DE2350230C2

DE2350230C2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern

Info

Publication number: DE2350230C2
Application number: DE19732350230
Authority: DE
Inventors: Ernst Torndal Taastrup Binderup
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1972-10-05
Filing date: 1973-10-05
Publication date: 1984-01-19
Also published as: NL176266B; FR2202095A1; NL176266C; FR2202095B1; JPS49132097A; AU6102973A; GB1406113A; DK144886B; CA1007634A; DK144886C; AU475017B2; JPS6031837B2; DE2350230A1; NL7313722A

Description

O = C-N C-CH₂-R"

\ f

COOCH₂OCO(CH2)„A

^l0 η eine ganze Zahl von Null bis 5 und
A einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten,

darch Umsetzung eines Salzes einer der Verbindung der allgemeinen Formel 1 entsprechenden Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

HaI-CH₂OCO(CH₂J_nA (H)

15

worm

R' ein Wasserstoffatom oder eine auf dem 20 Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe,

R" ein bei Cephalosporin in dieser Stellung üblicher Substituent,

π eine ganze Zahl von Null bis 5 und

A einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen 25 oder einen Phenylrest bedeuten,

durch Umsetzung eines Salzes einer der Verbindung der allgemeinen Formel I entsprechenden Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II 30

Hal-CH₂OCO(CH₂)„A
worin
Hai ein Halogenatom darstellt,

35

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der Hai für ein Jodatom steht. <fo

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Kühlen durchgeführt wird.

45

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern der allgemeinen Formel 1

50

οι / \
R'—HN-HC-CH.,. .,,CH₂

I I I

O=C-N O)C-CH₂-R" 55

COOCHjOCOiCH^A (D

60

R' ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Cephalo- 65

sporingebiet übliche Acylgruppe, R" ein bei Cephalosporinen in dieser Stellung üblicher Substituent,

worin

Hai ein Halogenatom darstellt,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der Hai für ein Jodato'n steht.

Vorzugsweise wird die Reaktion unter Kühlen durchgeführt.

Einige Acyloxymethylester dieser Reihe mit einem Acylaminorest in 7-Stellung haben sich als wertvolle therapeutische Mittel erwiesen, da sie im allgemeinen vom Gastrointestinaltrakt gut absorbiert und nach der Absorption enzymatisch hydrolysiert werden, v/obei sich die entsprechenden freien Säuren bilden, die antibiotisch aktiv sind. Die Verbindungen mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.

Solche Ester sind hergestellt worden durch Umsetzung eines Salzes des Cephalosporins mit einem Chlormethylester, wie in J. Med. Chrm. 9,741 (1966), in J. Antibiotics 24, 767 (1971) und den DE-OS 19 04 585 sowie 19 51012 beschrieben. Bei dieser Umsetzung findet eine Wanderung der Doppelbindung von der 4³-Stellung zur 4²-StelIung statt, und sie führt deshalb zu Mischungen von A²- und 4³-Cephalosporinestern.

Da die ^-Cephalosporine biologisch inaktiv sind, muß man entweder die beiden Isomeren trennen oder das A²-lsomere in das ^-Isomere überführen. Das Trennungsverfahren ist umständlich, und da das 4²-Isomere in der Mischung im allgemeinen überwiegt, ist die Ausbeute an dem gewünschten ^-Isomeren gering. Ein Verfahren zur Umwandlung des A²-lsomeren in das entsprechende ^-Isomere ist in J. Org. Chem. 35, 2430 (1970) beschrieben. Die Quintessenz des Verfahrens ist, daß die Mischung der beiden Isomeren einem Oxydationsprozeß unterworfen wird, wodurch eine Mischung von A²- und 4³-SuIfoxiden gebildet wird. Die 2l²-SulfoxidderJvate können leicht zu den A³SuIfoxid-Isomeren umgelagert werden, wenn man sie mit einem Alkohol behandelt, und durch ein Reduktionsverfahren erhält man die 4³-Cephemester ohne Wanderung der Doppelbindung. Mit diesem Verfahren können die gewünschten Verbindungen in reinem Zustand gewonnen werden, aber die beiden Stufen Oxydation und Reduktion können nicht ohne beträchtlichen Substanzverlust durchgeführt werden, und in einigen Fällen sind weitere Stufen notwendig, um Substituenten zu schützen, die gegen die Oxydations- oder Reduktionsverfahren empfindlich sind.

Es ist daher wünschenswert, daß ein Verfahren gefunden wird, wodurch'die Verlagerung der Doppelbindung vermieden werden kann, und die Erfindung betrifft ein solches Verfahren.

Bevorzugt können die Alkalimetallsalze oder die tert.-AminsaIze der Verbindungen der Formel I verwendet werden, andere Salze sind jedoch ebenfalls geeignet. Wenn man die Jodmethylester anstelle der

Chlormethylester verwendet, schreitet die Reaktion überraschenderweise sehr rasch voran, ohne daß überhaupt eine Wanderung der Doppelbindung auftritt. Dadurch kann das Reaktionsprodukt sehr einfach isoliert werden, und man erhält die gewünschten /^-Derivate in großen Ausbeuten. Das Verfahren kann bevorzugt unter Kühlung und in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.

Das Verfahren ist allgemein verwendbar zur Herstellung von Estern der vorgenannten Typen von Verbindungen.

Zu solchen Verbindungen gehören Verbindungen der Formel I, die in 3-SteIlung einen Substituenten, ausgewählt unter Methyl, Acetoxymethyl, Alkylthiomethyl oder heterocyclisch substituiertem Methyl, und am 7-Aminorest einen Substituenten, ausgewählt unter Wasserstoff oder einem der folgenden Reste der Formeln

10

15

CH-CO-

CH- CO-

[j—jJ-CH-CO- ^S R

20

25

30

35

worin Ri Wasserstoff, eine freie oder geschützte Aminogruppe oder eine Azidogruppe, R2 und R3 ^Wasserstoff, Hydroxy oder Chlor bedeuten und die /gepunkteten Linien die Möglichkeit einer Doppelbindung anzeigen, aufweisen, wobei diese Substituenten lediglich beispielsweise aufgeführt sind.

Bekanntermaßen haben die entsprechenden freien Cephalosporansäuren eine antibiotische Breitbandaktivität in vitro, ihre Verwendung in der Humantherapie ist jedoch begrenzt aufgrund der unzureichenden Absorption bei oraler Verabreichung. Es wurde jedoch gefunden, daß dieser Nachteil vermieden werden kann, wenn man diese Cephalosporansäuren in Form von Estern der Formel I verabreicht, die besser absorbiert und im Organismus verteilt werden, wodurch aufgrund der enzymatischen Spaltung der Ester zufriedenstellende therapeutische Konzentrationen der entsprechenden Säuren im Blut und in den Geweben entstehen.

Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen mit Ausnahme des Jodmethylacetats. Sie werden in nahezu quantitativer Ausbeute durch Behandeln mit Natriumjodid aus den entsprechenden Chlormethylestern hergestellt. Sie sind bei Raumtemperatur weniger stabil als die entsprechenden Chlor- und Brommethylester, können jedoch bei niedrigeren Temperaturen gelagert werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den nachfolgenden Beispielen detaillierter beschrieben.

Beispiel 1

Pivaloyloxymethyl-7-phenylacetamido-3-methyl-4³-cephem-4-carboxyIat

Zu einer eisgekühlten suspension von 18 g Kalium-7-phenylacetaniido-3-methyl-4³-cephem-4-carboxyIat in 200 ml Dimethylformamid gibt man 13 g Jodmethylpivalat. Man rührt die Mischung 10 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 800 ml Äthylacetat und wäscht mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum konzentriert Wenn man Cyclohexan zugibt kristallisiert das Produkt.

Die Ausbeute beträgt 18,5 g, F 162 bis 162,5° C.

Die Ausgangs/erbindung, Jodmethylpivalat, kann wie folgt hergestellt werden:

Jodmethylpivalat

; Man rührt eine Lösung von 1200 g Natriumjodid in * 3500 ml Aceton bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man gibt 300 g Chlormethylpivalat zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das ausgefällte Natriumchlorid entfernt man durch Abfiltrieren und dampft das Aceton im Vakuum ein. Den Rückstand extrahiert man mit Petroläther und schüttelt den gefärbten Extrakt mit wäßrigem Natriumthiosulfst bis die Färbung verschwindet Den farblosen Extrakt trocknet man, filtriert und dampft den Petroläther im Vakuum ein. Das zurückbleibende rohe Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei während des Destillierens Stickstoff durchgeperit wird.

Die Ausbeute beträgt 403 g (93%) einer leicht gelben Flüssigkeit, Kp 71 bis 73°C/12 mm Hg.

Analyse: C₆HnJO₂

berechnet: C 29,77 H 4,58 J 52,43%
gefunden: C 30,18 H 4,68 J 51,93%

Beispiel 2

PivaloyJoxymethyl-7-(D-Ä-azidophenylacetamido)-3-metiiyl-<d³-cephem-4-carboxylat

Man erhält diese Verbindung, indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch anstelle von KaIium-7-phenylacetamido-3-methyl-/d³-cephem-4-carboxylat das KaIium-7-(D-«-azidophenylacetamido)-3-methyI-/l³-cephem-4-carboxylat verwendet, F 111 bis 112⁰C.

[ΰί]Ό° = -21° ^= 1,CHCl₃).

Eeispiel 3

Acetoxymethyl-7-(2-thienyiacetamido)-cephalosporanat

Eine Suspension von 21 g Natrium-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat in 200 ml Dimethylformamid kühlt man in Eis und gibt 11 g Jodmethylacetat zu. Nachdem man 15 Minuten in der Kälte gerührt hat verdünnt man die Mischung mit 800 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein festes Produkt zurückbleibt, das aus Methylenchlorid-

Diisopropyläther kristallisiert, wobei sich 20 g des gewünschten Produkts ergeben, F 137 bis 139°C.

[«]{? = +39° (c~\, CHCI₃).

Die Ausgangsverbindung, jodmethylacetat, kann wie folgt hergestellt werden:

Jodmethylacetat

Diese Verbindung ist früher hergestellt worden aus Acetyljodid und Paraformaldehyd (J. Am. Chem. Soc. 47, 2989 (1925) und Acta. Chem. Scand. 20,1273 (1966)). Im vorliegenden Fall wurde sie wie oben für Jodmethylpivalat beschrieben aus Chlormethylacetat hergestellt. Es ergibt sich eine gelbe Flüssigkeit, Kp 51 bis 53⁰C/ 12 mm Hg.

Beispiel 4

AcetoxymethyI-7-(D-«-azidophcnylacetamido)-'/ cephalosporanat

■~'~ Είπε Suspension von 200g KaIium-7-(D-Ä-azidophe-

- nyJacetamidoJ-cephalosporanat in 1700 ml Dimethyl- - formamid kühlt man in Eis und gibt 93,6 g Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 5 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 6800 ml Äthylacetat und wäscht mit ' Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Man . trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ^rein. Das zurückbleibende, teilweise kristalline Produkt

- wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.

Die Ausbeute beträgt 182,2 g, F 100 bis 101⁰C.

30

Beispiel 5

PivaloyloxymethyI-7-(D-«-azidophenylacetamido)-Cephalosporanat

35

Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, aber das Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt, erhält man diese Verbindung als einen Schaum.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃, TMS als interner Standard) zeigt Signale bei <5 = 1,23 (s), 2,07 (s/, 3,42 (d), 3,59 (d), 434 (d), 5,11 (d), 5,01 (d), 5,13 (s), 5,75 (m), 5,89 (d), 5,93 (d), 7,18 (d) und 7,42 (s).

45

Beispiel 6

BenzoyIoxymethyI-7-(D-A-azidophenylacetamido)-cephalosporanat

Zu einer eisgekühlten Suspension von 172 g Kalium-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephaIosporanatin 1400 ml Dimethylformamid gibt man 100 g Jodmethylbenzoat. Man rührt die kalte Mischung 5 Minuten, verdünnt mit 560OmI Äthylacetat und wäscht mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft Der teilweise kristalline Rückstand wird iius Äthylacetat-Cyciohexan umkristaiiisiert.

Die Ausbeute beträgt 142 g, F141 bis 142° C.

[«]? = - 38° (c= 1, CHCI3).

Analyse: C₂OH^₃N₅OeS

berechnet: C 55,21 H 4,10 N 12,39 S 5,68% gefunden: C 55,23 H 4,24 N 12,39 S 5,77%

Die Ausgangsverbindung Jodmethylbenzoat ist neu und wird aus Chformethylbenzoat auf die gleiche Weise hergestellt wie oben bei der Herstellung von Jodmethylpivalat beschrieben. Kp 92 bis 93°C/0,55 mm Hg.

Beispiel 7

Acetoxymethy!-7-(D-(x-am,no-p-hydroxypheryl·
acetamidoj-cephalosporanat-hydrochlorid

10,8 g Natrium-7-(D-«-tert.-butoxycarbonylamino-phydroxyphenylacetamidoj-cephalosporanat und 80 ml Dimethylformamid kühlt man in Eis und gibt 4,4 g Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 10 Minuten, wobei man kühlt und verdünnt mit 320 ml Äthylacetat. Nach mehreren Wäschen mit Wasser wird die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in eiskalter Trifluoressigsäure gelöst und 5 Minuten gerührt wobei man in Eis kühlt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat und wäßrigem Natriumbicarbonat behandelt. Die organische Phase trennt man ab und wäscht mit Wasser. Man rührt die organische Phase mit Wasser während man bis pH 2,5 Chlorwasserstoffsäure zugibt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet, ,wobei sich die gewünschte Verbindung als ein amorphes Pulver ergibt.

Das NMR-Spektrum (CD₃OD, TMS als interner Standard) zeigt Peaks bei O = 2,03 (s), 2,08 (s), 3,45 (d) J = 19,3,57 (d) J = 19,4,77 (d) J = 13.5,01 (d) J = 13,5,03 (s), 5,08 (d) J = 5,5,82 (d) J = 5,5,5,93 (d) J = 5,5, 5,83 (d) J = 5, 6,90 (d) J = 83,7,35 (d) J =8,5.

Beispiel 8

Piva!oyloxymethyl-7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat-hydrochlorid

Diese Verbindung erhält man wie in Beispiel 7 beschrieben, indem man Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt. Man erhält ein amorphes Pulver. Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der Struktur.

Beispiel 9

Acetoxymethyl-7-(D-Ä-amino-m-ch!or-p-hydroxyphenylacetamidoj-cephalosporanat-hydrochlorid

Diese Verbindung erhält man, indem man wie in Beispiel 7 beschrieben arbeitet, jedoch Natrium-7-(D-Ä-

tert-butoxycarbonylamino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat durch Natrium-7-(D-«-tert.-butoxycarbonylamino-m-chlor-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat ersetzt. Man erhält ein amorphes Pulvei.

Das NMR-Spektrum (CD₃OD, TMS als interner Standard) zeigt Peaks bei 0=2,03 (s), 2,08 (s), 3,47 (d) J = 19,3,58 (d) J = 19,4,78 (d) J = 13,5,02 (d) J -13,5,05 (s), 5,08 (d) J = 5,5,83 (d) J = 5,5,82 (d) J = 5,5,5,97 (d) J = 5,5, 6,9- 7,6 (m).

Beispiel 10

PivaIoyloxymethy!-7-(D-a-amino-m-ch!or-p-hydroxyphenylacetamidoj-cephalosporanat-hydrochlorid

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 9 beschrieben hergestellt, indem man das Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt. Man erhält ein amorphes Produkt. Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der Struktur.

Beispiel 11

Acetoxymethyl-7-aminocephalosporanat-hydrochlorid Eine Suspension von 4,6 g Kalium-7-aminocephalo-

sporanal in 80 ml Dimethylformamid kühlt man in Eis und gibt 3,3 g Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 8 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 320 ml Äthylacetat und wäscht mit 4ntal 40 ml Wasser. Die organische Phase extrahiert man mit eiskalter 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure. Die wäßrige Phase trennt man ab und macht sie durch Zugeben von wäßrigem Natriumbicarbonat alkalisch. Das abgeschiedene Öl

nimmt man in Äthylacetat auf, trocknet die Lösung über MgSOt und filtriert. Wenn man zu der Äthylacetatlösung 1 n-Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol zugibt, kristallisiert das gewünschte Hydrochlorid. Die Kristalle filtriert man ab und kristallisiert sie aus Methanol-Äther um.F>170°C(Zers.).
[«] 'S = +64° ^c= 1,0,1 n-HCl)

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern der allgemeinen Formel I

/
R'__HN—HC-CH

CH₂