DE2533273C2 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten

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DE2533273C2
DE2533273C2 DE2533273A DE2533273A DE2533273C2 DE 2533273 C2 DE2533273 C2 DE 2533273C2 DE 2533273 A DE2533273 A DE 2533273A DE 2533273 A DE2533273 A DE 2533273A DE 2533273 C2 DE2533273 C2 DE 2533273C2
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

worin
R1 Wasserstoff, Trialkylsilyl, 2^2-TrichIoräthyl, Acetoxymethyl, Phenacyl, Phenyl oder Benzyl,
R2 Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Furyl oder Thienyl substituiertes Alkyl, XyIyI, unsubstituiertes oder durch 3- oder 4-Methoxy, 2-Butoxy, 2- oder 4-Chlor oder 2-Brom substituiertes Phenyl, 3-PyridyI, Thienyl oder Furyl und
R3 Wasserstoff, Pentachlorphenyl, Alkyl, unsubstituiertes öder durch Halogen, Nvyi Aiiiji, /-11-
koxy substituiertes Phenyl, Indanyl, oder unsubstituiertes oder durch Halogen, NO2, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Benzyl
bedeuten,
sowie den Salzen dieser Verbindungen durch Acylierung eines 6-Aminopenicillansäurederivates der allgemeinen Formel
CH3
COOR4
worin
R4 = R1 aber nicht Wasserstoff ist, oder eines Trialkylammoniumsalzes davon
dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einem Malonsäure-dipentachlorphenylester der allgemeinen Formel
Rz-CH(COOC6CIs)2
worin
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer tertiären Base durchführt und gewünschenfalls in der erhaltenen Verbindung die Pentachlorphenylgruppe in «-Stellung des Acylrestes durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R5OH
stoff ist, die Acylierung in Gegenwart von mindestens 2, vorzugsweise 3 Mol tertiärer Base pro Mol Acylierungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 Pentachlorphenyl ist, die Acylierung in Gegenwart von höchstens 1,5, vorzugsweise 1 Mol tertiärer Base pro Mol Acylierungsmittel durchführt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel
CH3
R2— CH- CO—NH-, f i-CH,
COOR3
worin
R5 = R3 aber nicht Wasserstoff oder Pentachlorphenyl ist,
in die entsprechende R5-Gruppe überführt oder in an sich bekannter Weise die Pentachlorphenylgruppe und/oder den Substituenten R4 abspaltet und/ oder die erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt oder aus dem erhaltenen Salz die Säure freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Trialkylamin, Pyridin oder Ν,Ν-Dialkylanilin verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserworin
R1 Wasserstoff, Trialkylsilyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Acetoxymethyl, Phenacyl, Phenyl oder Benzyl,
R2 Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Furyl oder Thienyl substituiertes Alkyl, XyIyL, unsubstituiertes oder durch 3- oder 4-Methoxy, 2-Butoxy, 2- oder 4-Chlor, oder 2-Brom substuiertes Phenyl, 3-Pyridyl, Thienyl oder Furyl und
R3 Wasserstoff, Pentachlorphenyl, Alkyl, unsubstituiertes oder durch Halogen, NO2, Alkyl, Alkoxy substituiertes Phenyl, Indanyl, oder unsubstituiertes oder durch Halogen, NO2, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Benzyl
bedeuten,
sowie den Salzen dieser Verbindungen.
Die gemäß Erfindung erhaltenen Λ-Carboxy-peniciII-inderivate haben eine sehr große Bedeutung bei der Behandlung Gram-positiver und Gram-negativer Infektionen erlangt; sie können sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin mit sehr gutem Erfolg angewendet werden.
Zur Herstellung von Λ-Carboxy-aryl-penicillinen wird gewöhnlich 6-Aminopenicillansäure (6-APS) bzw. deren Salze oder Ester mit den entsprechenden Arylmalonsäuremonochloriden, deren zweite Carboxylgruppe durch eine Schutzgruppe verschlossen ist, acyliert. Nach der DE-OS 20 33 090 sowie der DE-OS 20 58 110, S. 10, Abs. 2 wird zur Acylierung das Mocochlorid des gewünschten Malonsäureesters und nach der DE-OS 22 44 556 wird nur Acylierung das Malonsäuremonochlorid in Form einer aus einem Ätherlösungsmittel Thionylchlorid und der gewünschten Malonsäure bestehenden Acylierungslösung verwendet, um die Disproportionierung des Malonsäuremonochlorids unter Bildung des unerwünschten Malonsäuredichlorids zu vermeiden. Soll aus den erhaltenen Penicillinderivaten die an der «-Carboxylgruppe befindliche Estergruppe entbo fernt werden, muß hydriert oder unter schwach basischen Bedingungen gearbeitet werden (vgl. US-PS 34 92 291).
In der DE-OS 20 58 110. S. 10, Abs. 2 ist nur die Möglichkeit erwähnt, zur Acylierung von 6-APS den Phenylfy> malonsäure-mono-(p-nitrophenyl)-ester zu verwenden, nicht aber durch ein Beispiel belegt.
Aus der HU-PS I 61 609 ist ein Verfahren bekannt, wonach die Aminogruppe der 6-APS mit Arylmalonsäu-
redichloriden durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen selektiv acyliert wird. Nach Beendigung der Acylierungsreaktion werden die entsprechenden Λ-Carboxy-penicillinderivate durch wäßrige Hydrolyse erhalten.
Nach dem aus der US-PS 35 57 090 bekannten Verfahren, werden aus Arylmalonsäuredichloriden durch Behandlung mit tertiären Basen oder durch einfaches Erhitzen die Chlorcarbonylketene hergestellt. Da jedoch beim nachfolgenden Acylieren sowohl die Ketenals auch die Acylgruppe acylierend wirken kann, müssen — um die Bildung der Diester zu vermeiden — aus den Arylchlorcarbonylkeienen bei sehr tiefen Temperaturen (—70° C) mit Alkohol die Monoester gebildet werden, die dann als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Λ-Carboxy-penicillinsäurederivaten eingesetzt werden.
Diese bekannten Verfahren haben folgende Nachteile:
a) Wird die Amidbildung mit den Chloriden der Aryimalonsäurehalbes'.er vorgenommen, muß nachträglich hydrolysiert werden, was bei den empfindlichen Peniciliinderivaten Ausbeute und Qualität verschlechtert. Durch die HCl-Bildung während der Reaktion wird der Lactamring der 6-APS angegriffen. Ausbeuten und Reinheit des Endproduktes sind unbefriedigend. Außerdem ist das Malonestermonochlorid nur umständlich herstellbar und nicht lagerfähig.
b) Werden aus dem Chlorcarbonylketen Halbester hergestellt so müssen diese nach der Kupplungsreaktion ebenfalls hydrolysiert werden, was ebenfalls mit den angegebenen Nachteilen verbunden ist.
c) Wird die Kupplung mit Arylmaionsäuredichloriden durchgeführt, so bilden sich zahlreiche unerwünschte Nebenprodukte, u. a. solche, die durch Reaktion beider Säurechloridgruppen im Molekül mit .ier 6-APS entstehen (Ad vances in Drug Research, Bd. 7, S. 11 (1973)). Außerdem ist die Herstellung und Lagerung von reinen Arylmalonsäuredichloriden wegen ihrer ausgesprochenen Polymerisationsneigung in industriellem Maßstab nicht möglich.
d) Alle vorbekannten Verfahren haben den Nachteil, daß die verwendeten Arylmalonsäurchalogenide, -halbesterhalogenide und -ketenester sehr zersetzliche Verbindungen sind, deren Reinigung von Begleitverunreinigungen nicht möglich ist, die nicht gelagert werden können, sondern sofort nach ihrer Herstellung weiterverarbeitet werden müssen.
Es wurde gefunden, daß man die mit der Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel
CHj
R2—CH-CO —NH
COOR3
CH3
COOR1
worin
R1, R2 und RJ die oben angebene Bedeutung haben,
sowie deren Salzen durch Acylierung eines 6-Aminopenicillansäurederivates der allgemeinen Formel
CH3
R4 = R1 aber nicht Wasserstoff ist oder eines Trialkylammoniumsalzes davon,
verbundenen Nachteile in einfacher Weise umgehen kann, wenn man die Acylierung mit einem Malonsäuredi-pentachlorphenylester der allgemeinen Formel
R2-CH(COOC6CI5)2
worm
ίο R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer tertiären Base durchführt.
Als tertiäre Base werden zweckmäßig tert Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dialkylanilin verwendet.
Bei der Umsetzung des Malonsäure-di-pentachlorph?nylesters der allgemeinen Formel III mit dem 6-APS-derivat der allgemeinen Formel II tritt überraschender Weise nur einer der beiden Carbonsäurereste mit dem 6-APS-derivat in Reaktion, wobei die Reaktion durch die zugesetzte Menge an tertiärer Base gesteuert werden kann. Wird die Acylierungsreaktion in Gegenwart von höchstens \5. vorzugsweise i Mol tertiärer Base pro Mo! Acylierungsmittel durchgeführt, bildet sich — unter Abspaliung von einem Pentachlorphenylrest — der Pentachiorphenylester der Verbindung der allgemeinen Formel I (R3 = CeCU), wird dagegen die Acylierungsreaktion in Gegenwart von mindestens 2, vorzugsweise 3 Mol i^rtiärer Base pro Mol Acylierungsmittel durchgeführt, so werden die beiden Pentachlorphenylreste abgespalten und man erhält unmittelbar das freie Λ-Carboxyderivat der Verbindung der allgemeinen Formel I (K3 = H), das beim Behandeln mit verdünntem Natriumhydrogencarbonat in das Natriumsalz übergeführt werden kann.
Die gemäß Erfindung als Acylierungsmittel verwendeten Malonsäure-di-pentachlorphenylester der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, die sich in guter Ausbeute und hoher Reinheit aus den entsprechenden Malonsäuredichloriden herstellen lassen. Sie brauchen nicht destillativ gereinigt werden, sie sind stabil, lassen sich gut lagern und können jederzeit verwendet werden.
Einige Beispiele für die für das Verfahren der Erfindung geeigneten Malonsäure-di-pentachlorphenylester sind die Di-pentachlorphenylester der Phenyl-, 3-Thienyl-, 3-Furyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Pyridyl-, o-Chlorphenyl, o-Bromphenyl, p-Chlorphenyl, Äthyl-, Benzyl- oder der o-Butoxyphenyl-malonsäure.
so Die Acylierung des 6-APS-derivates der allgemeinen Formel II mit den neuen Malonsäure-di-pentachlorphenylestern der allgemeinen Formel III läßt sich unter sehr milden Reaktionsbedingungen durchführen, so daß der ^-Lactamring der 6-APS nicht angegriffen und damit von vornherein die Bildung einer Gruppe von Verunreinigungen vermieden wird.
Die Acylierungsreaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen —70 und +60°C, vorzugsweise zwischen —10 und +30"C, insbesondere im Bereich von 0 bis 100C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist kurz, sie betragt einige Minuten bis 2 Stunden.
Als Reaktionsmedium werden organische Lösungsmittel verwendet. Bevorzugt sind Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dich'lorät-
h-> han; es können jedoch auch andere Lösungsmittel, z. B. Benzol. Dioxan. Äther. Tetrahydrofuran. Acetonitril, eingesetzt werden.
Die Acvlicrungsreaktion der Erfindung erfordert
nicht die Einhaltung besonderer Bedingungen und liefert die Acyllierungsprodukte in hohen Ausbeuten — von etwa 30% — und ohne zusätzliche Reinigungen in Reinheitsgraden von 98 bis 100%, so daß die Endpro dukte in Form ihrer Triäthylammoniumsalze isoliert werden können, was bei dieser Verbindungsgruppe einen sehr hohen Reinheitsgrad voraussetz. Das während der Acylierung gebildete Pentachlorphenol läßt sich in einfacher Weise aus den Reaktionsgemisch abtrennen und erneut zur Herstellung von Malonsäure-di-pentachlorphenylestern verwenden.
in den gemäß Erfindung erhaltenen Penicillinderivaten kann die Schutzgruppe R4 in an sich bekannter Weise abgespalten werden, wobei die jeweils angewandte Methode von der Art der Schutzgruppe abhängt.
Als Schutzgruppe wird die Trialkylsilyl-, z. B. die Trimethylsilyl- oder die Triaikyl-gruppe, z. B. die Triäthylgruppe, bevorzugt Diese Gruppen werden vorzugsweise durch Hydrolyse oder — soll das Endprodukt ein Salz sein — durch Einstellung des pH-Wertes entfernt.
So wird z. B. bei der Herstellung von Carbenicillin (Carboxybenzyl-penicillin) als Schutzgruppe zweckmäßig eine Trialkylgruppe verwendet, die in einem schwach alkalischen Medium, vorzugsweise in Anwesenheit eines Phosphatpuffers, entfernt werden kann.
In den als Endprodukten erhaltenen Pentachlorphenylestern der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann die Pentachlorphenylgruppe gewünschtenfalls mit Wasser abgespalten oder durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem Phenol der allgemeinen Formel
R5OH
Beispiel 1
Dinatriumsalz der 6-(ar-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure
g (0, 02 Mol) 6-APS werden in 600 ml Methylenchlorid suspendiert, mit 56 ml (0,4 McI) Triäthylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Der erhaltenen Lösung werden langsam 136 g (0,2 Mol) Phenyl malonsäure-dipentachlorphenylester mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über +50C steigt. Anschließend werden 28 ml (0,2 Mol) Triäthylamin zugegeben, worauf der Phenylmaionsäure-di-pentachlorphenylester sofort in Lösung geht. Nach 30 Minuten Rühren werden 200 ml 8%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, der pH-Wert auf 7 eingestellt, die Methylenchloridphase abgetrennt, die wäßrige Phase mit 200 ml Äthylacetat versetzt und ihr pH-Wert mit 10%iger wäßriger Phosphorsäure auf 2 eingestellt.
Die Äthylacetat Phase wird dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 200 ml Aceton verdünnt. Danach wird das Produkt mit Natriumdiäthylacetai gefällt, der erhaltene Niederschlag abgetrennt, mit 200 ml Aceton gewasehen und getrocknet, wobei man 67 g (80%) des Dinatriumsalzes der 6-(-«-Carboxy-phenylacetamido)-2,2-dimetr^l-penam-3-carbonsäure erhält. Der Reinheitsgrad beträgt 100%(jodometrisch bestimmt).
(IV)
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat in die Gruppe R5 übergeführt werden. Als Alkohol R5 OH wird vorzugsweise 5-Indanol, Xylenol oder Phenol verwendet.
Die Penicillinderivate der allgemeinen Formel I werden gemäß Erfindung in Form der freien Säure oder als Salz erhalten. Aus den Salzen können die Säuren in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Die Säuren können mit Basen, die zur Herstellung von parmakologisch verträglichen Salzen geeignet sind, erneut in Salze, vorzugsweise in die Alkali- oder Erdalkaiisalze, z. B. die Kalium-, Natrium- oder Calciumsalze, übergeführt und in Form von Arzneimittelpräparaten in der Medizin verwendet werden.
Das Verfahren der Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden nach Stahl an Kieselgel G unter Verwendung folgender Lösungsmittelsysteme durchgeführt:
System 13:
Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 20 :10;
System 29:
Äthylacetat, Pyridin, Eisessig und Wasser im Verhältnis 120 :20 : 2 :1.
Zum Entwickeln diente o-Toluidin/Kaliumjodid.
Die Struktur der Verbindungen wurde mittels Infrarot- und NMR-Spektroskopie bestimmt, ferner durch die Elementaranalyse. Die Reinheit der Verbindungen wurde durch die üblichen jodometrischen und acidometrischen Verfahre.! kontrolliert.
Beispiel 2
e-irtPentachlorphenoxycarbonyl-phenylacetamido)-
2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure
und dessen Dinatriumsalz
a) 4,2 g (0,02 Mol) 6-APS werden in 60 ml Methylenchlorid suspendiert, die Suspension mit 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin versetzt und so lange gerührt, bis die Lösung klar ist. Anschließend werden 13 g (0,02 Mol) Phenylmalonsäure-di-pei:tachlorphenylester zugegeben, 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine klare Lösung erhält, aus der man das Methylenchlorid im Vakuum abdampft, danach den Rückstand in 60 ml Äthylacetat aufnimmt, die erhaltene Lösung auf 00C kühit und ihren pH-Wert mit 100 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 einsteilt. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird die wäßrige Phase erneut mit 100 ml Äthylacetat versetzt, mit 2 π Salzsäure auf ph 3 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, direimal mit je 30 ml Eiswasser gewaschen und dann getrocknet. Beim Eindampfen werden 8,5 g (64%) 6-(<*Pentach!orphenyloxycarbony!-phenylacetamido)-2,2-di-methylpenam-3-carbonsäure in Form eines gelblichen, schaumigen Produktes erhalten. Titrimetisch bestimmter Reinheitsgrad: 90%.
b) 12,5 g (0,02 Mol) der erhaltenen 6-(«Pentachlorphenoxylcarbonyl-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-ciirbonsäure werden in 12OmI Methylenchlorid suspendiert, bei 00C mit 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin versetzt und das erhaltene Reaktions* gemisch nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur durch Zusatz von 8%iger Natriumhydrcgencarbonatlösung zersetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt :n der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei man 5,7 g (70%) des 6-(«-Carboxy-phenyI-acetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäu-
re-Dinatriumsal7.es erhält.
Beispiel 3
Triäthylammoniumsalz der
6-[,t-(5-lndanyloxycarbonyl)-phcnylacctamido]-
2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure
2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben, die erhaltene Lösung auf —10°C gekühlt und mit 6.6 g (0.01 Mol) Phenylamalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und danach 1,4 ml (0.01 MoI) Triäthylamin und 1,34 g (0,01 Mol) 5-lndanol zugesetzt. Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C erwärmt, bei dieser Temperatur I Stunde gerührt, danach das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Diisopropylather aufgenommen. Es scheiden sich 4,2 g (70%) des
Beispiel 6
nyl)-phenylacetaiiiido]-2.2-di-methyl-penam-3-carbonsäure in Form eines weißen Pulvers ab. Schmelzpunkt 163- 155° C.
Beispiel 4
Triäthylammoniumsalz der
6-[.i-(2,4-DimethyIphenoxycarbonyl)-phenylacet-
amido]-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure
2.17 g (0.01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, dann 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt, die erhaltene Lösung auf — 10°C gekühlt und mit 6.6 g (0.01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt und dann 1,4 ml (0.01 Mol) Triäthylamin und 1,22 g (0,01 Mol 2.4-Xylenol zugegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis ."5"C erwärmt und bei dieser Temperatur I Stunde gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Diisopropyläther aufgenommen. Man erhält 4 g (69%) des Triäthylammoniumsalzes der 6-[*-(2,4-Dimethylphenoxycarbonvi)phenylacetamido]-2^2-dimethyl-penam-3-carbonsäure. Schmelzpunkt: 160—165OC.
Dinatriumsalz der 6-[/*-Carboxy-2-(3-lhienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure.
4,2g(0,02 Mol)6-APSwerdenin60ml Methylenchlorid suspendiert, 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin zugesetzt, die erhaltene Lösung auf 00C gekühlt und portionsweise mit 13,64 g (0,02 Mol) 2-Thienylmalonsäuredi-pentachlorphenylester versetzt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so gewählt wird, daß die Temperatur nicht über 5° C steigt. Danach werden 2.8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugesetzt, die erhaltene klare Lösung 30 Minuten gerührt, anschließend mit 20 ml 8%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat versetzt und mit 10%iger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die Äthylacetat-Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen,
2ü übef mügTicSiüiTiäuuäi getrocknet und ΓΓιίί ACciCfi Verdünnt. Zum Ausfällen des Produktes wird Natriumdiäthylacetat zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,7 g (80%) des Dina'.riumsalzes der 6-[iV-Carboxy-2-(3-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure. Reinheitsgrad (jodometrisch: 100%.
Beispiel 7
Dinatriumsalz der 6-[«-Carboxy-(p-chlorphenyl)-acetamido]-2,2-diiTiethyl-penarri-3-carbonsäure.
Beispiel 5
Triäthylammoniumsalz der
6-(A-Phenoxycarbonyl-pheny!aceiamido)-2,2-di-methylpeium-3-carbonsäure
2,17 g (0,01 MoI) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben, die erhaltene Lösung auf — 10° C gekühlt und mit 6,6 g (0,01 Mol) Phenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester versetzt Das Reaktionsgemisch wird bei der angegebenen Temperatur 30 Minuten gerührt und dann 1,4 ml (0.01 MoI) Triäthylamin und 1 g (0,011 Mol) Phenol zugegeben. Die Temperatur wird auf 0 bis 5° C erhöht und das Gemisch noch eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Diisopropyläther aufgenommen. Man erhält 3,9 g (70%) des Triäthylammoniumsalzes der 6-(ar-Phenoxycarbonyl-phenyl-acetamidoV^-dimethyl-penam-3-carbonsäure.
2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert, 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zugegeben, die Lösung auf 0°C gekühlt und dann mit 7,1 g (0,001 Mol) p-Chlorphenylmalonsäure-di-pentachlorphenylestcr versetzt. Nach einstündigem P.ühren bei 00C wird eine klare Lösung erhalten die mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert wird. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mt Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. Man erhält 3,85 g (80%) des Dinatriumsalzes der 6-[*-Carboxy-(p-chlorphenyl)-acetamido]-2^-dimethyl-penam-3-carbonsäure.
Reinheitsgrad: 98,5% (jodometrisch),
97%(acidimetrisch).
Analyse:
Berechnet (%): C 44,8 H 3,29 N 6,15 Cl 7,70
so Gefunden (%): C 43,5 H 3,33 N 6,25 Cl 7,20
Beispiel 8
Dinatriumsalz der 6-[«-Carboxy-(o-bromphenyl)-acetamido]-2.2-dimethyl-penam-3-carbonsäure
2,17 g (0,01 Mol) 6-APS werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, dann 2,8 ml (0,02 MoI) Triäthylamin zugegeben, die erhaltene Lösung auf 0°C gekühlt und dann 7,5 g (0,01 Mol) o-Bromphenylmalonsäure-di-pentachlorphenylester zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C 1 Stunde gerührt, die erhaltene klare Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung ausgeschüttelt, die wäßrige Phase mit Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. Man erhält 3,7 g (75%) des Dinatriumsalzes der e-t^-Carboxy-io-bromphenylJ-acetami-
ίο
do]-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäurc.
Reinheitsgrad: 99,5% (jodometrisch).
98,5% (acidimetrisch).
Analyse:
Berechnet (%): C 40,9 H 3,00 N 5,60 Br 16.0
Gefunden (%): C 39.2 H 2,98 N 5,15 Br 16.55
J5 v'i
40 a-ί
45
50
60 I
65 I

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel
CH3
S I
R2—CH-CO—NH-j f S-CH3
I O=I N 1—COOR1
COOR3
DE2533273A 1974-07-30 1975-07-25 Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten Expired DE2533273C2 (de)

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