JPH0748383A - 二環式ベータ−ラクタム／パラベン錯体 - Google Patents
二環式ベータ−ラクタム／パラベン錯体Info
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- JPH0748383A JPH0748383A JP6144637A JP14463794A JPH0748383A JP H0748383 A JPH0748383 A JP H0748383A JP 6144637 A JP6144637 A JP 6144637A JP 14463794 A JP14463794 A JP 14463794A JP H0748383 A JPH0748383 A JP H0748383A
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式：
【化１】
［Ｘはクロロ、水素、ビニルまたは-ＣＨ3を表す。Ｚは
ＣＨ2、ＳまたはＯを表す。ｎは０〜５を表す。Ｙはフ
ェニルまたは１,４-シクロヘキサジエン-１-イルを表
す。Ｒ1とＲ2は水素またはヒドロキシを表すが、Ｒ1と
Ｒ2が共に水素を表すことはないものとする。Ｒ3は-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＯ2または-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｒ4(ここにＲ4はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)を表
す。］で示される錯体。 【効果】 本発明の錯体はβ-ラクタム抗生物質の回
収、単離および／または精製に有用である。
ＣＨ2、ＳまたはＯを表す。ｎは０〜５を表す。Ｙはフ
ェニルまたは１,４-シクロヘキサジエン-１-イルを表
す。Ｒ1とＲ2は水素またはヒドロキシを表すが、Ｒ1と
Ｒ2が共に水素を表すことはないものとする。Ｒ3は-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＯ2または-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｒ4(ここにＲ4はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)を表
す。］で示される錯体。 【効果】 本発明の錯体はβ-ラクタム抗生物質の回
収、単離および／または精製に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新しいセファロスポリンおよびカ
ルバセファロスポリン／パラベン錯体と、β-ラクタム
抗生物質を単離、精製するためにそれらを使用する方法
に関する。
ルバセファロスポリン／パラベン錯体と、β-ラクタム
抗生物質を単離、精製するためにそれらを使用する方法
に関する。
【０００２】セファクロル、セファレキシン、セフラジ
ンおよびロラカルベフ(loracarbef)は次の構造式で示さ
れる。
ンおよびロラカルベフ(loracarbef)は次の構造式で示さ
れる。
【化６】 Ｃ-２'(＊)不斉中心がＲ絶対配置を持つ上記４つのβ-
ラクタム化合物は商業的に重要な経口抗生物質である。
ラクタム化合物は商業的に重要な経口抗生物質である。
【０００３】例えば１９８９年１１月１５日に公開され
た欧州特許公開０３４１９９１に認められるように、様
々な文献がβ-ラクタム化合物の単離および／または精
製法について議論している。上記ＥＰＯ出願にはアント
ラキノン-１,５-ジスルホン酸を用いて特定のセファロ
スポリンまたはカルバセファロスポリンの医薬的に許容
し得る塩を形成させることが開示されており、これによ
って結晶化後の母液からそのβ-ラクタムを回収するこ
とが可能になる。これらの抗生物質の製造には費用がか
かるので、総合収率を最大化するために改善された新し
い回収法が現在も探索されている。
た欧州特許公開０３４１９９１に認められるように、様
々な文献がβ-ラクタム化合物の単離および／または精
製法について議論している。上記ＥＰＯ出願にはアント
ラキノン-１,５-ジスルホン酸を用いて特定のセファロ
スポリンまたはカルバセファロスポリンの医薬的に許容
し得る塩を形成させることが開示されており、これによ
って結晶化後の母液からそのβ-ラクタムを回収するこ
とが可能になる。これらの抗生物質の製造には費用がか
かるので、総合収率を最大化するために改善された新し
い回収法が現在も探索されている。
【０００４】商業的に重要な抗生物質セファレキシン、
セファクロル、セフラジンおよびロラカルベフがパラベ
ン(paraben)およびそれに関連する化合物と共に結晶性
の錯体を形成することが観察された。本発明は式：
セファクロル、セフラジンおよびロラカルベフがパラベ
ン(paraben)およびそれに関連する化合物と共に結晶性
の錯体を形成することが観察された。本発明は式：
【化７】 ［Ｘはクロロ、水素、ビニルまたは-ＣＨ3を表す。Ｚは
ＣＨ2、ＳまたはＯを表す。ｎは０〜５を表す。Ｙはフ
ェニルまたは１,４-シクロヘキサジエン-１-イルを表
す。Ｒ1とＲ2は水素またはヒドロキシを表すが、Ｒ1と
Ｒ2が共に水素を表すことはないものとする。Ｒ3は-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＯ2または-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｒ4(ここにＲ4はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)を表
す。］で示される錯体に関する。
ＣＨ2、ＳまたはＯを表す。ｎは０〜５を表す。Ｙはフ
ェニルまたは１,４-シクロヘキサジエン-１-イルを表
す。Ｒ1とＲ2は水素またはヒドロキシを表すが、Ｒ1と
Ｒ2が共に水素を表すことはないものとする。Ｒ3は-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＯ2または-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｒ4(ここにＲ4はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)を表
す。］で示される錯体に関する。
【０００５】さらに本発明は抗生物質を回収するために
上記の錯体を製造する方法に関する。
上記の錯体を製造する方法に関する。
【０００６】抗生物質とパラベンまたはそれに関連する
化合物の組み合わせから得られる単一の固体状態相を記
述するために「錯体」および「共結晶(cocrystal)」と
いう用語を用いる。
化合物の組み合わせから得られる単一の固体状態相を記
述するために「錯体」および「共結晶(cocrystal)」と
いう用語を用いる。
【０００７】セファレキシン、セファクロル、セフラジ
ンまたはロラカルベフ・パラベン錯体の製造と単離は実
に簡単である。β-ラクタムの水性または実質上水性の
溶液または懸濁液をパラベンまたはそれに関連する化合
物と混合し、その成分を０〜６５℃の温度で同時に結晶
化させる。パラベンまたはそれに関連する化合物の好ま
しい添加量は使用するβ-ラクタムの１等量につき１〜
３等量である。
ンまたはロラカルベフ・パラベン錯体の製造と単離は実
に簡単である。β-ラクタムの水性または実質上水性の
溶液または懸濁液をパラベンまたはそれに関連する化合
物と混合し、その成分を０〜６５℃の温度で同時に結晶
化させる。パラベンまたはそれに関連する化合物の好ま
しい添加量は使用するβ-ラクタムの１等量につき１〜
３等量である。
【０００８】それぞれの場合について、セファレキシン
(エル・ピー・マレリ,Analytical Profiles of Drug Subs
tances,4,21-46(1975))、セフラジン(ケイ・フローリー,
Analytical Profiles of Drug Substances,5,21-59(197
6))、セファクロル(エル・エス・ローレンツ,Analytical
Profiles of Drug Substances,9,107-123(1980))、ロラ
カルベフ一水和物(パシニ,１９８９年４月１２日に公開
された欧州特許公開ＥＰ０３１１３６６Ａ１)およびロ
ラカルベフ二水和物(エクリッヒら,１９９０年５月２３
日に公開された欧州特許公開０３６９６８６Ａ１)、メ
チルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、３
-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびアセトフェノンにつ
いて公表されたＸ-線粉末パターンとは異なる特有のＸ-
線粉末パターンによって共結晶の形成を立証した。
(エル・ピー・マレリ,Analytical Profiles of Drug Subs
tances,4,21-46(1975))、セフラジン(ケイ・フローリー,
Analytical Profiles of Drug Substances,5,21-59(197
6))、セファクロル(エル・エス・ローレンツ,Analytical
Profiles of Drug Substances,9,107-123(1980))、ロラ
カルベフ一水和物(パシニ,１９８９年４月１２日に公開
された欧州特許公開ＥＰ０３１１３６６Ａ１)およびロ
ラカルベフ二水和物(エクリッヒら,１９９０年５月２３
日に公開された欧州特許公開０３６９６８６Ａ１)、メ
チルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、３
-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびアセトフェノンにつ
いて公表されたＸ-線粉末パターンとは異なる特有のＸ-
線粉末パターンによって共結晶の形成を立証した。
【０００９】我々の研究室ではセファドロキシル(cefad
roxil)、アリールグリシンペニシリン、アモキシリン(a
moxicillin)およびアンピシリンはいずれも検知し得る
レベルのメチルパラベンまたはプロピルパラベン共結晶
を形成しなかった。
roxil)、アリールグリシンペニシリン、アモキシリン(a
moxicillin)およびアンピシリンはいずれも検知し得る
レベルのメチルパラベンまたはプロピルパラベン共結晶
を形成しなかった。
【００１０】パラベンまたはその関連する化合物とβ-
ラクタムの結晶性錯体をそのβ-ラクタムの回収、単離
および／または精製工程で使用することができる。これ
らの共結晶を用いてβ-ラクタムを希釈溶液(例えば母液
や反応溶液)から沈殿させることができる。これらの共
結晶を濾過によって単離することができる。β-ラクタ
ムを回収するために、その共結晶を酸性有機溶媒または
酸性水有機溶媒系に溶解させることができる。適当な酸
は当該技術分野で知られており、例えば塩酸、硫酸およ
び臭化水素酸が含まれる。適当な溶媒にはエタノール、
ｎ-ブタノール、メチルイソブチルケトン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドおよびそれらの水性混合物が含ま
れる。その混合物のｐＨを上昇させてパラベンまたはそ
の関連する化合物を溶液中に残したままβ-ラクタムを
沈殿させることによって、上で得た溶液からβ-ラクタ
ムを単離する。適当な塩基は当該技術分野で知られてお
り、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムおよびトリ
エチルアミンが含まれる。β-ラクタムの単離は０〜５
０℃で起こり得る。別法として、共結晶を塩基性有機溶
媒または塩基性水有機溶媒系に溶解し、ｐＨを下げるこ
とによってβ-ラクタムを沈殿させることができる。ど
ちらの場合にもβ-ラクタムを濾過によって集め、それ
をそのまま使用するか、もしくはより望ましい結晶型に
変換することができる。
ラクタムの結晶性錯体をそのβ-ラクタムの回収、単離
および／または精製工程で使用することができる。これ
らの共結晶を用いてβ-ラクタムを希釈溶液(例えば母液
や反応溶液)から沈殿させることができる。これらの共
結晶を濾過によって単離することができる。β-ラクタ
ムを回収するために、その共結晶を酸性有機溶媒または
酸性水有機溶媒系に溶解させることができる。適当な酸
は当該技術分野で知られており、例えば塩酸、硫酸およ
び臭化水素酸が含まれる。適当な溶媒にはエタノール、
ｎ-ブタノール、メチルイソブチルケトン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドおよびそれらの水性混合物が含ま
れる。その混合物のｐＨを上昇させてパラベンまたはそ
の関連する化合物を溶液中に残したままβ-ラクタムを
沈殿させることによって、上で得た溶液からβ-ラクタ
ムを単離する。適当な塩基は当該技術分野で知られてお
り、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムおよびトリ
エチルアミンが含まれる。β-ラクタムの単離は０〜５
０℃で起こり得る。別法として、共結晶を塩基性有機溶
媒または塩基性水有機溶媒系に溶解し、ｐＨを下げるこ
とによってβ-ラクタムを沈殿させることができる。ど
ちらの場合にもβ-ラクタムを濾過によって集め、それ
をそのまま使用するか、もしくはより望ましい結晶型に
変換することができる。
【００１１】
【実施例】一般的方法 ：表１は実施例１〜５の生成物に関するＸ-
線粉末回折パターンを示す。「ｄ」はオングストローム
単位で測定した面間隔を表し、「Ｉ／Ｉ0」は相対強度
を表す。錯体Ａ＝セファレキシン：メチルパラベン・Ｈ
2Ｏ。錯体Ｂ＝セフラジン：メチルパラベン・Ｈ2Ｏ。錯
体Ｃ＝ロラカルベフ：プロピルパラベン。錯体Ｄ＝ロラ
カルベフ：メチルパラベン。錯体Ｅ＝セファクロル：メ
チルパラベン・３Ｈ2Ｏ。
線粉末回折パターンを示す。「ｄ」はオングストローム
単位で測定した面間隔を表し、「Ｉ／Ｉ0」は相対強度
を表す。錯体Ａ＝セファレキシン：メチルパラベン・Ｈ
2Ｏ。錯体Ｂ＝セフラジン：メチルパラベン・Ｈ2Ｏ。錯
体Ｃ＝ロラカルベフ：プロピルパラベン。錯体Ｄ＝ロラ
カルベフ：メチルパラベン。錯体Ｅ＝セファクロル：メ
チルパラベン・３Ｈ2Ｏ。
【表１】 錯体Ａ 錯体Ｂ 錯体Ｃ 錯体Ｄ 錯体Ｅ d(Å) I／I0 d(Å) I／I0 d(Å) I／I0 d(Å) I／I0 d(Å) I／I0 12.40 100 12.49 100 12.36 46 11.89 100 13.62 61 10.77 43 10.77 43 9.33 21 10.54 12 10.18 59 7.48 6 7.51 4 9.08 5 8.82 29 9.99 83 7.10 6 7.14 4 7.59 8 7.21 20 8.88 20 6.31 17 6.33 12 7.04 6 6.97 17 8.77 25 6.09 9 6.13 7 6.72 7 6.24 13 8.17 10 6.01 22 6.00 19 6.12 39 5.97 16 6.67 18 5.55 66 5.54 74 5.63 8 5.90 13 6.59 11 5.11 25 5.00 25 5.17 48 5.69 33 6.27 100 4.79 27 4.79 23 4.86 40 5.47 27 5.76 25 4.69 13 4.68 7 4.67 17 5.33 18 5.52 19 4.49 11 4.51 10 4.51 7 5.16 9 5.37 61 4.42 21 4.43 15 4.39 39 5.09 8 5.02 55 4.33 29 4.34 20 4.31 24 4.75 50 4.87 47 4.29 9 4.26 5 4.22 12 4.64 63 4.50 28 4.13 35 4.13 25 4.09 51 4.57 61 4.39 9 4.10 54 4.10 57 3.99 7 4.39 21 4.28 20 4.03 8 4.05 9 3.58 100 4.28 27 4.11 79 3.86 40 3.95 5 3.54 9 4.17 26 4.00 29 3.75 13 3.87 32 3.45 11 4.10 19 3.93 34 3.73 14 3.76 13 3.36 8 3.96 60 3.78 12 3.64 11 3.72 29 3.26 17 3.92 46 3.73 33 3.60 16 3.64 9 3.12 14 3.79 12 3.54 84 3.54 9 3.60 13 3.07 15 3.61 87 3.49 34 3.47 11 3.54 8 2.92 17 3.49 25 3.44 25 3.41 10 3.47 9 2.9 6 3.36 33 3.35 64 3.36 12 3.41 10 2.82 5 3.13 19 3.30 97 3.31 6 3.36 13 2.68 12 3.00 21 3.21 36 3.23 12 3.31 5 2.57 12 2.88 15 3.18 66 3.16 40 3.23 9 2.54 6 2.80 21 3.15 16 3.08 20 3.16 28 2.43 10 2.72 20 3.09 14 3.06 18 3.07 21 2.38 11 2.70 19 3.06 20 3.03 15 3.02 17 2.18 5 2.64 17 3.03 35 2.97 8 2.97 8 2.55 16 3.00 31 2.92 10 2.93 8 2.29 16 2.97 24 2.89 7 2.89 11 2.24 15 2.93 48 2.76 12 2.85 5 2.03 14 2.86 12 2.69 12 2.77 13 2.85 10 2.67 9 2.71 6 2.77 47 2.58 6 2.68 13 2.74 15 2.55 9 2.67 9 2.69 21 2.53 9 2.58 7 2.67 19 2.50 10 2.55 10 2.64 9 2.46 12 2.54 6 2.61 14 2.45 8 2.52 4 2.56 27 2.37 16 2.50 7 2.52 31 2.32 11 2.46 13 2.49 14 2.28 10 2.44 6 2.43 20 2.28 9 2.37 14 2.41 13 2.50 18 2.35 13 2.36 16 2.17 6 2.32 10 2.33 10 2.11 6 2.28 9 2.30 26 2.07 10 2.25 11 2.29 16 2.05 9 2.18 5 2.26 12 2.11 5 2.24 21 2.09 4 2.22 21 2.07 8 2.20 12 2.05 5 2.17 19 2.15 33 2.12 8 2.10 13 2.08 17 2.03 10
【００１２】実施例１：セファレキシン：メチルパラベ
ン・Ｈ2Ｏ 水１５０ｍｌ中のメチルパラベン(３７５ｍｇ，２.５ミ
リモル)をセラフェキシン一水和物(２.４ｇ，６.６ミリ
モル)に加えて懸濁液を得た。５℃で５日後、濾過によ
って結晶を集め、水で洗浄して共結晶１.０６ｇ(２.０
ミリモル)を得た。融点１６８〜１６９℃。元素分析：
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ，５５.７
０；Ｈ，５.２６；Ｎ，８.１２：実測値：Ｃ，５５.６
５；Ｈ，５.２８；Ｎ，８.１３。ＨＰＬＣ検定(計算
値)，実測値：(６７.１)，６７.１％セファレキシン，
(２９.４)，２８.７％メチルパラベン。ＫＦ(計算値)，
実測値：(３.５)，４.０％水。
ン・Ｈ2Ｏ 水１５０ｍｌ中のメチルパラベン(３７５ｍｇ，２.５ミ
リモル)をセラフェキシン一水和物(２.４ｇ，６.６ミリ
モル)に加えて懸濁液を得た。５℃で５日後、濾過によ
って結晶を集め、水で洗浄して共結晶１.０６ｇ(２.０
ミリモル)を得た。融点１６８〜１６９℃。元素分析：
Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ，５５.７
０；Ｈ，５.２６；Ｎ，８.１２：実測値：Ｃ，５５.６
５；Ｈ，５.２８；Ｎ，８.１３。ＨＰＬＣ検定(計算
値)，実測値：(６７.１)，６７.１％セファレキシン，
(２９.４)，２８.７％メチルパラベン。ＫＦ(計算値)，
実測値：(３.５)，４.０％水。
【００１３】実施例２：セフラジン：メチルパラベン・
Ｈ2Ｏ 水１００ｍｌ中のメチルパラベン(２５０ｍｇ，１.６ミ
リモル)をセフラジン一水和物(１.６ｇ，４.４ミリモ
ル)に加えて懸濁液を得た。２５℃で３日後、濾過によ
って結晶を積め、水で洗浄して１モルの結晶水を伴う共
結晶０.６０９ｇ(１.２ミリモル)を得た。融点１６７〜
１６８℃。元素分析：Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏに関す
る計算値：Ｃ，５５.４８；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.０
９：実測値：Ｃ，５５.５８；Ｈ，５.５７；Ｎ，８.０
８。ＨＰＬＣ検定(計算値)，実測値：(６７.２)，６７.
７％セフラジン，(２９.３)，２８.９％メチルパラベ
ン。ＫＦ(計算値)，実測値：(３.５)，３.７％水。
Ｈ2Ｏ 水１００ｍｌ中のメチルパラベン(２５０ｍｇ，１.６ミ
リモル)をセフラジン一水和物(１.６ｇ，４.４ミリモ
ル)に加えて懸濁液を得た。２５℃で３日後、濾過によ
って結晶を積め、水で洗浄して１モルの結晶水を伴う共
結晶０.６０９ｇ(１.２ミリモル)を得た。融点１６７〜
１６８℃。元素分析：Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏに関す
る計算値：Ｃ，５５.４８；Ｈ，５.６３；Ｎ，８.０
９：実測値：Ｃ，５５.５８；Ｈ，５.５７；Ｎ，８.０
８。ＨＰＬＣ検定(計算値)，実測値：(６７.２)，６７.
７％セフラジン，(２９.３)，２８.９％メチルパラベ
ン。ＫＦ(計算値)，実測値：(３.５)，３.７％水。
【００１４】実施例３：セファクロル：メチルパラベン
・３Ｈ2Ｏ 水１００ｍｌ中のメチルパラベン(２５０ｍｇ，１.６ミ
リモル)をセファクロル一水和物(１.３ｇ，３.４ミリモ
ル)に加えて懸濁液を得た。５℃で５日後、濾過によっ
て結晶を集め、水で洗浄して３モルの結晶水を伴う共結
晶を得た。融点１４２℃(分解)。元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｃ
ｌＮ3Ｏ7Ｓ・３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ，４８.１３；
Ｈ，４.９２；Ｎ，７.３２：実測値：Ｃ，４８.０１；
Ｈ，４.92;N,6.９９。ＨＰＬＣ検定(計算値)，実測値：
(６４.１)，６５.０％セファクロル，(２６.５)，２５.
４％メチルパラベン。ＫＦ(計算値)，実測値：(９.
４)，９.９％水。
・３Ｈ2Ｏ 水１００ｍｌ中のメチルパラベン(２５０ｍｇ，１.６ミ
リモル)をセファクロル一水和物(１.３ｇ，３.４ミリモ
ル)に加えて懸濁液を得た。５℃で５日後、濾過によっ
て結晶を集め、水で洗浄して３モルの結晶水を伴う共結
晶を得た。融点１４２℃(分解)。元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｃ
ｌＮ3Ｏ7Ｓ・３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ，４８.１３；
Ｈ，４.９２；Ｎ，７.３２：実測値：Ｃ，４８.０１；
Ｈ，４.92;N,6.９９。ＨＰＬＣ検定(計算値)，実測値：
(６４.１)，６５.０％セファクロル，(２６.５)，２５.
４％メチルパラベン。ＫＦ(計算値)，実測値：(９.
４)，９.９％水。
【００１５】実施例４：ロラカルベフ：メチルパラベン 水２３０ｍｌ中のメチルパラベン(４６０ｍｇ，３.０ミ
リモル)をロラカルベフ一水和物(３.０ｇ，８.２ミリモ
ル)に加えて懸濁液を得た。２５℃で２５日後、濾過に
よって結晶を単離し、水で洗浄して共結晶０.７２ｇ
(１.４ミリモル)を得た。融点１９１℃(分解)。元素分
析：Ｃ24Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ7に関する計算値：Ｃ，５７.４
４；Ｈ，４.８２；Ｎ，８.３７：実測値：Ｃ，５７.１
６；Ｈ，４.９２；Ｎ，８.５９。ＨＰＬＣ検定(計算
値)，実測値：(６９.７)，７０.６％ロラカルベフ，(３
０.３)，３０.０％メチルパラベン。
リモル)をロラカルベフ一水和物(３.０ｇ，８.２ミリモ
ル)に加えて懸濁液を得た。２５℃で２５日後、濾過に
よって結晶を単離し、水で洗浄して共結晶０.７２ｇ
(１.４ミリモル)を得た。融点１９１℃(分解)。元素分
析：Ｃ24Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ7に関する計算値：Ｃ，５７.４
４；Ｈ，４.８２；Ｎ，８.３７：実測値：Ｃ，５７.１
６；Ｈ，４.９２；Ｎ，８.５９。ＨＰＬＣ検定(計算
値)，実測値：(６９.７)，７０.６％ロラカルベフ，(３
０.３)，３０.０％メチルパラベン。
【００１６】実施例５：ロラカルベフ：プロピルパラベ
ン 水５００ｍｌ中のプロピルパラベン(５００ｍｇ，２.８
ミリモル)をロラカルベフ一水和物(５.５ｇ，１４.９ミ
リモル)に加えて懸濁液を得た。５℃で２０日後、濾過
によって結晶を回収し、水で洗浄して共結晶１.３１ｇ
(２.５ミリモル)を得た。融点１７８℃(分解)。元素分
析：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ7に関する計算値：Ｃ，５８.９
２；Ｈ，５.３２；Ｎ，７.９３：実測値：Ｃ，５８.６
９；Ｈ，５.３１；Ｎ，７.９０。ＨＰＬＣ検定(計算
値)，実測値：(６６.０)，６４.３１％ロラカルベフ，
(３４.０)，３３.３％プロピルパラベン。
ン 水５００ｍｌ中のプロピルパラベン(５００ｍｇ，２.８
ミリモル)をロラカルベフ一水和物(５.５ｇ，１４.９ミ
リモル)に加えて懸濁液を得た。５℃で２０日後、濾過
によって結晶を回収し、水で洗浄して共結晶１.３１ｇ
(２.５ミリモル)を得た。融点１７８℃(分解)。元素分
析：Ｃ26Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ7に関する計算値：Ｃ，５８.９
２；Ｈ，５.３２；Ｎ，７.９３：実測値：Ｃ，５８.６
９；Ｈ，５.３１；Ｎ，７.９０。ＨＰＬＣ検定(計算
値)，実測値：(６６.０)，６４.３１％ロラカルベフ，
(３４.０)，３３.３％プロピルパラベン。
【００１７】実施例６：ロラカルベフ：エチルパラベン 水性ロラカルベフ一水和物母液(１０００ｍｌ，９.２３
ｍｇ／ｍｌのロラカルベフ一水和物を含有する)のｐＨ
をＨＣｌで３.６に調節した。エタノール(３６ｍｌ)中
のｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル(エチルパラベン)(４.
５２ｇ)を１５分間かけて滴下した。約５分後に沈殿が
起こり、白色の結晶が生じた。その混合物を室温で終夜
(１５時間)撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で
真空乾燥した。収量はロラカルベフとして７３.５％の
有効率を有する１１.７２ｇであり、理論収量はロラカ
ルベフとして８.７８ｇであるから、収率は９８.２％で
あった。このロラカルベフ：エチルパラベンは次のＸ-
線粉末回折パターンを示した。
ｍｇ／ｍｌのロラカルベフ一水和物を含有する)のｐＨ
をＨＣｌで３.６に調節した。エタノール(３６ｍｌ)中
のｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル(エチルパラベン)(４.
５２ｇ)を１５分間かけて滴下した。約５分後に沈殿が
起こり、白色の結晶が生じた。その混合物を室温で終夜
(１５時間)撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で
真空乾燥した。収量はロラカルベフとして７３.５％の
有効率を有する１１.７２ｇであり、理論収量はロラカ
ルベフとして８.７８ｇであるから、収率は９８.２％で
あった。このロラカルベフ：エチルパラベンは次のＸ-
線粉末回折パターンを示した。
【表２】
【００１８】実施例７：ロラカルベフ：３-ヒドロキシ
安息香酸メチル・５Ｈ2Ｏ ９５％エタノール３ｍｌ中の３-ヒドロキシ安息香酸メ
チル(４９６ｍｇ，３.３ミリモル)を水２００ｍｌ中の
ロラカルベフ一水和物(１.２ｇ，３.３ミリモル)に加え
た。２５℃で１９日後、濾過によって結晶を集め、水で
洗浄して共結晶５７６ｍｇ(０.９７ミリモル)を得た。
元素分析：Ｃ24Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ・５Ｈ2Ｏに関する計算
値：Ｃ，４８.６９；Ｈ，５.７９；Ｎ，７.１０：実測
値：Ｃ，４８.８４；Ｈ，５.５６；Ｎ，７.２３。
安息香酸メチル・５Ｈ2Ｏ ９５％エタノール３ｍｌ中の３-ヒドロキシ安息香酸メ
チル(４９６ｍｇ，３.３ミリモル)を水２００ｍｌ中の
ロラカルベフ一水和物(１.２ｇ，３.３ミリモル)に加え
た。２５℃で１９日後、濾過によって結晶を集め、水で
洗浄して共結晶５７６ｍｇ(０.９７ミリモル)を得た。
元素分析：Ｃ24Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ・５Ｈ2Ｏに関する計算
値：Ｃ，４８.６９；Ｈ，５.７９；Ｎ，７.１０：実測
値：Ｃ，４８.８４；Ｈ，５.５６；Ｎ，７.２３。
【００１９】実施例８：ロラカルベフ：メチルパラベン ロラカルベフエタノール化物(２.５５ｇ，ロラカルベフ
として７４.７％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに懸濁した。Ｎａ
ＯＨ(１.０Ｎ，１.０８ｍｌ)を加え、ｐＨを８.９まで
上げた。その混合物をロラカルベフがほとんど溶解する
まで撹拌した。エタノール７ｍｌ中のｐ-ヒドロキシ安
息香酸メチル(メチルパラベン)(０.８３ｇ)を加えたと
ころ、数分以内にｐＨが８.１に下がった。固体が沈殿
し始めるにつれて混合物が濁った。その混合物を室温で
２時間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で終夜
真空乾燥した。収量は１.９２ｇであり、共結晶として
の理論収量は２.８３ｇであるから、収率は６７.８％で
あった。
として７４.７％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに懸濁した。Ｎａ
ＯＨ(１.０Ｎ，１.０８ｍｌ)を加え、ｐＨを８.９まで
上げた。その混合物をロラカルベフがほとんど溶解する
まで撹拌した。エタノール７ｍｌ中のｐ-ヒドロキシ安
息香酸メチル(メチルパラベン)(０.８３ｇ)を加えたと
ころ、数分以内にｐＨが８.１に下がった。固体が沈殿
し始めるにつれて混合物が濁った。その混合物を室温で
２時間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で終夜
真空乾燥した。収量は１.９２ｇであり、共結晶として
の理論収量は２.８３ｇであるから、収率は６７.８％で
あった。
【００２０】実施例９：ロラカルベフ：ブチルパラベン ロラカルベフエタノール化物(２.５５ｇ，ロラカルベフ
として７４.６％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに加えた。ＮａＯ
Ｈ(１.０Ｍ，１.０８ｍｌ)でｐＨを８.４に調節した。
室温で３０分間撹拌すると、溶液はほぼ透明になった。
その混合物にエチルアルコール７ｍｌ中のｐ-ヒドロキ
シ安息香酸ブチル(ブチルパラベン)(１.０６ｇ)を加え
た。その混合物を室温で数時間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏ
で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。標記の生成物は白色
であった。実際の収量は１.７８ｇであり、理論収量は
共結晶として３.０６ｇであるから、収率は５８.２％で
あった。
として７４.６％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに加えた。ＮａＯ
Ｈ(１.０Ｍ，１.０８ｍｌ)でｐＨを８.４に調節した。
室温で３０分間撹拌すると、溶液はほぼ透明になった。
その混合物にエチルアルコール７ｍｌ中のｐ-ヒドロキ
シ安息香酸ブチル(ブチルパラベン)(１.０６ｇ)を加え
た。その混合物を室温で数時間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏ
で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。標記の生成物は白色
であった。実際の収量は１.７８ｇであり、理論収量は
共結晶として３.０６ｇであるから、収率は５８.２％で
あった。
【００２１】実施例１０：ロラカルベフ：エチルパラベ
ン ロラカルベフエタノール化物(２.５５ｇ，ロラカルベフ
として７４.７％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに懸濁した。モル
過剰のＮａＯＨを加え、ｐＨを８.４に上げて透明な混
合物を得た。その混合物にエチルアルコール７ｍｌ中の
ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル(０.９０ｇ，５.４４ミリ
モル)を加えると、数分以内に濃厚な沈殿物が生成し
た。ｐＨは９.９５であった。その混合物を室温で数時
間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥
した。実際の収量は２.０８ｇであり、共結晶としての
理論収量は２.９０ｇであるから、収率は７１.７％であ
った。
ン ロラカルベフエタノール化物(２.５５ｇ，ロラカルベフ
として７４.７％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに懸濁した。モル
過剰のＮａＯＨを加え、ｐＨを８.４に上げて透明な混
合物を得た。その混合物にエチルアルコール７ｍｌ中の
ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル(０.９０ｇ，５.４４ミリ
モル)を加えると、数分以内に濃厚な沈殿物が生成し
た。ｐＨは９.９５であった。その混合物を室温で数時
間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥
した。実際の収量は２.０８ｇであり、共結晶としての
理論収量は２.９０ｇであるから、収率は７１.７％であ
った。
【００２２】実施例１１：ロラカルベフ：プロピルパラ
ベン ロラカルベフエタノール化物(２.５５ｇ，ロラカルベフ
として７４.７％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに懸濁した。Ｎａ
ＯＨ(１Ｎ，１.０８ｍｌ)を加えたところ、ｐＨは７.２
であった。さらに１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを８.２ま
で上げた。その混合物にエチルアルコール７ｍｌ中のｐ
-ヒドロキシ安息香酸プロピル(０.９０ｇ，５.４４ミリ
モル)を加えたところ、直ちに白色の固体が沈殿した。
その混合物を室温で数時間撹拌した。その混合物を濾過
し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。濾液のｐ
Ｈを４.９に下げたが、さらなる沈殿は観察されなかっ
た。実際の収量は０.９０ｇであり、共結晶としての理
論収量は２.９８ｇであるから、収率は３０.２％であっ
た。
ベン ロラカルベフエタノール化物(２.５５ｇ，ロラカルベフ
として７４.７％)をＨ2Ｏ １００ｍｌに懸濁した。Ｎａ
ＯＨ(１Ｎ，１.０８ｍｌ)を加えたところ、ｐＨは７.２
であった。さらに１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを８.２ま
で上げた。その混合物にエチルアルコール７ｍｌ中のｐ
-ヒドロキシ安息香酸プロピル(０.９０ｇ，５.４４ミリ
モル)を加えたところ、直ちに白色の固体が沈殿した。
その混合物を室温で数時間撹拌した。その混合物を濾過
し、Ｈ2Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。濾液のｐ
Ｈを４.９に下げたが、さらなる沈殿は観察されなかっ
た。実際の収量は０.９０ｇであり、共結晶としての理
論収量は２.９８ｇであるから、収率は３０.２％であっ
た。
【００２３】実施例１２：ロラカルベフ：エチルパラベ
ン 米国特許第４３１６９５８号、同第４３３２８９６号お
よび同第４３３５２１１号に従ってアシル化反応を行っ
た。そのアシル化反応混合物を塩化メチレンで抽出し、
水層を濾過した。エチルパラベン(３.８２ｇ)をエチル
アルコール３ｍｌに溶解し、ロラカルベフを一水和物と
して４.２３ｇ含有する水溶液に加えた。溶液が結晶し
始め、塩酸でｐＨを４.３に下げた。その混合物を室温
で数時間撹拌した。その混合物を冷蔵庫で終夜冷却し、
濾過し、水で洗浄し、４５℃で真空乾燥した。実際の収
量は８.３７ｇ、ロラカルベフとして３９％有効であ
り、理論収量はロラカルベフとして３.９９ｇであるか
ら、収率は８１.２％であった。
ン 米国特許第４３１６９５８号、同第４３３２８９６号お
よび同第４３３５２１１号に従ってアシル化反応を行っ
た。そのアシル化反応混合物を塩化メチレンで抽出し、
水層を濾過した。エチルパラベン(３.８２ｇ)をエチル
アルコール３ｍｌに溶解し、ロラカルベフを一水和物と
して４.２３ｇ含有する水溶液に加えた。溶液が結晶し
始め、塩酸でｐＨを４.３に下げた。その混合物を室温
で数時間撹拌した。その混合物を冷蔵庫で終夜冷却し、
濾過し、水で洗浄し、４５℃で真空乾燥した。実際の収
量は８.３７ｇ、ロラカルベフとして３９％有効であ
り、理論収量はロラカルベフとして３.９９ｇであるか
ら、収率は８１.２％であった。
【００２４】実施例１３：ロラカルベフ：エチルパラベ
ン エチルパラベン(３.５０ｇ)をエチルアルコール３０ｍ
ｌに溶解し、ロラカルベフ一水和物(３.８８ｇ，１０.
５５ミリモル)の水溶液に加えた。塩酸でｐＨを３.５に
下げ、その懸濁液を室温で数時間撹拌した。その懸濁液
を数時間５℃に冷却し、濾過し、５５℃で真空乾燥し
た。実際の収量は６.３５ｇ、ロラカルベフとして５５.
３％有効であり、理論収量は３.６９ｇであるから、収
率は９５.１％であった。
ン エチルパラベン(３.５０ｇ)をエチルアルコール３０ｍ
ｌに溶解し、ロラカルベフ一水和物(３.８８ｇ，１０.
５５ミリモル)の水溶液に加えた。塩酸でｐＨを３.５に
下げ、その懸濁液を室温で数時間撹拌した。その懸濁液
を数時間５℃に冷却し、濾過し、５５℃で真空乾燥し
た。実際の収量は６.３５ｇ、ロラカルベフとして５５.
３％有効であり、理論収量は３.６９ｇであるから、収
率は９５.１％であった。
【００２５】実施例１４：ロラカルベフＤＭＦ二溶媒和
物 Ｈ2Ｏ １.８ｍｌとＤＭＦ１８ｍｌ中のロラカルベフ：
エチルパラベン(１.３４ｇ，ロラカルベフとして６５.
５％有効)の混合物に透明な溶液を得るに足る量の濃塩
酸を加えた。トリエチルアミンを用いて溶液のｐＨを
６.９まで徐々に上げたところ、標記生成物の結晶化が
迅速に起こった。その混合物を室温で１時間撹拌し、濾
過し、１０：１／ＤＭＦ：Ｈ2Ｏの溶液で洗浄し、４０
℃で真空乾燥した。ＨＰＬＣ分析によりエチルパラベン
が存在しないことがわかった。実際の収量は１.０１
ｇ、ロラカルベフとして７３.９％有効であり、理論収
量はロラカルベフとして０.８７ｇであるから、収率は
８５.３％であった。
物 Ｈ2Ｏ １.８ｍｌとＤＭＦ１８ｍｌ中のロラカルベフ：
エチルパラベン(１.３４ｇ，ロラカルベフとして６５.
５％有効)の混合物に透明な溶液を得るに足る量の濃塩
酸を加えた。トリエチルアミンを用いて溶液のｐＨを
６.９まで徐々に上げたところ、標記生成物の結晶化が
迅速に起こった。その混合物を室温で１時間撹拌し、濾
過し、１０：１／ＤＭＦ：Ｈ2Ｏの溶液で洗浄し、４０
℃で真空乾燥した。ＨＰＬＣ分析によりエチルパラベン
が存在しないことがわかった。実際の収量は１.０１
ｇ、ロラカルベフとして７３.９％有効であり、理論収
量はロラカルベフとして０.８７ｇであるから、収率は
８５.３％であった。
【００２６】実施例１５：ロラカルベフＤＭＦ二溶媒和
物 Ｈ2Ｏ １５ｍｌとＤＭＦ１５０ｍｌに予め溶解しておい
たロラカルベフ：エチルパラベン(１５０ｇ，ロラカル
ベフとして４９.１％有効)に濃塩酸(２.５３ｍｌ)を滴
下した。その溶液を４５℃に加熱し、トリエチルアミン
を用いて４５分間かけてｐＨを１.８４から４.０に上げ
た。結晶化が始まった後、ｐＨが６.７になるまでトリ
エチルアミンをゆっくりと加えた。その混合物を４５℃
で１時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦとエタノールで洗浄
し、４０℃で真空乾燥した。ＨＰＬＣ分析によりエチル
パラベンが存在しないことがわかった。実際の収量は１
０．０７ｇ、ロラカルベフ活性として７２％であり、理
論収量はロラカルベフ活性７．３７ｇであるから、収率
は９８.４％であった。
物 Ｈ2Ｏ １５ｍｌとＤＭＦ１５０ｍｌに予め溶解しておい
たロラカルベフ：エチルパラベン(１５０ｇ，ロラカル
ベフとして４９.１％有効)に濃塩酸(２.５３ｍｌ)を滴
下した。その溶液を４５℃に加熱し、トリエチルアミン
を用いて４５分間かけてｐＨを１.８４から４.０に上げ
た。結晶化が始まった後、ｐＨが６.７になるまでトリ
エチルアミンをゆっくりと加えた。その混合物を４５℃
で１時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦとエタノールで洗浄
し、４０℃で真空乾燥した。ＨＰＬＣ分析によりエチル
パラベンが存在しないことがわかった。実際の収量は１
０．０７ｇ、ロラカルベフ活性として７２％であり、理
論収量はロラカルベフ活性７．３７ｇであるから、収率
は９８.４％であった。
【００２７】実施例１６：ロラカルベフ ロラカルベフ：エチルパラベン(３.０ｇ，ロラカルベフ
として４９.１％)を１：１アセトニトリル：Ｈ2Ｏ ３０
ｍｌに懸濁した。濃塩酸を用いてその混合物のｐＨを
１.９に下げると、その時点で透明な溶液が得られた。
トリエチルアミンを用いてその混合物のｐＨを４.９に
上げると、白色の沈殿が迅速に生成した。その混合物を
室温で１時間撹拌し、濾過し、１：１／アセトニトリ
ル：Ｈ2Ｏで洗浄し、４５℃で真空乾燥した。実際の収
量は１.３６ｇ、ロラカルベフとして９８.１％有効であ
り、理論収量は１.４７ｇであるから、収率は９０.３％
であった。
として４９.１％)を１：１アセトニトリル：Ｈ2Ｏ ３０
ｍｌに懸濁した。濃塩酸を用いてその混合物のｐＨを
１.９に下げると、その時点で透明な溶液が得られた。
トリエチルアミンを用いてその混合物のｐＨを４.９に
上げると、白色の沈殿が迅速に生成した。その混合物を
室温で１時間撹拌し、濾過し、１：１／アセトニトリ
ル：Ｈ2Ｏで洗浄し、４５℃で真空乾燥した。実際の収
量は１.３６ｇ、ロラカルベフとして９８.１％有効であ
り、理論収量は１.４７ｇであるから、収率は９０.３％
であった。
【００２８】実施例１７：ロラカルベフエタノール化物 ロラカルベフ：エチルパラベン(１１.２６ｇ，ロラカル
ベフとして７２.９％)をエチルアルコール９０ｍｌとＨ
2Ｏ ９ｍｌに懸濁した。塩酸(３.５ｍｌ)を加えて透明
な溶液を得た。ｐＨはほぼ０.８０であった。その混合
物にエタノール３０ｍｌ中のトリエチルアミン５.０ｍ
ｌを加えた。その混合物を２時間撹拌し、濾過し、エタ
ノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。実際の収量は
８.２２ｇ、ロラカルベフとして９４.８％であり、理論
収量は８.２１ｇであるから、収率は９５.０％であっ
た。
ベフとして７２.９％)をエチルアルコール９０ｍｌとＨ
2Ｏ ９ｍｌに懸濁した。塩酸(３.５ｍｌ)を加えて透明
な溶液を得た。ｐＨはほぼ０.８０であった。その混合
物にエタノール３０ｍｌ中のトリエチルアミン５.０ｍ
ｌを加えた。その混合物を２時間撹拌し、濾過し、エタ
ノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。実際の収量は
８.２２ｇ、ロラカルベフとして９４.８％であり、理論
収量は８.２１ｇであるから、収率は９５.０％であっ
た。
【００２９】実施例１８：ロラカルベフ一水和物 ロラカルベフ：エチルパラベン(３０.０ｇ，ロラカルベ
フとして７２.７％)をエチルアルコール２４０ｍｌとＨ
2Ｏ ２４ｍｌに懸濁した。この混合物に濃塩酸９.０ｍ
ｌを加えて透明な溶液を得た。その混合物にトリエチル
アミン１５ｍｌとエチルアルコール８４ｍｌを加えた。
その混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、エタノール
で洗浄し、４０℃で真空乾燥することによりロラカルベ
フエタノール化物を得た。ロラカルベフエタノール化物
の実際の収量は２２.５９ｇ、ロラカルベフとして８６.
２％有効であり、理論収量はロラカルベフ活性２１.８
１ｇであるから、収率は８９.３％であった。このよう
にして得たロラカルベフエタノール化物(５.０ｇ，ロラ
カルベフとして８６.２％有効)をＨ2Ｏ ７０ｍｌに懸濁
し、そのスラリーを５０℃に加熱した。スラリーは極め
て濃厚になり、一水和物への変換を示した。そのスラリ
ーを５０℃で１時間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、
４０℃で真空乾燥した。ロラカルベフ一水和物の実際の
収量は３.０６ｇ、ロラカルベフとして１０２.８％有効
であり、理論収量は４.５３ｇであるから、収率は６９.
３％であった。
フとして７２.７％)をエチルアルコール２４０ｍｌとＨ
2Ｏ ２４ｍｌに懸濁した。この混合物に濃塩酸９.０ｍ
ｌを加えて透明な溶液を得た。その混合物にトリエチル
アミン１５ｍｌとエチルアルコール８４ｍｌを加えた。
その混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、エタノール
で洗浄し、４０℃で真空乾燥することによりロラカルベ
フエタノール化物を得た。ロラカルベフエタノール化物
の実際の収量は２２.５９ｇ、ロラカルベフとして８６.
２％有効であり、理論収量はロラカルベフ活性２１.８
１ｇであるから、収率は８９.３％であった。このよう
にして得たロラカルベフエタノール化物(５.０ｇ，ロラ
カルベフとして８６.２％有効)をＨ2Ｏ ７０ｍｌに懸濁
し、そのスラリーを５０℃に加熱した。スラリーは極め
て濃厚になり、一水和物への変換を示した。そのスラリ
ーを５０℃で１時間撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、
４０℃で真空乾燥した。ロラカルベフ一水和物の実際の
収量は３.０６ｇ、ロラカルベフとして１０２.８％有効
であり、理論収量は４.５３ｇであるから、収率は６９.
３％であった。
【００３０】実施例１９：セファクロル：４-ヒドロキ
シアセトフェノン エタノール１ｍｌ中の４-ヒドロキシアセトフェノン２
６５ｍｇ(１.９４ミリモル)の溶液を予め水８１ｍｌに
溶解しておいたセファクロル一水和物７５０ｍｇ(１.９
４ミリモル)に加えた。濁った溶液を覆い、室温で終夜
放置し、その後、極めて大きい淡黄色の結晶を濾過によ
って回収した。融点１９８〜２０３℃(分解)。ＣＨＮ
率：Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ6Ｓに関する計算値：Ｃ，５４.
８１；Ｈ，４.３６；Ｎ，８.３４：実測値：Ｃ，５４.
９５；Ｈ，４.５１；Ｎ，８.６３。このセファクロル：
４-ヒドロキシアセトフェノンは次のＸ-線粉末回折パタ
ーンを示した。
シアセトフェノン エタノール１ｍｌ中の４-ヒドロキシアセトフェノン２
６５ｍｇ(１.９４ミリモル)の溶液を予め水８１ｍｌに
溶解しておいたセファクロル一水和物７５０ｍｇ(１.９
４ミリモル)に加えた。濁った溶液を覆い、室温で終夜
放置し、その後、極めて大きい淡黄色の結晶を濾過によ
って回収した。融点１９８〜２０３℃(分解)。ＣＨＮ
率：Ｃ23Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ6Ｓに関する計算値：Ｃ，５４.
８１；Ｈ，４.３６；Ｎ，８.３４：実測値：Ｃ，５４.
９５；Ｈ，４.５１；Ｎ，８.６３。このセファクロル：
４-ヒドロキシアセトフェノンは次のＸ-線粉末回折パタ
ーンを示した。
【表３】
フロントページの続き (72)発明者 ジョゼフ・マイケル・インデリケイト アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、ウィンディング・ブルック・ レイン815番 (72)発明者 キャロル・イレイン・パシーニ アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、ニュー・アムステルダム・ド ライブ1017番 (72)発明者 スーザン・マリー・ロイトツェル アメリカ合衆国46214インディアナ州イン ディアナポリス、アイランド・クラブ・ド ライブ−ジェイ7918番
Claims (4)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［Ｘはクロロ、水素、ビニルまたは-ＣＨ3を表す。Ｚは
ＣＨ2、ＳまたはＯを表す。ｎは０〜５を表す。Ｙはフ
ェニルまたは１,４-シクロヘキサジエン-１-イルを表
す。Ｒ1とＲ2は水素またはヒドロキシを表すが、Ｒ1と
Ｒ2が共に水素を表すことはないものとする。Ｒ3は-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＯ2または-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｒ4(ここにＲ4はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)を表
す。］で示される錯体。 - 【請求項２】 式： 【化２】 で示される化合物を製造する方法であって、式： 【化３】 ［Ｘはクロロ、水素、ビニルまたは-ＣＨ3を表す。Ｚは
ＣＨ2、ＳまたはＯを表す。ｎは０〜５を表す。Ｙはフ
ェニルまたは１,４-シクロヘキサジエン-１-イルを表
す。Ｒ1とＲ2は水素またはヒドロキシを表すが、Ｒ1と
Ｒ2が共に水素を表すことはないものとする。Ｒ3は-Ｃ
Ｏ2Ｈ、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＯ2または-Ｃ
(＝Ｏ)-Ｒ4(ここにＲ4はＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)を表
す。］で示される錯体を酸性有機溶媒または酸性水有機
溶媒混合物に溶解した後、充分量の塩基を加えて式(Ｖ
Ｉ)で示される化合物を沈殿させる段階を含む方法。 - 【請求項３】 式： 【化４】 で示される化合物を製造する方法であって、式： 【化５】 で示される錯体を塩基性有機溶媒系または塩基性水有機
溶媒混合物に溶解した後、充分量の酸を加えて式(ＶＩ)
で示される化合物を沈殿させる段階を含む方法。 - 【請求項４】 該錯体がセフラジン：メチルパラベン・
Ｈ2Ｏ、セファクロル：メチルパラベン・３Ｈ2Ｏ、セフ
ァクロル：エチルパラベン、２セファクロル：４-ヒド
ロキシ安息香酸・４Ｈ2Ｏ、セファクロル：３-ヒドロキ
シ安息香酸メチルエステル・(１または５)Ｈ2Ｏ、セフ
ァクロル：４-ヒドロキシアセトフェノン、セファクロ
ル：３-ヒドロキシアセトフェノン、セファレキシン：
メチルパラベン・Ｈ2Ｏ、セファレキシン：エチルパラ
ベン・２Ｈ2Ｏ、セファレキシン：３-ヒドロキシ安息香
酸メチルエステル・(０、１または５)Ｈ2Ｏ、セファレ
キシン：４-ニトロフェノール、セファレキシン：３-ヒ
ドロキシアセトフェノン、ロラカルベフ：メチルパラベ
ン、ロラカルベフ：エチルパラベン、ロラカルベフ：プ
ロピルパラベン、ロラカルベフ：３-ヒドロキシ安息香
酸メチルエステル・(１または５)Ｈ2Ｏ、ロラカルベ
フ：４-ヒドロキシアセトフェノンまたはロラカルベ
フ：３-ヒドロキシアセトフェノンである請求項３の方
法。
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| US084651 | 1993-06-28 | ||
| US08/084,651 US5412094A (en) | 1993-06-28 | 1993-06-28 | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
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|---|---|
| JPH0748383A true JPH0748383A (ja) | 1995-02-21 |
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0748383A (ja) |
| KR (1) | KR950000707A (ja) |
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| PL (1) | PL177317B1 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013510113A (ja) * | 2009-11-06 | 2013-03-21 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ４−ヒドロキシ安息香酸及び選択された殺有害生物剤の結晶複合体 |
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1997
- 1997-12-02 GR GR970403213T patent/GR3025563T3/el unknown
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|---|---|---|---|---|
| JP2013510113A (ja) * | 2009-11-06 | 2013-03-21 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ４−ヒドロキシ安息香酸及び選択された殺有害生物剤の結晶複合体 |
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