KR20010023233A

KR20010023233A - 3-세펨화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20010023233A
Application number: KR1020007001863A
Authority: KR
Inventors: 가메야마유타카; 야마다다카에; 서달수
Original assignee: 오쯔까 유우지로; 오쯔까 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1998-07-01
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2001-03-26
Also published as: ES2300147T3; EP1010701A1; DE69937988T2; US6420554B1; EP1010701B1; CN1126754C; JP4383557B2; ATE384067T1; KR100435063B1; JP2000026470A; WO2000001703A1; DE69937988D1; EP1010701A4; CN1273587A

Abstract

화학식 1로 표시되는 β-락탐화합물에 할로겐화 인화합물을 유기염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 이미노-β-락탐화합물을 만든 후, 동일 반응계내에 페놀류를 가하여 가알코올 분해를 행함과 동시에 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하여 화학식 3으로 표시되는 3-세펨화합물 또는 그 염을 얻는 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.

(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 3)

[R₁,R₂,R₃, X는 명세서에 기재한 것과 같다.]

Description

3-세펨화합물의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-CEPHEM COMPOUNDS}

종래, 화학식 3으로 표시되는 3-세펨 유도체의 범용적 제조방법으로서는, 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)의 3번 위치 측쇄의 치환반응에 의하여 합성하는 방법이 일반적이지만, 이 방법으로는 한정된 3번 위치 측쇄를 갖는 천연형 세팔로스포린 골격을 갖는 화합물의 제조밖에는 실시할수 없고 최근 주류로 되어가고 있는 비천연형 세팔로스포린 골격을 갖는 항생물질에는 적용할 수 없다.

이들의 문제점을 회피하기 위하여 통상, L. D. Hatfield et al, Recent advances in the chemistry of β-lactam antibiotics (second international symposium 1980) 109면에 기재된 방법에 의하여 후술하는 화학식 1로 표시되는 3-세펨 화합물을 할로겐화 인화합물/유기염기의 조합에 의한 반응을 실시하고, 후술하는 화학식 2의 화합물로 만든 후, 알킬알코올에 의한 가알코올 분해, 가수분해를 통해 일단 화학식 4로 표시되는 화합물 또는 그 염류를 단리하고, 뒤이어 이 화합물의 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조해 왔다.

[R₂,R₃는 후기하는 바와 같음.]

그러나, 본 반응에서 얻어지는 화학식 4의 화합물은 불안정한 화합물이 많고 단리 정제를 행하는 경우에 분해반응을 일으키기 쉽다. 또, 본 반응의 가알코올 분해과정에서 사용되는 알코올은 그 반응기구로부터 분기 지방족알코올이 바람직하다고 되어 있다. 그러나 분기 지방족 알코올은 비교적 고가여서 실용화의 걸림돌이 되고 있다.

또, 화학식 4의 화합물의 카르복실산 에스테르의 탈보호 방법으로서는, 귀금속촉매를 사용하여 접촉환원하는 방법이나 화학식 4의 화합물을 산으로 처리하는 방법등이 알려져 있다. 더욱이 후자의 방법에는 트리플루오로아세트산을 사용하는방법 [J. Am. Chem. Soc., 91, 5674(1969)], 포름산을 사용하는 방법 [Chem. Pharm. Bull., 30, 4545(1982)], 아니솔 존재하에 염화알루미늄과 반응시키는 방법 [Tetrahedron Lett., 2793(1979)], 페놀류에 의한 방법 [J. Org, Chem., 56, 3633(1991)] 등이 알려져 있다.

이와 같은 종래의 방법은, 우선 화학식 4의 카르복실산 에스테르를 단리하는 공정, 뒤이어 이를 탈보호하는 공정이 필요하여 공정수가 증가함과 동시에, 이하에 설명하는 바와 같은 탈보호공정에도 많은 문제를 갖고 있었다.

즉, 귀금속촉매를 사용하여 접촉환원하는 방법에서는, 통상 β-락탐항생물질이 술피드결합을 분자내에 갖고 있기 때문에, 그것이 촉매독이 되어 결과적으로 고가의 귀금속촉매를 다량으로 사용할 필요가 있게 되며, 같은 분자내에 니트로기나 탄소-탄소 다중결합과 같은 환원될 수 있는 기를 갖고 있는 β-락탐유도체에는 적용할 수 없었다. 더욱이 보호기가 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 벤질기 또는 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 디페닐메틸기인 경우는 이들의 기를 탈리할 수 없는 경우가 많다.

산을 사용하는 방법에서는, 예를 들면 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우, 통상 고가인 트리플루오로아세트산을 다량으로 사용할 필요가 있고, 게다가 탈보호 반응후, 트리플루오로아세트산을 회수하여 재사용하는 경우에 다량의 손실을 예상하여야 하고, 또 회수를 행하고 있는 사이에 산에 불안정한 β-락탐유도체가 분해되고, 목적의 카르복실산 화합물의 수율이 저하한다는 결점이 있었다. 또 포름산을 사용하는 방법에서도 고가인 98∼99% 포름산을 용매로서 상당히 과잉으로 사용할 필요가 있고, 상기 트리플루오로아세트산에서의 반응과 동일하게, 회수, 재사용을 행하면, 그 사이에 산에 불안정한 β-락탐유도체가 분해되기 때문에, 목적의 카르복실산 화합물의 수율이 저하한다.

또, 아니솔 존재하에 염화알루미늄을 사용하는 방법에서는, 산에 불안정한 β-락탐유도체가 분해되기 때문에 목적물을 거의 얻을 수 없는 것이 현실이다. 이와 같이 통상 사용되는 탈보호 반응도, 불안정한 화합물이 많은 화학식 4의 화합물에는 적용할 수 없는 경우가 많고, 일단 단리하는 이들 종래의 제조방법에서는 수율이 좋은 목적물을 얻는 것이 어렵고, 실용적인 제조방법이 아직 확립되지 못한 것이 현실이다.

본 발명의 목적은 종래의 불안정한 중간체인 화학식 4의 카르복실산 에스테르를 단리하는 일 없이 안정하게 게다가 고수율로 화학식 3의 세펨 화합물을 얻는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 세펨화합물은, 7번 위치에 측쇄를 도입함으로써 여러가지 항생물질의 합성이 가능한 중요한 중간체이다. 예를 들면, R₂가 비닐기인 하기의 화학식 3의 화합물에서는 도입한 7번 위치 측쇄에 의하여, 세픽심, 세프디닐을 제조하는 것이 가능하다. 이들 화합물은 현재 시판되고 있는 경구약이다.(최신 항생물질요람, 제9판, 사카이 가스하르저, 83 및 86면 참조)

(발명의 개시)

본 발명은 화학식 1로 표시되는 β-락탐화합물에 할로겐화 인화합물을 유기염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 이미노-β-락탐화합물을 만든 후, 동일 반응계내에 페놀류를 가하여 가알코올 분해를 행함과 동시에 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하여 화학식 3으로 표시되는 3-세펨 화합물 또는 그 염을 얻는 것을 특징으로 하는 3-세펨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

[식에서 R₁은 아릴메틸기 또는 아릴옥시메틸기를 가리킨다. R₂는 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, 저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 저급알케닐기, 저급알키닐기, 헤테로고리티오메틸기 또는 헤테로고리메틸기를 가리킨다. R₃은 페닐고리 상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 벤질기 또는 페닐고리 상에 전자공여성기를 갖는 디페닐메틸기를 가리킨다.]

[R₁,R₂,R₃는 상기와 동일하다. X는 할로겐원자를 가리킨다.]

[R₂는 상기와 동일하다.]

종래의 방법에서는, 불안정한 중간체 화학식 4의 화합물을 단리시켜야 했었기 때문에, 좋은 수율로 목적물을 얻는 것이 어려웠고, 게다가 가알코올 분해에 비교적 고가의 분기 지방족 알코올을 사용하여야 했으므로 실용적인 제조방법이라고는 도저히 말할 수 없었다. 우리들은, 페놀류가 종래의 분기 지방족 알코올과 동등이상의 가알코올 분해능력을 갖는 것을 발견하고, 또, 페놀류에 의한 탈보호 반응의 능력을 반응계내에서 충분히 발휘시키는 반응계를 확립하였다. 이로써, 종래문제였던, 화학식 4의 화합물의 단리 공정을 없애고 안정한 상태에서 탈보호 반응을 실시하는 것에 성공하였다.

즉, 이들의 일련의 반응을 페놀류에 가알코올 분해시약과 탈에스테르화 시약의 쌍방의 기능을 겸하여 갖도록 진행시킴으로써, 반응계중에서 불안정한 중간체인 화학식 4의 화합물을 생성과 거의 동시에 탈에스테르화 반응을 진행시켜 안정한 중간체인 화학식 3의 화합물로 유도하는 제조법을 확립하여, 종래의 문제점을 단숨에 극복한 것이다.

본 발명에 의하면, 화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 일련의 제조방법으로 고수율, 고순도로 목적의 화학식 3의 화합물을 제조하는 제조법이 확립되었다. 본 방법에서는 화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하기까지 단일 반응장치로 행할수 있기 때문에 에너지절약, 제조비용절약으로 이어지는 것도 특징의 하나이다.

본 명세서에서 표시되는 각 기는, 구체적으로 각각 다음과 같다. 더욱이, 본 명세서의 설명에 있어서 특별한 단서가 없는 한, 할로겐원자란, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등을 의미한다. 저급알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등의 직쇄 또는 분지상의 C₁∼C₄알킬기를 의미한다. 또 아릴기란, 예를 들면, 페닐, 아니실, 나프틸 등을 의미한다.

R₁으로 표시되는 아릴메틸기 또는 아릴옥시메틸기로서는, 벤질기, 톨릴메틸기, 크실릴메틸기, 나프틸메틸기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 페녹시메틸기, 톨릴옥시메틸기, p-클로로페녹시메틸기, p-니트로페녹시메틸기 등을 들 수가 있다.

R₂로서는 Mary C. Griffiths 저 USAN and the USP dictionary of drugs names에 기재된 공지의 세팔로스포린의 3번 위치의 치환기를 예시할 수 있고, 보다 구체적으로는 예를 들면 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, 저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 저급알케닐기, 저급알키닐기, 헤테로고리티오메틸기 또는 헤테로고리메틸기를 들 수가 있다.

여기서 저급알콕시기로서는 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등, 치환 또는 비치환의 저급알킬기로서는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸기등의 할로겐화메틸기, 메톡시메틸, 에톡시메틸기등의 저급알콕시메틸기, 아세톡시메틸기, 카르바모일옥시메틸기 등, 치환 또는 비치환의 저급알케닐기로서는, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 2,2-디브로모비닐 등, 저급알키닐기로서는 예를 들면 에티닐기, 프로파르길기 등, 헤테로고리티오메틸기로서는, 예를 들면 1,2,3-트리아졸-4-일티오메틸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸, 3-메틸-1,3,4-트리아진-5,6-디온-2-티오메틸, 1-메틸테트라졸-5-일티오메틸, 1-술포메틸테트라졸-5-일티오메틸, 1-카르복시메틸테트라졸-5-일티오메틸, 1-(2-디메틸아미노에틸)테트라졸-5-일티오메틸, 1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸, 1-(2-히드록시에틸)테트라졸-5-일티오메틸 등, 헤테로고리메틸기로서는 예를 들면 1-메틸피롤리디노메틸, 피리디늄메틸, 1,2,3-트리아졸 등을 들 수 있다.

R₃로 표시되는 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 벤질기 및 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 디페닐메틸기의 페닐고리상에 치환되어 있는 전자공여성기로서는, 예를 들면 히드록시기, 메틸, 에틸, tert-부틸 등의 저급알킬기, 메톡시, 에톡시 등의 저급알콕시기를 들 수가 있다. 이 디페닐메틸기에는, 치환 또는 비치환의 페닐기가 메틸렌사슬 또는 헤테로원자를 통하여 분자내에서 결합하고 있는 형태의 것도 포함된다. 본 발명의 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 벤질기 및 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 디페닐메틸기의 구체예로서는, 벤질기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 3,4,5-트리메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 피페로닐기, 디톨릴메틸기, 나프틸메틸기, 9-안트릴기 등을 들 수가 있다.

본 발명에 있어서, 출발원료로서 사용되는 화학식 1로 표시되는 β-락탐화합물은 Torii et. al., Tetrahedron Lett., 23, 2187(1982) 기재의 방법에 의하여 3-할로게노 세펨화합물을 제조한 후, 공지의 방법에 의하여 세펨 C-3'위치에 치환기를 도입하는 방법에 의하여 제조된다.

이렇게 하여 얻어진 화학식 1의 화합물에 대하여 할로겐화 인화합물 및 유기염기를 작용시켜 화학식 2의 화합물로 유도한다.

사용되는 할로겐화 인화합물로서는, 오염화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인 등의 무기할로겐화 인화합물, 디클로로트리페닐포스파이트, 디브로모트리페닐포스파이트, 트리페닐포스핀클로니드 등의 유기할로겐화 인화합물을 들 수 있다.

사용되는 유기염기로서는, 트리메틸아민, 디메틸에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 N,N,N-트리저급알킬아민류, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘 등의 N-저급알킬아자시클로알칸류, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 등의 N-저급알킬아자옥시시클로알칸류, N-벤질-N,N-디메틸아민, N-벤질-N,N-디에틸아민 등의 N-페닐저급알킬-N,N-디저급알킬아민류, N,N-디메틸아닐린 등의 N,N-디알킬방향족아민, 피리딘 등의 질소함유 방향족아민, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨 등의 2환식아민 및 그들의 혼합물 등을 예시할 수 있다.

상기 반응에 있어서 할로겐화 인화합물 및 염기의 사용량으로서는, 통상 화학식 1의 화합물에 대하여 각각 1∼10몰 당량이 되지만, 필요하면 거기에 더하여 화학식 1의 화합물이 없어질때까지 할로겐화 인화합물 및 염기를 추가하는 것이 좋다.

화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 일련의 반응은 적당한 용매내에서 행할 수가 있다. 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 디에틸에테르, 에틸프로필에테르, 에틸부틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 메틸셀로솔브, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 고리형 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 또는 비치환의 방향족탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류, 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급카르복실산의 저급알킬에스테르류 등을 사용할 수가 있다. 이들의 용매는 1종 단독으로 사용하는 것도 가능하지만, 2종이상을 혼합하여 사용하여도 좋다. 특히, 바람직한 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 4염화탄소를 주용매로 하는 혼합용매이다.

이들 용매의 사용량은, 화학식 1의 화합물 1kg당 0.5∼200리터 정도, 바람직하게는 1∼50리터 정도로 하는 것이 좋다.

화학식 1의 화합물로부터 화학식 2의 화합물로의 반응은 -50∼80℃, 바람직하게는 -30∼30℃의 범위에서 행해진다. 반응시간은 한정되지 않지만, 통상 약 10분∼3시간 정도로 충분하다.

가알코올 분해 및 디블로킹 시약으로서의 페놀류로서는, 예를 들면 페놀, 클로로페놀, 크레졸, 메톡시페놀, α-나프톨, β-나프톨 등을 들 수 있다. 이들 페놀류는 단독 또는 2종 이상 혼합하여도 좋고, 사용량은 화학식 1의 화합물 1kg당 0.5∼200kg정도, 바람직하게는 1∼50kg 정도로 하는 것이 좋다.

본 반응은 통상 페놀류를 단독으로 사용할 수 있기 때문에, 특별히 다른 알코올을 필요로 하지 않지만, 탄소수 1∼6의 지방족저급알코올을 공용매로서 사용할 수도 있다. 지방족저급알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 등의 직쇄저급알코올, i-프로판올, i-부탄올 등의 분기 저급알코올, 에틸렌글리콜, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올 등의 디올류를 알맞게 사용할 수가 있다. 이들의 지방족저급알코올은 페놀류 1kg에 대하여 0.01∼0.5kg의 범위에서 사용하는 것이 좋다. 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 반응은 -20∼80℃, 바람직하게는 0∼50℃의 범위에서 행해진다. 반응시간은 한정되지 않지만, 통상 약 0.5∼10시간 정도로 충분하다.

상기 반응에 의하여 불안정한 중간체인 화학식 4의 3-세펨화합물을 분리하는 일없이 안정하게 게다가 고수율로 화학식 3의 세펨화합물을 얻을 수가 있다.

화학식 3의 화합물은, 반응종료후, 통상의 추출조작 혹은 정석(晶析) 조작을 행함으로써 거의 순수한 물질로서 얻을 수가 있지만, 기타의 방법에 의해서도 물론 정제할 수가 있다.

발명을 실시하기 위한 가장 양호한 형태

이하 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

1L의 4구 플라스크에 PCL₅/피리딘 착체 43.9g(1.5 당량)을 저울로 달아 취하고, 염화메틸렌 250ml을 가하여 5℃로 냉각한다. 이것에 화합물 1a(R₁=PhCH₂, R₂=H, R₃=CHPh₂) 50g을 가하여 1시간 교반한다. 반응액을 -10℃이하로 냉각하고 m-크레졸 200g을 가한후, 7∼12℃에서 5시간 교반한다. 이것에 차가운 H₂O 150ml를 가하여, 추출을 행하고, 다시 유기층을 차가운 H₂O 150ml로 추출한다. 얻어진 수층을 한데 모아서 활성탄 2g으로 처리한 후 25% 암모니아수를 사용하여 수소이온농도를 pH=4로 조정하면 결정이 석출된다. 석출된 결정을 여취하여, 아세톤으로 세정함으로써 목적물의 화합물 3a(R₂=H)가 18.5g(수율 90%) 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆/DCl) δ3.60(dd, J=18.9, 5.4Hz, 1H), 3.66(dd, J=18.9, 3.6Hz, 1H), 5.11(d, J=5.4Hz, 1H), 5.16(d, J=5.4Hz, 1H), 6.53(m, 1H).

(실시예 2)

실시예 1의 PCl₅/피리딘 착체 43.9g (1.5 당량)을 PCl₅32.23g (1.5 당량) 및 피리딘 12.5ml (1.5 당량)로 바꾼 이외는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 목적의 화합물 3a (R₂=H)가 18.7g (수율 91%) 얻어졌다. 얻어진 화합물 3a의¹H NMR는 실시예 1에서 얻어진 화합물의 그것과 완전히 일치하였다.

(실시예 3)

m-크레졸 200g을 가한 후의 온도 및 시간인 7∼12℃, 5시간을 20∼25℃, 3시간으로 한 이외는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 목적의 화합물 3a (R₂=H)가 18.2g(수율 88%) 얻어졌다. 얻어진 화합물 3a의¹H NMR는 실시예 1에서 얻어진 화합물의 그것과 완전히 일치하였다.

(실시예 4)

m-크레졸 200g을 m-크레졸/i-BuOH (200g/100g)로 바꾼 이외는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 목적의 화합물 3a (R₂=H)가 19.0g(수율 92%) 얻어졌다. 얻어진 화합물 3a의¹H NMR는 실시예 1에서 얻어진 화합물의 그것과 완전히 일치하였다.

(실시예 5∼12)

실시예 2의 m-크레졸 200g을 이하의 페놀류를 포함하는 용매계로 바꾸어서 실시한 결과를 표 1에 표시한다.

실시예	페놀류/알코올	수율(%)
5	PhOH (200g)	89
6	m-크레졸 (200g)/에틸렌글리콜 (100g)	85
7	m-크레졸 (200g)/1,3-프로필렌글리콜 (100g)	91
8	m-크레졸 (200g)/1,2-프로필렌글리콜 (100g)	90
9	PhOH (200g)/iBuOH(100g)	91
10	PhOH (200g)/에틸렌글리콜(100g)	83
11	PhOH (200g)/1,3-프로필렌글리콜(100g)	94
12	p-크레졸 (200g)/iBuOH (100g)	88

이들의 실시예에서 얻어진 화합물 3a의¹H NMR는 실시예 1에서 얻어진 화합물의 그것과 완전히 일치하였다.

(실시예 13∼17)

염화메틸렌을 이하의 용매로 바꾸어서 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과를 표 2에 표시한다.

실시예	용매	수율(%)
13	아세토니트릴	90
14	테트라히드로푸란	76
15	아세트산부틸	72
16	클로로포름	88
17	1,2-디클로로에탄	86

(실시예 18)

화합물 1a를 화합물 1b (R₁=PhCH₂, R₂=Cl, R₃=CHPh₂)로 변경하고, PCl₅및 피리딘의 사용량을 32.1g 및 12.5ml로 변경한 이외는 실시예 2와 동일한 반응을 행한 결과, 화합물 3b(R₂=Cl) (21.0g, 93%)가 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆/DCl) δ3.81(d, J=18.0Hz, 1H), 3.97(d, J=18.0Hz, 1H), 5.14(d, J=4.8Hz, 1H), 5.26(d, J=4.8Hz, 1H).

(실시예 19)

화합물 1a를 화합물 1c (R₁=PhCH₂, R₂=비닐, R₃=CH₂C₆H₄OCH₃-p)의 HI염으로 변경하고, PC15 및 피리딘의 사용량을 33.6g 및 13.1ml로 바꾼 이외는 실시예 2와 동일한 반응을 행한 결과, 화합물 3c(R₂=비닐)(21.1g, 87%)가 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆/DCl) δ3.61(d, J=17.1Hz, 1H), 3.86(d, J=17.1Hz, 1H), 5.06(d, J=4.8Hz, 1H), 5.17(d, J=4.8Hz, 1H), 5.34(d, J=11.4Hz, 1H), 5.63(d, J=17.7Hz, 1H), 6.93(dd, J=11.4, 17.7Hz, 1H).

(실시예 20)

화합물 1a를 화합물 1d [R₁=PhCH₂, R₂=하기 화학식 A, R₃=CH₂C₆H₄OCH₃-p]로 변경하고, PCl₅및 피리딘의 사용량을 47.4g 및 18.4ml로 변경한 이외는 실시예 2와 동일한 반응을 행한 결과, 화합물 3d(R₂=상동)의 1수화물 (21.6g, 82%)이 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, D₂O) δ3.23(d, J=18Hz, 1H), 3.59(d, J=18Hz, 1H), 5.08(d, J=4.7Hz, 1H), 5.19(d, J=4.7Hz, 1H), 5.25(d, J=14.6Hz, 1H), 5.55(d, J=14.6Hz, 1H), 7.95(dd, J=6.0, 8.0Hz, 2H), 8.44(t, J=8.0Hz, 1H), 8.81(d, J=6.0Hz, 2H).

(실시예 21)

화합물 1a를 화합물 1e(R₁=PhCH₂, R₂=CH₂Cl, R₃=CH₂C₆H₄OCH₃-p)로 변경하고, PCl₅및 피리딘의 사용량을 38.5g 및 14.9ml로 바꾼 이외는 실시예 2와 동일한 반응을 행한 결과 화합물 3e(R₂=CH₂Cl)(19.2g, 75%)가 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆/DCl) δ3.63(d, J=18.0Hz, 1H), 3.72(d, J=18.0Hz, 1H), 4.51(d, J=11.4Hz, 1H), 4.58(d, J=11.4Hz, 1H), 5.14(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21(d, J=5.4Hz, 1H).

(실시예 22)

화합물 1a를 화합물 1f [R₁=PhCH₂, R₂=하기 화학식 B, R₃=CH₂C₆H₄OCH₃-p]로 변경하고, PCl₅및 피리딘의 사용량을 26.8g 및 10.4ml로 바꾼 이외는 실시예 2와 동일한 반응을 행한 결과 화합물 3f(R₂=상동)(26.9g, 91%)가 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, D₂O) δ2.57(s, 3H), 3.24(d, J=18.0Hz, 1H), 3.64(d, J=18.0Hz, 1H), 3.75(d, J=14.1Hz, 1H), 4.33(d, J=14.1Hz, 1H), 4.86(d, J=4.8Hz, 1H), 5.26(d, J=4.8Hz, 1H).

(실시예 23)

화합물 1a를 화합물 1g [R₁=PhCH₂, R₂=하기 화학식 C, R₃=CH₂C₆H₄OCH₃-p]로 변경하고, PCl₅및 피리딘의 사용량을 27.5g 및 10.7ml로 바꾼 이외는 실시예 2와 동일한 반응을 행한 결과, 화합물 3g(R₂=상동)의 나트륨염(28.7g, 89%)이 얻어졌다.

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ3.18(d, J=14Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.78(d, J=12Hz, 1H), 3.88(d, J=12Hz, 1H), 4.58(d, J=4Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 4.70(d, J=14Hz, 1H), 5.30(d, J=4Hz, 1H).

(참고예 1)

실시예에서 얻어진 화합물 3은 세팔로스포린 항생물질의 유용한 중간체이고, 예를 들면 화합물 3b에서는, 7번 위치 측쇄에 페닐글리실기를 도입하는 것만으로도 경구제로서 널리 사용되고 있는 세파클로르를 제조할 수가 있다.

화학식 1로 표시되는 β-락탐화합물을 출발원료로 하고, 할로겐화 인화합물/유기염기의 조합에 의한 반응을 행하고, 화학식 2로 표시되는 화합물로 만든 후, 동일 반응계내에서 가알코올 분해 및 탈에스테르 반응시약의 쌍방의 기능을 겸하여 갖는 페놀류와 반응시킴으로써 가알코올 분해와 동시에 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하여 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그 염이 간편한 조작에 의하여 안정되게, 그리고 동시에 고수율, 고순도로 단리 제조될 수 있다.

또 본 발명의 방법에서는 화학식 1의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하기 까지 단일 반응장치로 행할 수 있기 때문에 에너지절약, 제조비용절약으로 이어진다.

Claims

화학식 1로 표시되는 β-락탐화합물에 할로겐화 인화합물을 유기염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 이미노-β-락탐화합물을 만든 후, 동일 반응계내에 페놀류를 가하여 가알코올분해를 행함과 동시에 카르복실산 에스테르의 탈보호를 행하여 화학식 3으로 표시되는 3-세펨화합물 또는 그 염을 얻는 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.

(화학식 1)

[식에서 R₁은 아릴메틸기 또는 아릴옥시메틸기를 가리킨다. R₂는 수소원자, 할로겐원자, 히드록실기, 저급알콕시기, 치환 또는 비치환의 저급알킬기, 치환 또는 비치환의 저급알케닐기, 저급알키닐기, 헤테로고리티오메틸기 또는 헤테로고리메틸기를 가리킨다. R₃는 페닐고리상에 치환기로서 전자공여성기를 갖는 벤질기 또는 페닐고리상에 전자공여성기를 갖는 디페닐메틸기를 가리킨다.]

(화학식 2)

[R₁,R₂,R₃는 상기와 동일하다. X는 할로겐원자를 가리킨다.]

(화학식 3)

[R₂는 상기와 같다.]
제 1 항에 있어서, 전자공여성기가 히드록실기, 저급알킬기, 저급알콕시기인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 전자공여성기를 갖는 벤질기 및 전자공여성기를 갖는 디페닐메틸기가, 벤질기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 3,4,5-트리메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 피페로닐기, 디톨릴메틸기, 나프틸메틸기, 9-안트릴기인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 페놀류가 페놀, 클로로페놀, 크레졸, 메톡시페놀, α-나프톨, β-나프톨인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 페놀류의 사용량이 화학식 1의 화합물 1kg당 0.5∼200kg인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 할로겐화 인화합물의 사용량이 화학식 1의 화합물에 대하여 1∼10몰 당량인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 염기의 사용량이 화학식 1의 화합물에 대하여 1∼10몰 당량인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 페놀류에 페놀류보다 적은 양의 지방족 알코올을 병용하는 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 8 항에 있어서, 지방족알코올이 탄소수 1∼6의 지방족저급알코올 또는 탄소수 1∼6의 지방족디올인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.
제 8 항에 있어서, 지방족알코올의 사용량이 페놀류 1kg에 대하여 0.01∼0.5kg인 것을 특징으로 하는 3-세펨화합물의 제조방법.