JP4383557B2 - 3−セフェム化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明のセフェム化合物は、7位側鎖の導入により種々の抗生物質の合成が可能な重要な中間体である。たとえばR2=ビニル基の一般式(3)の化合物では導入する7位側鎖により、セファクロール、セフィキシム、セフジニルを製造することが可能である。これらの化合物は現在市販されている経口薬である。(最新抗生物質要覧 第9版 酒井 克治著、65、83及び86ページ参照)
【0002】
【従来の技術】
従来、一般式(3)で表される3−セフェム誘導体の汎用的製造方法としては、7−アミノセファロスポラン酸(7−ACA)の3位側鎖の置換反応により合成する方法が一般的であるが、この方法では限られた3位側鎖を有する天然型セファロスポリン骨格を有する化合物の製造しか行えず最近主流になりつつある非天然型セファロスポリン骨格を有する抗生物質には適用できない。
【0003】
これらの問題点を回避するために通常、Recent advances in the chemistry of β−lactam antibiotics (second international symposium 1980)109ページに記載の方法により一般式(1)で表される3−セフェム化合物をハロゲン化燐化合物/有機塩基の組み合わせにより反応を行い、一般式(2)の化合物とした後、アルキルアルコールによる加アルコール分解、加水分解を経て一旦一般式(4)で表される化合物又はその塩類を単離し、次いでこの化合物のカルボン酸エステルの脱保護を行って一般式(4)で表される化合物を製造していた。
【0004】
【化4】
[R2,R3は前記と同じ。]
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
しかし本反応で得られる一般式(4)の化合物は不安定な化合物が多く単離精製を行う際に分解反応を引き起こし易い。また、本反応の加アルコール分解行程で用いられるアルコールはその反応機構から分岐の脂肪族アルコールが好ましいとされていた。しかしながら分岐の脂肪族アルコールは比較的高価で実用化のネックとなっていた。
また一般式(4)の化合物のカルボン酸エステルの脱保護方法としては、貴金属触媒を用いて接触還元する方法や一般式(4)の化合物を酸で処理する方法等が知られている。さらに後者の方法にはトリフルオロ酢酸を使用する方法[J.Am.Chem.Soc.,91,5674(1969)]、蟻酸を使用する方法[Chem.Pharm.Bull.,30,4545(1982)]、アニソール存在下に塩化アルミニウムと反応させる方法[Tetrahedron Lett.,2793 (1979)]、フェノール類による方法[J.Org,Chem.,56,3633(1991)]等が知られている。
【0006】
このような従来の方法は、まず一般式(4)のカルボン酸エステルを単離する工程、次いでこれを脱保護する工程が必要で工程数が増加する上に、以下に述べるように脱保護工程にも多くの問題を有していた。
即ち貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、通常β−ラクタム抗生物質はスルフィド結合を分子内に有しているため、それが触媒毒となり結果的に高価な貴金属触媒を多量に使用する必要がある他、同じ分子内にニトロ基や炭素−炭素多重結合のような還元され得る基を有しているβ−ラクタム誘導体には適用できなかった。更に保護基がフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル基もしくはフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するジフェニルメチル基である場合はこれらの基を脱離できない場合が多い。
【0007】
酸を使用する方法では、例えばトリフルオロ酢酸を使用する場合、通常高価なトリフルオロ酢酸を多量に使用する必要があり、しかも脱保護反応後、トリフルオロ酢酸の回収再使用をする際に多量のロスを見込まねばならず、また回収を行っている間に酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解し、目的のカルボン酸化合物の収率が低下するという欠点があった。また、蟻酸を使用する方法でも高価な98〜99%の蟻酸を溶媒として大過剰に使用する必要があり、上記トリフルオロ酢酸での反応と同様、回収、再使用を行うと、その間に酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解するため、目的のカルボン酸化合物の収率が低下する。
【0008】
また、アニソール存在下に塩化アルミニウムを使用する方法では、酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解するため目的物が殆ど得られないのが現状である。このように通常用いられる脱保護反応も、不安定な化合物の多い一般式(4)の化合物には適応できない場合が多く、一旦単離するこれら従来の製造方法では収率良く目的物を得ることが難しく実用的な製造方法が未だ確立していないのが現状である。
本発明の課題は従来不安定な中間体である一般式(4)の3−セフェム化合物を単離することなく安定にしかも高収率で一般式(3)のセフェム化合物を得る方法を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式(1)で表されるβ−ラクタム化合物にハロゲン化燐化合物を有機塩基の存在下に反応させ、一般式(2)で表されるイミノ−β−ラクタム化合物とした後、同一反応系内にフェノール類を加え加アルコール分解を行うと同時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式(3)で表される3−セフェム化合物またはその塩を得ることを特徴とする3−セフェム化合物の製造方法に係る。
【0010】
【化5】
[式中R1はアリールメチル基又はアリールオキシメチル基を示す。R2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子、炭素数1〜2のアルコキシ基、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基で置換されても良い炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数2〜3の低級アルケニル基、炭素数2〜3のアルキニル基、ヘテロ環チオメチル基又はヘテロ環メチル基を示す。R3はベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、3,4,5−トリメトキシベンジル基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル基、2,4,6−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリルメチル基、ナフチルメチル基、9−アントリル基から選ばれる基を示す。]
【0011】
【化6】
[R1,R2,R3は上記と同じ。Xはハロゲン原子を示す。]
【0012】
【化7】
[R2は上記と同じ。]
【0013】
従来の方法では、不安定な中間体一般式(4)の化合物を単離せざるを得なかったため、収率良く目的物を得ることが難しく、しかも加アルコール分解に比較的高価な分岐の脂肪族アルコールを用いなければならず実用的な製造方法とはとても言えなかった。我々は、フェノール類が従来の分岐の脂肪族アルコールと同等以上の加アルコール分解能力を有することを発見し、また、フェノール類による脱保護反応の能力を反応系内で十分に発揮させる反応系を確立した。このことにより、従来問題であった一般式(4)の化合物の単離工程をなくし安定な状態で脱保護反応を行うことに成功した。
【0014】
すなわち、これら一連の反応をフェノール類に加アルコール分解試薬と脱エステル化試薬の双方の機能を合わせ持たせることにより、反応系中で不安定な中間体である一般式(4)の化合物を生成とほぼ同時に脱エステル化反応を進行せしめ安定な中間体である一般式(3)の化合物に導く製造法を確立し、従来の問題点を一気に克服したものである。
【0015】
本発明によれば、一般式(1)の化合物より一般式(3)の化合物を製造する一連の製造方法で高収率、高純度で目的の一般式(3)の化合物を製造する製造法が確立された。本方法では一般式(1)の化合物より一般式(3)の化合物を製造するまで単一反応装置で行えるため省エネルギー、省コストにつながることも特徴の一つである。
【0016】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、具体的には各々次の通りである。尚、本明細書の説明において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖又は分枝状のC1〜C4アルキル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェニル、アニシル、ナフチルなどを意味する。
【0017】
R1で示されるアリールメチル基又はアリールオキシメチル基としては、ベンジル基、トリルメチル基、キシリルメチル基、ナフチルメチル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、フェノキシメチル基、トリルオキシメチル基、p−クロロフェノキシメチル基、p−ニトロフェノキシメチル基等を挙げることができる。
【0018】
R2としてはMary C.Griffiths著 USAN and the USP dictionaryof drugs namesに記載の公知のセファロスポリンの3位の置換基を例示でき、より具体的には例えば水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヘテロ環チオメチル基又はヘテロ環メチル基を挙げることができる。
ここで低級アルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等、置換もしくは非置換の低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシメチル、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基など、置換もしくは非置換の低級アルケニル基としては例えばビニル、プロペニル、2,2−ジブロモビニル等、低級アルキニル基としては例えばエチニル基、プロパルギル基等、ヘテロ環チオメチル基としては例えば1,2,3−トリアゾール−4−イルチオメチル、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオメチル、3−メチル−1,3,4−トリアジン−5,6−ジオン−2−チオメチル、1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル、1−スルホメチルテトラゾール−5−イルチオメチル、1−カルボキシメチルテトラゾール−5−イルチオメチル、1−(2−ジメチルアミノエチル)テトラゾール−5−イルチオメチル、1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオメチル、1−(2−ヒドロキシエチル)テトラゾール−5−イルチオメチル等、ヘテロ環メチル基としては例えば1−メチルピロリジノメチル、ピリジニウムメチル、1,2,3−トリアゾール等を挙げることができる。
【0019】
R3で示されるフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるベンジル基及びフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるジフェニルメチル基の、フェニル環上に置換されている電子供与性基としては、たとえばヒドロキシ基、メチル、エチル、tert−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基を挙げることができる。このジフェニルメチル基には、置換又は非置換のフェニル基がメチレン鎖あるいはヘテロ原子を介して分子内で結合しているタイプのものも含有される。本発明のフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるベンジル基及びフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるジフェニルメチル基の具体例としては、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、3,4,5−トリメトキシベンジル基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンジル基、2,4,6−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリルメチル基、ナフチルメチル基、9−アントリル基等を挙げることができる。
【0020】
本発明において、出発原料として用いられる一般式(1)で表されるβ−ラクタム化合物はTorii et.al.,Tetrahedron Lett.,23,2187(1982)記載の方法により、3−ハロゲノセフェム化合物を製造した後、公知の方法によりセフェムC−3'位に置換基を導入する方法により製造される。
こうして得られた一般式(1)の化合物に対しハロゲン化燐化合物及び有機塩基を作用させて一般式(2)の化合物に導く。
使用されるハロゲン化燐化合物としては、五塩化燐、オキシ塩化燐、オキシ臭化燐等の無機ハロゲン化燐化合物、ジクロロトリフェニルホスファイト、ジブロモトリフェニルホスファイト、トリフェニルホスフィンジクロリド等の有機ハロゲン化燐化合物が挙げられる。
【0021】
使用される有機塩基としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のN,N,N−トリ低級アルキルアミン類、N−メチルピペリジン、N−エチルピペリジン等のN−低級アルキルアザシクロアルカン類、N−メチルモルホリン、N−チルモルホリン等のN−低級アルキルアザオキシシクロアルカン類、N−ベンジル−N,N−ジメチルアミン、N−ベンジル−N,N−ジエチルアミン等のN−フェニル低級アルキル−N,N−ジ低級アルキルアミン類、N,N−ジメチルアニリン等のN,N−ジアルキル芳香族アミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物などが例示できる。
【0022】
上記反応におけるハロゲン化燐化合物及び塩基の使用量としては、通常一般式(1)の化合物に対してそれぞれ1〜10モル当量でよいが、必要ならば更に一般式(1)の化合物がなくなるまでハロゲン化燐化合物及び塩基を追加するのがよい。
【0023】
一般式(1)の化合物から一般式(3)の化合物への一連の反応は適当な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えばジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステル類などを用いることができる。これらの溶媒は1種単独で用いることも可能であるが2種以上を混合して使用しても良い。特に好ましい溶媒は、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素を主溶媒とする混合溶媒である。
【0024】
これら溶媒の使用量は、一般式(1)の化合物1kg当たり0.5〜200リットル程度、好ましくは1〜50リットル程度とするのがよい。
一般式(1)の化合物から一般式(2)の化合物への反応は−50〜80℃、好ましくは−30〜30℃の範囲で行なわれる。反応時間は限定されないが、通常約10分〜3時間程度で十分である。
【0025】
加アルコール分解及び脱保護試薬としてのフェノール類としては、例えばフェノール、クロロフェノール、クレゾール、メトキシフェノール、α−ナフトール、β−ナフトール等が挙げられる。これらのフェノール類は単独または二種以上混合して用いてもよく、使用量は一般式(1)の化合物1kg当たり0.5〜200kg程度、好ましくは1〜50kg程度とするのがよい。
【0026】
本反応は通常フェノール類を単独で用いることができるため、特に他のアルコールは必要としないが、脂肪族低級アルコールを共溶媒として使用することもできる。脂肪族低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等の直鎖低級アルコール、i−プロパノール、i−ブタノール等の分岐低級アルコール、エチレングリコール、1,2−プロパンジオール、1,3−プロパンジオール等のジオール類を好適に使用することができる。これらの脂肪族低級アルコールはフェノール類1kgに対して0.01〜0.5kgの範囲で使用するのが良い。一般式(2)の化合物から一般式(3)の化合物への反応は−20〜80℃、好ましくは0〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は限定されないが、通常約0.5〜10時間程度で十分である。
【0027】
上記反応により不安定な中間体である一般式(4)の3−セフェム化合物を単離することなく安定にしかも高収率で一般式(3)のセフェム化合物を得ることができる。
一般式(3)の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【0028】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例1
1Lの4つ口フラスコにPCl5/pyridine 錯体 43.9g(1.5eq.)秤り取り、塩化メチレン 250mlを加えて5℃に冷却する。このものに化合物(1a)(R1=PhCH2,R2=H,R3=CHPh2)50gを加え1時間撹拌する。反応液を−10℃以下に冷却しm−cresol 200gを加えた後、7〜12℃にて5時間撹拌する。これに冷H2O 150ml加え、抽出を行い、さらに有機層を冷H2O 150mlにて抽出する。得られた水層はまとめて活性炭2gにて処理した後25%アンモニア水を用いて水素イオン濃度をpH=4に調整すると結晶が析出する。析出した結晶を濾取し、アセトンにて洗浄を行うと目的物の化合物(3a)(R2=H)が18.5g(収率90%)得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6/DCl) δ3.60(dd,J=18.9,5.4Hz,1H),3.66(dd,J=18.9,3.6Hz,1H),5.11(d,J=5.4Hz,1H),5.16(d,J=5.4Hz,1H),6.53(m,1H).
【0029】
実施例2
実施例1のPCl5/pyridine 錯体 43.9g(1.5eq.)をPCl5 32.23g(1.5eq.)及びpyridine 12.5ml(1.5eq.)に変えた以外は実施例1と同様の反応を行った結果、目的の化合物(3a)(R2=H)が18.7g(収率91%)得られた。得られた化合物(3a)の1H NMRは実施例1で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【0030】
実施例3
m−cresol 200gを加えた後の温度及び時間である7〜12℃、5時間を20〜25℃、3時間にした以外は実施例1と同様の反応を行った結果、目的の化合物(3a)(R2=H)が18.2g(収率88%)得られた。得られた化合物(3a)の1H NMRは実施例1で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【0031】
実施例4
m−cresol 200gをm−cresol/i−BuOH(200g/100g)に変えた以外は、実施例1と同様の反応を行った結果、目的の化合物(3a)(R2=H)が19.0g(収率92%)得られた。得られた化合物(3a)の1H NMRは実施例1で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【0032】
実施例5〜12
実施例2のm−cresol 200gを以下のフェノール類を含む溶媒系に変えて実施した結果を表1に示す。
【0033】
【表1】
これらの実施例で得られた化合物(3a)の1H NMRは実施例1で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【0034】
実施例13〜17
塩化メチレンを以下の溶媒に変えて実施例1と同様の反応を行った結果を表2に示す。
【0035】
【表2】
これらの実施例で得られた化合物(3a)の1H NMRは実施例1で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【0036】
実施例18
化合物(1a)を化合物(1b)(R1=PhCH2,R2=Cl,R3=CHPh2)に変更し、PCl5及びpyridineの使用量を32.1g及び12.5mlに変えた以外は実施例2と同様の反応を行った結果、化合物(3b,R2=Cl)(21.0g,93%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6/DCl) δ3.81(d,J=18.0Hz,1H),3.97(d,J=18.0Hz,1H),5.14(d,J=4.8Hz,1H),5.26(d,J=4.8Hz,1H).
【0037】
実施例19
化合物(1a)を化合物(1c)(R1=PhCH2,R2=ビニル,R3=CH2C6H4OCH3−p)のHI塩に変更にし、PCl5及びpyridineの使用量を33.6g及び13.1mlに変えた以外は実施例2と同様の反応を行った結果、化合物(3c,R2=ビニル)(21.1g,87%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6/DCl)δ3.61(d,J=17.1Hz,1H),3.86(d,J=17.1Hz,1H),5.06(d,J=4.8Hz,1H),5.17(d,J=4.8Hz,1H),5.34(d,J=11.4Hz,1H),5.63(d,J=17.7Hz,1H),6.93(dd,J=11.4,17.7Hz,1H).
【0038】
実施例20
化合物(1a)を化合物(1d)[R1=PhCH2,R2=下記式(A),R3=CH2C6H4OCH3−p]に変更し、PCl5及びpyridineの使用量を47.4g及び18.4mlに変えた以外は実施例2と同様の反応を行った結果、化合物(3d,R2=同上)の1水和物(21.6g,82%)が得られた。
1H NMR(300MHz,D2O)δ3.23(d,J=18Hz,1H),3.59(d,J=18Hz,1H),5.08(d,J=4.7Hz,1H),5.19(d,J=4.7Hz,1H),5.25(d,J=14.6Hz,1H),5.55(d,J=14.6Hz,1H),7.95(dd,J=6.0,8.0Hz,2H),8.44(t,J=8.0Hz,1H),8.81(d,J=6.0Hz,2H).
【0039】
【化8】
【0040】
実施例21
化合物(1a)を化合物(1e)(R1=PhCH2,R2=CH2Cl,R3=CH2C6H4OCH3−p)に変更し、PCl5及びpyridineの使用量を38.5g及び14.9mlに変えた以外は実施例2と同様の反応を行った結果化合物(3e,R2=CH2Cl)(19.2g,75%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6/DCl)δ3.63(d,J=18.0Hz,1H),3.72(d,J=18.0Hz,1H),4.51(d,J=11.4Hz,1H),4.58(d,J=11.4Hz,1H),5.14(d,J=5.4Hz,1H),5.21(d,J=5.4Hz,1H).
【0041】
実施例22
化合物(1a)を化合物(1f)[R1=PhCH2,R2=下記式(B),R3=CH2C6H4OCH3−p]に変更し、PCl5及びpyridineの使用量を26.8g及び10.4mlに変えた以外は実施例2と同様の反応を行った結果化合物(3f,R2=同上)(26.9g,91%)が得られた。
1H NMR(300MHz,D2O)δ2.57(s,3H),3.24(d,J=18.0Hz,1H),3.64(d,J=18.0Hz,1H),3.75(d,J=14.1Hz,1H),4.33(d,J=14.1Hz,1H),4.86(d,J=4.8Hz,1H),5.26(d,J=4.8Hz,1H).
【0042】
【化9】
【0043】
実施例23
化合物(1a)を化合物(1g)[R1=PhCH2,R2=下記式(C),R3=CH2C6H4OCH3−p]に変更し、PCl5及びpyridineの使用量を27.5g及び10.7mlに変えた以外は実施例2と同様の反応を行った結果、化合物(3g,R2=同上)のナトリウム塩(28.7g,89%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ3.18(d,J=14Hz,1H),3.64(s,3H),3.78(d,J=12Hz,1H),3.88(d,J=12Hz,1H),4.58(d,J=4Hz,1H),4.61(s,1H),4.70(d,J=14Hz,1H),5.30(d,J=4Hz,1H).
【0044】
【化10】
【0045】
参考例1
実施例で得られた化合物(3)はセファロスポリン抗生物質の有用な中間体であり、例えば化合物(3b)では7位側鎖にフェニルグリシル基を導入するのみで経口剤として広く使用されているセファクロールを製造することができる。
【0046】
【化11】
【0047】
【発明の効果】
一般式(1)で表されるβ−ラクタム化合物を出発原料とし、ハロゲン化燐化合物/有機塩基の組み合わせにより反応を行い、一般式(2)で表される化合物とした後、同一反応系内に加アルコール分解及び脱エステル反応試薬の双方の機能を合わせ持つフェノール類と反応させることにより加アルコール分解と同時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式(3)で表される化合物またはその塩が簡便な操作により、安定かつ高収率、高純度で単離製造され得る。
また本発明の方法では一般式(1)の化合物より一般式(3)の化合物を製造するまで単一反応装置で行えるため省エネルギー、省コストにつながる。
Claims (2)
- 一般式(1)で表されるβ−ラクタム化合物にハロゲン化燐化合物を有機塩基の存在下に反応させ、一般式(2)で表されるイミノ−β−ラクタム化合物とした後、同一反応系内にフェノール類を加え加アルコール分解を行うと同時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式(3)で表される3−セフェム化合物またはその塩を得ることを特徴とする3−セフェム化合物の製造方法。
- フェノール類に、フェノール類よりも少量の脂肪族アルコールを併用する請求項1の製造方法。
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