JPH064638B2 - β−ラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents
β−ラクタム誘導体の製造方法Info
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- JPH064638B2 JPH064638B2 JP60106274A JP10627485A JPH064638B2 JP H064638 B2 JPH064638 B2 JP H064638B2 JP 60106274 A JP60106274 A JP 60106274A JP 10627485 A JP10627485 A JP 10627485A JP H064638 B2 JPH064638 B2 JP H064638B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−ラクタム誘導体の製造方法に関する。
従来の技術 抗生物質として使用されるβ−ラクタム誘導体は、通常
カルボキシル基を分子内に持ち、多くの場合その遊離の
カルボン酸又はその医薬品上許容される塩の形態で用い
られる。しかしながら、β−ラクタム抗生物質を合成す
る工程において多くの場合、それらカルボキシル基は適
当な保護基によって保護されており、最終的にその保護
基を分子内の他の部分を破壊することなく収率良く脱離
する必要がある。
カルボキシル基を分子内に持ち、多くの場合その遊離の
カルボン酸又はその医薬品上許容される塩の形態で用い
られる。しかしながら、β−ラクタム抗生物質を合成す
る工程において多くの場合、それらカルボキシル基は適
当な保護基によって保護されており、最終的にその保護
基を分子内の他の部分を破壊することなく収率良く脱離
する必要がある。
従来、一般式 Ａ−ＣＯＯ−Ｘ 、 (II) 〔式中Ａはβ−ラクタム誘導体残基を示す。Ｘはフェニ
ル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル
基、フェニル環上に置換基として電子供与性基を有する
ことのあるジフェニルメチル基又はtert-ブチル基を示
す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体のカルボン酸保護基Ｘを脱離して、一般式 Ａ−ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中Ａは前記に同じ。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体を得る方法としては、
例えば一般式(II)のβ−ラクタム誘導体を貴金属触媒を
用いて接触還元する方法、一般式(II)のβ−ラクタム誘
導体を酸で処理する方法等が知られている。更に後者の
方法には、トリフルオロ酢酸を使用する方法（ジャーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイアティ
ー，９１，５６７４（１９６９）〕、蟻酸を使用する方
法〔ケミカル ファーマシューティカル ブリテイン，
３０，４５４５（１９８２）〕、アニソールの存在下に
塩化アルミニウムと反応させる方法〔テトラヘドロン
レターズ，２７９３（１９７９）〕等がある。然るにこ
れら従来の方法には以下に示す欠点がある。
ル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル
基、フェニル環上に置換基として電子供与性基を有する
ことのあるジフェニルメチル基又はtert-ブチル基を示
す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体のカルボン酸保護基Ｘを脱離して、一般式 Ａ−ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中Ａは前記に同じ。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体を得る方法としては、
例えば一般式(II)のβ−ラクタム誘導体を貴金属触媒を
用いて接触還元する方法、一般式(II)のβ−ラクタム誘
導体を酸で処理する方法等が知られている。更に後者の
方法には、トリフルオロ酢酸を使用する方法（ジャーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイアティ
ー，９１，５６７４（１９６９）〕、蟻酸を使用する方
法〔ケミカル ファーマシューティカル ブリテイン，
３０，４５４５（１９８２）〕、アニソールの存在下に
塩化アルミニウムと反応させる方法〔テトラヘドロン
レターズ，２７９３（１９７９）〕等がある。然るにこ
れら従来の方法には以下に示す欠点がある。
貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、通常β−ラ
クタム抗生物質はスルフィド結合を分子内に有してお
り、それが触媒毒となるために高価な貴金属触媒を多量
に使用する必要がある。しかも該方法は、同じ分子内に
ニトロ基又は炭素−炭素多重結合のような還元され得る
基を有しているβ−ラクタム誘導体には適用することが
できず、またこの方法では、保護基がtert-ブチル基で
ある場合には該基を脱離することができず、更に保護基
がフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するベ
ンジル基もしくはフェニル環上に置換基として電子供与
性基を有するジフェニルメチル基である場合にもこれら
の基を脱離できない場合が多い。
クタム抗生物質はスルフィド結合を分子内に有してお
り、それが触媒毒となるために高価な貴金属触媒を多量
に使用する必要がある。しかも該方法は、同じ分子内に
ニトロ基又は炭素−炭素多重結合のような還元され得る
基を有しているβ−ラクタム誘導体には適用することが
できず、またこの方法では、保護基がtert-ブチル基で
ある場合には該基を脱離することができず、更に保護基
がフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するベ
ンジル基もしくはフェニル環上に置換基として電子供与
性基を有するジフェニルメチル基である場合にもこれら
の基を脱離できない場合が多い。
酸を使用する方法では、該方法で得られる一般式（Ｉ）
のβ−ラクタム誘導体が酸に対して不安定であるにも拘
らず、強酸を少なくとも化学量論的な量使用することが
必要であり、そのため該方法で生成した一般式（Ｉ）の
β−ラクタム誘導体が分解されて該誘導体の収率が低下
するという欠点がある。
のβ−ラクタム誘導体が酸に対して不安定であるにも拘
らず、強酸を少なくとも化学量論的な量使用することが
必要であり、そのため該方法で生成した一般式（Ｉ）の
β−ラクタム誘導体が分解されて該誘導体の収率が低下
するという欠点がある。
例えば下記式(III)で表わされるセファロスポリンのカ
ルボン酸保護基であるｐ−メトキシベンジル基をトリフ
ルオロ酢酸を用いて脱離する場合、通常高価なトリフル
オロ酢酸が式(III)のセファロスポリンに対して５倍モ
ル以上必要である。例えば等モルのトリフルオロ酢酸を
使用した場合には、上記反応は殆んど進行しない。こう
して多量のトリフルオロ酢酸を使用して式(III)のセフ
ァロスポリンの脱保護を行ない、反応終了後トリフルオ
ロ酢酸を回収し再使用しようとしても多量のロスを見込
まねばならず、また回収を行なっている間に酸に不安定
な下記式(IV)の化合物が分解されるために該化合物の収
率がさらに低下するという欠点がある。
ルボン酸保護基であるｐ−メトキシベンジル基をトリフ
ルオロ酢酸を用いて脱離する場合、通常高価なトリフル
オロ酢酸が式(III)のセファロスポリンに対して５倍モ
ル以上必要である。例えば等モルのトリフルオロ酢酸を
使用した場合には、上記反応は殆んど進行しない。こう
して多量のトリフルオロ酢酸を使用して式(III)のセフ
ァロスポリンの脱保護を行ない、反応終了後トリフルオ
ロ酢酸を回収し再使用しようとしても多量のロスを見込
まねばならず、また回収を行なっている間に酸に不安定
な下記式(IV)の化合物が分解されるために該化合物の収
率がさらに低下するという欠点がある。
また、蟻酸を使用する方法でも、上記と同様であり、高
価な９８〜１００％蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用
する必要がある。そしてこれを回収、再使用するために
例えば減圧留去を行なうと、酸に不安定な上記式(IV)の
化合物が分解し、該化合物の収率が低下する。
価な９８〜１００％蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用
する必要がある。そしてこれを回収、再使用するために
例えば減圧留去を行なうと、酸に不安定な上記式(IV)の
化合物が分解し、該化合物の収率が低下する。
またアニソールの存在下塩化アルミニウムと反応させる
方法では、空気中の水分と発熱反応し塩酸が発生すると
いう取扱上問題のある塩化アルミニウムの使用が必須で
あるうえ、反応中又は後処理中に反応混合物が強酸性と
なるために酸に不安定な上記式(IV)の化合物が分解し、
該化合物の収率が低下する。更に反応後の処理において
大量の水酸化アルミニウムを処理する必要が生じてく
る。
方法では、空気中の水分と発熱反応し塩酸が発生すると
いう取扱上問題のある塩化アルミニウムの使用が必須で
あるうえ、反応中又は後処理中に反応混合物が強酸性と
なるために酸に不安定な上記式(IV)の化合物が分解し、
該化合物の収率が低下する。更に反応後の処理において
大量の水酸化アルミニウムを処理する必要が生じてく
る。
このように従来の方法では、上記一般式(II)で表わされ
るカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体のカ
ルボン酸保護基Ｘを脱離して、上記一般式（Ｉ）で表わ
されるβ−ラクタム誘導体を収率良く製造でき、しかも
工業的に実施する上にも何等問題のない方法は未だ確立
されていないのが現状である。
るカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体のカ
ルボン酸保護基Ｘを脱離して、上記一般式（Ｉ）で表わ
されるβ−ラクタム誘導体を収率良く製造でき、しかも
工業的に実施する上にも何等問題のない方法は未だ確立
されていないのが現状である。
問題点を解決するための手段 本発明は、上記一般式(II)で表わされるカルボキシル基
が保護されたβ−ラクタム誘導体のカルボン酸保護基Ｘ
を脱離して、上記一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタ
ム誘導体を収率良く製造でき、しかも工業的に実施する
上にも何等問題のない方法を提供するものである。
が保護されたβ−ラクタム誘導体のカルボン酸保護基Ｘ
を脱離して、上記一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタ
ム誘導体を収率良く製造でき、しかも工業的に実施する
上にも何等問題のない方法を提供するものである。
即ち本発明は、上記一般式(II)で表わされるカルボキシ
ル基が保護されたβ−ラクタム誘導体をフェノール類を
５０重量％以上含有する溶媒中で処理して、上記一般式
（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム誘導体を得ることを特
徴とするβ−ラクタム誘導体の製造方法に係る。
ル基が保護されたβ−ラクタム誘導体をフェノール類を
５０重量％以上含有する溶媒中で処理して、上記一般式
（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム誘導体を得ることを特
徴とするβ−ラクタム誘導体の製造方法に係る。
本明細書において、Ａで示されるβ−ラクタム誘導体残
基としては、、下記一般式 〔式中 を示す。） で表わされる基を例示できる。より具体的には以下に示
す基を例示できる。
基としては、、下記一般式 〔式中 を示す。） で表わされる基を例示できる。より具体的には以下に示
す基を例示できる。
上記において、Ｒ１としては、公知のセファロスポリン
の７位の置換基を例示でき、より具体的には例えば水素
原子、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、
ホルムアミド基等を挙げることができる。
の７位の置換基を例示でき、より具体的には例えば水素
原子、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、
ホルムアミド基等を挙げることができる。
また、Ｒ２としては、マーリイ シー グリフィス著(M
ary C.Griffiths)ユーエスエーエヌ アンド ザ ユー
エスピー ディクショナリー オブ ドラッグズ ネー
ムズ(USAN and the USP dictionary of drugs names)に
記載の公知のペニシリンの６位又はセファロスポリンの
７位の置換基を例示でき、より具体的には例えば水素原
子、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基等を挙げること
ができる。ここでハロゲン原子としては、例えば弗素、
塩素、臭素、沃素原子等を挙げることができる。またア
ミド基としては、例えばベンズアミド基、フェニルアセ
トアミド基、フェノキシアセトアミド基、フェニルグリ
シルアミド基、アミノ基が保護されたフェニルグリシル
アミド基、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド基、
ヒドロキシ基及びアミノ基が保護されたｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミド基、チオールアセトアミド、α
−カルボキシフェニルアセトアミド、カルボキシル基が
保護されたα−カルボキシフェニルアセトアミド、α−
ヒドロキシフェニルアセトアミド基、ヒドロキシ基が保
護されたα−ヒドロキシフェニルアセトアミド基、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド、アミノ基が保護された２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド、２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド基、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド基、アミノ
基及びカルボキシル基が保護された２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）
アセトアミド基、α−アラニルオキシフェニルアセトア
ミド基、テトラゾリルアセトアミド基、α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミ
ド）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド基、ヒドロ
キシ基が保護されたα−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミド）−ｐ−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド基、ｏ−アミノメチルフェニル
アセトアミド基、アミノ基が保護されたｏ−アミノメチ
ルフェニルアセトアミド基、２−（５−カルボキシイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド）−２−フェニルアセ
トアミド基、カルボキシル基が保護された２−（５−カ
ルボキシイミダゾール−４−カルボキシアミド）−２−
フェニルアセトアミド基、２−（４−ヒドロキシ−６−
メチルニコチンアミド）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド基、ヒドロキシ基が保護された２−
（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド基、α−スル
ホフェニルアセトアミド基、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル
オキシイミノ）アセトアミド基、アミノ基及びカルボキ
シル基が保護された２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルオキシイミ
ノ）アセトアミド基、２−（６，７−ジヒドロキシ−４
−オキソ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシアミド）
−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド基、ヒ
ドロキシ基が保護された２−（６，７−ジヒドロキシ−
４−オキソ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシアミ
ド）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
基、シアノメチルチオアセトアミド基、２−アミノカル
ボニル−２−フルオロビニルチオアセトアミド基、アミ
ノ基が保護された２−アミノカルボニル−２−フルオロ
ビニルチオアセトアミド基、ジフルオロメチルチオアセ
トアミド基、α−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド基、ヒドロキシ基及びカルボキシ
ル基が保護されたα−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド基等を挙げることができる。
上記アミド基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基が保護
基としては、従来公知の保護基を広く例示でき、具体的
にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、ジフェニルメチル、ジトリルメチル、
トリチル、ピペロニル、ナフチルメチル、９−アントリ
ル、メチル、tert−ブチル、トリクロロエチル基等を例
示できる。
ary C.Griffiths)ユーエスエーエヌ アンド ザ ユー
エスピー ディクショナリー オブ ドラッグズ ネー
ムズ(USAN and the USP dictionary of drugs names)に
記載の公知のペニシリンの６位又はセファロスポリンの
７位の置換基を例示でき、より具体的には例えば水素原
子、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基等を挙げること
ができる。ここでハロゲン原子としては、例えば弗素、
塩素、臭素、沃素原子等を挙げることができる。またア
ミド基としては、例えばベンズアミド基、フェニルアセ
トアミド基、フェノキシアセトアミド基、フェニルグリ
シルアミド基、アミノ基が保護されたフェニルグリシル
アミド基、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド基、
ヒドロキシ基及びアミノ基が保護されたｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミド基、チオールアセトアミド、α
−カルボキシフェニルアセトアミド、カルボキシル基が
保護されたα−カルボキシフェニルアセトアミド、α−
ヒドロキシフェニルアセトアミド基、ヒドロキシ基が保
護されたα−ヒドロキシフェニルアセトアミド基、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド、アミノ基が保護された２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド、２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド基、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド基、アミノ
基及びカルボキシル基が保護された２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）
アセトアミド基、α−アラニルオキシフェニルアセトア
ミド基、テトラゾリルアセトアミド基、α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミ
ド）−ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド基、ヒドロ
キシ基が保護されたα−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボニルアミド）−ｐ−ヒドロキ
シフェニルアセトアミド基、ｏ−アミノメチルフェニル
アセトアミド基、アミノ基が保護されたｏ−アミノメチ
ルフェニルアセトアミド基、２−（５−カルボキシイミ
ダゾール−４−カルボキシアミド）−２−フェニルアセ
トアミド基、カルボキシル基が保護された２−（５−カ
ルボキシイミダゾール−４−カルボキシアミド）−２−
フェニルアセトアミド基、２−（４−ヒドロキシ−６−
メチルニコチンアミド）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド基、ヒドロキシ基が保護された２−
（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド基、α−スル
ホフェニルアセトアミド基、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル
オキシイミノ）アセトアミド基、アミノ基及びカルボキ
シル基が保護された２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルオキシイミ
ノ）アセトアミド基、２−（６，７−ジヒドロキシ−４
−オキソ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシアミド）
−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド基、ヒ
ドロキシ基が保護された２−（６，７−ジヒドロキシ−
４−オキソ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシアミ
ド）−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
基、シアノメチルチオアセトアミド基、２−アミノカル
ボニル−２−フルオロビニルチオアセトアミド基、アミ
ノ基が保護された２−アミノカルボニル−２−フルオロ
ビニルチオアセトアミド基、ジフルオロメチルチオアセ
トアミド基、α−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド基、ヒドロキシ基及びカルボキシ
ル基が保護されたα−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド基等を挙げることができる。
上記アミド基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基が保護
基としては、従来公知の保護基を広く例示でき、具体的
にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、ジフェニルメチル、ジトリルメチル、
トリチル、ピペロニル、ナフチルメチル、９−アントリ
ル、メチル、tert−ブチル、トリクロロエチル基等を例
示できる。
Ｒ３としては、ユーエスエーエヌ アンド ザ ユーエ
スピー ディクショナリー オブ ドラッグズ ネーム
ズに記載の公知のセフアロスポリンの３位の置換基を例
示でき、より具体的には例えば水素原子、ヒドロキシ
基、塩素原子、臭素原子、弗素原子等のハロゲン原子、
メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基、ビニル、
２，２−ジブロモビニル等の置換及び非置換ビニル基、
エチニル基、メチル、エチル等の低級アルキル基、メト
キシメチル、エトキシメチル等の低級アルコキシメチル
基、アセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル
基、１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチ
オメチル、１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル、１−スルホメチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル、１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル、１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾー
ル−５−イルチオメチル、１，２，３−チアジアゾール
−５−イルチオメチル、１−（２−ヒドロキシエチル）
テトラゾール−５−イルチオメチル等のヘテロ環チオメ
チル基、５−メチルテトラゾール−２−イルメチル基、
１−メチルピロリジノメチル基、ピリジニウムメチル基
等を挙げることができる。
スピー ディクショナリー オブ ドラッグズ ネーム
ズに記載の公知のセフアロスポリンの３位の置換基を例
示でき、より具体的には例えば水素原子、ヒドロキシ
基、塩素原子、臭素原子、弗素原子等のハロゲン原子、
メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基、ビニル、
２，２−ジブロモビニル等の置換及び非置換ビニル基、
エチニル基、メチル、エチル等の低級アルキル基、メト
キシメチル、エトキシメチル等の低級アルコキシメチル
基、アセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル
基、１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチ
オメチル、１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル、１−スルホメチルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル、１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル、１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾー
ル−５−イルチオメチル、１，２，３−チアジアゾール
−５−イルチオメチル、１−（２−ヒドロキシエチル）
テトラゾール−５−イルチオメチル等のヘテロ環チオメ
チル基、５−メチルテトラゾール−２−イルメチル基、
１−メチルピロリジノメチル基、ピリジニウムメチル基
等を挙げることができる。
Ｒ４としては、公知の１−カルバセフエムの２位の置換
基を例示でき、より具体的には例えば水素原子、ヒドロ
キシ基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキ
シ、エトキシ等の低級アルコキシ基、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アシルオ
キシ基、メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ
基、１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ、５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ、
１−メチルテトラゾール−５−イルチオ基等のヘテロ環
チオ基等を挙げることができる。
基を例示でき、より具体的には例えば水素原子、ヒドロ
キシ基、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキ
シ、エトキシ等の低級アルコキシ基、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アシルオ
キシ基、メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ
基、１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ、５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ、
１−メチルテトラゾール−５−イルチオ基等のヘテロ環
チオ基等を挙げることができる。
ｎは０、１又は２を示す。
本明細書において、Ｘで示されるベンジル基及びジフェ
ニルメチル基のフェニル環上に置換されている電子供与
性基としては、例えばヒドロキシ基、メチル、エチル、
tert-ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ
等の低級アルコキシ基等を挙げることができる。このジ
フェニルメチル基には、置換又は非置換のフェニル基が
メチレン鎖或はヘテロ原子を介して分子内で結合してい
るタイプのものも包含される。本発明における保護基の
具体例としては、例えばｐ−メトキシベンジル基、ジフ
ェニルメチル、３，４，５−トリメトキシベンジル基、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２，
４，６−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリ
ルメチル基、ナフチルメチル基、９−アントリル基、te
rt−ブチル基等を挙げることができる。
ニルメチル基のフェニル環上に置換されている電子供与
性基としては、例えばヒドロキシ基、メチル、エチル、
tert-ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ
等の低級アルコキシ基等を挙げることができる。このジ
フェニルメチル基には、置換又は非置換のフェニル基が
メチレン鎖或はヘテロ原子を介して分子内で結合してい
るタイプのものも包含される。本発明における保護基の
具体例としては、例えばｐ−メトキシベンジル基、ジフ
ェニルメチル、３，４，５−トリメトキシベンジル基、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２，
４，６−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリ
ルメチル基、ナフチルメチル基、９−アントリル基、te
rt−ブチル基等を挙げることができる。
本発明で使用される上記一般式(II)のβ−ラクタム誘導
体としては、上記一般式に包含されている限り従来公知
のものをいずれも使用できる。
体としては、上記一般式に包含されている限り従来公知
のものをいずれも使用できる。
本発明で用いられるフェノール類は、置換又は非置換の
フェノールであり、フェニル環上の置換基としては、例
えば塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル、エ
チル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級
アルコキシ基等を挙げることができる。置換フェノール
の例としては、例えばｏ−クロルフェノール、ｍ−クロ
ルフェノール、ｐ−クロルフェノール、ｏ−クレゾー
ル、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｍ−メトキシフ
ェノール等が挙げられる。
フェノールであり、フェニル環上の置換基としては、例
えば塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル、エ
チル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級
アルコキシ基等を挙げることができる。置換フェノール
の例としては、例えばｏ−クロルフェノール、ｍ−クロ
ルフェノール、ｐ−クロルフェノール、ｏ−クレゾー
ル、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｍ−メトキシフ
ェノール等が挙げられる。
本発明では、上記一般式(II)のβ−ラクタム誘導体とフ
ェノール類とを反応させる。フェノールは試薬としての
みではなく、溶媒としても使用できるので、フェノール
類の使用量としては、特に限定がなく広い範囲内から適
宜選択することができるが、通常一般式(II)のβ−ラク
タム誘導体に対して０．５〜５００重量倍程度、好まし
くは１〜２００重量倍程度とするのがよい。
ェノール類とを反応させる。フェノールは試薬としての
みではなく、溶媒としても使用できるので、フェノール
類の使用量としては、特に限定がなく広い範囲内から適
宜選択することができるが、通常一般式(II)のβ−ラク
タム誘導体に対して０．５〜５００重量倍程度、好まし
くは１〜２００重量倍程度とするのがよい。
本発明の反応は、通常使用するフェノール類が溶融した
状態で行なうのがよく、特に溶媒を必要としないが、水
又は四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレン等のハ
ロゲン化炭化水素等の有機溶媒を共溶媒として使用する
こともできる。しかし、これらの溶媒の使用量が多い
と、上記反応を阻害するので好ましくない。水又は有機
溶媒の使用量は、せいぜい使用するフェノール類と同量
程度までである。
状態で行なうのがよく、特に溶媒を必要としないが、水
又は四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレン等のハ
ロゲン化炭化水素等の有機溶媒を共溶媒として使用する
こともできる。しかし、これらの溶媒の使用量が多い
と、上記反応を阻害するので好ましくない。水又は有機
溶媒の使用量は、せいぜい使用するフェノール類と同量
程度までである。
上記反応の反応温度としては、使用される一般式(II)の
β−ラクタム誘導体の種類、使用されるフェノール類の
種類等により異なり一概には言えないが、反応系が固化
しない温度〜１００℃程度、好ましくは反応系が固化し
ない温度〜７０℃程度とするのがよい。
β−ラクタム誘導体の種類、使用されるフェノール類の
種類等により異なり一概には言えないが、反応系が固化
しない温度〜１００℃程度、好ましくは反応系が固化し
ない温度〜７０℃程度とするのがよい。
本発明では、反応系内に触媒量の酸を存在させることも
可能である。これによりβ−ラクタム誘導体の種類によ
っては上記反応をより低い反応温度、より短い反応時間
で完結させることが可能となる。触媒量は使用されるβ
−ラクタム誘導体の種類又は酸の種類により変化する
が、通常一般式(II)のβ−ラクタム誘導体に対して０．
０１〜１００モル％、好ましくは０．０１〜５０モル％
程度である。触媒として使用される酸の例としては、例
えば塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸等の鉱酸類、蟻酸、酢
酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、
モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等のカルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタスルホン酸等のスルホン酸類、メルド
ラム酸、スクエアリック酸等の酸性エノール化合物、塩
化アルミニウム等のルイス酸、硫酸水素ナトリウム、硫
酸水素カリウム、酸性イオン交換樹脂等の固体酸等が挙
げられる。
可能である。これによりβ−ラクタム誘導体の種類によ
っては上記反応をより低い反応温度、より短い反応時間
で完結させることが可能となる。触媒量は使用されるβ
−ラクタム誘導体の種類又は酸の種類により変化する
が、通常一般式(II)のβ−ラクタム誘導体に対して０．
０１〜１００モル％、好ましくは０．０１〜５０モル％
程度である。触媒として使用される酸の例としては、例
えば塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸等の鉱酸類、蟻酸、酢
酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、
モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等のカルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタスルホン酸等のスルホン酸類、メルド
ラム酸、スクエアリック酸等の酸性エノール化合物、塩
化アルミニウム等のルイス酸、硫酸水素ナトリウム、硫
酸水素カリウム、酸性イオン交換樹脂等の固体酸等が挙
げられる。
上記反応の終了後、生成する一般式（Ｉ）のβ−ラクタ
ム誘導体を単離するには通常の後処理を行なえばよい
が、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムと疎
水性有機溶媒とを加え、一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘
導体を水層に抽出するか又は貧有機溶媒を用いて結晶を
析出させ、次いで通常の後処理を行なうことにより高収
率で一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘導体を収得し得る。
また、有機層を蒸留することにより、抽出溶媒及び使用
したフェノール類を回収し、再使用することができる。
ム誘導体を単離するには通常の後処理を行なえばよい
が、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムと疎
水性有機溶媒とを加え、一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘
導体を水層に抽出するか又は貧有機溶媒を用いて結晶を
析出させ、次いで通常の後処理を行なうことにより高収
率で一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘導体を収得し得る。
また、有機層を蒸留することにより、抽出溶媒及び使用
したフェノール類を回収し、再使用することができる。
発明の効果 本発明の方法によれば、カルボキシル基の保護されたβ
−ラクタム誘導体(II)から該保護基を簡便な操作で脱離
することができる。また、本発明では、従来法の如く多
量の酸を使用する必要はないので、上記反応で生成する
β−ラクタム誘導体（Ｉ）が分解されることも殆んどな
く、その結果β−ラクタム誘導体（Ｉ）を高収率で製造
し得る。しかも本発明では、使用したフェノール類、抽
出溶媒等を効率よく回収し得るので、経済面でも優れて
いる。尚、本発明で処理されるβ−ラクタム誘導体(II)
中のＡにも保護されたカルボキシル基が存在する場合に
は、これも同時に脱離されることもある。
−ラクタム誘導体(II)から該保護基を簡便な操作で脱離
することができる。また、本発明では、従来法の如く多
量の酸を使用する必要はないので、上記反応で生成する
β−ラクタム誘導体（Ｉ）が分解されることも殆んどな
く、その結果β−ラクタム誘導体（Ｉ）を高収率で製造
し得る。しかも本発明では、使用したフェノール類、抽
出溶媒等を効率よく回収し得るので、経済面でも優れて
いる。尚、本発明で処理されるβ−ラクタム誘導体(II)
中のＡにも保護されたカルボキシル基が存在する場合に
は、これも同時に脱離されることもある。
実施例 以下に比較例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。
かにする。
比較例１ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１０、塩化メチレン１００ｍ及びトリフル
オロ酢酸６．６１ｍを混合し、室温で２時間反応させ
た。反応終了後、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸を
減圧留去した。得られた濃縮残渣に５％炭酸ナトリウム
水溶液１００ｍ及び酢酸エチル１５０ｍを加えて抽
出した。このようにして得られた水層を氷浴で冷却しな
がら塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル３
００ｍ〕で抽出、得られた酢酸エチル層を減圧濃縮する
と、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン
誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトア
ミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル基、ｎが０）が６１％の収率で
得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、後記実施例
１で得られた化合物のそれと一致した。尚、減圧留去し
たトリフルオロ酢酸は液体窒素でトラップし、滴定法に
より定量した結果３．４４ｍの回収であった。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１０、塩化メチレン１００ｍ及びトリフル
オロ酢酸６．６１ｍを混合し、室温で２時間反応させ
た。反応終了後、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸を
減圧留去した。得られた濃縮残渣に５％炭酸ナトリウム
水溶液１００ｍ及び酢酸エチル１５０ｍを加えて抽
出した。このようにして得られた水層を氷浴で冷却しな
がら塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル３
００ｍ〕で抽出、得られた酢酸エチル層を減圧濃縮する
と、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン
誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトア
ミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル基、ｎが０）が６１％の収率で
得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、後記実施例
１で得られた化合物のそれと一致した。尚、減圧留去し
たトリフルオロ酢酸は液体窒素でトラップし、滴定法に
より定量した結果３．４４ｍの回収であった。
比較例２ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１０、塩化メチレン１００ｍ及びトリフル
オロ酢酸１．３２ｍを混合し、室温で５時間反応させ
たが、該反応は殆んど進行していなかった。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１０、塩化メチレン１００ｍ及びトリフル
オロ酢酸１．３２ｍを混合し、室温で５時間反応させ
たが、該反応は殆んど進行していなかった。
比較例３ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１０及び９９％蟻酸１００ｍを混合し、室
温で３時間反応させた。反応終了後蟻酸を減圧留去し
た。得られた濃縮残渣を比較例１と同様の方法で後処理
すると、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポ
リン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセ
トアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）が５５％の収
率で得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、後記実
施例１で得られた化合物のそれと一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１０及び９９％蟻酸１００ｍを混合し、室
温で３時間反応させた。反応終了後蟻酸を減圧留去し
た。得られた濃縮残渣を比較例１と同様の方法で後処理
すると、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポ
リン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセ
トアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）が５５％の収
率で得られた。このもののＮＭＲスペクトルは、後記実
施例１で得られた化合物のそれと一致した。
比較例４ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１をテトラヘドロン レターズ第２７９３頁
（１９７９年）に記載の方法と同様に塩化アルミニウム
と反応させ、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロ
スポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニル
アセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）が６２％
の収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、後記実
施例１で得られた化合物のそれと一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）１をテトラヘドロン レターズ第２７９３頁
（１９７９年）に記載の方法と同様に塩化アルミニウム
と反応させ、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロ
スポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニル
アセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）が６２％
の収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、後記実
施例１で得られた化合物のそれと一致した。
比較例５ 特開昭５５−１０５６９１号公報に記載の例３に準じて
以下の反応を行なった。即ち、上記一般式(II)の化合物
（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｘがｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトア
ミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル基、ｎが０）１．６５をフェ
ノール２ｍ及び塩化メチレン２０ｍに溶解し、室温
下に８時間かき混ぜた。この反応混合物を酢酸エチルと
５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層に氷冷下、
塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調整した後、酢酸エチルで
抽出したが、目的とするカルボン酸を得ることができな
かった。一方、最初の酢酸エチル溶液からは原料化合物
が定量的に回収された。
以下の反応を行なった。即ち、上記一般式(II)の化合物
（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｘがｐ−メトキシ
ベンジル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトア
ミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル基、ｎが０）１．６５をフェ
ノール２ｍ及び塩化メチレン２０ｍに溶解し、室温
下に８時間かき混ぜた。この反応混合物を酢酸エチルと
５％炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層に氷冷下、
塩酸を加えてｐＨ＝１〜２に調整した後、酢酸エチルで
抽出したが、目的とするカルボン酸を得ることができな
かった。一方、最初の酢酸エチル溶液からは原料化合物
が定量的に回収された。
実施例１ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）２及びフェノール６．５ｍを混合して６０
℃に加熱、３時間反応させた。反応終了後室温まで放冷
し、酢酸エチル１９．５ｍ及び５％炭酸ナトリウム水
溶液１５ｍで抽出した。水層を氷浴で冷却しながら塩
酸を加えてｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル３０ｍ
で抽出し、得られた酢酸エチル層を減圧濃縮すると、上
記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル基、ｎが０）を８５％の収率で得
た。このもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致し
た。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）２及びフェノール６．５ｍを混合して６０
℃に加熱、３時間反応させた。反応終了後室温まで放冷
し、酢酸エチル１９．５ｍ及び５％炭酸ナトリウム水
溶液１５ｍで抽出した。水層を氷浴で冷却しながら塩
酸を加えてｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル３０ｍ
で抽出し、得られた酢酸エチル層を減圧濃縮すると、上
記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル基、ｎが０）を８５％の収率で得
た。このもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致し
た。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δppm ２．７０（ｓ，３Ｈ） ３．６５（ｓ，２Ｈ） ３．７５（ｂｓ，２Ｈ） ４．３５及び４．５３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz） ５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，９Hz） ７．２７（ｂｓ，５Ｈ） ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） 実施例２ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）２０及びフェノール４０ｍを混合して４０
℃に加熱し、次にこれに濃塩酸０．２５ｍを加えて１
時間反応させた。反応終了後室温まで放冷し、メチルイ
ソブチルケトン１６０ｍ及び５％炭酸ナトリウム水溶
液７５ｍで抽出した。水層を氷浴で冷却しながら塩酸
を加えてｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル３００ｍ
で抽出し、得られた酢酸エチル層を減圧濃縮すると、上
記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル基、ｎが０）が９０％の収率で得
た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られ
た化合物のそれと一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、
ｎが０）２０及びフェノール４０ｍを混合して４０
℃に加熱し、次にこれに濃塩酸０．２５ｍを加えて１
時間反応させた。反応終了後室温まで放冷し、メチルイ
ソブチルケトン１６０ｍ及び５％炭酸ナトリウム水溶
液７５ｍで抽出した。水層を氷浴で冷却しながら塩酸
を加えてｐＨ＝１〜２に調整し、酢酸エチル３００ｍ
で抽出し、得られた酢酸エチル層を減圧濃縮すると、上
記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル基、ｎが０）が９０％の収率で得
た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られ
た化合物のそれと一致した。
実施例３ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２０ｇ及び
フェノール４０ｍを混合して４５℃に加熱し、次にこ
れに濃塩酸８５μを加えて１時間反応させた。反応終
了後、実施例２と同様の後処理を行ない、上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが
０）が９２％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、その構造と一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２０ｇ及び
フェノール４０ｍを混合して４５℃に加熱し、次にこ
れに濃塩酸８５μを加えて１時間反応させた。反応終
了後、実施例２と同様の後処理を行ない、上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが
０）が９２％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、その構造と一致した。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δppm ３．６５（ｓ，２Ｈ） ３．７５（ｓ，２Ｈ） ３．９８（ｓ，３Ｈ） ４．３７（ｓ，２Ｈ） ５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，９Hz） ７．２７（ｂｓ，５Ｈ） ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Hz） 実施例４ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２０及びフェ
ノール４０ｍを混合して４５℃に加熱し、次にこれに
濃塩酸８０μを加えて１時間反応させた。反応終了
後、実施例２と同様の後処理を行ない、上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが
０）が９５％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、実施例３で得られた化合物のそれと一致した。
残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２０及びフェ
ノール４０ｍを混合して４５℃に加熱し、次にこれに
濃塩酸８０μを加えて１時間反応させた。反応終了
後、実施例２と同様の後処理を行ない、上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが
０）が９５％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、実施例３で得られた化合物のそれと一致した。
実施例５ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチ
ル基、ｎが０）２０及びフェノール４０ｍを混合し
て４５℃に加熱し、次にこれに濃塩酸１００μを加え
て１時間反応させた。反応終了後、実施例２と同様の後
処理を行ない、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファ
ロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニ
ルアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチル基、ｎが
０）を９３％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、その構造と一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチ
ル基、ｎが０）２０及びフェノール４０ｍを混合し
て４５℃に加熱し、次にこれに濃塩酸１００μを加え
て１時間反応させた。反応終了後、実施例２と同様の後
処理を行ない、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファ
ロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニ
ルアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチル基、ｎが
０）を９３％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、その構造と一致した。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δppm ２．０４（ｓ，３Ｈ） ３．５２及び３．６１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７Hz） ３．６７（ｓ，２Ｈ） ４．８６及び５．０４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz） ５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．３５〜６．５０（ｂｓ，３Ｈ） ５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，８Hz） ７．２７（ｂｓ，５Ｈ） ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz） 実施例６ 下記に示す各種Ｘを有する上記一般式(II)の化合物（Ａ
がセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェニルアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチル
基、ｎが０）を使用する以外は、実施例５と同様にして
対応する一般式（Ｉ）の化合物を下記に示す収率で得
た。
がセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェニルアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチル
基、ｎが０）を使用する以外は、実施例５と同様にして
対応する一般式（Ｉ）の化合物を下記に示す収率で得
た。
Ｘが３，４，５−トリメトキシベンジル基である一般式
(II)の化合物……収率９０％ Ｘが３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基で
ある一般式(II)の化合物……収率８５％ Ｘが２，４，６−トリメチルベンジル基である一般式(I
I)の化合物……収率８８％ Ｘが３，４−メチレンジオキシベンジル基である一般式
(II)の化合物……収率９０％ Ｘがジフェニルメチル基である一般式(II)の化合物……
収率９４％ Ｘがジトリルメチル基である一般式(II) の化合物……
収率９６％ Ｘがtert−ブチル基である一般式(II)の化合物……収率
８４％ 実施例７ 下記第１表に示す酸を触媒として使用し、第１表に示す
反応条件以外は実施例３と同様にして上記一般式(II)
の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｘがｐ−
メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニル
アセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル基、ｎが０）を処理して対応する一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが
０）を得た。
(II)の化合物……収率９０％ Ｘが３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基で
ある一般式(II)の化合物……収率８５％ Ｘが２，４，６−トリメチルベンジル基である一般式(I
I)の化合物……収率８８％ Ｘが３，４−メチレンジオキシベンジル基である一般式
(II)の化合物……収率９０％ Ｘがジフェニルメチル基である一般式(II)の化合物……
収率９４％ Ｘがジトリルメチル基である一般式(II) の化合物……
収率９６％ Ｘがtert−ブチル基である一般式(II)の化合物……収率
８４％ 実施例７ 下記第１表に示す酸を触媒として使用し、第１表に示す
反応条件以外は実施例３と同様にして上記一般式(II)
の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｘがｐ−
メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニル
アセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル基、ｎが０）を処理して対応する一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが
０）を得た。
実施例８ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２００ｍ
及びｍ−クロロフェノール０．６５ｍを混合して６０
℃に加熱し、１時間反応させた。反応終了後、実施例１
と同様の後処理を行ない、上記一般式（Ｉ）の化合物
（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）を９０％の
収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例３
で得られる化合物のそれと一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２００ｍ
及びｍ−クロロフェノール０．６５ｍを混合して６０
℃に加熱し、１時間反応させた。反応終了後、実施例１
と同様の後処理を行ない、上記一般式（Ｉ）の化合物
（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）を９０％の
収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例３
で得られる化合物のそれと一致した。
実施例９ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２、ｍ−
クロロフェノール６．５ｍ及び濃塩酸１７μを混合
し、室温で３時間反応させた。反応終了後、実施例２と
同様の後処理を行ない、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａ
がセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基、ｎが０）を８９％の収率
で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例３で得
られる化合物のそれと一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル基、ｎが０）２、ｍ−
クロロフェノール６．５ｍ及び濃塩酸１７μを混合
し、室温で３時間反応させた。反応終了後、実施例２と
同様の後処理を行ない、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａ
がセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基、ｎが０）を８９％の収率
で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、実施例３で得
られる化合物のそれと一致した。
実施例１０ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェノキシアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチル
基、ｎが０）を実施例２と同様に処理して上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミド基、Ｒ３
がアセトキシメチル基、ｎが０）を９３％の収率で得
た。このもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致し
た。
残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がフェノキシアセトアミド基、Ｒ３がアセトキシメチル
基、ｎが０）を実施例２と同様に処理して上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミド基、Ｒ３
がアセトキシメチル基、ｎが０）を９３％の収率で得
た。このもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致し
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δppm ２．１０（ｓ，３Ｈ） ３．４３及び３．５３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１９Hz） ４．５７（ｓ，２Ｈ） ４．９２及び５．０８（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Hz） ５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，９Hz） ６．７５〜７．５０（ｍ，６Ｈ） 実施例１１ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がテトラゾリルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
基、ｎが０）を実施例２と同様に処理して上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がテトラゾリルアセトアミド基、Ｒ
３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル基、ｎが０）を８６％の収率で得た。この
もののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がテトラゾリルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
基、ｎが０）を実施例２と同様に処理して上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がテトラゾリルアセトアミド基、Ｒ
３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル基、ｎが０）を８６％の収率で得た。この
もののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δppm ２．７０（ｓ，３Ｈ） ３．００〜５．００（ｂｓ，１Ｈ） ３．６３及び３．７６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１８Hz） ４．２３及び４．５０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz） ５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．３６（ｓ，２Ｈ） ５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，８Hz） ９．３１（ｓ，６Ｈ） ９．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz） 実施例１２ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がα−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）を
実施例２と同様に処理して上記一般式（Ｉ）の化合物
（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がα−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）を
８９％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、
その構造と一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がα−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）を
実施例２と同様に処理して上記一般式（Ｉ）の化合物
（Ａがセファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がα−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）フ
ェニルアセトアミド基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）を
８９％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、
その構造と一致した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δppm １．３６（ｓ，９Ｈ） ３．２５〜４．５０（ｂｓ，１Ｈ） ３．５６（ｂｓ，２Ｈ） ３．９１（ｓ，３Ｈ） ４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz） ４．２２（ｂｓ，２Ｈ） ４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz） ５．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，８Hz） ７．１０〜７．５５（ｍ，５Ｈ） ９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Hz） 実施例１３ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がアミノ基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）を実施例
２と同様に反応させ、反応終了後攪拌しながら酢酸エチ
ルを加えていくと、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセ
ファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がア
ミノ基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル基、ｎが０）が析出してきた。
これを別し、常法に従い精製して上記目的化合物を８
４％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、既
知のＮＭＲスペクトルと一致した。
残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、
Ｒ２がアミノ基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルチオメチル基、ｎが０）を実施例
２と同様に反応させ、反応終了後攪拌しながら酢酸エチ
ルを加えていくと、上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセ
ファロスポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がア
ミノ基、Ｒ３が５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル基、ｎが０）が析出してきた。
これを別し、常法に従い精製して上記目的化合物を８
４％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、既
知のＮＭＲスペクトルと一致した。
実施例１４ 上記一般式(II)の化合物（Ａが３−エキソメチレンセフ
ァム誘導体残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が
水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、ｎが０）１
０及びフェノール２０ｍを混合して４５℃に加熱し
た。次いでこれに濃塩酸０．３７ｍを加えて１時間反
応させた。反応終了後室温まで放冷し、酢酸エチル１５
０ｍ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍで
抽出した。水層を氷浴で冷却しながら塩酸を加えてｐＨ
＝１〜２に調整し、酢酸エチル２００ｍで抽出し、得
られた酢酸エチル層を減圧濃縮すると、上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａが３−エキソメチレンセファム誘導
体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、、ｎが０）を８５％の収率で得た。このもののＮＭ
Ｒスペクトルは、その構造と一致した。
ァム誘導体残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が
水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド基、ｎが０）１
０及びフェノール２０ｍを混合して４５℃に加熱し
た。次いでこれに濃塩酸０．３７ｍを加えて１時間反
応させた。反応終了後室温まで放冷し、酢酸エチル１５
０ｍ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍで
抽出した。水層を氷浴で冷却しながら塩酸を加えてｐＨ
＝１〜２に調整し、酢酸エチル２００ｍで抽出し、得
られた酢酸エチル層を減圧濃縮すると、上記一般式
（Ｉ）の化合物（Ａが３−エキソメチレンセファム誘導
体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、、ｎが０）を８５％の収率で得た。このもののＮＭ
Ｒスペクトルは、その構造と一致した。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６） δppm ３．３５及び３．６９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz） ３．６５（ｓ，２Ｈ） ５．０８（ｓ，１Ｈ） ５．２８（ｓ，２Ｈ） ５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，９Hz） ７．０５〜７．４５（ｍ，５Ｈ） ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Hz） 実施例１５ 上記一般式(II)の化合物（Ａが３−エキソメチレンセフ
ァム誘導体残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が
水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミド基、ｎが１）
を実施例１４と同様に処理して、上記一般式（Ｉ）の化
合物（Ａが３−エキソメチレンセファム誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミド基、ｎが
１）を８７％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、その構造と一致した。
ァム誘導体残基、Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が
水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミド基、ｎが１）
を実施例１４と同様に処理して、上記一般式（Ｉ）の化
合物（Ａが３−エキソメチレンセファム誘導体残基、Ｒ
１が水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミド基、ｎが
１）を８７％の収率で得た。このもののＮＭＲスペクト
ルは、その構造と一致した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３）δppm ３．８０（ｓ，２Ｈ） ４．５３（ｓ，２Ｈ） ５．０５（ｓ，１Ｈ） ５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．４０（ｓ，１Ｈ） ５．７０（ｓ，１Ｈ） ５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz，９Hz） ６．８５〜７．５０（ｍ，５Ｈ） ９．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Hz） 実施例１６ 上記一般式(II)の化合物（Ａがセファロスポリン誘導体
残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がチオールアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基、ｎが１）を実施例２と同
様に処理して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロ
スポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がチオール
アセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル基、ｎが１）を８９％の収率で得た。こ
のもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２
がチオールアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基、ｎが１）を実施例２と同
様に処理して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがセファロ
スポリン誘導体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がチオール
アセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル基、ｎが１）を８９％の収率で得た。こ
のもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／メタノール−ｄ４）δppm ３．８４及び４．３７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６Hz） ３．９２（ｓ，３Ｈ） ４．０１（ｓ，２Ｈ） ４．３０及び４．７３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４Hz） ４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ５．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Hz） ６．８５〜７．４５（ｍ，３Ｈ） 実施例１７ 上記一般式(II)の化合物（Ａが１−オキサセフエム誘導
体残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１がメトキシ基、
Ｒ２がα−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）
フェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル基）を実施例１４と同様に処理
して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａが１−オキサセフエ
ム誘導体残基、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がα−カルボキ
シフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基）を８５％の収率で得た。
このもののＮＭＲスペクトルは、既知のＮＭＲスペクト
ルと一致した。
体残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１がメトキシ基、
Ｒ２がα−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）
フェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル基）を実施例１４と同様に処理
して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａが１−オキサセフエ
ム誘導体残基、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がα−カルボキ
シフェニルアセトアミド基、Ｒ３が１−メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル基）を８５％の収率で得た。
このもののＮＭＲスペクトルは、既知のＮＭＲスペクト
ルと一致した。
実施例１８ 上記一般式(II)の化合物（Ａがペニシリン誘導体残基、
Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェ
ニルアセトアミド基、ｎが１）を実施例２と同様に処理
して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがペニシリン誘導体
残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、ｎが１）を８６％の収率で得た。このもののＮＭＲ
スペクトルは、既知のＮＭＲスペクトルと一致した。
Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェ
ニルアセトアミド基、ｎが１）を実施例２と同様に処理
して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがペニシリン誘導体
残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェニルアセトアミド
基、ｎが１）を８６％の収率で得た。このもののＮＭＲ
スペクトルは、既知のＮＭＲスペクトルと一致した。
実施例１９ 上記一般式(II)の化合物（Ａがペニシリン誘導体残基、
Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェ
ノキシアセトアミド基、ｎが０）を実施例２と同様に処
理して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがペニシリン誘導
体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミ
ド基、ｎが０）を９０％の収率で得た。このもののＮＭ
Ｒスペクトルは、既知のＮＭＲスペクトルと一致した。
Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェ
ノキシアセトアミド基、ｎが０）を実施例２と同様に処
理して上記一般式（Ｉ）の化合物（Ａがペニシリン誘導
体残基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がフェノキシアセトアミ
ド基、ｎが０）を９０％の収率で得た。このもののＮＭ
Ｒスペクトルは、既知のＮＭＲスペクトルと一致した。
実施例２０ 上記一般式(II)の化合物（Ａが１−カルバセフエム誘導
体残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ
２がチオールアセトアミド基、Ｒ３及びＲ３が共に水素
原子）を実施例２と同様に処理して上記一般式（Ｉ）の
化合物（Ａが１−カルバセフエム誘導体残基、Ｒ１が水
素原子、Ｒ２がチオールアセトアミド基、Ｒ３及びＲ３
が共に水素原子）を９４％の収率で得た。このもののＮ
ＭＲスペクトルは、既知のＮＭＲスペクトルと一致し
た。
体残基、Ｘがジフェニルメチル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ
２がチオールアセトアミド基、Ｒ３及びＲ３が共に水素
原子）を実施例２と同様に処理して上記一般式（Ｉ）の
化合物（Ａが１−カルバセフエム誘導体残基、Ｒ１が水
素原子、Ｒ２がチオールアセトアミド基、Ｒ３及びＲ３
が共に水素原子）を９４％の収率で得た。このもののＮ
ＭＲスペクトルは、既知のＮＭＲスペクトルと一致し
た。
実施例２１ 上記一般式(II)の化合物（Ａがペニシリン誘導体残基、
Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が
臭素原子、ｎが０）を実施例２と同様に処理して上記一
般式（Ｉ）の化合物（Ａがペニシリン誘導体残基、Ｒ１
が水素原子、Ｒ２が臭素原子、ｎが０）を８９％の収率
で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一
致した。
Ｘがｐ−メトキシベンジル基、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が
臭素原子、ｎが０）を実施例２と同様に処理して上記一
般式（Ｉ）の化合物（Ａがペニシリン誘導体残基、Ｒ１
が水素原子、Ｒ２が臭素原子、ｎが０）を８９％の収率
で得た。このもののＮＭＲスペクトルは、その構造と一
致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δppm １．５７（ｓ，３Ｈ） １．６５（ｓ，３Ｈ） ４．５８（ｓ，１Ｈ） ４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Hz） ５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/04 9284−4Ｃ (72)発明者 長尾 繁光 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大 塚化学株式会社徳島工場内 (72)発明者 菊地 亮 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大 塚化学株式会社徳島工場内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大 塚化学株式会社徳島工場内 (56)参考文献 特開 昭55−105691（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 Ａ−ＣＯＯ−Ｘ 〔式中Ａはβ−ラクタム誘導体残基を示す。Ｘはフェニ
ル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル
基、フェニル環上に置換基として電子供与性基を有する
ことのあるジフェニルメチル基又はtert-ブチル基を示
す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体をフェノール類を５０重量％以上含有する溶媒中
で処理して、一般式 Ａ−ＣＯＯＨ 〔式中Ａは前記に同じ。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体を得ることを特徴とす
るβ−ラクタム誘導体の製造方法。 - 【請求項２】Ａで示されるβ−ラクタム誘導体残基がセ
フアロスポリン誘導体残基、３−エキソメチレンセフア
ム誘導体残基、１−オキサセフエム誘導体残基、１−カ
ルバセフエム誘導体残基又はペニシリン誘導体残基であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| EP86903558A EP0222022B1 (en) | 1985-05-17 | 1986-05-17 | Process for producing beta-lactam derivatives |
| PCT/JP1986/000255 WO1986006723A1 (en) | 1985-05-17 | 1986-05-17 | PROCESS FOR PRODUCING beta-LACTAM DERIVATIVES |
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| US07/333,403 US5070194A (en) | 1985-05-17 | 1989-04-05 | Method for production of β-lactam derivatives |
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|---|---|---|---|
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| JPH064638B2 true JPH064638B2 (ja) | 1994-01-19 |
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|---|---|---|---|
| JP60106274A Expired - Lifetime JPH064638B2 (ja) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN101531607A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-09-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备醋氯芬酸的改进方法 |
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-
1986
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- 1986-05-17 DE DE8686903558T patent/DE3686805T2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101531607A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-09-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种制备醋氯芬酸的改进方法 |
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| EP0222022A1 (en) | 1987-05-20 |
| DE3686805T2 (de) | 1993-02-25 |
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| EP0222022B1 (en) | 1992-09-23 |
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| EP0222022A4 (en) | 1987-09-02 |
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