DE2350230A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cephalosporinestern

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DE2350230A1 DE19732350230 DE2350230A DE2350230A1 DE 2350230 A1 DE2350230 A1 DE 2350230A1 DE 19732350230 DE19732350230 DE 19732350230 DE 2350230 A DE2350230 A DE 2350230A DE 2350230 A1 DE2350230 A1 DE 2350230A1
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

PAT E NTA N WX LT E
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTEJR
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE
DR. KARL GEORG LÖSCH
D-800O MÜNCHEN 13, BAUERSTRASSE 22, POSTFACH 78Ο · FERNRUF (ODIl) 37 08 83 · TELEX Ο2152ΟΘ ISAR d
München, den 0$. OKT. lb?3 M/12811 ·
LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S
(L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB)
DK-275 O Ball'erup, Dänemark
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Acyloxymethylestern von in 3-Stellung substituierten 7-Amino- ΖΛ -cephem-4-carbonsäuren und in 3-Stellung ; substituierten 7-Acylamino-£_\ -cephem-4-carbonsäuren der all-I gemeinen Formel I
-HN-HC CH CHo
COOCH2OCO(CH2) A
4 0 9816-/11
M/12811
worin η eine ganze Zahl von Null bis 5 und A einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, gemäß dem ein Salz einer in 3-Stellung substituierten j 7-AminoT/X -cephem-4-carbonsäure oder einer in 3-Stellung substituierten 7-Acylamino-^^>-cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel JCI
- J-CH2OCO(CH2)nA (II)
worin η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Ver-. fahren zur Herstellung von Cephalosporinestern der allge-
! meinen Formel I ■ .
(3Jc-CH2- . ■ A
COOCH0OCO(CH0)-A 1V
! worin η eine ganze Zahl von Null bis 5 und A einen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten.
Einige Acyloxymethylester dieser Reihe mit einem Acylaminorest in 7-Stellung haben sich als wertvolle therapeutische Mittel erwiesen, da sie im allgemeinen vom Gastrointestinaltrakt gut absorbiert und nach der Absorption enzymatisch hydrolysiert werden, wobei sich die entsprechenden freien
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Säuren bilden, die antibiotisch aktiv sind. Die Verbindungen mit einer freien Aminogruppe in 7-Stellung sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.
Solche Ester sind hergestellt worden durch Umsetzung eines Salzes des Cephalosporins mit einem Chlormethylester, wie in J. Med. Chem. 9, 741 (1966) und in J. Antibiotics 24, ?67 (1971) beschrieben. Bei dieser Umsetzung findet einer Wanderung der Doppelbindung von der ZA-Stellung zur ZA -Stellung statt .; und sie führt deshalb zu Mischungen von. /\ - und /\-Cephalosporine stern. -.-■''■
j Da die ZA -Cephalosporine biologisch inaktiv sind, muß man ! entweder die beiden Isomeren trennen oder das ZA -Isomere in ■ das Δ -Isomere überführen. Das Trennungsverfahren ist umständlich und da das Δ -Isomere in der Mischung im allgemeinen j
' - A3
überwiegt ist die Ausbeute an dem gewünschten /\ -Isomeren
■ j A O
j gering. Ein Verfahren' zur Umwandlung des ZA -Isomeren in das j entsprechende /S^-Isomere ist in J.Org.Chem.- 35, 2430 (1970) besehrieben. Die Quintessenz" des Verfahrens ist, daß die Mischung der beiden Isomeren einem Oxydationsprozess unterworfen wird, wodurch eine Mischung von Δ - und ZA -SuIf oxiden j gebildet wird. Die Lk2SaIf oxidderivate können leicht zu den j ZA -Sulfoxid-Isomeren umgelagert werden, wenn man sie mit einem Alkohol behandelt und durch ein Reduktionsverfahren erhält man die Z\ -Cephemester ohne Wanderung der Doppelbindung* Mit diesem. Verfahren können die gewünschten Verbindungen in reinem ,'Zustand gewonnen werden, aber die beiden Stufen Oxydation und Reduktion können nicht ohne beträchtlichen Substanzverlust durchgeführt werden und in einigen Fällen sind weitere Stufen notwendig;, um Substituenten zu schützen, die gegen die Oxydations- oder Reduktionsverfahren empfindlich sind.
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M/12811 . - ,
Es ist daher Wünschenwert, daß ein Verfahren gefunden wird, wodurch die Verlagerung der Doppelbindung vermieden werden kann, und die vorliegende Erfindung betrifft ein solches Verfahren. ■ ' ......
Erfindungsgemäß werden Acyloxymethylester von in 3-Stellung substituierten 7-Amino-/Ak~cephem-4-carbonsäuren und in 3-Stellung substituierten 7-Acylamino-Zj*-cephem-4-carbonsäuren hergestellt, indem man Salze dieser Säuren mit einer Verbindung der Formel II
J-CH20C0(CH2)nA (II)
worin A und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Bevorzugt können die Alkalimetallsalze oder die tert.-Aminsalze verwendet werden, andere Salze sind jedoch ebenfalls geeignet. Wenn man die Jodmethylester anstelle der Chlormethylester verwendet, schreitet die Reaktion überraschenderweise sehr rasch Voran, ohne daß überhaupt eine Wanderung der Doppelbindung auftritt. Dadurch kann das Reaktionsprodukt sehr einfach isoliert werden und man erhält die gewünschten Δ -Derivate in großen Ausbeuten. Das Verfahren kann bevorzugt unter Kühlung und in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Das Verfahren ist allgemein verwendbar zur Herstellung von Estern der vorgenannten Typen von Verbindungen.
Zu solchen Verbindungen gehören Verbindungen der Formel I, die in 3-Stellung einen Substituenten, ausgewählt unter Methyl, Acetoxymethyl, Alkylthiomethyl oder heterocyclisch substituiertem Methyl, und am 7-Aminorest einen Substituenten, ausgewählt unter Wasserstoff oder einem der folgenden Reste der Formeln
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CHrCO- ,
oder"
rCO-
worin R1 Wasserstoff, 'eine freie oder geschützte Aminogruppe oder eine Azidogruppe, R« und R, Wasserstoff, Hydroxy oder Chlor .bedeuten und die gepunkteten Linien die Möglichkeit einer Doppelbindung anze'igen, aufweisen, wobei diese Substituenten lediglich beispielsweise aufgeführt sind, die Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung aber nicht einschränken.
Bekanntermaßen haben die entsprechenden freien Cephalosporansäuren eine antibiotische Breitbandaktivität in vitro, ihre Verwendung in der Humantherapie ist jedoch begrenzt aufgrund der unzureichenden Absorption bei" oraler Verabreichung. Es wurde jedoch gefunden, daß dieser Nachteil vermieden werden kann, wenn man diese Cephalosporansäuren in Form von Estern der Formel I verabreicht, die besser absorbiert und im
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Organismus verteilt werden, wodurch aufgrund der enzymatischen Spaltung der Ester zufriedenstellende therapeutische Konzentrationen der entsprechenden Säuren im Blut und in den Geweben entstehen. ' .
Die Verbindungen der Formel II sind neue Verbindungen mit Ausnahme des "Jodmethylacetats. Sie werden in nahezu quantitativer Ausbeute durch Behandeln mit Natriumiodid aus den entsprechenden Chlormethylestern hergestellt. Sie sind bei Raumtemperatur weniger stabil.als die entsprechenden Chlorj und Brommethylester, können.-jedoch bei niedrigeren Temperaturen j gelagert werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den nachfolgenden Beispielen detaillierter beschrieben, die die vorliegende Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken sollen. . .
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Beispiel 1
Pivaloyloxymethyl-7-phenylacetamido-3™methyl-/\f-cephem-4-carboxylat
Zu einer eisgekühlten Suspension Von 18 g Kalium-7-phenylacetamido-3-methyl-ZX -cephem-4-carboxylat in 200 ml Dimethylformamid gibt man 13 g Jodmethylpivalat. Man rührt die Mischling 10 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 800 ml Äthylacetat und wäscht mit Wasser", wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische Phase, wird getrocknet und im Vakuum konzentriert. Wenn man Cyclohexan zugibt kristallisiert das Produkt.
Die Ausbeute beträgt 18,5 g, F 162 bis 162,5PC.
Die Ausgangsverbindung, Jodmethylpivalat, kann wie folgt hergestellt werden: ' - -
Jodmethylp ivalat , ' . .
Man rührt eine Lösung von 1200 g Natriumiodid in 3500 ml Aceton bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre. Man gibt 300 g Chlormethylpivalat; zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Das ausgefällte Natriumchlorid entfernt man durch Abfiltrieren und dampft das Aceton im Vakuum ein. Den Rückstand extrahiert man mit Petroläther und schüttelt den gefärbten Extrakt mit wässrigem Natriumthiosulfat bis die Färbung verschwindet. Den farblosen Extrakt trocknet man, filtriert und dampft den..Petroläther im Vakuum ein. Das zurückbleibende rohe Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei währen des Destillierens Stickstoff durchgeperlt wird. Die Ausbeute beträgt 403 g (93 *A) einer leicht gelben Flüssigkeit. Kp 71 bis 73°C/12 mm Hg.
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77 - 58 2350230
C 18 H 68 j
29, 4, 52,43 %
30, 4, • 51,93 %
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Analyse: CgH11 J0 2
berechnet:
geflanden:
Beispiel 2
Piyaloyloxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-3-methyl- -cephem-4-carboxylat
Man erhält diese Yerbindung, indem man wie in Beispiel 1 "beschrieben arbeitet, jedoch anstelle von. Kalium-7-phenylacetamido-3-methyl-ZA -cephem-4-carboxylat das Kalium-7- (D-a-azidophenylacetamido) ^-methyl-Z^-cephem^-carboxylat: verwendet.!1 l!l "bis. 1120C [oc]^0 = -21° (c=l, CHCl3).
■ Beispiel 3
AcetoxYmethvl-7°(2-thieny!acetamido)-cephalosporanat
Eine Suspension von 21 § Natrimn-7-(2-thienylacetamido)-cephalosporanat in 200 ml·Dimethylformamid kühlt man in Eis tmd gibt 11 g Jodmethylacetat zu. Nachdem man 15 Minuten in der Kälte gerührt hat verdünnt man die Mischung, mit 800 ml Äthylacetat und wäscht nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbpnat und Wasser, Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft«, wobei ein festes Produkt zurückbleibt, das" aus Methylenchlorid-Diisopropyiäther kristallisiert, v/obei sich 20 g des gewünschten Produkts ergeben. F 137 bis 139°C.
= + 39° (C=I, CHCl^).
— 8 —
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Die Ausgangsverbindung, Jodmethylacetat, kann wie folgt hergestellt werden:
Jodmethylacetat ' ......
Diese Verbindung ist früher hergestellt worden aus Äcetyljodid und Paraformaldehyd (J. Am. Chem. Soc. 47, 2989 (1925) und Acta. Chem. Scand. 20, 1273 (1966)). Im vorliegenden Fall wurde sie wie oben für Jodmethylpivalat beschrieben aus Chiormethylacetat hergestellt. Es ergibt sich eine gelbe Flüssigkeit,- Kp 51 bis 53°C/12 mm Hg.
Beispiel
Acetoxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat
Eine Suspension von 200 g ^Kaiium-7- (D-a-azidophenylacetamido )-cephalosporanat in 1700 ml Dimethylformamid kühlt man in Eis und gibt 93,6 g Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 5 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 6800 ml Äthylacetat und wäscht mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Man trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein. Das zurückbleibende, teilweise kristalline Produkt wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 182/2 g, F 100 bis 1010C.
Beispiel 5
Pivaloyloxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat
Indem man wie in Beispiel 4 arbeitet, aber das Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt, erhält man diese Verbindung als einen Schaum.
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M/12811 oQcnoQn
Das NMR-Spektrum (CDCl,, TMS als interner Standard) zeigte Signale bei <f = 1,23 (s), 2,07 (s), 3,42 (d), 3,59 (d), 4,84 (d), 5,11 (d), 5,01 (d), 5,13 (s), 5,75 (m), 5,89 (d), 5,93 (d), 7,18 (d) und 7,42 (s). ·■ ■
B e i s ρ i el
Benzoyloxymethyl-7- (D-a-azidophenylacetamido )-cephalo-
I sporanat
j Zu einer eisgekühlten Suspension von 172 g Kalium-7- (D-a-azido
j phenylacetamidoj-cephalosporanat in 1400 ml· Dimethylformamid
ί gibt man 100 g Jodmethylbenzoat» Man rührt die kalte Mischung
j 5 Minuten, verdünnt mit! 5600 ml Athylacetat und wäscht mit
Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organische
j Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der teil-
J weise kristalline Rückstand wird aus Äthylacetat-Cyclohexan
umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 142 g. P 141 bis 142°C.
[a]j*° = - 38° (C=J., CHCl3).
I Analyse C0^-H071N1-OqS j berechnet: . , j gefunden:
Die Ausgangsverbindung Jodmethylbenz ο at ist neu und wird aus Chlormethylbenzoat auf die gleiche Weise hergestellt wie oben bei der Herstellung von Jodmethylpivalat beschrieben. Kp 92 bis 93°C/0,55 mm Hg.
C ,21 H 10 N 39 S 68
55 ,23 4, 24 12, 39 5, 77
55 4, 12, 5,
- 10 -
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Beispiel, 7
Benzoyloxymethyl-7-(D-a-aminophenylacetamido)-cephalosporanathydrochlorid · ...
Diese Verbindung erhält man durch,katalytisches Hydrieren von Benzoyloxymethyl-7-(D-a-azidophenylacetamido)-cephalosporanat. Sie wird als ein amorphes Pulver isoliert. Das NMR-Spektrum (CD^OD, TMS als interner Standard)' " _ zeigt Peaks bei / = 1,97 (s)> 3,42 (d)p J = 20, 3,55 (d), J=20, 5,03 (d) J =.13, 4,78 (dTj'±='"l3, 5,07 (d) J =-5s 5,10 (s), 5,85 (d) J = 5, 6,08 (d).J = 5,5, 6,20 (d) J ='5,5, 7,3 - 7,7 (m) 7,9 - 8,2 (m).
Beispiel 8
Acetoxymethyl-7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat-hydrochlorid
10,8 g Natri\am-7-(D-a-tert.-butoxycarbonylaminO"p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanat und 80 ml Dimethylformamid kühlt man in Eis und gibt 4,4 g Jodmethylacetat zu. Man rührttdie Mischung 10 Minuten, wobei man kühlt und verdünnt mit 320 ml Äthylacetato Nach mehreren Wäschen mit ¥asser wird die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft; Der Rückstand wird in eiskalter Trifluoressigsäure gelöst und 5 Minuten gerührt wobei man in Eis kühlt. Dann wird die Mischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat und wässrigem Natriumbicarbonat behandelt« Die'organische Phase trennt man ab und wäscht mit Wasser«, Man rührt die organische Phase mit Wasser während man bis pH 2P5 Chlorwasserstoffsäure zugibt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei sich die gewünschte Verbindung als ein
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amorphes Pulver ergibt.
Das NMR-Spektrum (CD^OD, TMS als interner Standard), zeigt Peaks bei tf = 2,03 .(s),.2,08 (s), 3,45 (d),. J = 19, 3,57 (d) J = 19, 4,77 (d) J = 13, 5,01 (d) J = 13, 5,03 (s), 5,08 (d) J =3, 5,82 (d) J = 5,5, 5,93 (d) J = 5,5, 5,83 (d) J= 6,90 (d) J =; 8,5, 7,35 (d) J =;8.,5.
, Beispiel 9
ι - ■
j Pivaloyloxymethyl-7-(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporanathydrochlorid
Diese Verbindung erhall? man wie in Beispiel· 8 beschrieben, indem man Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt. Man erhält ein amorphes !Pulver. Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der Struktur,, . ' .
Beispiel 10
Acetoxymethyl-7- (D-a-amp.no-m-chlor-p-hydroxyphenylacetamido )-cephalosporanat-hydrochlorid
Diese Verbindung erhält"man, indem man wie in Beispiel 8 beschrieben arbeitet, jedoch Natrium-7-(D-a-tert.-butoxycarbonyL amino-p-hydroxyphenylacetamido)™cephalosporanat durch ITa"trium-7- (D-a-tert. -butoxycarbonylamino-m-chlor-p-hydroxyphenylacetamido)»cephalosporanat ersetzt. Man erhält ein" amorphes Pulver. ·
Das NMR-Spektrum (ΟΒ,ΟΒ, TMS als interner "Standard) ^f zeigt Peaks bei 6 = 2,03 (s), 2,08 (s), 3,47 (d) J = 19,
- 12 ·»
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3,58 (d) J= 19, 4,78 (d) J= 13, 5,02 (d) J = 13, 5,05 (s), 5,08 (d) J = 5, 5,83 (d) J =5, 5,82 (d) J = 5,5, 5,92 (d) J = 5,5, 6,9 - 7,6 (m).
Beispiel 11-
Pivaloyloxymethyl-7-(D-a-amino-m-chlor-p-hydroxyphenyl- . acetamido)-cephalosporanat-hydrοchlorid
Diese Verbindung wird wie7 in-Beispiel'10 beschrieben hergestellt, indem man das Jodmethylacetat durch Jodmethylpivalat ersetzt. Man erhält ein amorphes Produkt. Das NMR-Spektrum steht· in Einklang mit der Struktur.
B e· i Vp i e 1 12, . . Acetoxymethyl-7-amino cephalo sporanat-hydro chlorid
Eine Suspension von 4,6 g Kalium-7-aminocephalosporanat in 80 ml Dimethylformamid kühlt mai in Eis und gibt 3,3 g Jodmethylacetat zu. Man rührt die Mischung 8 Minuten in der Kälte, verdünnt mit 320 ml Äthylacetat und wäscht mit 4 mal 40 ml Wasser. Die organische Phase extrahiert man mit eiskalter 0,1 η Chlorwasserstoffsäure. Die wässrige Phase trennt man ab und macht sie durch Zugeben von wässrigem Natriumbicarbonat 'alkalisch. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äthylacetat auf', trocknet die Lösung über MgSO^ und filtrieijt Wenn man zu der Äthylacetatlösung 1 η Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol zugibt, kristallisiert das gewünschte Hydrochlorid. Die Kristalle filtriert man ab und kristallisiert sie aus Methanol-Äther um. F > 1700C (Zers.) [a]2° =+ 64° (c=l, 0,1 η HCl)
- 13 -
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Claims (2)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern der allgemeinen Formel I
-HN-HC CH CH2
.^C-CH2-.;. ■", ..COOCH2OCO(CH2)nA
worin η eine ganze Zahl von Null bis 5 und A einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer in 3-Stellung substituierten 7-Amino-ZA -cephem-4-carbonsäure oder ein Salz einer in 3-Stellung substituierten 7-Acylamino-Ä -cephem-4-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel II
J - CH2OCO(CH2)nA (II)
worin η und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
- 14 -
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2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Kühlen durchgeführt wird«
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NL176266B (nl) 1984-10-16
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