JPH05286980A - セフェム誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セフェム系抗生物質塩酸セフォチアムの安定
な合成中間体を提供する。 【構成】 ７−アミノ−３−〔１′−（ジメチルアミノ
エチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸にパラニトロ−またはパラメチル
−ベンゼンスルフェニルクロライドを反応させて７−
（パラニトロ−またはパラメチル−フェニルチオアミ
ノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾ
リル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はセフェム系抗生物質塩酸
セフォチアムの合成中間体として有用な式（化１）

【化１】 （Ｒはニトロ基またはメチル基を示す）で表されるセフ
ェム誘導体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質塩酸セフォチアムは、第三世代
と呼ばれているセフェム系抗生物質の効かないグラム陽
性菌にも効力を有し、有用な注射剤として１０年以上も
利用されてきている。かゝる塩酸セフォチアムの製造法
は既に特公昭５５−１２９１３号公報に記載されてお
り、その製法は７−アミノ−３−〔１′−（ジメチルア
ミノエチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸にジケテンと塩素ガスとの反
応溶液を滴下して７−（４−クロロ−３−オキソブチリ
ルアミド）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テ
トラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸を製造し、次いでこの化合物の７位側鎖をチ
オ尿素を使用して環化反応させる２段階法で塩酸セフォ
チアムを製造する製法である。

【０００３】通常、各種セフェム系抗生物質を製造する
場合には、セフェム−７位のアミノ基に直接、各種有機
カルボン酸の活性体を反応させる１段階法で製造してい
る。しかるに塩酸セフォチアムの製造に於いて２段階法
を採らざるを得ないのは注射用として高純度の塩酸セフ
ォチアムを製造するに際し、その原料となる７−アミノ
−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾリル
−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
が不安定で結晶化せず分解物が最終製品に混入するため
である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
従来法で問題とされている塩酸セフォチアムの原料であ
る不安定な７−アミノ−３−〔１′−（ジメチルアミノ
エチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸に替わり安定で結晶性の良い７−
（パラニトロ−またはパラメチル−フェニルチオアミ
ノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾ
リル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を提供するにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成する本発
明は式（化１）

【化１】 （Ｒはニトロ基またはメチル基を示す）で表される７−
（パラニトロ−またはパラメチル−フェニルチオアミ
ノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾ
リル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸に関する。又は本発明は式（化２）

【化２】 で表される７−アミノ−３−〔１′−（ジメチルアミノ
エチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸を、その４位カルボキシル基を保
護した後、式（化３）

【化３】 （Ｒはニトロ基またはメチル基を示す）で表されるパラ
ニトロ−またはパラメチル−ベンゼンスルフェニルクロ
ライドと酸受容剤の存在下で反応させ、次いで４位カル
ボキシル基を脱保護することを特徴とする式（化１）の
７−（パラニトロ−またはパラメチル−フェニルチオア
ミノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラ
ゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸の製造方法に関する。

【０００６】次に本発明について概説する。式（化２）
で表される７−アミノ−３−〔１′−（ジメチルアミノ
エチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸は特開平２−１５０８８号公報記
載の製造方法に準じて、酢酸溶媒中、テトラフルオロホ
ウ酸・ジイソプロピルエーテルを触媒として７−アミノ
セファロスポラン酸に５−メルカプト−１−（ジメチル
アミノエチル）−１Ｈ−テトラゾールを反応させる事に
より高収率で製造する事ができる。本物質は不安定なの
で日を置かずに式（化３）の化合物を反応させて式（化
１）の目的化合物へ変換する必要がある。式（化１）の
化合物は、前記方法で製造した式（化２）の化合物を有
機溶媒、好ましくはアセトニトリルに懸濁し、ビストリ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化剤でセフェム−
４位のカルボン酸をトリメチルシリルエステルに変えて
保護し有機溶媒に溶解させる。次いで式（化３）のパラ
ニトロ−またはパラメチル−ベンゼンスルフェニルクロ
ライドをＨＣｌ受容剤の存在下、縮合させる事により製
造する事ができる。この縮合の反応温度は−１０℃〜１
０℃で、好ましくは５℃前後である。またＨＣｌ受容剤
としてはプロピレンオキサイドが最適である。縮合反応
終了後、反応液に、セフェム−４位の保護されたカルボ
キシル基を脱保護（保護基であるトリメチルシリル基を
脱離する）するために水又はメタノールを加え氷冷下攪
拌すると、式（化１）で表される化合物が析出し、高純
度、高収率で得られる。

【０００７】

【実施例】次ぎに実施例を示して、本発明を説明するが
本発明はこれにより限定されるものではない。 実施例１ ７−（パラニトロフェニルチオアミノ）−３−〔１′−
（ジメチルアミノエチル）テトラゾリル−５′−チオメ
チル〕−３−セフェム−４−カルボン酸の製造７−アミ
ノ−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾリ
ル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸１０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに懸濁し、ビスト
リメチルシリルアセトアミド１０．５７ｇを加えて、２
５℃前後で９０分間攪はんする。氷冷下、プロピレンオ
キサイド１０．８６ｇを、次いでパラニトロベンゼンス
ルフェニルクロライド５．９０ｇを加え、添加後更に９
０分間氷冷下攪はんする。反応後、反応液にメタノール
１０ｍｌを加え、氷冷下攪はんすると、４位−カルボキ
シル基の保護基が脱離し結晶が析出する。これをろ取
し、アセトニトリル洗浄後乾燥して、標記化合物の結晶
１２．８ｇが得られた。 ｍｐ １４２℃（分解） ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ中δ値ｐｐｍ）；２．３５（６
Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．６７（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．３０（２Ｈ，ｄｄ），４．４９（２Ｈ，
ｔ），５．１（２Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ），
７．５５（２Ｈ，ｄ），８．１９（２Ｈ，ｄ）

【０００８】参考例１ 塩酸セフォチアムの製造 前記実施例で得られた７−（パラニトロフェニルチオア
ミノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラ
ゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸の結晶２．０ｇにジクロロメタン８ｍｌを加え、
室温攪はん下ビストリメチルシリルアセトアミド１．５
１ｇを添加して均一に溶解させる。これに２−アミノチ
アゾール−４−イルアセチルクロライド塩酸塩１．６ｇ
をアセトニトリル２０ｍｌに分散させた液を室温攪はん
下、一度に加え、８時間反応させる。反応後、液に少量
の水を添加し、トリエチルアミンを加えてｐＨ４に調整
し攪はんすると結晶が析出する。これをろ取し、アセト
ニトリル洗浄後、ＨＰ−２１樹脂（三菱化成製）を使用
して精製し、精製水溶液を塩酸水でｐＨ１．５に調整し
た後に減圧濃縮し、凍結乾燥して２．０ｇの淡黄白色粉
末を得た。この化合物は標品の塩酸セフォチアムと融
点、ＩＲおよびＮＭＲの値のいずれとも一致した。

【０００９】実施例２ ７−（パラメチルフェニルチオアミノ）−３−〔１′−
（ジメチルアミノエチル）テトラゾリル−５′−チオメ
チル〕−３−セフェム−４−カルボン酸の製造７−アミ
ノ−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾリ
ル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸１０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに懸濁し、液を約
１５℃に保ちながらビストリメチルシリルアセトアミド
１０．６ｇを加える。次いで２５℃前後で９０分間攪は
んする。氷冷下、約５℃でプロピレンオキサイド１５．
１ｇを、次いで２〜３℃前後でパラメチルベンゼンスル
フェニルクロライド４．１２ｇを加え、添加後更に６０
分間氷冷下攪はんする。反応後、反応液に−５〜０℃に
冷却したメタノール１０ｍｌを加え、氷冷下攪はんする
と、４位−カルボキシル基の保護基が脱離し結晶が析出
する。これを濾取し、減圧乾燥して、標記化合物の結晶
６．２ｇが得られた。 ｍｐ １００〜１０３℃ ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ中δ値ｐｐｍ）；２．２７（３
Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｂ
ｒｔ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），
３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｂｒｔ），
４．８〜５．０（２Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）

【００１０】参考例２ 塩酸セフォチアムの製造 前記実施例２で得られた７−（パラメチルフェニルチオ
アミノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テト
ラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の結晶２．０ｇにアセトニトリル２０ｍｌを加
え、室温攪はん下ビストリメチルシリルアセトアミド
１．６０ｇを添加して均一に溶解させる。これを５℃以
下に冷却しプロピレンオキシド３．０ｇを加えた後に激
しく攪はんしながら、次いで２−アミノチアゾール−４
−イルアセチルクロライド塩酸塩を２．０ｇをアセトニ
トリル５ｍｌへペースト状に分散させた液をゆっくり加
えて３時間反応させる。反応後、液に水５ｍｌを添加攪
はんし、静置後２層に分離した下層のオイル状物質を取
り出し、これに苛性ソーダ水溶液を加えてｐＨ５．４に
調整した後、ＨＰ−２０樹脂（三菱化成製）を利用して
精製し、精製水溶液を塩酸水でｐＨ１．５に調整した後
に減圧濃縮し、凍結乾燥して２．１２ｇの淡黄色粉末を
得た。この化合物は標品の塩酸セフォチアムと融点，Ｉ
ＲおよびＮＭＲの値いずれとも一致した。

【００１１】

【発明の効果】本発明は安定で結晶性の良好な７−（パ
ラニトロ−またはパラメチル−フェニルチオアミノ）−
３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾリル−
５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸を
高収率で製造し、これにより塩酸セフォチアムを高純
度、高収率で製造できるという効果を奏する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（化１） 【化１】 （Ｒはニトロ基またはメチル基を示す）で表される７−
   （パラニトロ−またはパラメチル−フェニルチオアミ
   ノ）−３−〔１′−（ジメチルアミノエチル）テトラゾ
   リル−５′−チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸。
2. 【請求項２】 式（化２） 【化２】 で表される７−アミノ−３−〔１′−（ジメチルアミノ
   エチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３−セフ
   ェム−４−カルボン酸を、その４位カルボキシル基を保
   護した後、式（化３） 【化３】 （Ｒはニトロ基またはメチル基を示す）で表されるパラ
   ニトロ−またはパラメチル−ベンゼンスルフェニルクロ
   ライドと酸受容剤の存在下で反応させ、次いで４位カル
   ボキシル基を脱保護することを特徴とする請求項１記載
   の式（化１）で表される７−（パラニトロ−またはパラ
   メル−フェニルチオアミノ）−３−〔１′−（ジメチル
   アミノエチル）テトラゾリル−５′−チオメチル〕−３
   −セフェム−４−カルボン酸の製造方法。