WO2000001703A1 - Procede de preparation de composes 3-cephem - Google Patents

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WO2000001703A1
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Yutaka Kameyama
Takae Yamada
Dal Soo Suh
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Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the septum compound of the present invention is an important intermediate capable of synthesizing various antibiotics by introducing the side chain at the 7-position.
  • cefixime or cefdinir can be produced by the introduced 7-side chain.
  • a method for deprotecting the carboxylic acid ester of the compound of the general formula (4) As a method for deprotecting the carboxylic acid ester of the compound of the general formula (4), a method of catalytic reduction using a noble metal catalyst, a method of treating the compound of the general formula (4) with an acid, and the like are known. . Further, the latter method includes a method using trifluoroacetic acid [J. Am. Chem. Soc., 9J ⁇ , 5674 (1969)] and a method using formic acid [Chem. Pharm. Bull., 30, 4545 (1969)]. 982)], a method of reacting with aluminum salt in the presence of anisol [Tetrahedron Lett., 2793 (1979)], a method using phenols [J. Org, Chem., 56, 36 33] (1 99 1)] is known.
  • Such a conventional method requires a step of first isolating the carboxylic acid ester of the general formula (4), and then a step of deprotecting the carboxylic acid ester, thus increasing the number of steps and deprotecting as described below.
  • the process also had many problems.
  • the protecting group is a benzyl group having an electron-donating group as a substituent on the phenyl ring or a diphenylmethyl group having an electron-donating group as a substituent on the phenyl ring, but these groups cannot be removed: There are many ⁇ .
  • An object of the present invention is to provide a method for obtaining a cefem compound of the general formula (3) stably and in high yield without isolating a carboxylic acid ester of the general formula (4) which is a conventionally unstable intermediate. It is in. Disclosure of the invention
  • the present invention comprises reacting an i3-lactam compound represented by the general formula (1) with a phosphorus halide compound in the presence of an organic base to obtain an imino] 3-lactamy conjugate represented by the general formula (2). Thereafter, phenols are added to the same reaction system to carry out alcoholysis, and at the same time, the carboxylate ester is deprotected and converted into a 3-sephemin represented by the general formula (3).
  • a process for producing a 3-cefm compound characterized by obtaining a compound or a salt thereof c
  • R represents an arylmethyl group or an aryloxymethyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower anoalkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a heterocyclic thiomethyl group or a heterocyclic methyl group .
  • R 3 represents a benzyl group which may have an electron donating group as a substituent on the phenyl ring or a diphenylmethyl group which may have an electron donating group on phenylino.
  • these series of reactions are carried out by combining phenols with both functions of an alcoholysis reagent and a deesterification reagent, whereby the compound of the general formula (4), which is an unstable intermediate in the reaction system, is obtained.
  • the deesterification reaction proceeds to establish a production method that leads to the compound of the general formula (3), which is a stable intermediate, and the conventional problems were overcome at once.
  • a method for producing a compound of the general formula (3) in high yield and high purity by a series of production methods for producing a compound of the general formula (3) from a compound of the general formula (1) was established.
  • One of the features of this method is that energy can be saved and the cost can be reduced because a single reactor can be used to produce the compound of the general formula (3) from the compound of the general formula (1).
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, iodine, or the like.
  • the lower alkyl group means, for example, a linear or branched C i C alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl pinole, isopropinole, n-butynole, isobutinole, sec-butynole, and tert-butyl.
  • the aryl group means, for example, phenyl, anisyl, naphthyl and the like.
  • Arylmethyl or aryloxymethyl represented by 1 ⁇ includes benzyl, torinolemethyl, xylylmethynole, naphthylmethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, and phenoxymethyl groups. , A trioxymethyl group, a p-chlorophenoxymethyl group, a p-ditrophenoxymethyl group and the like.
  • R 2 include a substituent at the 3-position of a known cephalosporin described in Mary C.
  • the lower alkoxy group is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or the like
  • the substituted or unsubstituted lower alkyl group is, for example, a methyl, ethyl, propynole, butynole, chloromethinole, bromomethinole, or odomethinole group.
  • substituted or unsubstituted lower alkenyl groups such as lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group, etc., ethoxymethyl group, carbamoyloxymethyl group and the like.
  • Examples of lower alkyl groups such as dibromovinyl include ethur, prono.
  • heterocyclic thiomethyl group such as a noregyl group
  • examples of a heterocyclic thiomethyl group include 1,2,3-triazole-14-ylthiomethyl, 5-methyl-11,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, and 3-methyl-1,3,4-1.
  • Triazine-1,5-dione_2-thiomethyl 1-methinoletetrazole-5-ylthiomethyl, 1-sulfometinoletetrazole-5-ylthiomethyl, 1-1 carboxymethyltetrazole-5-ylthiomethyl, 1-1 (2-dimethylami Noethyl) tetrazole-5- ⁇ -fluorothiomethyl, 1,3,4-thiadiazole-15-ylthiomethyl, 1- (2-hydroxyxethyl) tetrazole-5-ylthiomethyl, etc.
  • heterocyclic methyl groups include 1-methylpyrrolidino Methyl, pyridinum methinoles, 1,2,3-triazonoles and the like can be mentioned.
  • the substituted electron donating group include a hydroxy group, a lower alkyl group such as methyl, ethyl, and tert-butyl; Examples thereof include lower alkoxy groups such as methoxy and ethoxy.
  • the diphenylmethyl group also includes a diphenylmethyl group in which a substituted or unsubstituted phenyl group is bonded in the molecule via a methylene chain or a heteroatom.
  • the lactamy conjugate represented by the general formula (1) used as a starting material is described in Torii et. Al., Tetrahedron Lett., 23, 2187 (1992).
  • the compound is produced by a method of introducing a substituent at the C-13′-position of cefum by a known method.
  • the compound of general formula (1) thus obtained is reacted with a halogenated chain conjugation compound and an organic base to obtain a compound of general formula (2).
  • Examples of the phosphorus halide compounds to be used include inorganic phosphorus halide compounds such as phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, and phosphorus oxybromide, dichlorotriphenylphosphite, mochifeninolephosphite dibu, and triphenylinolephosphine. And organic halogenated phosphorus compounds such as dichloride.
  • organic groups used include ⁇ , ⁇ , ⁇ -tri-lower alkylamines such as trimethinoleamine, dimethinoleethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -ethylbutylperidine.
  • ⁇ -lower alkyl azacycloalkanes such as ⁇ -methyl morpholine, ⁇ -tyl morpholine, etc.
  • ⁇ -lower alkyl azaoxycycloalkanes ⁇ -benzyl- ⁇ , ⁇ -dimethylamine
  • ⁇ -benzyl- ⁇ -phenyl lower alkyl alkyls such as ,, ⁇ ⁇ -ethylamine, ⁇ ⁇ -di-lower alkylamines, ⁇ , ⁇ -dialkynoles such as ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline
  • nitrogen-containing aromatic amines such as aromatic amines and pyridine
  • bicyclic amines such as diazabicyclopentane, diazabicyclononene, and mixtures thereof.
  • the amount of the phosphorus halide compound and the base used in the above reaction is usually the general formula
  • the compound may be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents with respect to the compound of (1), however, if necessary, it is preferable to further add a phosphorus halide compound and a base until the compound of general formula (1) disappears.
  • a series of reactions from the compound of the general formula (1) to the compound of the general formula (3) can be carried out in a suitable solvent.
  • suitable solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloronorethane, chlorophonolem, dichloronorethane, trichloro / leethane, dibromethane, propylene dichloride, tetrachloromethane carbon, nitriles such as acetonitrile, etc., and ethyl enoate propeneolethene.
  • the amount of these solvents used is about 0.5 to 200 liters, preferably about 1 to 50 liters per kg of the compound of the general formula (1).
  • the reaction from the compound of the general formula (1) to the compound of the general formula (2) is carried out at a temperature of 150 to 80 ° C, preferably 130 to 30 ° C.
  • the reaction time is not limited, but About 10 minutes to 3 hours is always sufficient.
  • phenols as alcoholysis and deprotection reagents include, for example, phenol, phenolic phenol, cresophenol, methoxyphenol, ⁇ -naphthorn, ⁇ -naphtono! ⁇ . These phenols may be used alone or as a mixture of two or more kinds. The amount used is about 0.5 to 200 kg, preferably about 1 to 5 O kg per kg of the compound of the general formula (1). It is good to do.
  • phenols can be used alone in this reaction, so other alcohols are not particularly necessary, but aliphatic lower alcohols having 1 to 6 carbon atoms can be used as a co-solvent. it can.
  • the aliphatic lower alcohol include linear lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol, branched lower alcohols such as i-propanol and i-butanol, ethylene glycol, 1,2-propanediol, and 1,3-propanediol. Diols can be suitably used. These lower aliphatic alcohols should be used in the range of 0.01 to 0.5 kg per 1 kg of phenol.
  • the reaction from the compound of the general formula (2) to the compound of the general formula (3) is carried out at a temperature of from 120 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is not limited, but usually about 0.5 to 10 hours is sufficient.
  • the cefem compound of the general formula (3) can be obtained stably and in high yield without isolating the 3-intermediate compound of the general formula (4) which is an unstable intermediate.
  • the compound of the general formula (3) can be obtained as a substantially pure product by subjecting it to a usual extraction operation or crystallization operation, but can of course be purified by other methods.
  • Example 4
  • Table 1 shows the results obtained by changing 200 g of m-cresol of Example 2 to a solvent system containing the following phenols.
  • Table 2 shows the results of the same reaction as in Example 1 except that methylene chloride was changed to the following solvents.
  • Compound (3) obtained in the examples is a useful intermediate of cephalosporin antibiotics.
  • compound (3b) is widely used as an oral agent only by introducing a phenyldaricyl group at the 7-position side chain. Cefaclor can be produced.
  • a 3-lactam compound represented by the general formula (1) is used as a starting material, and a reaction is carried out using a combination of a halogenated compound and an organic base to obtain a compound represented by the general formula (2).
  • a compound represented by the general formula (3) by reacting with phenols having both functions of alcoholysis and de-estenolation reaction in the reaction system to decompose the carboxylic acid ester at the same time as alcoholysis.
  • a salt thereof can be isolated and produced in a stable, high yield and high purity by a simple operation.
  • the production of the compound of the general formula (3) from the compound of the general formula (1) can be carried out in a single reactor, leading to energy saving and cost saving.

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Description

明 細 書
3—セフエム化合物の製造方法 技術分野
本発明のセフヱム化合物は、 7位側鎖の導入により種々の抗生物質の合成が可 能な重要な中間体である。 たとえば R 2 =ビュル基の後述の一般式 ( 3 ) の化合 物では導入する 7位側鎖により、 セフィキシム、 セフジニルを製造することが可 能である。 これらの化合物は現在市販されている経口薬である。 （最新抗生物質 要覧 第 9版 酒井 克治著、 8 3及び 8 6ページ参照） 背景技術
従来、 一般式 （3 ) で表される 3—セフエム誘導体の汎用的製造方法としては、 7—アミノセファロスポラン酸 ( 7 -A C A) の 3位側鎖の置換反応により合成 する方法が一般的であるが、 この方法では限られた 3位側鎖を有する天然型セフ ァロスポリン骨格を有する化合物の製造し力行えず最近主流になりつつある非天 然型セファロスポリン骨格を有する抗生物質には適用できな 、。
これらの問題点を回避するために通常、 L . D . Hatfield et al， Recent advances in the chemistry of β― lactam antibiotics second internation al symposium 1 9 8 0 ) 1 0 9ページに記載の方法により後述の一般式 （1 ) で表される 3—セフエムィ匕合物をハロゲン化燐化合物 Z有機塩基の組み合わせに より反応を行い、 後述の一般式 （2 ) の化合物とした後、 アルキルアルコールに よる加アルコール分解、 加水分解を経て一旦一般式 （4 ) で表される化合物又は その塩類を単離し、 次いでこの化合物のカルボン酸エステルの脱保護を行って一 般式 （3 ) で表される化合物を製造していた。
Figure imgf000004_0001
（4)
[R2， R3は後記と同じ。]
しかし本反応で得られる一般式 （4) の化合物は不安定な化合物が多く単離精 製を行う際に^?反応を引き起こし易い。 また、 本反応の加アルコーノレ^斜亍程 で用いられるアルコールはその反応機構から分岐の脂肪族アルコールが好ましレヽ とされていた。 しかしながら分岐の脂肪族アルコールは比較的高価で実用化のネ ックとなっていた。
また一般式 （4) の化合物のカルボン酸エステルの脱保護方法としては、 貴金 属触媒を用いて接触還元する方法や一般式 （4) の化合物を酸で処理する方法等 が知られている。 さらに後者の方法にはトリフルォロ酢酸を使用する方法 [J. Am. Chem. Soc. , 9J^, 5674 ( 1 969 )]、 蟻酸を使用する方法 [Chem. Pharm. Bull., 30， 4545 ( 1 982)]、 ァニソール存在下に塩ィ匕アルミ 二ゥムと反応させる方法 [Tetrahedron Lett., 2793 (1 9 79)]、 フ ェノール類による方法 [J. Org, Chem. , 56， 36 3 3 (1 99 1)] 等が 知られている。
このような従来の方法は、 まず一般式 （4) のカルボン酸エステルを単離する 工程、 次いでこれを脱保護する工程が必要で工程数が増加する上に、 以下に述べ るように脱保護工程にも多くの問題を有していた。
即ち貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、 通常 |3—ラクタム抗生物質は スルフィド結合を分子内に有しているため、 それが触媒毒となり結果的に高価な 貴金属触媒を多量に使用する必要がある他、 同じ分子内にニトロ基や炭素一炭素 多重結合のような還元され得る基を有している J3—ラクタム誘導体には適用でき なかった。 更に保護基がフエニル環上に置換基として電子供与性基を有するベン ジル基もしくはフエニル環上に置換基として電子供与性基を有するジフエニルメ チル基である^^はこれらの基を脱離できない:^が多い。
酸を使用する方法では、 例えばトリフルォロ酢酸を使用する場合、 通常高価な トリフルォロ酢酸を多量に使用する必要があり、 しかも脱保護反応後、 トリフノレ ォロ酢酸の回収再使用をする際に多量のロスを見込まねばならず、 また回収を行 つている間に酸に不安定な j3—ラクタム誘導体が^军し、 目的のカルボン酸化合 物の収率が低下するという欠点があった。 また、 蟻酸を使用する方法でも高価な
9 8 - 9 9 %の蟻酸を溶媒として大過剰に使用する必要があり、 上記トリフルォ 口酢酸での反応と同様、 回収、 再使用を行うと、 その間に酸に不安定な ーラク タム誘導体が^^するため、 目的のカルボン酸化合物の収率が低下する。
また、 ァニソ一ル存在下に塩化アルミニウムを使用する方法では、 酸に不安定 な i3—ラクタム誘導体が^するため目的物が殆ど得られなレ、のが現状である。 このように通常用いられる脱保護反応も、 不安定な化合物の多い一般式 （4 ) の 化合物には適応できない^が多く、 一旦単離するこれら従来の製造方法では収 率良く目的物を得ることが難しく実用的な製造方法が未だ確立していなレ、のが現 状である。
本発明の目的は従来不安定な中間体である一般式 （4 ) のカルボン酸エステノレ を単離することなく安定にしかも高収率で一般式 （3 ) のセフエム化合物を得る 方法を提供することにある。 発明の開示
本発明は一般式 ( 1 ) で表される i3—ラクタム化合物にハロゲン化燐化合物を 有機塩基の存在下に反応させ、 一般式 ( 2 ) で表されるイミノー ]3—ラクタムィ匕 合物とした後、 同一反応系内にフエノール類を加え加アルコール分解を行うと同 時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式 （3 ) で表される 3—セフヱム化 合物またはその塩を得ることを特徴とする 3—セフエム化合物の製造方法に係る c
Figure imgf000006_0001
[式中 R はァリールメチル基又はァリールォキシメチル基を示す。 R 2は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換もしくは非置換の低級ァ ノレキル基、 置換もしくは非置換の低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ヘテロ 環チオメチル基又はへテロ環メチル基を示す。 R 3はフエニル環上に置換基とし て電子供与性基を有することのあるベンジル基またはフエニノ 上に電子供与性 基を有することのあるジフエ二ルメチル基を示す。]
Figure imgf000006_0002
[Rい R 2， R 3は上記と同じ。 Xはハロゲン原子を示す。]
Figure imgf000006_0003
[R 2は上記と同じ。]
従来の方法では、 不安定な中間体一般式 ( 4 ) の化合物を単離せざるを得なか つたため、 収率良く目的物を得ることが難しく、 しかも加アルコール ^早に比較 的高価な分岐の脂肪族アルコールを用いなければならず実用的な製造方法とはと ても言えなかった。 我々は、 フエノール類が従来の分岐の脂肪族アルコールと同 等以上の加アルコール^!能力を有することを発見し、 また、 フエノール類によ る脱保護反応の能力を反応系內で十分に発揮させる反応系を確立した。 このこと により、 従来問題であった一般式 ( 4 ) の化合物の単離工程をなくし安定な状態 で脱保護反応を行うことに成功した。
すなわち、 これら一連の反応をフエノール類に加アルコール分解試薬と脱エス テル化試薬の双方の機能を合わせ持たせることにより、 反応系中で不安定な中間 体である一般式 （4 ) の化合物を生成とほぼ同時に脱エステル化反応を進行せし め安定な中間体である一般式 ( 3 ) の化合物に導く製造法を確立し、 従来の問題 点を一気に克服したものである。
本発明によれば、 一般式 ( 1 ) の化合物より一般式 ( 3 ) の化合物を製造する 一連の製造方法で高収率、 高純度で目的の一般式 ( 3 ) の化合物を製造する製造 法が確立された。 本方法では一般式 （1 ) の化合物より一般式 （3 ) の化合物を 製造するまで単一反応装置で行えるため省エネルギー、 省コストにつながること も特徴の一つである。
本明細書において示される各基は、 具体的には各々次の通りである。 尚、 本明 細書の説明において特に断らない限り、 ハロゲン原子とは、 弗素、 塩素、 臭素、 ヨウ素などを意味する。 低級アルキル基とは、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プ 口ピノレ、 ィソプロピノレ、 n—ブチノレ、 ィソブチノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t - ブチルなどの直鎖又は分枝状の C i C アルキル基を意味する。 又、 ァリール 基とは、 例えば、 フエニル、 ァニシル、 ナフチルなどを意味する。
1^で示されるァリールメチル基又はァリールォキシメチル基としては、 ベン ジル基、 トリノレメチル基、 キシリルメチノレ基、 ナフチルメチル基、 p—メ トキシ ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 フエノキシメチル基、 トリルォキシメチル 基、 p—クロロフエノキシメチル基、 p —二トロフエノキシメチル基等を挙げる ことができる。 R 2としては Mary C . Griffiths ¾ U S AN and the U S P dictionar y of drugs namesに記載の公知のセファロスポリンの 3位の置換基を例示でき、 より具体的には例えば水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置 換もしくは非置換の低級アルキル基、 置換もしくは非置換の低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ヘテロ環チオメチル基又はへテロ環メチノレ基を挙げることが できる。
ここで低級アルコキシ基としては例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基等、 置換もしくは非置換の低級アルキル基としては例えばメチル、 ェチル、 プ ロピノレ、 ブチノレ、 クロロメチノレ、 ブロモメチノレ、 ョードメチノレ基等のハロゲンィ匕 メチル基、 メ トキシメチル、 エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、 了 セトキシメチル基、 力ルバモイルォキシメチル基など、 置換もしくは非置換の低 級アルケニル基としては例えばビニル、 プロぺニル、 2， 2—ジブロモビニル等、 低級アルキ-ル基としては例えばェチュル基、 プロノ、。ノレギル基等、 ヘテロ環チォ メチル基としては例えば 1 , 2， 3—トリァゾール一 4ーィルチオメチル、 5—メ チル一 1 , 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチオメチル、 3—メチル一1， 3 , 4 一トリアジン一 5， 6—ジオン _ 2—チオメチル、 1—メチノレテトラゾール一5 一^ ルチオメチル、 1ースルホメチノレテトラゾールー 5—ィルチオメチル、 1一 カルボキシメチルテトラゾールー 5—ィルチオメチル、 1一 （ 2—ジメチルァミ ノェチル） テトラゾール一 5一^ fルチオメチル、 1， 3， 4—チアジアゾール一 5 —ィルチオメチル、 1— ( 2—ヒ ドロキシェチル） テトラゾール一5—ィルチオ メチル等、 ヘテロ環メチル基としては例えば 1一メチルピロリジノメチル、 ピリ ジニゥムメチノレ、 1 , 2， 3—トリァゾーノレ等を挙げることができる。
R 3で示されるフエニノ 上に置換基として電子供与性基を有することのある ベンジル基及びフエニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるジ フエ二ノレメチル基の、 フエニル環上に置換されている電子供与性基としては、 た とえばヒドロキシ基、 メチル、 ェチル、 t e r t—ブチル等の低級アルキル基、 メ トキシ、 エトキシ等の低級アルコキシ基を挙げることができる。 このジフエ二 ルメチル基には、 置換又は非置換のフェニル基がメチレン鎖あるいはへテ口原子 を介して分子内で結合しているタイプのものも含有される。 本発明のフエニノ^ 上に置換基として電子供与性基を有することのあるベンジル基及びフヱニル環上 に置換基として電子供与性基を有することのあるジフエ二ルメチル基の具体例と しては、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 ジフエ二ルメチル基、 3 , 4 , 5 —トリメ トキシベンジル基、 3， 5—ジメ トキシー 4—ヒドロキシベンジル基、 2 , 4， 6—トリメチルベンジル基、 ピぺロニル基、 ジトリルメチル基、 ナフチノレ メチノレ基、 9一アントリノレ基等を挙げることができる。
本発明において、 出発原料として用いられる一般式 ( 1 ) で表される —ラク タムィ匕合物は Torii et. al. , Tetrahedron Lett. , 2 3， 2 1 8 7 ( 1 9 8 2 ) 記載の方法により、 3—ハロゲノセフエム化合物を製造した後、 公知の方法 によりセフエム C一 3 '位に置換基を導入する方法により製造される。
こうして得られた一般式 ( 1 ) の化合物に対しハロゲン化鎖匕合物及び有機塩 基を作用させて一般式 （2 ) の化合物に導く。
使用されるハロゲン化燐化合物としては、 五塩化燐、 ォキシ塩化燐、 ォキシ臭 化燐等の無機ハロゲン化燐化合物、 ジクロロトリフエニルホスフアイ ト、 ジブ口 モトリフエニノレホスフアイ ト、 トリフエ二ノレホスフィンジク口リ ド等の有機ハロ ゲン化燐化合物が挙げられる。
使用される有 基としては、 トリメチノレアミン、 ジメチノレエチルァミン、 ト リェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の Ν, Ν， Ν—トリ低級アルキル アミン類、 Ν—メチルビペリジン、 Ν—ェチルビペリジン等の Ν—低級アルキル ァザシクロアルカン類、 Ν—メチルモルホリン、 Ν—チルモルホリン等の Ν—低 級アルキルァザォキシシクロアルカン類、 Ν—ベンジルー Ν, Ν—ジメチルアミ ン、 Ν—ベンジルー Ν, Ν—ジェチルァミン等の Ν—フエ二ノレ低級アルキル一 Ν， Ν—ジ低級アルキルアミン類、 Ν， Ν—ジメチルァニリン等の Ν, Ν—ジァルキノレ 芳香族ァミン、 ピリジン等の含窒素芳香族ァミン、 ジァザビシク口ゥンデセン、 ジァザビシクロノネン等の二環式ァミン及ぴそれらの混合物などが例示できる。 上記反応におけるハロゲン化燐化合物及び塩基の使用量としては、 通常一般式
( 1 ) の化合物に対してそれぞれ 1〜1 0モル当量でよいが、 必要ならば更に一 般式 ( 1 ) の化合物がなくなるまでハロゲン化燐化合物及び塩基を追加するのが よい。
一般式 （1 ) の化合物から一般式 （3 ) の化合物への一連の反応は適当な溶媒 中で行うことができる。 溶媒としては、 例えばジクロノレメタン、 クロロホノレム、 ジクロノレエタン、 トリクロ/レエタン、 ジブロムェタン、 プロピレンジクロライド、 四塩ィヒ炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル等の二トリル類、 ジェチ ノレエーテノレ、 ェチノレプロピノレエーテノレ、 ェチノレブチノレエーテノレ、 ジプロピノレエ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチノレエ一テル、 メチルセ口ソルブ、 ジメ ト キシェタンなどのエーテノレ類、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等の環状エーテ ノレ類、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 クロノレベンゼン、 ァ-ソ一ノレなどの置換 もしくは非置換の芳香族炭化水素類、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン などの炭化水素類、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロ オクタンなどのシクロアルカン類、 蟻酸メチル、 蟻酸ェチル、 蟻酸プロピル、 蟻 酸ブチル、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 プロピオン酸 メチル、 プロピオン酸ェチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステノレ類な どを用いることができる。 これらの溶媒は 1種単独で用いることも可能であるが 2種以上を混合して使用しても良い。 特に好ましい溶媒は、 ジクロノレメタン、 ク ロロホルム、 ジクロルェタン、 四塩化炭素を主溶媒とする混合溶媒である。
これら溶媒の使用量は、 一般式 （ 1 ) の化合物 1 kg当たり 0 . 5〜 2 0 0リツ トル程度、 好ましくは 1〜 5 0リットル程度とするのがよい。
—般式 （1 ) の化合物から一般式 （2 ) の化合物への反応は一 5 0〜8 0 °C、 好ましくは一 3 0〜3 0 °Cの範囲で行なわれる。 反応時間は限定されないが、 通 常約 1 0分〜 3時間程度で十分である。
加アルコール分解及び脱保護試薬としてのフエノール類としては、 例えばフエ ノーノレ、 クロ口フエノーノレ、 クレゾ一ノレ、 メ トキシフエノーノレ、 α—ナフトーノレ、 β—ナフトーノ！^が挙げられる。 これらのフエノール類は単独または二種以上混 合して用いてもよく、 使用量は一般式 ( 1 ) の化合物 l kg当たり 0 . 5〜2 0 0 kg程度、 好ましくは 1〜5 O kg程度とするのがよい。
本反応は通常フェノ一ル類を単独で用いることができるため、 特に他のアルコ —ルは必要としな V、が、 炭素数 1〜 6の脂肪族低級アルコールを共溶媒として使 用することもできる。 脂肪族低級アルコールとしては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の直鎖低級アルコール、 i一プロパノーノレ、 iーブタノール等の 分岐低級アルコール、 エチレングリコール、 1 , 2—プロパンジオール、 1 , 3 - プロパンジオーノ^のジオール類を好適に使用することができる。 これらの脂肪 族低級アルコールはフェノ一ノレ類 1 kgに対して 0 . 0 1〜 0 . 5 kgの範囲で使用 するのが良い。 一般式 （2 ) の化合物から一般式 ( 3 ) の化合物への反応は一 2 0〜 8 0 °C、 好ましくは 0〜 5 0 °Cの範囲で行なわれる。 反応時間は限定され ないが、 通常約 0. 5〜1 0時間程度で十分である。
上記反応により不安定な中間体である一般式 （4 ) の 3—セフエムィヒ合物を単 離することなく安定にしかも高収率で一般式 （3 ) のセフエム化合物を得ること ができる。
一般式 ( 3 ) の化合物は、 反応終了後、 通常の抽出操作或いは晶析操作を行な うことによりほぼ純品として得ることができるが、 その他の方法によっても勿論 精製することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、 これに限定されるものではない。 実施例 1 1 Lの 4つ口フラスコに PCl5Zpyridine錯体 43. 9g ( 1. 5 eq. ) 秤り 取り、 塩ィヒメチレン 25 Omlを加えて 5 °Cに冷却する。 このものに化合物 （1 a) (R^PhCH^ R2 = H， R3 = CHPh2) 50 gをカ卩ぇ 1時間撹拌する。 反応液を一 10°C以下に冷却し m— cresol 20 Ogを加えた後、 7〜 12°Cに て 5時間撹拌する。 これに冷 H20 15 Oml加え、 抽出を行い、 さらに有機層 を冷 H20 15 Omlにて抽出する。 得られた水層はまとめて活性炭 2 gにて処 理した後 25 %アンモニア水を用いて水素イオン濃度を pH= 4に調整すると結 晶が析出する。 析出した結晶を濾取し、 アセトンにて洗浄を行うと目的物の化合 物 （3 a) (R2 = H) ;^18.5g (収率 90%) 得られた。
XH NMR (300 MH z , DMSO- d 6/DCl) 53. 60 (d d， J = 18.9， 5.4Hz， 1H)， 3. 66 (d d， J = 18.9, 3. 6Hz， 1 H)， 5. 1 1 (d， J = 5.4Hz, 1H)， 5. 16 (d, J = 5.4Hz, 1 H)， 6.53 (m, 1 H) .
実施例 2
実施例 1の PCl5Zpyridine錯体 43. 9g (1. 5eq. ) を PC15 32. 2 3g ( 1.5 eq. ) 及び pyridine 1 2. 5 ml ( 1. 5 eq. ) に変えた以外は実施例 1 と同様の反応を行った結果、 目的の化合物 （3 a) (R2=H) が 18. 7g (収 率 91%) 得られた。 得られた化合物 （3 a) の1 H NMRは実施例 1で得ら れた化合物のそれと完全に一致した。
実施例 3
m -cresol 200gを加えた後の温度及び時間である 7〜 12°C、 5時間を 20〜 25 °C、 3時間にした以外は実施例 1と同様の反応を行つた結果、 目的の 化合物 (3 a) (R2 = H) が 18.2g (収率 88%) 得られた。 得られた化合 物 （3 a) の1 H NMRは実施例 1で得られた化合物のそれと完全に一致した。 実施例 4
m— cresol 200 gを m— cresolZ i— BuOH ( 200 g/ 100 g) に変え た以外は、 実施例 1と同様の反応を行った結果、 目的の化合物 （3 a) (R2 = H) が 19. Og (収率 92%) 得られた。 得られた化合物 （3 a) の1 H NM Rは実施例 1で得られた化合物のそれと完全に一致した。
実施例 5〜： I 2
実施例 2の m—cresol 200 gを以下のフエノーノレ類を含む溶媒系に変えて 実施した結果を表 1に示す。
【表 1】
Figure imgf000013_0001
これらの実施例で得られた化合物 （3 a) の1 H NMRは実施例 1で得られ た化合物のそれと完全に一致した。
実施例 13〜 17
塩化メチレンを以下の溶媒に変えて実施例 1と同様の反応を行った結果を表 2 に示す。 【表 2】
Figure imgf000014_0001
これらの実施例で得られた化合物 （3 a) の1 H NMRは実施例 1で得られ た化合物のそれと完全に一致した。
実施例 18
ィ匕合物 （l a) を化合物 （l b) (R^PhCHa, R2 = C1, R3 = CHPh 2) に変更し、 PC15及ぴ pyridineの使用量を 32. lg及び 12.5mlに変え た以外は実施例 2と同様の反応を行った結果、 化合物 （3 b， R2 = C1) (21. 0g， 93%) が得られた。
JH NMR (30 OMH z, DMSO— d6/DCl) 53.81 (d， J = 1 8.0Hz, 1 H), 3.97 (d， J = 18. OH z, 1 H), 5. 14 (d， J = 4.8Hz, 1H)， 5.26 (d, J=4.8Hz, 1 H) .
実施例 19
化合物 （l a) を化合物 （l c) (R^PhCH^ R2 =ビュル， R3 = CH2 C6H4OCH3-p) の H I塩に変更にし、 PC 15及び pyridineの使用量を 3 3.6g及び 13. 1mlに変えた以外は実施例 2と同様の反応を行った結果、 ィ匕合 物 （3 c， R2 =ビュル） (21. 1 g, 87%) が得られた。
XH NMR (300MHz, DMSO-db/DCl) 63. 61 (d， J = 1 7. lHz， 1H)， 3.86 (d， J = 17. 1Hz， 1H)， 5.06 (d, J = 4. 8Hz, 1H)， 5. 1 7 (d, J=4.8Hz, 1H)， 5. 34 (d, J =l 1. 4Hz, 1H)， 5.63 (d, J =17.7Hz, 1H)， 6.93 (d d， J = 11.4， 17.7H z, 1H).
実施例 20
化合物 （l a) を化合物 （I d) [Rx-PhCH2, R2=下記式 （A)， R3 = CH2C6H4OCH3— p] に変更し、 PCI 5及び pyridineの使用量を 47.4 g 及び 18.4mlに変えた以外は実施例 2と同様の反応を行った結果、 化合物 (3 d， R2 =同上） の 1水和物 （21.6g， 82%) が得られた。
:H NMR (300 MH z , D20) δ 3.23 (d, J =l 8Hz, 1H)， 3.59 (d， J =18Hz, 1H)， 5.08 (d， J =4.7Hz, 1H)， 5. 19 (d， J =4.7Hz, 1H)， 5.25 (d， J =14.6Hz, 1H)， 5. 55 (d, J = 14.6H z, 1H)， 7.95 (d d, J = 6.0, 8.0Hz, 2H), 8.44 (t， J =8. OH z, 1 H), 8.81 (d, J = 6.0Hz, 2 H).
Figure imgf000015_0001
実施例 21
化合物 （l a) を化合物 （l e) (R^PhCH^ R2 = CH2C1, R3 = C H2C6H4OCH3-p) に変更し、 PC15及び pyridineの使用量を 38.5 g及 び 14.9mlに変えた以外は実施例 2と同様の反応を行った結果化合物 （3 e， R2 = CH2C1) (19.2g, 75%) が得られた。
XH NMR (300MHz， DMSO- d 6/DCl) 63.63 (d， J = 18. 0Hz, 1H), 3.72 (d， J = 18. OH z, 1H), 4.51 (d, J = 1 1.4Hz, 1H), 4.58 (d， J = 11.4Hz, 1H)， 5. 14 (d， J = 5.4Hz, 1H)， 5.21 (d, J = 5.4Hz， 1H).
実施例 22 ィ匕合物 （l a) を化合物 （1 f ) [R^PhCH^ R2=下記式 （B)， R3 = CH2C6H4OCH3-p] に変更し、 P CI 5及び pyridineの使用量を 26.8 g 及び 10.4mlに変えた以外は実施例 2と同様の反応を行った結果ィヒ合物 (3 f ， R2 =同上） （26.9g， 91%) が得られた。
XH NMR (30 OMH z, D20) 62. 57 (s， 3H)， 3.24 (d, J = 18. OH z, 1H), 3.64 (d, J = 18. OH z, 1H)， 3. 75 (d， J =l 4. 1Hz, 1H)， 4.33 (d， J = 14. 1Hz, 1H)， 4. 86 (d: J=4.8Hz， 1H)， 5.26 (d， J =4.8H z, 1 H).
Figure imgf000016_0001
実施例 23
ィ匕合物 （l a) を化合物 （lg) [R^PhCH^ R2=下記式 （C)， R3 = CH2C6H4OCH3-p] に変更し、 PC15及び pyridineの使用量を 27.5g 及び 10.7 mlに変えた以外は実施例 2と同様の反応を行った結果、 ィ匕合物 (3 g， R2 =同上） のナトリウム塩 (28. 7g, 89%) が得られた。
NMR (30 OMH z， DMSO— d 6) 03. 18 (d, J = 14Hz， 1H)， 3.64 (s， 3H)， 3. 78 (d, J =l 2Hz, 1H)， 3.88 (d, J =-12Hz, 1H)， 4.58 (d， J =4H z, 1H)， 4. 61 (s， 1H)， 4.70 (d, J = 14Hz, 1H)， 5. 30 (d, J =4H z, 1H).
Figure imgf000016_0002
参考例 1
実施例で得られた化合物 (3) はセファロスポリン抗生物質の有用な中間体で あり、 例えば化合物 （3 b) では 7位側鎖にフェニルダリシル基を導入するのみ で経口剤として広く使用されているセファクロールを製造することができる。
Figure imgf000017_0001
産業上の利用可能性
一般式 (1) で表される 3—ラクタム化合物を出発原料とし、 ハロゲンィ匕燐ィ匕 合物 Z有機塩基の組み合わせにより反応を行い、 一般式 (2) で表される化合物 とした後、 同一反応系内に加アルコール分解及び脱エステノレ反応試薬の双方の機 能を合わせ持つフエノール類と反応させることにより加アルコール分解と同時に カルボン酸エステルの脱保護を行い一般式 (3) で表される化合物またはその塩 が簡便な操作により、 安定かつ高収率、 高純度で単離製造され得る。
また本発明の方法では一般式 (1) の化合物より一般式 (3) の化合物を製造 するまで単一反応装置で行えるため省エネルギー、 省コストにつながる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （1) で表される ]3—ラクタムィ匕合物にハロゲン化燐化合物を有機 塩基の存在下に反応させ、 一般式 （2) で表されるイミノー ]3—ラクタム化合物 とした後、 同一反応系内にフエノーノレ類を加え加アルコール^^?を行うと同時に カルボン酸エステルの脱保護を行い一般式 (3) で表される 3—セフエムィ匕合物 またはその塩を得ることを特徴とする 3—セフエム化合物の製造方法。
Figure imgf000018_0001
[式中 R丄はァリールメチル基又はァリールォキシメチル基を示す。 R 2は水素 原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキル基、 置換もしくは非置換の低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ヘテロ 環チオメチル基又はへテロ環メチル基を示す。 R3はフエニル環上に置換基とし て電子供与性基を有することのあるベンジル基またはフエニノ ^上に電子供与性 基を有することのあるジフエ二ルメチル基を示す。]
Figure imgf000018_0002
（2)
[R1? R2， R3は上記と同じ。 Xはハロゲン原子を示す。]
Figure imgf000019_0001
[R2は上記と同じ。]
2. 電子供与 tt¾がヒドロキシ基、 «アルキル基、 低級アルコキシ基である請 求の範囲第 1項に記載の製造方法。
3. 電子供与 14¾を有することのあるベンジル基及び電子供与性基を有すること のあるジフエニノレメチノレ基が、 ベンジル基、 p—メトキシベンジノレ基、 ジフエ二 ルメチル基、 3, 4， 5—トリメトキシベンジル基、 3, 5—ジメ トキシー 4—ヒ ドロキシベンジノレ基、 2 , 4 , 6—トリメチノレべンジル基、 ピぺロニル基、 ジトリ ノレメチル基、 ナフチルメチル基、 9一アントリノレ基である請求の範囲第 1項に記 載の製造方法。
4. フエノー/レ類が、 フエノー/レ、 クロ口フエノーノレ、 クレゾ一ノレ、 メ トキシフ ェノール、 α—ナフトール、 ）3—ナフトールである請求の範囲第 1項に記載の製 造方法。
5. フエノール類の使用量が一般式 （1) の化合物 lkg当たり 0. 5〜20 Okg である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
6. ハロゲン化燐化合物の使用量が一般式 (1) の化合物に対して 1〜： 10モル 当量である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。
7. 塩基の使用量が一般式 ( 1 ) の化合物に対して：！〜 10モル当量である請求 の範囲第 1項に記載の製造方法。
8. フエノール類に、 フエノール類よりも少量の脂肪族アルコールを併用する請 求の範囲第 1項に記載の製造方法。
9 · 脂肪族アルコールが炭素数 1〜 6の脂肪族低級アルコールまたは炭素数 1〜 6の脂肪族ジオールである請求の範囲第 8項に記載の製造方法。
1 0 . 脂肪族アルコールの使用量がフエノール類 l kgに対して 0. 0 1〜0. 5 k gである請求の範囲第 8項に記載の製造方法。
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