DE2350230A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cephalosporinesternInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTEJR
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. KARL GEORG LÖSCH
München, den 0$. OKT. lb?3
M/12811 ·
LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S
(L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB)
DK-275 O Ball'erup, Dänemark
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von Acyloxymethylestern von in 3-Stellung substituierten
7-Amino- ΖΛ -cephem-4-carbonsäuren und in 3-Stellung
; substituierten 7-Acylamino-£_\ -cephem-4-carbonsäuren der all-I
gemeinen Formel I
-HN-HC CH CHo
COOCH2OCO(CH2) A
4 0 9816-/11
M/12811
worin η eine ganze Zahl von Null bis 5 und A einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, gemäß dem ein Salz einer in 3-Stellung substituierten
j 7-AminoT/X -cephem-4-carbonsäure oder einer in 3-Stellung substituierten 7-Acylamino-^^>-cephem-4-carbonsäure mit einer
Verbindung der Formel JCI
- J-CH2OCO(CH2)nA (II)
worin η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Ver-.
fahren zur Herstellung von Cephalosporinestern der allge-
! meinen Formel I ■ .
(3Jc-CH2- . ■ A
COOCH0OCO(CH0)-A 1V
! worin η eine ganze Zahl von Null bis 5 und A einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten.
Einige Acyloxymethylester dieser Reihe mit einem Acylaminorest
in 7-Stellung haben sich als wertvolle therapeutische Mittel erwiesen, da sie im allgemeinen vom Gastrointestinaltrakt
gut absorbiert und nach der Absorption enzymatisch hydrolysiert werden, wobei sich die entsprechenden freien
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Säuren bilden, die antibiotisch aktiv sind. Die Verbindungen
mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung sind wichtige
Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.
Solche Ester sind hergestellt worden durch Umsetzung eines Salzes des Cephalosporins mit einem Chlormethylester, wie
in J. Med. Chem. 9, 741 (1966) und in J. Antibiotics 24, ?67
(1971) beschrieben. Bei dieser Umsetzung findet einer Wanderung der Doppelbindung von der ZA-Stellung zur ZA -Stellung statt
.; und sie führt deshalb zu Mischungen von. /\ - und /\-Cephalosporine
stern. -.-■''■
j Da die ZA -Cephalosporine biologisch inaktiv sind, muß man
! entweder die beiden Isomeren trennen oder das ZA -Isomere in
■ das Δ -Isomere überführen. Das Trennungsverfahren ist umständlich
und da das Δ -Isomere in der Mischung im allgemeinen j
' - A3
überwiegt ist die Ausbeute an dem gewünschten /\ -Isomeren
■ j A O
j gering. Ein Verfahren' zur Umwandlung des ZA -Isomeren in das
j entsprechende /S^-Isomere ist in J.Org.Chem.- 35, 2430 (1970)
besehrieben. Die Quintessenz" des Verfahrens ist, daß die
Mischung der beiden Isomeren einem Oxydationsprozess unterworfen
wird, wodurch eine Mischung von Δ - und ZA -SuIf oxiden
j gebildet wird. Die Lk2SaIf oxidderivate können leicht zu den
j ZA -Sulfoxid-Isomeren umgelagert werden, wenn man sie mit
einem Alkohol behandelt und durch ein Reduktionsverfahren erhält man die Z\ -Cephemester ohne Wanderung der Doppelbindung*
Mit diesem. Verfahren können die gewünschten Verbindungen in reinem ,'Zustand gewonnen werden, aber die beiden
Stufen Oxydation und Reduktion können nicht ohne beträchtlichen
Substanzverlust durchgeführt werden und in einigen Fällen sind weitere Stufen notwendig;, um Substituenten zu
schützen, die gegen die Oxydations- oder Reduktionsverfahren
empfindlich sind.
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M/12811 . - ,
Es ist daher Wünschenwert, daß ein Verfahren gefunden wird, wodurch die Verlagerung der Doppelbindung vermieden werden
kann, und die vorliegende Erfindung betrifft ein solches Verfahren. ■ ' ......
Erfindungsgemäß werden Acyloxymethylester von in 3-Stellung
substituierten 7-Amino-/Ak~cephem-4-carbonsäuren und in
3-Stellung substituierten 7-Acylamino-Zj*-cephem-4-carbonsäuren
hergestellt, indem man Salze dieser Säuren mit einer Verbindung der Formel II
J-CH20C0(CH2)nA (II)
worin A und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt. Bevorzugt können die Alkalimetallsalze oder die tert.-Aminsalze verwendet werden, andere Salze sind jedoch
ebenfalls geeignet. Wenn man die Jodmethylester anstelle der Chlormethylester verwendet, schreitet die Reaktion überraschenderweise
sehr rasch Voran, ohne daß überhaupt eine Wanderung der Doppelbindung auftritt. Dadurch kann das Reaktionsprodukt
sehr einfach isoliert werden und man erhält die gewünschten Δ -Derivate in großen Ausbeuten. Das Verfahren kann bevorzugt
unter Kühlung und in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Das Verfahren ist allgemein verwendbar zur Herstellung von
Estern der vorgenannten Typen von Verbindungen.
Zu solchen Verbindungen gehören Verbindungen der Formel I, die in 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt unter
Methyl, Acetoxymethyl, Alkylthiomethyl oder heterocyclisch
substituiertem Methyl, und am 7-Aminorest einen Substituenten, ausgewählt unter Wasserstoff oder einem der folgenden
Reste der Formeln
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CHrCO- ,
oder"
rCO-
worin R1 Wasserstoff, 'eine freie oder geschützte Aminogruppe
oder eine Azidogruppe, R« und R, Wasserstoff, Hydroxy oder
Chlor .bedeuten und die gepunkteten Linien die Möglichkeit einer Doppelbindung anze'igen, aufweisen, wobei diese Substituenten
lediglich beispielsweise aufgeführt sind, die Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung aber nicht einschränken.
Bekanntermaßen haben die entsprechenden freien Cephalosporansäuren
eine antibiotische Breitbandaktivität in vitro, ihre Verwendung in der Humantherapie ist jedoch begrenzt aufgrund
der unzureichenden Absorption bei" oraler Verabreichung. Es wurde jedoch gefunden, daß dieser Nachteil vermieden werden
kann, wenn man diese Cephalosporansäuren in Form von Estern
der Formel I verabreicht, die besser absorbiert und im
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Organismus verteilt werden, wodurch aufgrund der enzymatischen
Spaltung der Ester zufriedenstellende therapeutische Konzentrationen der entsprechenden Säuren im Blut und in den
Geweben entstehen. ' .
Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen mit Ausnahme des "Jodmethylacetats. Sie werden in nahezu quantitativer
Ausbeute durch Behandeln mit Natriumiodid aus den entsprechenden Chlormethylestern hergestellt. Sie sind bei
Raumtemperatur weniger stabil.als die entsprechenden Chlorj
und Brommethylester, können.-jedoch bei niedrigeren Temperaturen j
gelagert werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den nachfolgenden Beispielen detaillierter beschrieben, die
die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken sollen. . .
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Beispiel 1
Pivaloyloxymethyl-7-phenylacetamido-3™methyl-/\f-cephem-4-carboxylat
Zu einer eisgekühlten Suspension Von 18 g Kalium-7-phenylacetamido-3-methyl-ZX
-cephem-4-carboxylat in 200 ml Dimethylformamid gibt man 13 g Jodmethylpivalat. Man rührt die
Mischling 10 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 800 ml Äthylacetat und wäscht mit Wasser", wässrigem Natriumbicarbonat
und Wasser. Die organische Phase, wird getrocknet und im
Vakuum konzentriert. Wenn man Cyclohexan zugibt kristallisiert das Produkt.
Die Ausbeute beträgt 18,5 g, F 162 bis 162,5PC.
Die Ausbeute beträgt 18,5 g, F 162 bis 162,5PC.
Die Ausgangsverbindung, Jodmethylpivalat, kann wie folgt
hergestellt werden: ' - -
Jodmethylp ivalat , ' . .
Man rührt eine Lösung von 1200 g Natriumiodid in 3500 ml
Aceton bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man gibt
300 g Chlormethylpivalat; zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das ausgefällte Natriumchlorid entfernt
man durch Abfiltrieren und dampft das Aceton im Vakuum ein.
Den Rückstand extrahiert man mit Petroläther und schüttelt den gefärbten Extrakt mit wässrigem Natriumthiosulfat bis
die Färbung verschwindet. Den farblosen Extrakt trocknet man, filtriert und dampft den..Petroläther im Vakuum ein. Das
zurückbleibende rohe Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei währen des Destillierens Stickstoff durchgeperlt wird. Die
Ausbeute beträgt 403 g (93 *A) einer leicht gelben Flüssigkeit.
Kp 71 bis 73°C/12 mm Hg.
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77 | - | 58 | 2350230 | |
C | 18 | H | 68 | j |
29, | 4, | 52,43 % | ||
30, | 4, | • 51,93 % | ||
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Analyse: CgH11 J0 2
berechnet:
geflanden:
geflanden:
Beispiel 2
Piyaloyloxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-3-methyl-
-cephem-4-carboxylat
Man erhält diese Yerbindung, indem man wie in Beispiel 1
"beschrieben arbeitet, jedoch anstelle von. Kalium-7-phenylacetamido-3-methyl-ZA
-cephem-4-carboxylat das Kalium-7- (D-a-azidophenylacetamido) ^-methyl-Z^-cephem^-carboxylat:
verwendet.!1 l!l "bis. 1120C [oc]^0 = -21° (c=l, CHCl3).
■ Beispiel 3
AcetoxYmethvl-7°(2-thieny!acetamido)-cephalosporanat
Eine Suspension von 21 § Natrimn-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat
in 200 ml·Dimethylformamid kühlt man in Eis tmd gibt 11 g Jodmethylacetat zu. Nachdem man 15 Minuten
in der Kälte gerührt hat verdünnt man die Mischung, mit 800 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbpnat und Wasser, Die organische Phase wird
getrocknet und im Vakuum eingedampft«, wobei ein festes Produkt zurückbleibt, das" aus Methylenchlorid-Diisopropyiäther
kristallisiert, v/obei sich 20 g des gewünschten Produkts ergeben. F 137 bis 139°C.
= + 39° (C=I, CHCl^).
— 8 —
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Die Ausgangsverbindung, Jodmethylacetat, kann wie folgt
hergestellt werden:
Jodmethylacetat ' ......
Diese Verbindung ist früher hergestellt worden aus Äcetyljodid
und Paraformaldehyd (J. Am. Chem. Soc. 47, 2989
(1925) und Acta. Chem. Scand. 20, 1273 (1966)). Im vorliegenden
Fall wurde sie wie oben für Jodmethylpivalat beschrieben aus Chiormethylacetat hergestellt. Es ergibt
sich eine gelbe Flüssigkeit,- Kp 51 bis 53°C/12 mm Hg.
Acetoxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat
Eine Suspension von 200 g ^Kaiium-7- (D-a-azidophenylacetamido )-cephalosporanat
in 1700 ml Dimethylformamid kühlt man in
Eis und gibt 93,6 g Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 5 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 6800 ml Äthylacetat
und wäscht mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und
Wasser. Man trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein. Das zurückbleibende, teilweise kristalline
Produkt wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 182/2 g, F 100 bis 1010C.
Pivaloyloxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, aber das Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt, erhält man diese Verbindung
als einen Schaum.
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M/12811 oQcnoQn
Das NMR-Spektrum (CDCl,, TMS als interner Standard)
zeigte Signale bei <f = 1,23 (s), 2,07 (s), 3,42 (d),
3,59 (d), 4,84 (d), 5,11 (d), 5,01 (d), 5,13 (s), 5,75 (m), 5,89 (d), 5,93 (d), 7,18 (d) und 7,42 (s). ·■ ■
B e i s ρ i el
Benzoyloxymethyl-7- (D-a-azidophenylacetamido )-cephalo-
I sporanat
j Zu einer eisgekühlten Suspension von 172 g Kalium-7- (D-a-azido
j phenylacetamidoj-cephalosporanat in 1400 ml· Dimethylformamid
ί gibt man 100 g Jodmethylbenzoat» Man rührt die kalte Mischung
j 5 Minuten, verdünnt mit! 5600 ml Athylacetat und wäscht mit
Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische
j Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der teil-
J weise kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat-Cyclohexan
umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 142 g. P 141 bis 142°C.
[a]j*° = - 38° (C=J., CHCl3).
I Analyse C0^-H071N1-OqS
j berechnet: . , j gefunden:
Die Ausgangsverbindung Jodmethylbenz ο at ist neu und wird aus Chlormethylbenzoat auf die gleiche Weise hergestellt
wie oben bei der Herstellung von Jodmethylpivalat beschrieben. Kp 92 bis 93°C/0,55 mm Hg.
C | ,21 | H | 10 | N | 39 | S | 68 |
55 | ,23 | 4, | 24 | 12, | 39 | 5, | 77 |
55 | 4, | 12, | 5, | ||||
- 10 -
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Benzoyloxymethyl-7-(D-a-aminophenylacetamido)-cephalosporanathydrochlorid
· ...
Diese Verbindung erhält man durch,katalytisches Hydrieren
von Benzoyloxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat.
Sie wird als ein amorphes Pulver isoliert. Das NMR-Spektrum (CD^OD, TMS als interner Standard)' " _
zeigt Peaks bei / = 1,97 (s)> 3,42 (d)p J = 20, 3,55 (d), J=20,
5,03 (d) J =.13, 4,78 (dTj'±='"l3, 5,07 (d) J =-5s 5,10 (s),
5,85 (d) J = 5, 6,08 (d).J = 5,5, 6,20 (d) J ='5,5, 7,3 - 7,7 (m) 7,9 - 8,2 (m).
Beispiel 8
Acetoxymethyl-7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat-hydrochlorid
10,8 g Natri\am-7-(D-a-tert.-butoxycarbonylaminO"p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat
und 80 ml Dimethylformamid kühlt man in Eis und gibt 4,4 g Jodmethylacetat zu. Man
rührttdie Mischung 10 Minuten, wobei man kühlt und verdünnt
mit 320 ml Äthylacetato Nach mehreren Wäschen mit
¥asser wird die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft; Der Rückstand wird in eiskalter Trifluoressigsäure
gelöst und 5 Minuten gerührt wobei man in Eis kühlt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingedampft
und der Rückstand wird mit Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat behandelt« Die'organische Phase trennt
man ab und wäscht mit Wasser«, Man rührt die organische Phase mit Wasser während man bis pH 2P5 Chlorwasserstoffsäure
zugibt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei sich die gewünschte Verbindung als ein
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amorphes Pulver ergibt.
Das NMR-Spektrum (CD^OD, TMS als interner Standard),
zeigt Peaks bei tf = 2,03 .(s),.2,08 (s), 3,45 (d),. J = 19,
3,57 (d) J = 19, 4,77 (d) J = 13, 5,01 (d) J = 13, 5,03 (s), 5,08 (d) J =3, 5,82 (d) J = 5,5, 5,93 (d) J = 5,5, 5,83 (d) J=
6,90 (d) J =; 8,5, 7,35 (d) J =;8.,5.
, Beispiel 9
ι - ■
j Pivaloyloxymethyl-7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanathydrochlorid
Diese Verbindung erhall? man wie in Beispiel· 8 beschrieben,
indem man Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt. Man erhält ein amorphes !Pulver. Das NMR-Spektrum steht
in Einklang mit der Struktur,, . ' .
Acetoxymethyl-7- (D-a-amp.no-m-chlor-p-hydroxyphenylacetamido )-cephalosporanat-hydrochlorid
Diese Verbindung erhält"man, indem man wie in Beispiel 8
beschrieben arbeitet, jedoch Natrium-7-(D-a-tert.-butoxycarbonyL
amino-p-hydroxyphenylacetamido)™cephalosporanat durch
ITa"trium-7- (D-a-tert. -butoxycarbonylamino-m-chlor-p-hydroxyphenylacetamido)»cephalosporanat
ersetzt. Man erhält ein" amorphes Pulver. ·
Das NMR-Spektrum (ΟΒ,ΟΒ, TMS als interner "Standard) ^f
zeigt Peaks bei 6 = 2,03 (s), 2,08 (s), 3,47 (d) J = 19,
- 12 ·»
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3,58 (d) J= 19, 4,78 (d) J= 13, 5,02 (d) J = 13, 5,05 (s),
5,08 (d) J = 5, 5,83 (d) J =5, 5,82 (d) J = 5,5, 5,92 (d) J = 5,5, 6,9 - 7,6 (m).
Beispiel 11-
Pivaloyloxymethyl-7-(D-a-amino-m-chlor-p-hydroxyphenyl- .
acetamido)-cephalosporanat-hydrοchlorid
Diese Verbindung wird wie7 in-Beispiel'10 beschrieben hergestellt,
indem man das Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt. Man erhält ein amorphes Produkt.
Das NMR-Spektrum steht· in Einklang mit der Struktur.
B e· i Vp i e 1 12, . . Acetoxymethyl-7-amino cephalo sporanat-hydro chlorid
Eine Suspension von 4,6 g Kalium-7-aminocephalosporanat
in 80 ml Dimethylformamid kühlt mai in Eis und gibt 3,3 g
Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 8 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 320 ml Äthylacetat und wäscht mit
4 mal 40 ml Wasser. Die organische Phase extrahiert man mit eiskalter 0,1 η Chlorwasserstoffsäure. Die wässrige
Phase trennt man ab und macht sie durch Zugeben von wässrigem Natriumbicarbonat 'alkalisch. Das abgeschiedene Öl nimmt man
in Äthylacetat auf', trocknet die Lösung über MgSO^ und filtrieijt
Wenn man zu der Äthylacetatlösung 1 η Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol zugibt, kristallisiert das gewünschte Hydrochlorid.
Die Kristalle filtriert man ab und kristallisiert sie aus Methanol-Äther um. F
> 1700C (Zers.) [a]2° =+ 64° (c=l, 0,1 η HCl)
- 13 -
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern der allgemeinen Formel I
-HN-HC CH CH2
.^C-CH2-.;. ■", ..COOCH2OCO(CH2)nA
worin η eine ganze Zahl von Null bis 5 und A einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer
in 3-Stellung substituierten 7-Amino-ZA -cephem-4-carbonsäure
oder ein Salz einer in 3-Stellung substituierten 7-Acylamino-Ä -cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung
der Formel II
J - CH2OCO(CH2)nA (II)
worin η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
- 14 -
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2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Kühlen durchgeführt wird«
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