RU2134265C1 - Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов - Google Patents
Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2134265C1 RU2134265C1 RU94022484A RU94022484A RU2134265C1 RU 2134265 C1 RU2134265 C1 RU 2134265C1 RU 94022484 A RU94022484 A RU 94022484A RU 94022484 A RU94022484 A RU 94022484A RU 2134265 C1 RU2134265 C1 RU 2134265C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- loracarbef
- cefaclor
- hydroxyacetophenone
- hydroxybenzoic acid
- cephalexin
- Prior art date
Links
- 0 *[C@]([C@@]1C(NCC(C2C3C(C(O)=O)=C(*)C*2)C3=O)=O)[C@@]1N Chemical compound *[C@]([C@@]1C(NCC(C2C3C(C(O)=O)=C(*)C*2)C3=O)=O)[C@@]1N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым цефалоспоринам и комплексам карбоцефалоспорин/парааминобензойная кислота, методам их получения и в особенности выделения и очистки антибиотиков, содержащих бета-лактамное кольцо. Описываются комплексы формулы (V), где Х - хлор, водород, винил или -CH3; Z - СН2,S или O; n = 0-5; Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил; R1 и R2 - водород или гидроксигруппа при условии, что оба (R1 и R2) не являются водородом; R3 - -COOН, -СОО(С1-С4-алкил), или
где R4 - С1-С4-алкил. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.
где R4 - С1-С4-алкил. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым цефалоспоринам и комплексам карбоцефалоспорин/4-гидроксибензойная кислота, методам их применения и в особенности выделения и очистки антибиотиков, содержащих бета-лактамное кольцо.
Цефаклор, цефалексин, цефрадин и лоракарбеф имеют структуру, представленную ниже:
Четыре β-лактамных соединения, в которых асимметрические центры в С-2'-положении имеют абсолютную R-конфигурацию, представляют собой коммерчески важные пероральные антибиотики.
Четыре β-лактамных соединения, в которых асимметрические центры в С-2'-положении имеют абсолютную R-конфигурацию, представляют собой коммерчески важные пероральные антибиотики.
В различных работах рассматриваются процессы выделения и очистки β-лактамных соединений, в частности в Европейской заявке на патент 0341991, опубликованной 15 ноября 1989 года.
В указанной EPO заявке показано использование антрахинон-1,5-дисульфоновой кислоты для получения фармацевтически приемлемой соли, в частности цефалоспорина или карбацефалоспорина, которая позволяет осуществлять регенерацию β-лактама из маточных растворов после кристаллизации.
Поскольку производство этих антибиотиков является дорогостоящим, постоянно ведутся поиски новых более совершенных методов такой регенерации с целью максимизации общего выхода продукта.
Обнаружено, что коммерчески важные антибиотики цефалексин, цефаклор, цефрадин и лоракарбеф образуют кристаллические комплексы с 4-гидроксибензойной кислотой и родственными соединениями. Настоящее изобретение относится к комплексам со следующей формулой:
где X - хлор, винил или -CH3;
Z - CH2, S или O;
n = 0 - 5;
Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил;
R1 и R2 - водород или гидроксильная группа при условии, что оба R1 и R2 не являются водородом;
R3 - CO2H, -COO(C1-C4-алкил), или
где R4 - C1-С4-алкил.
где X - хлор, винил или -CH3;
Z - CH2, S или O;
n = 0 - 5;
Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил;
R1 и R2 - водород или гидроксильная группа при условии, что оба R1 и R2 не являются водородом;
R3 - CO2H, -COO(C1-C4-алкил), или
где R4 - C1-С4-алкил.
Далее, изобретение описывает получение указанных выше комплексов для регенерации антибиотика.
Термины "комплекс" и "сокристалл" используются для описания единственной твердой фазы, получающейся в результате комбинации антибиотика и 4-гидроксибензойной кислоты или родственных соединений.
Предпочтительными комплексами настоящего изобретения являются цефрадин • метилпарабен • H2О, цефаклор • метилпарабен • 3H2O, цефаклор • этилпарабен, 2 цефаклор • 4-гидроксибензойную кислоту • 4H2O, цефаклор • метиловый эфир • 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O, цефаклор • 4-гидроксиацетофенон, цефаклор • 3- гидроксиацетофенон, цефалексин • метилпарабен • H2O, цефалексин • этилпарабен • 2H2O, цефалексин • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (0,1 или 5) H2O, цефалексин • 3-гидроксиацетофенон; лоракарбеф • метилпарабен, лоракарбеф • этилпарабен, лоракарбеф • пропилпарабен; лоракарбеф • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O, лоракарбеф • 4-гидроксиацетофенон или лоракарбеф • 3-гидроксиацетофенон.
Метод получения и выделения комплексов цефалаксина, цефаклора, цефрадина и лоракарбефа с 4-гидроксибензойной кислотой или родственными соединениями достаточно прост. Водные или в основном водные растворы или суспензии β-лактама и антибиотика или родственного соединения смешиваются, и далее компоненты оставляют для образования кристаллического комплекса в диапазоне температур от 0 до 65oC. Предпочтительно добавляется 4-гидроксибензойная кислота или родственное соединение в количестве от 1 до 3 частей на 1 часть используемого β-лактама.
В каждом случае образование комплексов подтверждается характерной для них порошковой рентгенограммой, которая отличается от опубликованных ранее порошковых рентгенограмм цефалексина (L.P. Marelli, Analytical Profiles of Drug Substances, 4, pp. 21-46 (1975)); цефрадина (К. Florey, Analytical Profiles of Drug Substances, 5, pp. 21-59 (1976)); цефаклора (L.S. Lorens, Analytical Profiles of Drug Subctances, 9, pp. 107-123 (1980)); моногидрата лоракарбефа (Pasini, Европейская заявка на патент ЕР 0311366 А1, опубликованная 12 апреля 1989 г.) и дигидрата лоракарбефа (Eckrich et а1. Европейская заявка на патент 0369686 A1, опубликованная 23 мая 1990 г.); а также метил-, этил- и пропилпроизводных 4-гидроксибензойной кислоты, метил-3-оксибензоата и ацетофенонов.
В наших исследованиях ни цефадроксил, ни арилглициновые пенициллины, амоксициллин и ампициллин не образовывали ощутимых количеств сокристаллов с метил- или пропилоксибензойной кислотой.
Кристаллические комплексы β-лактамов с 4-гидроксибензойными кислотами и родственными соединениями могут использоваться в процессах регенерации, выделения и/или очистки β-лактама. Комплексы могут применяться для осаждения β-лактама из разбавленных растворов (например, из маточных растворов или реакционных растворов). Комплексы могут быть выделены фильтрацией. Для регенерации β-лактама комплексы следует растворить в кислом органическом растворителе или в системе, включающей органический растворитель, кислоту или воду.
Подходящими для этой цели кислотами могут быть, к примеру, соляная, серная и бромисто-водородная кислоты.
Пригодные растворители включают этанол, н-бутанол, метилизопропилкетон, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, этилацетат, хлористый метилен, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид и их водные растворы.
β-лактам выделяется из полученного раствора повышением pH добавлением основания для осаждения β-лактама, тогда как 4-гидроксибензойная кислота и родственные соединения остаются в растворе. Подходящие для этого основания также известны и включают гидроокись аммония, гидроокись натрия и триэтиламин.
Выделение β-лактама может проводиться в температурном интервале от 0 до 50oC. Кроме того, комплексы могут быть растворены в основном органическом растворителе или в системе, содержащей органический растворитель, щелочь и воду, а β-лактам в этом случае осаждается при понижении pH добавлением кислоты.
В любом случае β-лактам может быть отделен в результате фильтрации и далее использоваться в том виде, в каком он получен или может быть превращен в другую более удобную кристаллическую форму.
Экспериментальные данные.
Основные методы.
В таблице представлены данные по порошковым рентгенограммам (дебаеграммам) продуктов, приведенных в 1-5 примерах, где d означает межплоскостное расстояние, измеренное в ангстремах, а "I/I0" означает относительную интенсивность.
Пример 1. Цефалексин • метилпарабен • H2O.
Метилпарабен (375 мг, 2,5 ммоль) в 150 мл воды добавляют к моногидрату цефалексина (2,4 г, 6 ммоль) для получения суспензии. После выдерживания суспензии при температуре 5oC в течение 5 дней кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, при этом образуется 1,06 г комплекса (2,0 ммоль) с температурой плавления 168-169oC.
Рассчитано в % для C24H25N3O7S H2O: С - 55,70; H - 5,26; N - 8,12.
Найдено: С - 55,65; H - 5,28; N - 8,13.
ВЭЖХ (расчет), найдено: (67,1), 67,1% - для цефалексина, (29,4), 28,7% - для метилпарабена.
KF (расчет), найдено: (3,5) 4,0% воды.
Пример 2. Цефрадин • метилпарабен • H2O.
Метилпарабен (250 мг, 1,6 ммоль) в 100 мл воды добавляют к моногидрату цефрадина (1,6 г, 4,4 ммоль) для получения суспензии. После выдерживания суспензии в течение 3 дней при температуре 25oC кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой с получением 0,609 г (1,2 ммоль) комплекса с 1 мол кристаллизационной воды, температура плавления: 167-168oC.
Рассчитано в % для C24H27N3O7S • H2O: С - 55,48; H - 5,63; N - 8,09.
Найдено: С - 55,58; H - 5,57; N - 8,08.
ВЭЖХ (расчет), найдено: (67,2), 67,7% - для цефрадина, (29,3), 28,9% - для метилпарабена.
KF (расчет), найдено: (3,5), 3,7% воды.
Пример 3. Цефаклор • метилпарабен • 3H2O.
Метилпарабен (250 мг, 1,6 ммоль) в 100 мл воды добавляют к моногидрату цефаклора (1,3 г, 3,4 ммоль) для образования суспензии. После выдерживания суспензии в течение 5 дней при температуре 5oC кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой с образованием комплекса, содержащего 3 моля кристаллизационной воды, температура плавления комплекса: 142oC (разлож).
Рассчитано в % для C23H22ClN3O7S • 3H3O: С - 48,13; H - 4,92; N - 7,32.
Найдено: С - 48,01; H - 4,92; N - 6,99.
ВЭЖХ (расчет), найдено: (64,1), 65,0% - для цефаклора, (26,5), 25,4% - для метилпарабена.
KF (расчет), найдено: (9,4), 9,9% воды.
Пример 4. Лоракарбеф • метилпарабен.
Метилпарабен (460 мг, 3,0 ммоль) в 230 мл воды добавляют к моногидрату цефаклора (3,0 г, 8,2 ммоль) для образования суспензии. После выдерживания суспензии при температуре 25oC в течение 25 дней кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и получают в результате 0,72 г (1,4 ммоль) комплекса, температура плавления 191oC (разложение).
Рассчитано для C24 H24ClN3O7 (в %): С - 57,44; H - 4,82; N - 8,37.
Найдено: С - 57,16; H - 4,92; N - 8,59.
ВЭЖХ (расчет), найдено: (69,7), 70,6% - для лоракарбефа, (30,3), 30,0% - для метилпарабена.
Пример 5. Лоракарбеф • пропилпарабен.
Пропилпарабен (500 мг, 2,8 ммоль) в 500 мл воды добавляют к моногидрату лоракарбефа (5,5 г, 14,9 ммоль) для образования суспензии. После выдерживания суспензии в течение 20 дней при 5oC кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, при этом получается 1,31 г (2,5 ммоль) комплекса, температура плавления 178oC (разложение).
Рассчитано в % для C26H28ClN3O7: С - 58,9; H - 5,32; N - 7,93.
Найдено; С - 58,69; H - 5,31; N - 7,90.
ВЭЖХ (расчет), найдено: (66,0), 64,31% - для лоракарбефа, (34,0), 33,3% - для пропилпарабена.
Пример 6. Лоракарбеф • этилпарабен.
pH водного маточного раствора моногидрата лоракарбефа (1000 мл, содержащий 9,23 мг/мл моногидрата лоракарбефа) доводят с помощью HCl до 3,6. Этил-п-гидроксибензоат (этилпарабен) (4,52 г) в этаноле (36 мл) добавляют по каплям в течение 15 минут. Примерно через 5 минут начинается процесс осаждения, приводящий в итоге к образованию белых кристаллов. Смесь перемешивают в течение ночи (15 часов) при комнатной температуре, затем фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40oC. Получено 11,72 г продукта, содержащего 73,5% лоракарбефа, теоретический выход лоракарбефа - 8,78 г, выход, таким образом, составляет 98,2%. Ниже приведены характеристики порошковых рентгенограмм комплекса лоракарбеф : этилпарабен:
d - I/I0
12.03778 - 100.0
10.51978 - 2.7
8.87879 - 28.6
7.24748 - 4.0
6.04328 - 1.6
5.77434 - 39.3
5.27012 - 2.9
4.95456 - 3.6
4.80014 - 0.6
4.60833 - 2.7
4.50920 - 2.6
4.03255 - 38.1
3.57845 - 38.9
3.54171 - 4.3
3.35279 - 22.4
3.20988 - 1.4
3.16843 - 0.7
3.02715 - 4.6
2.89099 - 3.9
2.83791 - 0.5
2.80444 - 1.0
2.76760 - 1.9
2.69465 - 1.5
2.62614 - 1.6
Пример 7. Лоракарбеф • метил-3-гидроксибензоат • 5H2O.
d - I/I0
12.03778 - 100.0
10.51978 - 2.7
8.87879 - 28.6
7.24748 - 4.0
6.04328 - 1.6
5.77434 - 39.3
5.27012 - 2.9
4.95456 - 3.6
4.80014 - 0.6
4.60833 - 2.7
4.50920 - 2.6
4.03255 - 38.1
3.57845 - 38.9
3.54171 - 4.3
3.35279 - 22.4
3.20988 - 1.4
3.16843 - 0.7
3.02715 - 4.6
2.89099 - 3.9
2.83791 - 0.5
2.80444 - 1.0
2.76760 - 1.9
2.69465 - 1.5
2.62614 - 1.6
Пример 7. Лоракарбеф • метил-3-гидроксибензоат • 5H2O.
Метил-3-гидроксибензоат (496 мг, 3,3 ммоль) в 3 мл в 95% EtOH добавляют к моногидрату лоракарбефа (1,2 г, 3,3 ммоль) в 200 мл воды. После выдерживания смеси при 25oC в течение 19 дней кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой, при этом получают 576 мг (0,97 ммоль) комплекса.
Рассчитано в % для C24 H24ClN3O7 • 5 • H2O: С - 48,69; H - 5,79; N - 7,10.
Найдено: С - 48,84; H - 5,56; N - 7,23.
Пример 8. Лоракарбеф • метилпарабен.
Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в 100 мл воды. NaOH (1N, 1,08 мл) добавляют в суспензию для повышения pH до 8,9. Смесь перемешивают до полного растворения лоракарбефа. Далее добавляют метил-п-гидроксибензоат (метилпарабен) (0,83 г) в 7 мл этанола, при этом в течение нескольких минут pH падает до значения 8,1.
Смесь становится мутной в связи с началом процесса осаждения. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40oC в течение ночи.
Расчетный выход составляет для комплекса 2,83 г, получено 1,92 г, что составляет 67,8% от теоретически ожидаемого.
Пример 9. Лоракарбеф • бутилпарабен.
Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,6% содержание лоракарбефа) добавляют к 100 мл воды. pH доводится до 8,4 с помощью NaOH (1N, 1,08 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре раствор становится практически прозрачным. Бутил-п-гидроксибензоат (бутилпарабен) (1,06 г) в 7 мл этилового спирта добавляют к смеси. Смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40oC. Целевой продукт имеет белый цвет.
Расчетный выход комплекса составляет 3,06 г, получено 1,78, что составляет 58,2% от теоретически ожидаемого выхода.
Пример 10. Лоракарбеф • этилпарабен.
Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в 100 мл воды. В молярном избытке добавляют NaOH для повышения pH до 8,4, при этом смесь становится прозрачной.
Этил-п-гидроксибензоат (0,90 г, 5,44 ммоль) в 7 мл этилового спирта добавляют к смеси, при этом в течение нескольких минут образуется густой осадок. pH составляет 9,95. Смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40oC.
Расчетный выход комплекса составляет 2,90 г, получено 2,08 г, выход составляет 71,7%.
Пример 11. Лоракарбеф • пропилпарабен.
Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в 100 мл воды. Добавляют NaOH (1N, 1,08 мл), и pH становится 7,2. Далее добавляют еще 1N NaOH для повышения pH до 8,2.
Пропил-п-гидроксибензоата (0,90 г, 5,44 ммоль) в 7 мл этилового спирта добавляют к смеси, после чего начинает немедленно выпадать белый твердый осадок. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Затем смесь фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40oC.
pH фильтрата опускается до 4,9, но дополнительного образования осадка не наблюдается.
Расчетный выход комплекса составляет 2,98 г, получено 0,90 г, и выход составляет 30,2%.
Пример 12. Лоракарбеф • этилпарабен.
Реакцию ацилирования проводят в соответствии с патентами США 4,312,958, 4,332,896 и 4,335,211. Проводят экстракцию смеси после проведения реакции ацилирования хлористым метиленом, а водную фазу далее фильтруют. Этилпарабен (3,82 г) растворяют в 3 мл этилового спирта и добавляют к водному раствору, содержащему 4,23 г лоракарбефа в форме моногидрата.
В растворе начинается процесс кристаллизации, при этом его pH снижают до 4,3 с помощью соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Смесь охлаждают в течение ночи в холодильнике, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 45oC. Расчетный выход для лоракарбефа составляет 3,99 г, получено 8,37 г продукта с содержанием лоракарбефа 39%, таким образом, выход составляет 81,2%.
Пример 13. Лоракарбеф • этилпарабен.
Этилпарабен растворяют в 30 мл этилового спирта и добавляют к водному раствору моногидрата лоракарбефа (3,88 г, 10,55 мм). pH суспензии снижают до 3,5 с помощью соляной кислоты и оставляют ее для перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре. Суспензию охлаждают при 5oC в течение нескольких часов, фильтруют и высушивают в вакууме при 55oC.
Расчетный выход составляет 3,69 г, получено 6,35 г продукта с содержанием лоракарбефа, равным 55,3%, при этом выход составляет 95,1%.
Пример 14. Дисольват лоракарбеф • ДМФ.
К смеси лоракарбеф этилпарабен (1,34 г, 65,5% содержание лоракарбефа) в 18 мл ДМФ и 1,8 мл воды добавляют концентрированную соляную кислоту до получения прозрачного раствора. pH раствора медленно повышают до значения 6,9 с помощью триэтиламина, при этом начинается быстрый процесс кристаллизации целевого продукта. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, промывают раствором, содержащим ДМФ: H2O/10:1, и высушивают в вакууме при 40oC.
ВЭЖХ показывает отсутствие этилпарабена.
Расчетный выход в отношении лоракарбефа составляет 0,87 г, получено 1,01 г продукта с содержанием лоракарбефа, равным 73,9%, выход составляет 85,3%.
Пример 15. Дисольват лоракарбеф • ДМФ.
К смеси лоракарбеф • этилпарабен (15,0 г, 49,1% содержание лоракарбефа) в растворителе, содержащем 150 мл ДМФ и 15 мл воды, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (2,53 мл). Раствор нагревают до 45oC и затем с помощью триэтиламина pH поднимают с 1,84 до 4,0 в течение 45 минут.
После того как начнется процесс кристаллизации, медленно добавляют триэтиламин до повышения pH до 6,7. Смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, промывают с помощью ДМФ и этанола и высушивают в вакууме при 40oC.
ВЭЖХ показывает отсутствие этилпарабена. Теоретический выход в отношении лоракарбефа составляет 7,37 г, получено 10,07 г продукта с содержанием лоракарбефа, равным 72%, выход составляет 98,4%.
Пример 16. Лоракарбеф.
Лоракарбеф • этилпарабен (3,0 г, 49,1% содержание лоракарбефа) суспендируют в 30 мл смеси ацетонитрил: вода (1:1). С помощью концентрированной соляной кислоты pH раствора снижают до 1,9, при этом раствор становится прозрачным. Далее, с помощью триэтиламина pH смеси доводят до значения 4,9, при котором быстро образуется белый осадок. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтруют, промывают смесью ацетонитрил: вода/1:1 и высушивают в вакууме при 45oC. Расчетный выход составляет 1,47 г, получено 1,36 г продукта с содержанием лоракарбефа 98,1%, выход составляет 90,3%.
Пример 17. Этилат лоракарбефа.
Лоракарбеф • этилпарабен (11,26 г, 72,9% содержание лоракарбефа) суспендируют в растворе, состоящем из 90 мл этилового спирта и 9 мл воды. Добавляют соляную кислоту (3,5 мл) до получения прозрачного раствора примерно при pH 0,80. К смеси добавляют триэтиламин (5 мл) в 30 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 2 часов, фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 40oC. Расчетный выход составляет 8,21 г, получено 8,22 г продукта с содержанием лоракарбефа, равным 94,8%, выход составляет 95,0%.
Пример 18. Моногидрат лоракарбефа.
Лоракарбеф этилпарабен (30,0 г, 72,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в смеси, состоящей из 240 мл этилового спирта и 24 мл H2O. К этой смеси добавляют 9 мл концентрированной соляной кислоты до получения прозрачного раствора. К смеси далее добавляют 15 мл триэтиламина и 84 мл этилового спирта. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 40oC, в результате чего получается этилат лоракарбефа. Расчетный выход в отношении содержания лоракарбефа составляет 21,81 г, получено 22,59 г этилата лоракарбефа с содержанием лоракарбефа, равным 86,2%, процентный выход составляет 89,3%.
Указанный выше этилат лоракарбефа (5,0 г, 86,2% содержания лоракарбефа) суспендируют в 70 мл H2O и полученную суспензию нагревают до 50oC. Суспензия становится очень густой, что указывает на образование моногидрата. Суспензию перемешивают в течение 1 часа при температуре 50oC, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40oC. Расчетный выход составляет 4,53 г, получено 3,06 г моногидрата лоракарбефа с содержанием моногидрата лоракарбефа, равным 102,8%, выход составляет 69,3%.
Пример 19. Цефаклор • 4-гидроксиацетофенон.
Раствор 265 мг (1,94 ммоль) 4-гидроксиацетофенола в 1 мл этанола добавляют к 750 мг (1,94 ммоль) моногидрата цефаклора, растворенного в 81 мл воды. Полученный мутный раствор закрывают и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после чего образовавшиеся очень большие слабо желтые кристаллы отделяют фильтрованием.
Температура плавления 198-203oC (разложение).
Рассчитано CHN в % для C23H22ClN3O6S: С - 54,81; H - 4,36; N - 8,34.
Найдено: С - 54,95; H - 4,51; N - 8,63.
Ниже представлены характеристики порошковых рентгенограмм комплекса цефаклор • 4-гидроксиацетофенон:
d - I/I0
11.4958 - 100.00
10.1960 - 10.80
8.7598 - 16.87
7.3321 - 10.70
6.9139 - 8.61
6.8571 - 6.32
6.4493 - 7.76
5.6711 - 89.55
5.5743 - 30.10
5.1132 - 10.55
4.9524 - 11.19
4.8824 - 13.13
4.7479 - 63.18
4.5850 - 26.57
4.5361 - 45.42
4.3973 - 27.41
4.3076 - 17.56
4.1818 - 5.97
4.1310 - 7.86
4.0050 - 41.00
3.9243 - 30.40
3.8845 - 37.66
3.6794 - 14.88
3.5963 - 22.29
3.5070 - 42.29
3.4101 - 11.74
3.3658 - 14.28
3.3072 - 46.17
3.2420 - 49.50
3.1725 - 13.58
3.1421 - 14.48
3.0758 - 10.95
3.0452 - 11.29
2.9962 - 13.28
2.9223 - 59.60
2.8845 - 15.67
2.8232 - 14.38
2.7527 - 14.63
2.7286 - 7.46
2.6418 - 21.14
2.5815 - 14.73л
d - I/I0
11.4958 - 100.00
10.1960 - 10.80
8.7598 - 16.87
7.3321 - 10.70
6.9139 - 8.61
6.8571 - 6.32
6.4493 - 7.76
5.6711 - 89.55
5.5743 - 30.10
5.1132 - 10.55
4.9524 - 11.19
4.8824 - 13.13
4.7479 - 63.18
4.5850 - 26.57
4.5361 - 45.42
4.3973 - 27.41
4.3076 - 17.56
4.1818 - 5.97
4.1310 - 7.86
4.0050 - 41.00
3.9243 - 30.40
3.8845 - 37.66
3.6794 - 14.88
3.5963 - 22.29
3.5070 - 42.29
3.4101 - 11.74
3.3658 - 14.28
3.3072 - 46.17
3.2420 - 49.50
3.1725 - 13.58
3.1421 - 14.48
3.0758 - 10.95
3.0452 - 11.29
2.9962 - 13.28
2.9223 - 59.60
2.8845 - 15.67
2.8232 - 14.38
2.7527 - 14.63
2.7286 - 7.46
2.6418 - 21.14
2.5815 - 14.73л
Claims (6)
1. Комплекс общей формулы V
где X - хлор, винил или -CH3;
Z - CH2, S или O;
n = 0 - 5;
Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил;
R1 и R2 - водород или гидроксигруппа при условии, что R1 и R2 не являются оба водородом;
R3 - CO2H, -COO(C1 - C4-алкил) или
где R4 - C1 - C4-алкил.
где X - хлор, винил или -CH3;
Z - CH2, S или O;
n = 0 - 5;
Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил;
R1 и R2 - водород или гидроксигруппа при условии, что R1 и R2 не являются оба водородом;
R3 - CO2H, -COO(C1 - C4-алкил) или
где R4 - C1 - C4-алкил.
2. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой цефрадин • метилпарабен • H2O; цефаклор • метилпарабен • 3H2O, цефаклор • этилпарабен; 2 цефаклор • 4-гидроксибензойную кислоту • 4H2O; цефаклор • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O; цефаклор • 4-гидроксиацетофенон; цефаклор • 3-гидроксиацетофенон; цефалексин • метилпарабен • H2O, цефалексин • этилпарабен • 2H2O; цефалексин • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (0,1 или 5) H2O; цефалексин • 3-гидроксиацетофенон; лоракарбеф • метилпарабен, лоракарбеф • этилпарабен; лоракарбеф • пропилпарабен, лоракарбеф • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O; лоракарбеф • 4-гидроксиацетофенон или лоракарбеф • 3-гидроксиацетофенон.
3. Способ получения соединения формулы VI
отличающийся тем, что включает стадию растворения комплекса формулы
где X - хлор, винил или -CH3;
Z - CH2, S или O;
n = 0 - 5;
Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил;
R1 и R2 - водород или гидроксигруппа при условии, что R1 и R2 не являются оба водородом;
R3 представляет CO2H, -COO(C1 - C4-алкил) или
где R4 - C1 - C4-алкил;
в кислом органическом растворителе или в смеси кислого органического растворителя с водой с последующим добавлением достаточного количества основания для осаждения соединения формулы (VI).
отличающийся тем, что включает стадию растворения комплекса формулы
где X - хлор, винил или -CH3;
Z - CH2, S или O;
n = 0 - 5;
Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил;
R1 и R2 - водород или гидроксигруппа при условии, что R1 и R2 не являются оба водородом;
R3 представляет CO2H, -COO(C1 - C4-алкил) или
где R4 - C1 - C4-алкил;
в кислом органическом растворителе или в смеси кислого органического растворителя с водой с последующим добавлением достаточного количества основания для осаждения соединения формулы (VI).
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что используемый комплекс представляет собой цефрадин • метилпарабен • H2O; цефаклор • метилпарабен • 3H2O, цефаклор • этилпарабен; 2 цефаклор • 4-гидроксибензойную кислоту • 4H2O; цефаклор • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O; цефаклор • 4-гидроксиацетофенон; цефаклор • 3-гидроксиацетофенон; цефалексин • метилпарабен • H2O, цефалексин • этилпарабен • 2H2O; цефалексин • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (0,1 или 5) H2O; цефалексин • 3-гидроксиацетофенон; лоракарбеф • метилпарабен, лоракарбеф • этилпарабен; лоракарбеф • пропилпарабен, лоракарбеф • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O; лоракарбеф • 4-гидроксиацетофенон или лоракарбеф • 3-гидроксиацетофенон.
5. Способ получения соединения формулы VI
отличающийся тем, что включает стадию растворения комплекса формулы V
где R1, R2, R3, X, Y, Z и n определены в п.1,
в системе основного органического растворителя или в смеси основного органического растворителя с водой с последующим добавлением достаточного количества кислоты для осаждения соединения формулы (VI).
отличающийся тем, что включает стадию растворения комплекса формулы V
где R1, R2, R3, X, Y, Z и n определены в п.1,
в системе основного органического растворителя или в смеси основного органического растворителя с водой с последующим добавлением достаточного количества кислоты для осаждения соединения формулы (VI).
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что используемый комплекс представляет собой цефрадин • метилпарабен • H2O; цефаклор • метилпарабен • 3H2O, цефаклор • этилпарабен; 2 цефаклор • 4-гидроксибензойную кислоту • 4H2O; цефаклор • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O; цефаклор • 4-гидроксиацетофенон; цефаклор • 3-гидроксиацетофенон; цефалексин • метилпарабен • H2O, цефалексин • этилпарабен • 2H2O; цефалексин • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (0,1 или 5) H2O; цефалексин • 3-гидроксиацетофенон; лоракарбеф • метилпарабен, лоракарбеф • этилпарабен; лоракарбеф • пропилпарабен, лоракарбеф • метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5) H2O; лоракарбеф • 4-гидроксиацетофенон или лоракарбеф • 3-гидроксиацетофенон.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/084,651 | 1993-06-28 | ||
| US08/084,651 US5412094A (en) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94022484A RU94022484A (ru) | 1996-03-20 |
| RU2134265C1 true RU2134265C1 (ru) | 1999-08-10 |
Family
ID=22186328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94022484A RU2134265C1 (ru) | 1993-06-28 | 1994-06-27 | Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5412094A (ru) |
| EP (1) | EP0637587B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0748383A (ru) |
| KR (1) | KR950000707A (ru) |
| CN (1) | CN1044246C (ru) |
| AT (1) | ATE159942T1 (ru) |
| AU (1) | AU674226B2 (ru) |
| BR (1) | BR9402561A (ru) |
| CA (1) | CA2126401A1 (ru) |
| CO (1) | CO4230098A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ285452B6 (ru) |
| DE (1) | DE69406607T2 (ru) |
| DK (1) | DK0637587T3 (ru) |
| ES (1) | ES2110185T3 (ru) |
| FI (1) | FI106460B (ru) |
| GR (1) | GR3025563T3 (ru) |
| HU (1) | HU219484B (ru) |
| IL (1) | IL110103A (ru) |
| NO (1) | NO305480B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ260791A (ru) |
| PE (1) | PE57294A1 (ru) |
| PL (1) | PL177317B1 (ru) |
| RU (1) | RU2134265C1 (ru) |
| YU (1) | YU40694A (ru) |
| ZA (1) | ZA944376B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US20090088443A1 (en) * | 2002-02-15 | 2009-04-02 | Julius Remenar | Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| EP1515703A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-03-23 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| KR20120115492A (ko) * | 2009-11-06 | 2012-10-18 | 바스프 에스이 | ４―히드록시 벤조산 및 선택된 살충제의 결정질 복합체 |
| CN105997931A (zh) * | 2016-07-19 | 2016-10-12 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种头孢克肟胶囊及其制备方法 |
| CN113845529B (zh) * | 2021-10-15 | 2024-02-27 | 东南大学 | 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
| GB1510794A (en) * | 1974-08-06 | 1978-05-17 | Univ Kingston | 1-oxacephems and intermediates therefor |
| AT363594B (de) * | 1978-02-01 | 1981-08-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-amino-2-phenylacetamido)-3-methylceph-3-emcarbonsaeure |
| US4534898A (en) * | 1982-07-23 | 1985-08-13 | Merck & Co., Inc. | 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
| DD273634A5 (de) * | 1987-10-06 | 1989-11-22 | ����@�����@�����@����k�� | Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins |
| EP0341991A3 (en) * | 1988-05-13 | 1991-08-28 | Eli Lilly And Company | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| US5142042A (en) * | 1989-01-23 | 1992-08-25 | Purzer Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing well crystallized alkali metal salts of 3, 7-substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
-
1993
- 1993-06-28 US US08/084,651 patent/US5412094A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-20 DK DK94304442.0T patent/DK0637587T3/da active
- 1994-06-20 ZA ZA944376A patent/ZA944376B/xx unknown
- 1994-06-20 NZ NZ260791A patent/NZ260791A/en unknown
- 1994-06-20 PE PE1994244825A patent/PE57294A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-06-20 ES ES94304442T patent/ES2110185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-20 DE DE69406607T patent/DE69406607T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-20 CZ CZ941519A patent/CZ285452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 AT AT94304442T patent/ATE159942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-20 EP EP94304442A patent/EP0637587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-21 NO NO942364A patent/NO305480B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-21 CA CA002126401A patent/CA2126401A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-23 IL IL11010394A patent/IL110103A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-24 CO CO94027493A patent/CO4230098A1/es unknown
- 1994-06-24 AU AU65950/94A patent/AU674226B2/en not_active Ceased
- 1994-06-24 PL PL94303977A patent/PL177317B1/pl unknown
- 1994-06-25 KR KR1019940014713A patent/KR950000707A/ko active IP Right Grant
- 1994-06-27 JP JP6144637A patent/JPH0748383A/ja active Pending
- 1994-06-27 CN CN94106572A patent/CN1044246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-27 FI FI943081A patent/FI106460B/fi active
- 1994-06-27 YU YU40694A patent/YU40694A/sh unknown
- 1994-06-27 RU RU94022484A patent/RU2134265C1/ru active
- 1994-06-27 BR BR9402561A patent/BR9402561A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-28 HU HU9401935A patent/HU219484B/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403213T patent/GR3025563T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3948628B2 (ja) | セフディニルの製造方法 | |
| RU2134265C1 (ru) | Бициклические комплексы бета-лактам/ гидроксибензойная кислота, способы получения бета-лактамов | |
| CA1228851A (en) | Crystalline ceftazidime salts | |
| US6001996A (en) | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens | |
| JP3751880B2 (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| JP4022070B2 (ja) | 新規チアゾール化合物およびその製造方法 | |
| EP1028118B1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| US20050032771A1 (en) | Process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates | |
| EP0166580A2 (en) | Improvements in or relating to ceftazidime | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US5550231A (en) | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| JP2661810B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CA1157850A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| JP2005047827A (ja) | ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法 | |
| JPH0819052B2 (ja) | α−ブロモジエチルカーボネート | |
| KR20020011254A (ko) | 세푸록심의 제조방법 | |
| JPH0356482A (ja) | 光学活性な２―フタルイミドオキシーフェニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| HU184748B (en) | Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride | |
| CA2466964A1 (en) | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof |