＬＥ」と略す
る。）１０ｇとアセトン１００ｍｌを入れ、撹拌しなが
ら３５℃まで加温する。この時、ＧＣＬＥの多くは溶解
せずにスラリー状になる。
【０１０８】５−メチル−２−メルカプト−１,３,４−
チアジアゾール３.３ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
２２.６ｍｌに溶解させた溶液を予め調製しておき、２
０〜３０分かけて滴下する。滴下終了時に反応液は、均
一溶液になるが、数分後にまた結晶が析出する。
チアジアゾール３.３ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
２２.６ｍｌに溶解させた溶液を予め調製しておき、２
０〜３０分かけて滴下する。滴下終了時に反応液は、均
一溶液になるが、数分後にまた結晶が析出する。
【０１０９】滴下終了１０分後に０.５Ｎ塩酸４.２ｍｌ
を反応液に加え、１０分間撹拌する。この反応混合液に
水８９ｍｌを滴下しながら、５℃以下に冷却し、結晶を
析出させつつ、１時間撹拌熟成する。
を反応液に加え、１０分間撹拌する。この反応混合液に
水８９ｍｌを滴下しながら、５℃以下に冷却し、結晶を
析出させつつ、１時間撹拌熟成する。
【０１１０】熟成後、７−フェニル酢酸アミド−３−
（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（以下「ＧＴＤＥ」と略する。）結
晶を吸引濾過し、得られた結晶を冷アセトン１０ｍｌで
洗浄する。ＧＴＤＥ結晶を減圧下４０℃以下で乾燥する
と、乾燥ＧＴＤＥ １１.６４ｇ（収率９７％）が得ら
れる。
（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（以下「ＧＴＤＥ」と略する。）結
晶を吸引濾過し、得られた結晶を冷アセトン１０ｍｌで
洗浄する。ＧＴＤＥ結晶を減圧下４０℃以下で乾燥する
と、乾燥ＧＴＤＥ １１.６４ｇ（収率９７％）が得ら
れる。
【０１１１】（２）第二工程 ７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の調製 ２００ｍｌの４つ口フラスコにｍ−クレゾール６０ｍｌ
と濃硫酸０.２４ｍｌを入れ、３５℃に加温後に、乾燥
ＧＴＤＥ１０ｇを入れて反応させる。反応温度を３０〜
４０℃に保ち、反応をモニターしながら、約２〜３時間
反応する。
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の調製 ２００ｍｌの４つ口フラスコにｍ−クレゾール６０ｍｌ
と濃硫酸０.２４ｍｌを入れ、３５℃に加温後に、乾燥
ＧＴＤＥ１０ｇを入れて反応させる。反応温度を３０〜
４０℃に保ち、反応をモニターしながら、約２〜３時間
反応する。
【０１１２】反応終了後、酢酸ブチル２００ｍｌを反応
液に加え、５℃以下に冷却する。冷却後の反応混合液に
４％重曹水６５ｍｌを加え、７−フェニル酢酸アミド−
３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（以下
「ＧＴＤＡ」と略する。）を水層へ抽出し、水層を分離
する。同様に水１０ｍｌを、酢酸ブチル／ｍ−クレゾー
ル層に加えて、再度ＧＴＤＡを水層へ抽出する。２つの
ＧＴＤＡ抽出水溶液を併せて、その混合液に酢酸ブチル
３０ｍｌを加え、ＧＴＤＡ抽出水溶液を洗浄分液する。
液に加え、５℃以下に冷却する。冷却後の反応混合液に
４％重曹水６５ｍｌを加え、７−フェニル酢酸アミド−
３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（以下
「ＧＴＤＡ」と略する。）を水層へ抽出し、水層を分離
する。同様に水１０ｍｌを、酢酸ブチル／ｍ−クレゾー
ル層に加えて、再度ＧＴＤＡを水層へ抽出する。２つの
ＧＴＤＡ抽出水溶液を併せて、その混合液に酢酸ブチル
３０ｍｌを加え、ＧＴＤＡ抽出水溶液を洗浄分液する。
【０１１３】ＧＴＤＡ抽出混合液を、吸着樹脂カラム
（オルガノ社製の商品名「ＡＸＴ−３３樹脂」２５ｍｌ
充填）で通液処理する。通液後、吸着樹脂カラムを水７
５ｍｌで洗浄する。
（オルガノ社製の商品名「ＡＸＴ−３３樹脂」２５ｍｌ
充填）で通液処理する。通液後、吸着樹脂カラムを水７
５ｍｌで洗浄する。
【０１１４】（３）第三工程 ７−アミノ−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸の調製 第二工程で得られたＧＴＤＡの抽出液（重曹水）とカラ
ム洗浄水液を併せた溶液を、固定化ペニシリンＧアシラ
ーゼ酵素（ベーリンガーマンハイム社製ＰＧＡ−４５
０）４ｇの入っている酵素反応器に入れ、反応温度を２
８℃、ｐＨを７.７〜８.１に保持しつつ、攪拌して反応
を行う。
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸の調製 第二工程で得られたＧＴＤＡの抽出液（重曹水）とカラ
ム洗浄水液を併せた溶液を、固定化ペニシリンＧアシラ
ーゼ酵素（ベーリンガーマンハイム社製ＰＧＡ−４５
０）４ｇの入っている酵素反応器に入れ、反応温度を２
８℃、ｐＨを７.７〜８.１に保持しつつ、攪拌して反応
を行う。
【０１１５】ｐＨコントロールは、１Ｎーアンモニア水
で行う。アンモニアの消費が無くなったところで反応終
点を確認し、酵素を濾別し、蒸留水で洗浄する。
で行う。アンモニアの消費が無くなったところで反応終
点を確認し、酵素を濾別し、蒸留水で洗浄する。
【０１１６】こうしてほぼ定量的に得られた７−アミノ
−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（以
下「ＡＴＤＡ」と略する。）の溶液を、５℃以下に冷却
し、３Ｎ塩酸でｐＨを３.８に調整する。ｐＨ調整後、
５℃以下で１時間熟成し、ＡＴＤＡ結晶を濾過する。Ａ
ＴＤＡ結晶を２０ｍｌの冷水で洗浄し、続いてアセトン
２０ｍｌで洗浄する。ＡＴＤＡ結晶を減圧下４０℃以下
で乾燥すると乾燥ＡＴＤＡ５.５５ｇが得られる。（収
率９４％；第二工程及び第三工程の総合収率、ＧＴＤＥ
基準）（４）第四工程 セファゾリンの合成 （ｉ）混合酸無水物の調製 １００ｍｌの４つ口フラスコに、１Ｈ−テトラゾール−
１−酢酸３.７２ｇと塩化メチレン４０ｍｌを入れる。
この塩化メチレン溶液にトリエチルアミン２.９４ｇを
入れ、−１０℃に冷却する。−１０℃以下でピバリン酸
クロライド３.３２ｇを加える。反応液の温度を０℃に
調整し、その温度で１時間熟成する。
−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（以
下「ＡＴＤＡ」と略する。）の溶液を、５℃以下に冷却
し、３Ｎ塩酸でｐＨを３.８に調整する。ｐＨ調整後、
５℃以下で１時間熟成し、ＡＴＤＡ結晶を濾過する。Ａ
ＴＤＡ結晶を２０ｍｌの冷水で洗浄し、続いてアセトン
２０ｍｌで洗浄する。ＡＴＤＡ結晶を減圧下４０℃以下
で乾燥すると乾燥ＡＴＤＡ５.５５ｇが得られる。（収
率９４％；第二工程及び第三工程の総合収率、ＧＴＤＥ
基準）（４）第四工程 セファゾリンの合成 （ｉ）混合酸無水物の調製 １００ｍｌの４つ口フラスコに、１Ｈ−テトラゾール−
１−酢酸３.７２ｇと塩化メチレン４０ｍｌを入れる。
この塩化メチレン溶液にトリエチルアミン２.９４ｇを
入れ、−１０℃に冷却する。−１０℃以下でピバリン酸
クロライド３.３２ｇを加える。反応液の温度を０℃に
調整し、その温度で１時間熟成する。
【０１１７】（ｉｉ）ＡＴＤＡ塩化メチレン溶液の調製 １００ｍｌ４つ口フラスコに、ジイソプロピルアミン
４.３ｇと塩化メチレン３０ｍｌを入れる。この塩化メ
チレン溶液にＡＴＤＡ２.９４ｇを入れ、溶解後−２０
℃以下に冷却する。
４.３ｇと塩化メチレン３０ｍｌを入れる。この塩化メ
チレン溶液にＡＴＤＡ２.９４ｇを入れ、溶解後−２０
℃以下に冷却する。
【０１１８】（ｉｉｉ）セファゾリンの合成反応 上記（ｉ）で予め調製した混合酸無水物調製溶液に、上
記（ｉｉ）で調製したＡＴＤＡの塩化メチレン溶液を２
０〜３０分を要して、−２０℃以下の温度で滴下する。
記（ｉｉ）で調製したＡＴＤＡの塩化メチレン溶液を２
０〜３０分を要して、−２０℃以下の温度で滴下する。
【０１１９】滴下後は、冷却を止めて室温で３０分撹拌
する。反応終点確認後に水６０ｍｌを加え、セファゾリ
ンを水で抽出し、水層を分離する。更に、塩化メチレン
層に水４０ｍｌを加え、再度セファゾリンを水で抽出す
る。２つのセファゾリン抽出液を併せ、得られた水溶液
のｐＨを４.５に調整する。
する。反応終点確認後に水６０ｍｌを加え、セファゾリ
ンを水で抽出し、水層を分離する。更に、塩化メチレン
層に水４０ｍｌを加え、再度セファゾリンを水で抽出す
る。２つのセファゾリン抽出液を併せ、得られた水溶液
のｐＨを４.５に調整する。
【０１２０】その溶液に塩化メチレン３０ｍｌを加え、
セファゾリン抽出水溶液を洗浄分液する。このセファゾ
リン水溶液に活性炭１.５ｇを入れ、１５分間撹拌し、
活性炭を濾別する。濾液に３Ｎ塩酸溶液を加え、ｐＨ２
に調整して結晶を析出させ、５℃以下で１時間熟成す
る。熟成後セファゾリン結晶を濾過し、結晶を２０ｍｌ
の冷水で洗浄する。セファゾリン結晶を減圧下４０℃以
下で乾燥するとセファゾリン結晶が６．０７ｇ（収率９
２％）得られる。
セファゾリン抽出水溶液を洗浄分液する。このセファゾ
リン水溶液に活性炭１.５ｇを入れ、１５分間撹拌し、
活性炭を濾別する。濾液に３Ｎ塩酸溶液を加え、ｐＨ２
に調整して結晶を析出させ、５℃以下で１時間熟成す
る。熟成後セファゾリン結晶を濾過し、結晶を２０ｍｌ
の冷水で洗浄する。セファゾリン結晶を減圧下４０℃以
下で乾燥するとセファゾリン結晶が６．０７ｇ（収率９
２％）得られる。
Claims (2)
- 【請求項１】（ｉ）水及び有機溶媒から選ばれる少なく
とも１種の溶媒中、一般式 （Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を、Ｒ1は、カルボン酸保
護基を示す。）で表される化合物と式（ＶＩＩＩ） 【化２】 で表される２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−
チアジアゾールとを塩基の存在下で反応させるか、又
は、一般式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物の
アルカリ塩とを反応させて、一般式 （ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ1は、カルボン酸保護基を示す。）で表され
る化合物を得、 （ｉｉ）上記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、フェ
ノール化合物の存在下で脱エステル化して、式（ＩＩ
Ｉ） 【化４】 で示される７−フェニル酢酸アミド−３−（２−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸を得、 （ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を固定化ペニ
シリンＧアシラーゼを用いて脱フェニル酢酸反応を行
い、式（ＩＶ） 【化５】 で表される７−アミノ−３−（２−メチル−１,３,４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸を得、 （ｉｖ）次いで、一般式（ＶＩ） 【化６】 で表される１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸と一般式（Ｖ
ＩＩ） 【化７】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子を示し、Ｒ2は、ハロゲン
原子で置換されていても良い炭素数１〜７の低級アルキ
ル基又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１
〜７の低級アルコキシ基を示す。）で表される酸ハロゲ
ン化物又はハロゲノ炭酸アルキルを、有機溶媒中、塩基
の存在下で反応させて得られる混合酸無水物と、上記式
（ＩＶ）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基の存
在下で反応させることを特徴とする式 （Ｖ） 【化８】 で示される７−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセ
トアミド−３−（２−メチル−１,３,４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造方法。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）中のＸが、塩素原子、臭素原
子又は沃素原子であり、一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ
Ｉ）中のＲ1が、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基又はｔ−ブチル基である請求項１記載の製造方
法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8261976A JPH10101679A (ja) | 1996-10-02 | 1996-10-02 | セファゾリンの製造法 |
| TW085115282A TW434317B (en) | 1996-10-02 | 1996-12-10 | Process for producing cefazolin |
| IT96TO001040A IT1289763B1 (it) | 1996-10-02 | 1996-12-18 | Processo per la produziond di cefazolina |
| CN96117398A CN1084750C (zh) | 1996-10-02 | 1996-12-20 | 制备头孢唑啉的方法 |
| IN2695DE1997 IN187033B (ja) | 1996-10-02 | 1997-09-23 | |
| ES009702058A ES2129006B1 (es) | 1996-10-02 | 1997-10-02 | Procedimiento para producir cefazolina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8261976A JPH10101679A (ja) | 1996-10-02 | 1996-10-02 | セファゾリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101679A true JPH10101679A (ja) | 1998-04-21 |
Family
ID=17369282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8261976A Pending JPH10101679A (ja) | 1996-10-02 | 1996-10-02 | セファゾリンの製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10101679A (ja) |
| CN (1) | CN1084750C (ja) |
| ES (1) | ES2129006B1 (ja) |
| IN (1) | IN187033B (ja) |
| IT (1) | IT1289763B1 (ja) |
| TW (1) | TW434317B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010132635A (ja) * | 2008-11-07 | 2010-06-17 | Nippon Chem Ind Co Ltd | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| CN103965215A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针 |
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|---|---|---|---|---|
| CN100344635C (zh) * | 2003-07-22 | 2007-10-24 | 广州白云山制药股份有限公司 | 7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法 |
| CN100418972C (zh) * | 2004-01-19 | 2008-09-17 | 广州白云山制药股份有限公司 | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用 |
| JP4046708B2 (ja) * | 2004-06-04 | 2008-02-13 | 明治製菓株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| CN102321101B (zh) * | 2011-07-28 | 2015-07-15 | 哈药集团制药总厂 | 一种制备头孢唑林钠化合物的方法 |
| CN104910188B (zh) * | 2015-05-26 | 2017-07-04 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢唑林酸的合成方法 |
| CN105017286B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-28 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种头孢类抗感染药物的制备方法 |
| CN105153198B (zh) * | 2015-09-17 | 2017-06-27 | 浙江华方药业股份有限公司 | 一种头孢布烯的制备方法 |
| CN111979287A (zh) * | 2020-09-21 | 2020-11-24 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种7-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE824028A (fr) * | 1974-01-23 | 1975-06-30 | Procede pour la purification de cephalosporines comportant un groupe acide carboxylique libre | |
| US3954745A (en) * | 1974-09-12 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing cefazolin |
| GB9115287D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Antibioticos Spa | Process for the preparation of cephalosporins intermediates |
| JP6326112B2 (ja) * | 2016-10-21 | 2018-05-16 | 株式会社三共 | 遊技機 |
-
1996
- 1996-10-02 JP JP8261976A patent/JPH10101679A/ja active Pending
- 1996-12-10 TW TW085115282A patent/TW434317B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 IT IT96TO001040A patent/IT1289763B1/it active IP Right Grant
- 1996-12-20 CN CN96117398A patent/CN1084750C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-23 IN IN2695DE1997 patent/IN187033B/en unknown
- 1997-10-02 ES ES009702058A patent/ES2129006B1/es not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010132635A (ja) * | 2008-11-07 | 2010-06-17 | Nippon Chem Ind Co Ltd | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| JP4659111B2 (ja) * | 2008-11-07 | 2011-03-30 | 日本化学工業株式会社 | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| JP2011063616A (ja) * | 2008-11-07 | 2011-03-31 | Nippon Chem Ind Co Ltd | ３−アルケニルセフェム化合物の製造方法 |
| CN103965215A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 悦康药业集团有限公司 | 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针 |
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| ES2129006B1 (es) | 2000-01-16 |
| TW434317B (en) | 2001-05-16 |
| IN187033B (ja) | 2001-12-29 |
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| CN1178220A (zh) | 1998-04-08 |
| IT1289763B1 (it) | 1998-10-16 |
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