FI66186B

FI66186B - Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat

Info

Publication number: FI66186B
Application number: FI752156A
Authority: FI
Inventors: Magda Huhn; Gabor Szabo; Gabor Resofszki; Eva Somfai
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-07-30
Filing date: 1975-07-28
Publication date: 1984-05-31
Also published as: ES455786A1; US4304717A; GB1501476A; AU499851B2; DK343975A; IN142322B; CH625805A5; NO153532C; DD120023A1; ES439835A1; JPS5545080B2; IL47797A; DK156221C; CA1072951A; EG12375A; DE2533273C2; NO153532B; BE831917A; FI66186C; HU168914B

Description

I- M M4. KUULUTUSJULKAISU

jfiTjt B ^ UTLÄGGNINGSSKIUFT 66186 (SI) Ibjipua} C 07 D 499/12, **99/72, 501/06, 501/20 SUOMI—FINLAND pi) κ...«·ιι·.·-ι·...··~·μη 752156 (22) H.lr.il^nyl-Ai.-to*n^n 28.07-75 (23) AMmHM—GIWffc«csda· 28.07.75 (41) TWhl HMmM—Nhrk οβ«Μ«ι 31.01.7$

Patentti· ja rektoterlhalllte· nthtwintinmin n trwtfrWt»n»n pm —

Patent- och ragtatentyralaan " ' Ameknuni^d eehettskrtew F*wemd 31.05.84 (32X33K31) W·*» we*w-te|lr4 Fteiw 30.07.74

Unkari-Ungern(HU) Cl-1499 (71) Chinoin Gyögyszer 6s Vegy6szeti Term6kek Gyära Rt., 1-5 To utca, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Magda Huhn, Budapest, G5bor Szab<5, Budapest, G6bor Resofszki, Budapest, Eva Somfai, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä penisi1laanihappo- ja kefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäi Ining av pen iei1lansyra-och cefalosporansyraderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yleisen kaavan I mukaisen happoamidin tai sen suolan valmistamiseksi R2-CH-CO-NH—-\ CO-O-R1 jossa kaavassa R^ on vety, trikloorietyyli tai nitrofenasyyli, 2 R on vety, C._.-alkyyli, tienyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti 14 3 on substituoitu halogeenilla, R on vety, fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu 1-5 halogeeniatomilla tai metyylillä, bentsyy-li tai indanyyli, ja X on seuraavien kaavojen mukainen ryhmä: \c^ 3 V^<rH2 ^CH2 / ^CH., C-CH9-0-asetyyli X>CH-.

\ 2 66186

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että asyloidaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste η2ν~Ί-1 \

1 \ X II

0 ^ 4

CO-O-R

4 jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin edellä ja R on trikloori-etyyli, p-nitrofenasyyli tai trietyyliammonium, käyttäen asyloin-tiin yleisen kaavan III mukaista esteriä,

Cl 2 X0°^J^-C1 R“rH | m S*

Cl 2 5 jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on bentsyyli, indanyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu metyylillä tai halogeenilla, jolloin asylointiolosuhteet ovat seuraavat: (a) asylointilämpötila on -10°C...+30°C, edullisesti 0°C...+10°C, (b) asylointi suoritetaan orgaanisen liuottimen, edullisesti dikloorimetaanin tai asetonitriilin läsnäollessa, (c) asylointi suoritetaan tertiäärisen emäksen, edullisesti pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin tertiääristä emästä käytetään 2 tai 3 moolia asylointiaineen yhtä moolia kohti, 4 5 ja saadun tuotteen substituentit R ja/tai R haluttaessa poistetaan, ja/tai saatu tuote haluttaessa muutetaan suolaksi tai suola muutetaan vapaaksi hapoksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla penisillaanihapon ja kefalosporaanihapon johdannaisilla, joilla on karboksiryhmä sivu-ketjun °<-asemassa, on arvokkaita antibakteriaalisia vaikutuksia sekä gram-negatiivisia että gram-positiivisia mikro-organismeja kohtaan, ja niitä voidaan hyvin tuloksin käyttää ihmisten tai eläinten hoidossa.

3 66186

Tunnettujen menetelmien mukaisesti valmistetaan Λ-karboksi-aryylipenisillaanihapon ja kefalosporaanihapon johdannaisia yleensä antamalla 6-APA:n tai 7-ADCA:n suolan tai esterin reagoida aryyli-substituoidun malonihappokloridin kanssa, jonka yksi karboksyyli-ryhmä sisältää esterinmuodostavan ryhmän.

Kun *-karboksyyliryhmään kuuluva esterinmuodostava ryhmä on poistettava, tehdään tämä tavallisesti hydrogenolyysin tai lievän emäksisen hydrolyysin avulla (ks. US-patenttijulkaisu 3 492 291) .

HU-patenttijulkaisussa 161 609 esitetyn menetelmän mukaisesti valmistetaan ensin aryylisubstituoidun malonihapon dikloridi, ja 6-APA:n tai 7-ADCA:n aminoryhmä asyloidaan selektiivisesti tällä reagenssilla sopiviksi säädetyissä reaktio-olosuhteissa. Reaktio-tuote hydrolysoidaan tämän jälkeen vedellä, jolloin saadaan vastaavat -^-karboksipenisillaanihapon tai a. -karboksikefalosporaanihapon johdannaiset.

US-patenttijulkaisussa 3 557 090 esitetyn menetelmän mukaan annetaan ensin aryyli-malonihappokloridin reagoida tertiäärisen emäksen kanssa tai se hajotetaan lämmön avulla, jolloin saadaan aryylikloorikarbonyyliketeeni-reagenssi. Koska seuraavassa asyloin-tivaiheessa sekä reagenssin asyyliryhmä että keteeniryhmä voivat toimia asyloivana ryhmänä, annetaan saatujen aryylikloorikarbonyyli-keteeniyhdisteiden tämän jälkeen reagoida alkoholin kanssa vastaavien monoestereiden muodostamiseksi. Tämä reaktio tulisi suorittaa hyvin alhaisissa lämpötiloissa (esim. -70°C:ssa) diestereiden muodostumisen estämiseksi. Täten saatuja monoestereitä käytetään asy-loivina aineina valmistettaessa <*-karboksipenisillaani- tai ot-kefalosporaaniyhdisteitä.

Näiden tunnettujen menetelmien haittapuolet ovat yhteenkoot-tuina seuraavat: a) Kun asylointi suoritetaan aryylisubstituoidun malonihapon hemiesterikloridin avulla, tulisi saatu tuote aina tämän jälkeen hydrolysoida. Tämä hydrolysointi pienentää saantoa ja voi aiheuttaa ei-toivottujen hajaantumistuotteiden muodostumista, etenkin kun on 4 66186 kysymys hyvin herkistä penisillaanihappojohdannaisista.

b) Kun kytkentä suoritetaan käyttäen aryylimalonihapon diklorideja, muodostuu useita ei-toivottuja sivutuotteita. Lisä-ongelman aiheuttaa aryylimalonihapon dikloridien taipumus polymeroi-tua# mistä syystä niitä ei voida valmistaa eikä siis säilyttää puhtaina teollisuusmittakaavassa.

c) Kaikkien yllä mainittujen tunnettujen menetelmien yhteinen haittapuoli on, että käytetyt asyloivat aineet ovat labiileja yhdisteitä, jotka helposti hajaantuvat, joten niitä ei voida säilyttää, niistä ei voida poistaa mukana olevia epäpuhtauksia, ja ne on käytettävä välittömästi.

Nyt on yllättäen havaittu, että yleisen kaavan III mukaiset malonihappoesterit soveltuvat erittäin hyvin käytettäviksi amiini-yhdisteiden asyloinnissa, ja kun niiden annetaan reagoida amiinien kanssa tertiäärisen emäksen läsnäollessa, saadaan tulokseksi vastaavia amideja saannon ollessa erinomainen ja puhtausasteen korkea.

Yleisen kaavan III mukaiset asylointiaineet ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa hyvällä saannolla ja korkean puhtausasteen omaavina sopivista aryylimalonihappodiklorideista. Näitä yhdisteitä ei tarvitse puhdistaa tislaamalla, eivätkä ne hajaannu säilytettäessä.

Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan lievissä reaktio-olosuhteissa, joten herkän 6-APA- tai 7-ADCA-rungon tuhoutumista ei tapahdu.

Reaktio tapahtuu hyvin nopeasti; reaktioaika on yleensä muutamasta minuutista yhteen tai kahteen tuntiin.

Keksinnön mukainen menetelmä soveltuu erinomaisesti käytettäväksi teollisuusmittakaavassa tapahtuvaan 7-(c^-karboksifenyyli-asetamino) -3-metyylikefalosporaanihapon tai vastaavasti o<-karboksi-bentsyylipenisilliinin syntetisointiin.

Asyloivana aineena voidaan käyttää esim. fenyyli-, halogeeni-fenyyli-, alkyyli- tai tienyyli-substituoidun malonihapon di-penta-kloorifenyyliesteriä, fenyylimalonihappopentakloorifenyyliesteri-bentsyyliesteriä, fenyylimalonihappo-5-indanyyliesteripentakloori-fenyyliesteriä ym.

4

Suojaava R -ryhmä voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä; menetelmä valitaan suojaavan ryhmän ja rengassysteemin laadun mukaan.

5 66186

Jos halutaan valmistaa penisillaanihappojohdannainen, käytetään suojaavana ryhmänä edullisesti trietyyliaminoryhmää. Se voidaan parhaiten poistaa hydrolyysin avulla, tai, mikäli halutaan valmistaa suola, säätämällä seoksen pH sopivaksi.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa alkali- tai maa-alkalimetallisuoloikseen, kuten esim. kalium-, natrium- tai kalsiumsuoloikseen.

Uudet malonihappoesterit, joita käytetään tämän keksinnön mukaisesti asyloivina aineina, voidaan valmistaa dikarboksyylihappo-jen esteröintiin käytettävillä menetelmillä; kts. esim. FR-patentti-julkaisu 2 038 933.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina mieluimmin yhdisteitä, joista syntyy erityisen aktiivisia lopputuotteita .

Riippuen käytetyistä reaktio-olosuhteista saadaan lopputuotteet joko vapaina happoina tai niiden suoloina. Suolat voidaan muuttaa vapaiksi hapoiksi tavanomaisilla menetelmillä. Vaihtoehtoisesti voidaan vapaat hapot muuttaa suoloikseen antamalla niiden reagoida emäksen kanssa, mieluimmin farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin sisältävän emäksen kanssa. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää hoito-aineina lääkevalmisteiden muodossa.

Keksintöä valaisevat yksityiskohtaisesti seuraavat esimerkit.

Ohutkerroskromatografiset kokeet suoritettiin Kieselgel G Stahlilla (valmistaja E. Merck, Darmstadt) käyttäen o-toluidiini/ kaliumjodidia kehitysaineena. Ohutkerroskromatografisissä kokeissa käytettiin seuraavia liuotinsysteemejä: systeemi 13: bentseenin ja etyyliasetaatin seos suhteessa 20:10, ja systeemi 1/2: etyyliasetaatin, pyridiinin, jääetikkahapon ja veden seos suhteessa 120:20:2:1.

Yhdisteiden rakenteista varmistuttiin IR- ja NMR-spektrosko-pian sekä alkuaineanalyysin avulla. Puhtausaste tarkistettiin tavanomaisella jodometrisella ja asidimetrisella menetelmällä.

Esimerkki 1 6-( ot-karboksifenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karb- oksyylihapon dinatriumsuola 6 66186 56 ml (0,4 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 42 g (0,2 moolia) 6-APA:a 600 mlrssa metyleenikloridia.

Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja 136 g (0,2 moolia) fen-yylimalonihappodi-pentakloorifenyyliesteriä lisätään liuokseen sellaisella nopeudella, että liuoksen lämpötila ei nouse yli +5°C:n. Tämän jälkeen lisätään seokseen 28 ml (0,2 moolia) trietyyliamiinia, jolloin fenyylimalonihappodi-pentakloorifenyyliesteri liukenee välittömästi. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, jonka jälkeen lisätään 200 ml 8 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seoksen pH säädetään 7:ksi, ja metyleenikloridifaasi erotetaan. Vesifaasin päälle lisätään 200 ml etyyliasetaattia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 10 %:lla fosforihapon vesiliuoksella.

Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään 3 x 100 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja laimennetaan 200 ml:11a asetonia. Tämän jälkeen seokseen lisätään natriumdietyyliasetaattia tuotteen saostamiseksi natriumsuolanaan. Erottunut saostuma suodatetaan, pestään 200 ml:11a asetonia ja kuivataan. Saadaan 67 g (80 %) natirum-6-(ot -karboksifenyyliasetamido)-2,2-diemtyylipenam- 3-karboksylaattia. Puhtausaste: 100 % (määritettynä jodometrian 20 avulla. Otsikon yhdisteen /~ot_7D = +182 (c = 1 %, vesi).

Esimerkki 2 6-( oi -pentakloorifenoksikaronyyli-fenyyliasetamido)-2,2-di- metyylipenam-3-karboksyylihappo 5,6 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 4,2 g (0,02 moolia) 6-APA:a 60 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan, kunnes liuos on kirkas, minkä jälkeen lisätään 13 g (0,02 moolia) fenyylimalonihappodi-pentakloorifenyyli-esteriä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan, minkä jälkeen saatu kirkas liuos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös otetaan talteen 60 ml:aan etyyliasetaattia. Liuos jäähdytetään 0°C:seenja neutraloidaan pH 7:ään 100 ml:11a 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasin päälle lisätään 100 ml etyyliasetaattia ja vesifaasin pH säädetään 3:ksi 2N HCl:lla. Faasit erotetaan toisistaan. Etyyliasetaattiliuos pestään 3 x 30 ml:11a jäävettä, kuivataan, ja liuotin haihdutetaan pois. Saadaan tuotteeksi 8,5 g (64 %) 6-( ot-pentakloorifenoksikarbonyyli)- 7 66186 bentsyylipensilliiniä kellanvalkeana, kiinteänä vaahtona. Puhtaus-aste: 90 % (määritettynä titrimetrian avulla).

Analyysi (C23H.J ^OgCl^^S) :

Laskettu: N 4,47 %; Cl 28,31 %; S 5,11 %

Saatu: N 4,52 %; Cl 29,00 %; S 4,95 %

Esimerkki 3 6-( ^-karboksi-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karb-oksyylihapon diantriumsuola 12,5 g (0,02 moolia) 6-( <*-pentakloorifenoksikarbonyylifenyy-liasetamido)-2,2-diemtyylipenam-3-karboksyylihappoa, joka on valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, suspendoidaan 120 ml:aan metyleenikloridia. Suspensio jäähdytetään 0°C:seen, 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos hajotetaan 8 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella.

Tämän jälkeen edetään kuten esimerkissä 1, jolloin saadaan tuotteeksi 5,7 g (70 %) 6-( ot-karboksi-fenyyliasetamido)-2,2-di-metyylipenam-3-karboksyylihapon dinatriumsuola.

Analyysi (C.,0,N_SNa_): 1 / ID Ό L· Δ

Laskettu: C 48,38 %; H 2,63 %; N 6,63 %

Saatu: C 49,30 %; H 2,50 %; N 6,40 %

Esimerkki 4 6-( o--bentsyylioksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyyli-penam-3-karboksyylihappo 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon joka sisältää 2,1 g (0,01 moolia) 6-APA:a 30 ml:ssa metyleenikloridia ja saatuun liuokseen lisätään 5,16 g (0,01 moolia) fenyylimalo-nihappopentakloorifenyyliesteribentsyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan, minkä jälkeen se hajotetaan 8 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Seosta käsitellään kuten edellä on kuvattu ja tuotteeksi saadaan 3,5 g (75 %) 6-(ot-bentsyylioksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam- 3-karboksyylihappoa kellertävänä, amorfisena jauheena. R^ = 0,7 (systeemissä 1/2).

Analyysi (C^H^O^S) :

Laskettu: C 62,39 %; H 5,23 %; N 6,06 %

Saatu: C 63,00 %; H 5,10 %; N 5,85 % 8 661 86

Esimerkki 5 6-( cl·-karboksifenyyliasetamido)-2,2-diemtyylipenam-3-karboks- yylihapon dinatriumsuola

Esimerkissä 4 hajaannuttamisvaiheen jälkeen saatu emäksinen vesiseos hydrataan palladium-hiili-katalyytin läsnäollessa. Katalyytti suodatetaan pois, suodoksen päälle lisätään 50 ml etyyliasetaattia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 2N HCl:llä. Etyyliasetaat-tifaasi pestään vedellä, kuivataan, laimennetaan 50 ml:11a asetonia, ja 6-( oi-karboksifenyyliasetamido)-2,2-diemtyylipenam-3-karboks-yylihapon dinatriumsuola saostetaan natriumdietyyliasetaatilla. Erottunut tuote suodatetaan pois ja pestään asetonilla. Haluttua tuotetta saadaan 2,2 g (50 g). Yhdiste on identtinen esimerkissä 1 valmistetun kanssa.

Esimerkki 6 6-[at. - (5-indanyylioksikarbonyyll) -fenyyliasetamido7-2,2- dimetyylipenam-3-karboksyylihapon natriumsuola 56 ml (0,4 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 42 g (0,2 moolia) 6-APA:a 600 ml:ssa metyleenikloridia.

Saatu liuos jäähdytetään 10°C:seen ja siihen lisätään 43,0 g (50 ml; 0,4 moolia) trimetyylikloorisilaania. Seos pidetään 35°C:n lämpötilassa 60 minuutin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään 0°C: seen ja siihen lisätään 108,3 g (0,2 moolia) fenyylimalonihappopen-takloorifenyyliesteri-5-indanyyliesteriä. Tämän jälkeen seokseen lisätään 28 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia tipottain ja seosta sekoitetaan 0°C:n lämpötilassa kolmen tunnin ajan. Sen jälkeen seoksen pH säädetään 7:ksi 200 ml:11a 8 % natriumbikarbonaatin vesi-liuosta.

Vesifaasi erotetaan, pestään etyyliasetaatilla, minkä jälkeen sen päälle lisätään 200 ml etyyliasetaattia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 2N HCl:llä. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, ja neutraloidaan nat-rium-2-etyyliheksanoaatilla. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin. Tuotteeksi saadaan 80 g (75 %) 6-/7·* - (5-indanyylioksikarbonyyli) -fenyyliasetamido7-2,2-dimetyyli- penam-3-karboksyylihapon natriumsuolaa; sp. 220-222°C.

-1 -1 IR-absorptiokohdat: 1790 cm (laktaami), 1750 cm (esteri).

Rf = 0,75 (systeemissä 1/2).

661 86 9

Esimerkki 7 6-/~<χ -(5-indanyylioksikarbonyyli)-fenyyllasetamido7-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyyllhapon trietyyliammoniumsuola 12,88 ml (0,092 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 9,66 g (0,046 moolia) 6-APA:a 150 ml:ssa dikloori-metaania, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan liuos. Liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 25 g (0,046 moolia) fenyylimalonihappopentakloorifenyyliesteri-5-indan-yyliesteriä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila pysyy 5°C:n alapuolella. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan 100 ml:aan etyyliasetaattia, jolloin 26 g (98 %) 6-/“oi-(5-indanyylioksikarbonyyli) -fenyyliasetamido7“2,2-diemtyylipenam-3-karboksyyli-hapon trietyyliammoniumsuolaa erottuu kiteisenä aineena.

Sp. 153-155°C.

Analyysi:

Laskettu: C 64,4 %; H 7,04 %; N 7,04 %

Saatu: C 64,16 %; H 7,24 %; N 7,08 %

Puhtausaste: 99 % (määritettynä jodometrian avulla). IR-absorptiokohdat: 1780 cm ^ (laktaami, esteri).

Rj = 0,7 (systeemissä 1/2).

Esimerkki 8 6-Cc*. - (2,4-dimetyylifenoksikarbonyyli) -fenyyliastamido_7- 2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 4,2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 3,24 g (0,015 moolia) 6-APA:a 60 ml:ssa dikloorime-taania, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos. Liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 8 g (0,015 moolia) fenyylimalonihapon 2,4-dimetyylifenyyliesteripenta-kloorifenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois, ja jäännös sekoitetaan 30 ml:aan etyyliasetaattia. 8,4 g (95 %) 6-/V -(2,4-diemtyylifenoksikarbonyy-li)-fenyyliasetamidQ7“2,2-diemtyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuolaa erottuu valkeana, kiteisenä aineena.

Sp. 160-165°C.

Analyysi:

Laskettu: C 63,8 %, H 7,19 % N 7,19 % 10 66186

Saatu: C 62,47 %, H 7,20 % N 7,19 %

Puhtausaste: 98 % (määritettynä jodometrian avulla).

Rf = 0,7 (systeemissä 1/2) t _i _ 1 IR-absorptiokohdat: 1790 cm (laktaami), 1760 cm (esteri).

Esimerkki 9 6-/~oc- (3,4-dimetyylifenoksikarbonyyll) -fenyyliasetamido7- 2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 3,6 ml (0,026 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,8 g (0,013 moolia) 6-APA:a 50 ml:ssa dikloorimetaa-nia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes saadaan kirkas liuos. Liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 7 g (0,013 moolia) fenyylimalonihapon 3,4-dimetyylifenyyliesteripenta-kloorifenyyliesteriä, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, ja jäännös sekoitetaan 30 ml:aan etyyliasetaattia. 7,5 g (95 %) 6-/7^-(3,4-dimetyylifenoksikarbonyyli)-fenyyliasetamido7-2,2-dimetyyli-penam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuolaa erottuu valkeana, kiteisenä aineena. Sp. 155-160°C.

Analyysi:

Laskettu: C 63,8 %, H 7,19 %, N 7,19 %

Saatu: C 63,54 %, H 7,2 %, N 7,24 %

Puhtausaste: 98 % (määritettynä jodometrian avulla). IR-absorptiokohdat: 1780 cm ^ (laktaami, esteri).

Rf = 0,7 (systeemissä 1/2).

Esimerkki 10 6-( c* -fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam- 3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 11,2 ml (0,08 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 8,68 g (0,04 moolia) 6-APA:a 120 ml:ssa metyleeni-kloridia. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 21 g (0,04 moolia) fenyylimalonihapon fenyyliesteripentakloorifenyyli-esteriä pienissä erissä, niin että seoksen lämpötila ei nouse yli +5°C:n. Seosta sekoitetaan lämpötilassa 0 - +5°C tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois vakuumissa, ja jäännös hierretään 150 ml:aan etyyliasetaattia. Erottunut kiteinen tuote suodatetaan, ja pestään etyyliasetaatilla. Tuotteeksi saadaan 20 g (90 %) 6- 11 661 86 (oi -fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-diemtyylipenam-3-kar-boksyylihapon trietyyliaramoniumsuolaa. Sp. 125-130°C.

Analyysi:

Laskettu: C 63,0 %, H 6,1 %, N 7,6 %

Saatu: C 62,86 %, H 6,20 %, N 7,44 % -1 IR-absorptiokohta: 1790 cm (laktaami, esteri).

Puhtausaste: 99 % (määritettynä jodometrian avulla).

Rj = 0,7 (systeemissä 1/2).

Esimerkki 11 6-C'X - (5-indanyylioksikarbonyyli) -£enyyliasetamidq7-2 r 2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 2.8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 6-APA:a 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Saatu liuos jäähdytetään -10°C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään 6,6 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon di-pentakloorifen-yyliesteriä. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisätään 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia ja 1,34 g (0,01 moolia) 5-indanolia. Seoksen lämpötila nousee 0 - +5°C:seen. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin. 4,2 g (70 %) 6-fcx. - (5-indanyylioksikarbo-nyyli)-fenyyliasetamido7-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon tri-etyyliammoniumsuolaa erottuu valkeana jauheena. Sp. 153-155°C. Esimerkki 12 6-f*·- (2,4-dimetyylifenoksikarbonyyli) -fenyyliasetamidq7-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 2.8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 6-APA:a 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Saatu liuos jäähdytetään -10°C:seen, ja siihen lisätään 6,6 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 1,4 ml (0,1 moolia) trietyyliamiinia ja 1,22 g (0,01 moolia) 2,4-ksylenolia, jolloin seoksen lämpötila nousee 0 - +5°C:seen. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa yhden tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois, ja jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin. Tuotteeksi saadaan 4 g (69 %) 6-^a-(2,4- 12 661 86 dimetyylif enoksikarbonyyli) -fenyyliasetamido7“2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuolaa. Sp. 160-165°C.

Esimerkki 13 6- ( Qt· —fenoksikarbonyyli—fenyyliasetamido) -2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 6-APA:a 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Saatu liuos jäähdytetään -10°C:seen ja siihen lisätään 6,6 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia ja 1 g (0,011 moolia) fenolia. Lämpötila nousee 0 - +5°C:seen ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä käsitellään di-isopropyylieetterillä. Tuotteeksi saadaan 3,9 g (70 %) 6-(<*-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyy-lihapon trietyyliammoniumsuolaa, sp. 125-130°C.

Esimerkki 14 6-Γ<*-- (5-indanyyliokslkarbonyyli)-fenyyliasetamido7-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyyllhapon natriumsuola Suspensio, jossa on 25 g (0,048 moolia) 6-£>x - (5-indanyyli-oksikarbonyyli)-fenyyliasetamido.7-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyyli-hapon trietyyliammoniumsuolaa 150 ml:ssa etyyliasetaattia, jäähdytetään 0°C:seen, ja suspension pH säädetään 2N HClslla (18 ml) 2:ksi. Orgaaninen faasi erotetaan ja hapanta vesifaasia ekstrahoidaan 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään 3 x 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja neutraloidaan liuoksella, jossa on 6,7 g (0,048 moolia) natriumdietyyliasetaattia 30 ml:ssa asetonia. Noin 50 % liuottimesta haihdutetaan vakuumissa. Konsentraattiin lisätään 100 ml di-isopropyylieetteriä, seos jäähdytetään, ja saatu valkea, jauhemainen tuote suodatetaan erilleen.

13 66186

Tuotteeksi saadaan 18 g (80 %) 6-/7X -(5-indanyylioksikarbonyyli)-fenyyliasetamido7”2,2-diemtyylipenam-3-karboksyylihapon natrium-suolaa. Sp. 220-222°C.

-1 _i IR-absorptiokohdat: 1790 cm (laktaami), 1750 cm (esteri). Analyysi:

Laskettu: C 60,3 %, H 5,03 %, N 5,40 %

Saatu: C 59,87 %, H 5,2 %, N 5,34 %

Puhtausaste: 99 % (määritettynä jodometrian avulla).

Rp = 0,75 (systeemissä 1/2).

Esimerkki 15 6-( ^-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-diemtyylipenam-3-karboksyylihapon natriumsuola

Suspensio, jossa on 48 g (0,09 moolia) 6-(cX-fenoksikarbonyy-li-f enyyliasetamido) -2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon tri-etyyliammoniumsuolaa 250 ml:ssa etyyliasetaattia, jäähdytetään 0°C:seen, ja sen pH säädetään 2,5:ksi 2N HCl:lla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 2 x 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesi-liuosta, suodatetaan, ja suodokseen lisätään liuos, jossa on 12 g (0,09 moolia) natriumdietyyliasetaattia 50 ml:ssa asetonia. Saostunut valkea jauhe suodatetaan erilleen. Tuotteeksi saadaan 35 g (85 %) 6-(ex-fenoksikarbonyylifenyyliasetamido)-2,2-diemtyylipenam- 3-karboksyylihapon natriumsuolaa. Sp. 233-235°C. IR-absorptiokohdat: -1 -1 1790 cm (laktaami), 1760 cm (esteri). R^ = 0,75 (systeemissä 1/2) .

Esimerkki 1 6 6-(c*-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon natriumsuola 56 ml (0,4 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 42 g (0,2 moolia) 6-APA:a 600 ml:ssa metyleeniklori-dia. Tämän jälkeen lisätään saatuun liuokseen 10°C:n lämpötilassa 14 66186 430 g (0,4 moolia, 50 ml) trimetyylikloorisilaania, ja seosta sekoitetaan 60 minuutin ajan. Tämän jälkeen seos lämmitetään 35°C:seen ja siihen lisätään 104 g (0,2 moolia) fenyylimalonihapon fenyyli-esteripentakloorifenyyliesteriä, minkä jälkeen seokseen lisätään 28 ml (0,2 moolia) trietyyliamiinia tipottain. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kolmen tunnin ajan, minkä jälkeen se neutraloidaan pH 7 jään 200 ml:11a 8 % natriumbikarbonaatin vesi-liuosta .

Vesifaasi erotetaan ja pestään etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen vesifaasin päälle lisätään 200 ml etyyliasetaattia, ja vesi-faasin pH säädetään 2;ksi 2N HCljlla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan, ja suodokseen lisätään natrium-2-etyyliheksanoaattia. Erottunut tuote suodatetaan erilleen. Tuotteeksi saadaan 80 g (73 %) 6-(c*-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon natriumsuolaa puhtausasteen ollessa 99 % (määritettynä jodometrian avulla).

Analyysi (C23H2i°6N2SNa^ :

Laskettu: C 58,03 %, H 4,44 %, N 5,58 %, Na 4,83 %

Saatu: C 58,50 %, H 4,70 %, N 5,60 %, Na 5,00 %

Esimerkki 17 6-(cK-karboksi-tien-3-yyli-asetamido)-2,2-dimetyylipenam- 3-karboksyylihapon dinatriumsuola 5,6 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 4,2 g (0,02 moolia) 6-APA:a 60 ml:ssa metyleeniklori-dia. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 13,64 g (0,02 moolia) 3-tienyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei nouse yli +5°C:n. Tämän jälkeen seokseen lisätään 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se neutraloidaan pH 7:ään 20 ml:11a 8 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasin päälle lisätään etyyliasetaattia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 10 % fosforihapolla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja suodos laimennetaan asetonilla. Tämän jälkeen liuokseen lisätään natriumdietyyliasetaattia tuotteen saostamiseksi. Erottunut saostuma suodatetaan erilleen, pestään asetonilla ja kuivataan. Tuotteeksi saadaan 6,7 g (80 %) 6-(c*-karboksi-tien-3-yyli-asetamido)-2,2- 15 661 86 dimetyylipenam-3-karboksyylihapon dinatriumsuolaa puhtausasteen ollessa 100 % (määritettynä jodometrian avulla).

Analyysi (ci5Hi5°6S2N2Na^:

Laskettu: C 41,95 %, H 3,52 %, S 14,94 %, N 6,52 %

Saatu: C 42,20 %, H 3,70 %, S 15,20 %, N 6,77 %

Esimerkki 18 7-(cK-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo 4.2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,2 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 5,02 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon fenyyli-esteripentakloorifenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan, minkä jälkeen asetonitriili poistetaan haihduttamalla. Jäännös sekoitetaan etyyliasetaattiin ja tehdään happamaksi 2N HCl:lla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin, jolloin saadaan 3,4 g (75 %) 7-(o<-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa; sp. 176-178°C.

Analyysi:

Laskettu: C 61,0 %, H 4,64 %, N 6,18 %

Saatu: C 60,9 %, H 4,50 %, N 6,00 %

Rf = 0,8 (systeemissä 1/2).

Esimerkki 19 7~/ck -(5-jndanyylioksikarbonyyli)-fenyyliasetamido7-3-metyylikef-3-eemikarboksyylihappo 4.2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,2 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 5,4 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon 5-indanyyli-esteripentakloorifenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Tämän jälkeen asetonitriili haihdutetaan, jäännös otetaan talteen etyyliasetaattiin, ja liuos tehdään happamaksi 2N HCl:lla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin, jolloin saadaan 3,8 g (76 %) 7-/c< -(5-indanyylioksikarbonyyli)-fenyyli-asetamidq7-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa; sp. 168-170°C.

16

Analyysi: 6618 6

Laskettu; C 63,0 %/H5/4 %, N 5,4 %

Saatu; C 62,25 %, H 5,25 %, N 5,31 %

Esimerkki 20 7-(c* -fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuola 4.2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,2 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään -10°C:seen ja siihen lisätään 6,67 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon di-penta-kloorifenyyliesteriä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei nouse yli -10°C:n. Fenyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteri liukenee seokseen. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään tipottain liuos, joka sisältää 1 g fenolia ja 1,4 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa asetonitriiliä. Seos lämmitetään 0°C:seen ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa tunnin ajan. Tämän jälkeen asetonitriili haihdutetaan ja jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin. Tuotteeksi saadaan 4,2 g (72 %) 7-(ex-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trietyyliammoniumsuolaa kellanvalkeana, amorfisena jauheena.

Analyysi (C29H24°6SN3*:

Laskettu: C 63,67 %, H 5,34 %, N 7,68 %

Saatu: C 63,80 %, H 5,50 %, N 7,50 %

Esimerkki 21 7-(^-karboksi-S-tienyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi- 4-karboksyyllhappo 4.2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,2 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 6,80 g (0,01 moolia) 3-tienyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei nouse yli +5°C:n. Tämän jälkeen lisätään 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia, ja saatua kirkasta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Seos sekoitetaan 10 ml:n kanssa 8 % natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja asetonitriili haihdutetaan vakuu-missa. Saadun vettä sisältävän jäännöksen päälle lisätään 30 ml etyyliasetaattia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 2N HCl:lla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesium- 17 661 86 sulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös hierretään eetteriin. Tuotteeksi saadaan 3 g (80 %) 7-(c<-karboksi-3-tienyyli-asetamido)-3-metyylikef-3-eemikarboksyylihappoa puhtausasteen ollessa 99 % (määritettynä jodometrian avulla).

Analyysi:

Laskettu; C 46,9 %, H 4,28 %, N 7,5 %, S 16,6 %

Saatu: C 45,9 %, H 4,15 %, N 7,4 %, S 15,9 %

Esimerkki 22 1-£<K - (5-indanyylioksikarbonyyli)-fenyyliasetamido7~3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteri 2.8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 3,8 g (0,01 moolia) 7-amino-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesterihydrokloridia 30 mlsssa metyleenikloridia. Erottunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois, suodos jäähdytetään 0°C;seen ja siihen lisätään 5,05 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon pentakloorifenyyliesteri-5-indan-yyliesteriä. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se pestään 2N HCl:lla.

Liuotin haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan absoluuttiseen etanoliin. Tuotteeksi saadaan 4,8 g (80 %) 7-/c>< - (5-indanyylioksikarbon-yyli)-fenyyliasetamidq7~3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteriä. Valkea, kiteinen tuote sulaa lämpötilassa 135-138°C.

Analyysi:

Laskettu: C 54,1 %, H 3,86 %, N 4,50 %, Cl 16,9 %

Saatu: C 53,9 %, H 3,50 %, N 4,25 %, Cl 15,5 %

Rf = 0,7 (systeemissä 13).

Esimerkki 23 7-(c* -bentsyylioksikarbonyyli-fenyyllasetamido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihappo 1.8 ml pyridiiniä lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 40 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 5,6 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon pentakloorifenyyliesteribentsyyliesteriä ja seosta sekoitetaan neljän tunnin ajan. Asetonitriili haihdutetaan, jäännös otetaan talteen 50 ml:11a etyyliasetaattia ja etyyli-asetaattiliuos sekoitetaan kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa. Vesifaasi pestään etyyliasetaatilla, minkä jälkeen sen päälle lisätään 50 ml etyyliasetaattia ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 18 661 86 2N HCl:lla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Tuotteeksi saadaan 3,5 g (75 %) 7-(o(-bentsyylioksikarbonyyli-fenyyli-asetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa puhtaus-asteen ollessa 95 % (määritettynä titrimetrian avulla). IR-absorp-tiokohdat: 1790 cm 1 (laktoni), 1760 cm 1 (esteri).

Esimerkki 24 7- (£K -fenoksikarbonyyli-rfenyyliasetamido) -3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteri 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 3,8 g (0,01 moolia) 7-amino-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesterihydrokloridia 30 ml:ssa mety-leenikloridia. Erottunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois, suodos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 5,02 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon fenyyliesteripentakloorifenyyli-esteriä. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se pestään 2N HCl:lla ja liuotin haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään absoluuttisella etanolilla. Tuotteeksi saadaan 4,7 g (80 %) 7-(o<-fenoksikarbonyyli-fenyyli-asetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyli-esteriä. Valkea, kiteinen tuote sulaa lämpötilassa 120-125°C.

Rf - 0,7 (systeemissä 13).

Analyysi:

Laskettu: C 51,6 %, H 3,44 %, N 4,81 %, Cl 18,1 %

Saatu: C 51,7 %, H 3,30 %, N 4,60 %, Cl 18,5 %

Esimerkki 25 7-(^-karboksi-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo 4,2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 30 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 6,8 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon dipenta-kloorifenyyliesteriä. Liuosta sekoitetaan 0°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen asetonitriili haihdutetaan vakuumissa. Jäännös otetaan talteen etyyliasetaattiin, ja liuos sekoitetaan 50 ml:n kanssa natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan, pestään 20 ml:11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen sen päälle lisätään 50 ml etyyliasetaattia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi 4N HCl:lla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös hierretään pieneen määrään eetteriä, 19 661 86 jolloin saadaan 3 g (79 %) 7-(c<-karboksi-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa. Valkea amorfinen jauhe sulaa lämpötilassa 180-181°C, Puhtausaste 98 % (määritettynä asidimetrian avulla).

Esimerkki 26 7-(Q( -pentakloorifenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteri 18 ml (0,2 moolia) pyridiiniä lisätään suspensioon, joka sisältää 38 g (0,1 moolia) 7-ADCA-trikloorietyyliesterihydroklori-dia 400 ml:ssa metyleenikloridia. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 68 g (0,1 moolia) fenyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä pienissä erissä. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa neljän tunnin ajan, minkä jälkeen erottunut saostuma suodatetaan erilleen. Tuotteeksi saadaan 68 g (90 %) 7-(<X -pentakloorifenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteriä; sp. 202°C. IR-absorptiokohdat: 1790 cm ^ (laktaami), 1745 cm ^ (esteri), 1360 ja 1390 cm ^ (pentakloorifenyyli).

Analyysi:

Laskettu: C 39,8 %, H 2,1 %, N 3,70 %, Cl 37,6 %

Saatu: C 39,74 %, H 2,05 %, N 3,52 %, Cl 37,49 %

Esimerkki 27 7-(<X —bentsyylioksikarbonyyli—fenyyliasetamido)-3-metyylikef— 3-eemi-4—karboksyylihapon trikloorietyyliesteri 1,8 ml (0,02 moolia) pyridiiniä lisätään suspensioon, joka sisältää 3,8 g (0,01 moolia) 7-ADCA-trikloorietyyliesterihydro-kloridia 30 mlissa metyleenikloridia. Saatu seos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 5,16 g (0,01 moolia) fenyylimalonihapon bentsyyliesteripentakloorifenyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan viiden tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista. Tuotteeksi saadaan 4,8 g 7-((X-bentsyylioksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyy-likef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteriä, sp. 148-150°C.

Analyysi:

Laskettu: C 52,45 %, H 2,87 %, N 4,70 %, Cl 17,60 %

Saatu: C 51,90 %, H 2,75 %, N 4,90 %, Cl 17,85 % 661 86 20

Esimerkki 28 7-(c<-pentakloorifenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)~3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyyllhapon p-nitrofenasyyliesteri 1,6 ml (0,016 moolia) pyridiiniä lisätään seokseen, joka sisältää 3,5 g (0,008 moolia) 7-ADCA-p-nitrofenasyyliesteriä 50 ml:ssa metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 5,4 g (0,008 moolia) fenyylimalonihapon di-pentakloori-fenyyliesteriä ja seosta sekoitetaan viiden tunnin ajan. Erottunut tuote suodatetaan erilleen. Tuotteeksi saadaan 5 g (80 %) 7-(ck-pentakloorifenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon p-nitrofenasyyliesteriä; sp. 188-190°C. Analyysi:

Laskettu: C 47,60 %, H 2,7 %, N 5,4 %, Cl 22,3 %

Saatu: C 47,94 %, H 2,64 %, N 5,30 %, Cl 23,6 %

Esimerkki 29 7_(^(-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamldo)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteri 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia ja 1 g (0,01 moolia) fenolia lisätään suspensioon, jonka lämpötila on 0°C ja joka sisältää 7,55 g (0,01 moolia) 7-( ot-pentakloorifenoksikarbonyyli-fenyyli-asetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyli-esteriä 50 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa viiden tunnin ajan, huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 2N HCl:lla. Liuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään absoluuttisella etanolilla. Tuotteeksi saadaan 4,4 g (75 %) 7-(C*-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteriä, sp. 120-125°C, Rf = 0,7 (systeemissä 13).

Esimerkki 30 7-(<X-fenoksikarbonyyll-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 1,9 g (0,005 moolia) 7-ADCA-trikloorietyyliesteri-hydrokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Seos jäähdytetään 0°C:seen, siihen lisätään 2,5 g (0,005 moolia) fenyylimalonihapon fenyyliesteripentakloorifenyyliesteriä, ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Tämän jälkeen sekoittamista jatketaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pes- 66186 21 tään 20 ml:11a 2N HCl:a, minkä jälkeen siihen lisätään 20 ml 2N HC1 ja 2 g aktivoitua sinkkiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kahden tunnin ajan. Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään vedellä ja uutetaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksinen vesiliuos pestään etyyliasetaatilla, minkä jälkeen sen päälle lisätään etyyliasetaattia ja vesiliuoksen pH säädetään 2:ksi 2N HCl:lla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin, jolloin saadaan 1,5 g (66 %) 7-(c<-fenoksikarbonyyli-fenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa. Valkea, kiteinen tuote sulaa lämpötilassa 176-178°C.

Esimerkki 31 7-(C\-karboksi-etyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo 5,6 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,2 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 mlsssa asetonitrii-liä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 6,24 g (0,01 moolia) etyylimalonihapon di-penta-kloorifenyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan kolmen tunnin ajan. Saatu kirkas liuos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään 2N HCljlla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään di-isopropyylieetteriin, jolloin saadaan 2,2 g (65 %) 7-(o(-karboksietyyliasetamido) -3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa; sp. 178-180°C.

Analyysi:

Laskettu: C 47,5 %, H 5,1 %, N 8,2 %

Saatu: C 46,9 %, H 5,3 %, N 8,5 %

Esimerkki 32 7- ( C^-karboksi-etyyliasetamido) -3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteri 4,2 ml (0,03 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 3,8 g (0,01 moolia) 7-ADCA-trikloorietyyliesteri-hydrokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Seos jäähdytetään 0°Csseen, ja siihen lisätään 6,24 g (0,01 moolia) etyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä. Seoksen lämpötila nousee +5°C:seen ja 30 minuutin sekoittamisen jälkeen saadaan kirkas liuos. Seosta sekoitetaan kolme tuntia, minkä jälkeen se pestään 2N HCl:lla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään eetterillä.

22 6 6 1 86

Tuotteeksi saadaan 3,5 g (77 %) 7-(ex-karboksi-etyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon trikloorietyyliesteriä; sp. 155-160°C.

Analyysi:

Laskettu: C 39,3 %, H 3,7 %, N 6,1 %, Cl 22,9 %

Saatu: C 38,5 %, H 3,5 %, N 6,0 %, Cl 22,0 %

Esimerkki 33 7-(cx-karboksl-p-kloorifenyyllasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo 5.6 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 ml:ssa asetonitrii-liä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 7,1 g (0,01 moolia) p-kloorifenyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei nouse yli +5°C:n. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen asetonitriili haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia, liuos pestään 2 x 10 ml:11a 2N HCl:a ja tämän jälkeen vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös hierretään eetteriin, jolloin saadaan 3,3 g (80 %) 7-(c<-karboksi-p-kloorifenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eerai-4-karboksyylihappoa valkeana amorfisena jauheena. Puhtausaste 99 % (määritettynä asidimetrian avulla).

Analyysi:

Laskettu: C 49,8 %, H 3,66 %, N 6,84 %, Cl 8,55 %

Saatu: C 47,9 %, H 3,48 %, N 6,70 %, Cl 8,30 %

Esimerkki 34 7-(c<-karboksi-o-bromifenyyliasetamido)-3-metyylikef-3-eemi- 4-karboksyylihappo 5.6 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 7-ADCA:a 50 ml:ssa asetonitrii-liä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 7,5 g o-bromifenyylimalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei nouse yli +5°C:n. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen asetonitriili haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos pestään 2N HCl:lla, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös hierretään etyylieette-riin, jolloin saadaan 3,6 g (80 %) 7-(CX-karboksi-o-bromifenyyli-asetamido)-3-metyylikef—3-eemi-4-karboksyylihappoa puhtausasteen 66186 23 ollessa 98 % (määritettynä asidimetrian avulla).

Analyysi:

Laskettu; C 44,8 %, H 3,29 %, N 6,16 %, Br 17,6 %

Saatu: C 43,9 %, H 3,10 %, N 6,00 %, Br 17,05 %

Esimerkki 35 6-(<x -karboksi-p-kloorifenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon dinatriumsuola 2.8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 6-APA:a 50 ml:ssa metyleeni-kloridia. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 7,1 g (0,01 moolia) p-kloorifenyylimalonihapon di-pentakloori-fenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa tunnin ajan. Saatu kirkas liuos neutraloidaan pH 7:ään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksinen vesifaasi erotetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan jäähdyttämällä. Tuotteeksi saadaan 3,85 g (80 %) 6-(cA-karboksi-p-kloorifenyyliasetamido)-2,2-dimetyy-lipenam-3-karboksyylihapon dinatriumsuolaa. Puhtausaste: 98,5 % (määritettynä jodometrian avulla) tai 97 % (määritettynä asidimetrian avulla).

Analyysi:

Laskettu: C 44,8 %, H 3,29 %, N 6,15 %, Cl 7,70 %

Saatu: C 43,5 %, H 3,33 %, N 6,25 %, Cl 7,20 %

Esimerkki 36 6-(c<-karboksi-o-bromifenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon dinatriumsuola 2.8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 2,17 g (0,01 moolia) 6-APA:a. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 7,5 g (0,01 moolia) o-bromifenyy-limalonihapon di-pentakloorifenyyliesteriä. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Saatua kirkasta liuosta uutetaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksinen vesi-liuos pestään etyyliasetaatilla ja lyofilisoidaan. Tuotteeksi saadaan 3,7 g (75 %) 6-(cK-karboksi-o-bromifenyyliasetamido)-2,2-dimetyylipenam-3-karboksyylihapon dinatriumsuolaa. Puhtausaste: 99,5 % (määritettynä jodometrian avulla) tai 98,5 % (määritettynä asidimetrian avulla).

Analyysi:

Laskettu: C 40,8 %, H 3,00 %, N 5,60 %, Br 16,0 %

Saatu: C 39,2 %, H 2,98 %, N 5,15 %, Br 16,55 % 24

Esimerkki 37 661 86 7-(oi -karboksibutyryyliamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo 8,4 ml (0,06 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, jossa on 4,4 g (0,02 moolia) 7-ADCA;a 50 ml;ssa asetonitriiliä ja 2 ml:ssa vettä. Saatu kirkas liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 13,0 g (0,02 moolia) etyylimalonihappodipentakloori-fenyyliesteriä. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia, sitten asetonitriili haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia ja sitä ravistellaan natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa. Vesifaasiin lisätään jälleen etyyliasetaattia, ja se tehdään happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla. Etyyliasetaattifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä trituroidaan eetterin kanssa, ja se kuivataan sitten tyhjössä. Saadaan 4,7 g (72 %) 7-(oi-karboksibutyryyliamido) -3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappoa, sp. 185-187°C.

Analyysi C^3H26°6N2S:

Laskettu: C 48,15 %, H 4,91 %, N 7,4 %

Saatu: C 48,9 %, H 4,10 %, N 7,5 %

Esimerkki 38 7-( c<-karboksiasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyyli-happotrikloorietyyliesteri 3,8 g (0,01 moolia) 7-ADCA-trikloorietyyliesterihydroklori-dia suspendoidaan 50 ml:aan metyleenikloridia, ja suspensiota ravistetaan kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen (50 ml) kanssa. Kerrokset erotetaan, metyleenikloridi£aasi kuivataan ja suodatetaan. Liuos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 0,8 ml (0,01 moolia) pyridiiniä ja 6,0 g (0,01 moolia) malonihappodipenta-kloorifenyyliesteriä, sekoitetaan 30 minuuttia. Sitten lisätään 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan jälleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos neutraloidaan natriumvety-karbonaattiliuoksella pH 7:ään. Vesifaasi ravistellaan metyleeni-kloridin kanssa, sitten fesifaasiin lisätään etyyliasetaattia ja se neutraloidaan pH 7:ään 10-%:isella kloorivetyhapolla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan isopropyylieetterissä. Saadaan 3,0 g 7-(c*-karboksiasetamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappotrikloorietyyliesteriä, sp. 153-154°C.

66186 25

Analyysi C^H^Ogl^SCl^;

Laskettu: C 36,10 %, H 3f0 %, N 6,6 %

Saatu: C 35,90 %, H 3,25 %, N 6,5 %

Esimerkki 39 7-(c<-karboksi-fc-fenyylipropionamido)-3-metyylikef-3-eemi- 4-karboksyylihappotrikloorietyyliesteri 7-ADCA-trikloorietyyliesterihydrokloridia (3,8 g, 0,01 moolia) suspendoidaan 50 ml:aan metyleenikloridia, ja suspensiota ravistetaan kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen (20 ml) kanssa. Faasit erotetaan, metyleenikloridifaasi kuivataan, suodatetaan ja jäähdytetään 0°C:seen. Siihen lisätään 0,8 ml (0,01 moolia) pyridiiniä ja 6,9 g (0,01 moolia) bis-pentakloorifenyylibentsyyli-malonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 minuuttia, sitten siihen lisätään 1,4 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia ja sekoitusta jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Seos hajotetaan lisäämällä natriumvetykarbonaattia, sitten vesifaasin pH säädetään 7:ään. Faasit erotetaan, vesifaasi pestään etyyliasetaatilla ja tehdään happameksi 10-%:isella kloorivetyhapolla pH 2:een. Vesi-faasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös pestään dietyyli-eetterillä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 3,6 g 7—(c1— karboksi— -fenyylipropionamido)-3-metyylikef-3-eemi-4-karboksyyli-happotrikloorietyyliesteriä. Saanto 65 %. Sp. 149-150°C.

Analyysi C20H19°6N2SCl3:

Laskettu: C 46,4 %, H 3,6 %, N 4,6 %, Cl 20,5 %

Saatu: C 45,9 %, H 3,80 %, N 4,90 %, Cl 21,0 %

Esimerkki 40 7β -fenoksikarbonyyli- (fenyyliasetamido)_7-kefalosporaani- happo 2,8 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, jossa on 2,7 g (0,01 moolia) 7-ACA:a (7-amino-kefalosporaanihappo) 50 ml:ssa dikloorimetaania. Saatu liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään 5,0 g (0,01 moolia) fenyylimalonihappodipenta-kloorifenyyliesteriä. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa, sitten dikloorimetaani haihdutetaan. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, saadut kiteet suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla. Saadaan 5,5 g (90 %) 7/3-/«*·-fenoksikarbonyyli-(fenyyliasetamido)_7-kefalosporaanihappoa, sp. 105-107°C.

IR : 2800-3000 cm ^ (NH), 1780 cm ^ (laktaami), 1740 cm ^ (esteri), max η 1640 cm (amidi).

\ i 26 66186 l

Analyysi;

Laskettu: C 60,86 %, H 6,09 %, N 6,87 %, S 5,2 %

Saatu: C 58,18 %, H 6,31 %, N 6,81 %, S 5,5 %

Esimerkki 41 1β~[(A -karboksl- (fenyyliasetamido)7-kefalosporaanihappo 6,7 g fenyylimalonihappodipentakloorifenyyliesteriä lisätään 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 2,7 g (0,01 moolia) 7-ACA:a ja 4,2 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Liuosta sekoitetaan tunnin ajan 0°C:ssa. Sitten liuos hajotetaan lisäämällä puskuriliuosta (pH 7). Vesifaasi erotetaan ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla, sitten vesikerros peitetään etyyliasetaatilla, ja pH säädetään 2:een 30-%:isella fosforihapolla. Etyyliasetaattifaasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä trituroidaan pienen eetterimäärän kanssa, jolloin saadaan 4,0 g (88 %) Ίβ -{c< -karboksi- (fenyyliasetamido^-kefalosporaanihappoa.

IR : 2400-3600 cm"1 (ΝΗ,ΟΗ), 1780 cm"1 (laktaami), 1640 cm"1

IUclX

(amidi)

Analyysi:

Laskettu: C 52,54 %, H 4,17 %, N 6,45 %, S 7,38 %

Saatu: C 51,94 %, H 3,95 %,N 6,90 %, S 7,75 %.

Claims

27 661 86 Patenttivaatimus Menetelmä yleisen kaavan I mukaisen happoamidin tai sen suolan valmistamiseksi R2-CH-CO-NH —- έο _ I 1 or3 <r Ύ CO-O-R1 jossa kaavassa R1 on vety, trikloorietyyli tai nitrofenasyyli, o R on vety, C, ,-alkyyli, tienyyli tai fenyyli, joka mahdollisesti ^ 4 3 on substituoitu halogeenilla, R on vety, fenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu 1-5 halogeeniatomilla tai metyylillä, bentsyyli tai indanyyli, ja X on seuraavien kaavojen mukainen ryhmä: \ ^CH3 \ \ C CH- CH0 / \ I 2 I 2 ^ CH_ ,C-CHo-0-asetyyli C-CH-j 3 / 2 / 3 tunnettu siitä, että asyloidaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste vi—r\ λ-γ , CO-O-R 4 jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin edellä ja R on trikloorietyyli, p-nitrofenasyyli tai trietyyliammonium käyttäen asylointiin yleisen kaavan III mukaista esteriä, Cl Cl R2-CH I III CO Cl'^V^C! OR5 I Cl 2 5 jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on bentsyyli, indanyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu metyylillä 28 66186 tai halogeenilla/ jolloin asylointiolosuhteet ovat seuraavat: (a) asylointilämpötila on -10°C,..+30°C, edullisesti 0°C...+10°C, (b) asylointi suoritetaan orgaanisen liuottimen, edullisesti dikloorimetaanin tai asetonitriilin läsnäollessa, (c) asylointi suoritetaan tertiäärisen emäksen, edullisesti pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin tertiääristä emästä käytetään 2 tai 3 moolia asylointiaineen yhtä moolia kohti, 4 5 ja saadun tuotteen substituentit R ja/tai R haluttaessa poistetaan, ja/tai saatu tuote haluttaessa muutetaan suolaksi tai suola muutetaan vapaaksi hapoksi. 66186 29 Förfarande för framställning av en syraamid med den allmänna formeln I eller ett sait därav R2-CH-CO-NH —-f \ 03 OR 0 li CO-O-R 1. väri R är väte, trikloretyl eller nitrofenacyl, R är väte, C^_^- alkyl, tienyl eller fenyl, soin eventuellt är halogensubstituerad, R2 är väte, fenyl, som eventuellt är substituerad med 1-5 halogen- atomer eller metyl, bensyl eller indanyl, och X är en grupp med formlerna: ✓CH3 \ \ / \CH3 y-CHj-O-acetyl yC-CH3 kännetecknat därav, att man acylerar en förening med den allmänna formeln II Η2*1-f \ X II sY , CO-O-R 4 väri X har ovannämnd betydelse och R är trikloretyl, p-nitro-fenacyl eller trietylammonium, varvid acyleringen utföres med en ester med den allmänna formeln III R»VVV C1 « LL • c Cl^XyX ^ Cl OR Cl 2 5 väri R har ovan angiven betydelse och R är bensyl, indanyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med metyl eller halogen.