DE2706360A1

DE2706360A1 - Cephalosporinantibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2706360A1
Application number: DE19772706360
Authority: DE
Inventors: Michael Gregson; Richard Brook Sykes
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1977-08-18
Also published as: IL51451A; YU41077A; US4446317A; CH629814A5; SE432255B; ATA100577A; FR2340951A1; IL51451A0; CA1093549A; AT358726B; JPS52100493A; SE7701667L; IE44698L; FR2340951B1; ES455918A1; DK63777A; IE44698B1; NL7701567A

Description

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex / England

Cephalosporinantibiotxka, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft Verbesserungen im Hinblick auf Cephalosporinantibiotxka. Insbesondere betrifft die Erfindung biologisch annehmbare Esterderivate der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-c3rbonsäure (d.h. das syn-Isomere), das die Kurzbezeichnung "Cefuroxim" besitzt.

Das in der britischen Patentschrift 1 4-53 049 veröffentlichte Cefuroxim ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das gekenn-

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zeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch eine sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Mikroorganismen gebildet werden, ergänzt wird. Zusätzlich ist die Verbindung im Körper aufgrund seiner Widerstandsfähigkeit gegenüber der Wirkung von Säugetieresterasen stabil und ergibt nach parenteraler Verabreichung (z.B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbindung zeigt.

Cefuroxim und dessen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie kaum vom gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und daher in den Sera und im Urin lediglich in niedrigen Konzentrationen nach der oralen Verabreichung vorliegen. Es wurden nun umfangreiche Untersuchungen unternommen bezüglich einer möglichen Aktivität bei der oralen Verabreichung von verschiedenen Cefuroximderivaten, da die Entwicklung von Derivaten, die über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität nach der oralen Verabreichung zeigen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit des Cefuroxims noch weiter ausdehnen würde.

Aus der Literatur, die ß-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, daß die Wirkung von Penicillinantibiotika, wie Ampicillin, bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des Penamkerns in bestimmte veresterte Carboxylgruppen überführt. Es wurden auch einige Empfehlungen dahingehend gemacht, daß die Aktivität bei der oralen Verabreichung von bestimmten Cephalosporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise verstärkt werden könne. Man nimmt an, daß die Anwesenheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöht, wobei die veresternde Gruppe durch Enzyme, die beispielsweise im Serum und in Körpergeweben vorliegen, unter Erzielung

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der antibiotisch wirksamen Stammsäure hydrolysiert wird. Es ist anzunehmen, daß die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch ist, da es notwendig ist, daß der Ester hinreichend stabil ist, damit er den Absorptionsbereich ohne beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen, erreichen kann, wobei der Ester andererseits in ausreichendem Maß eine Esterasehydrolyse eingehen können muß, derart, daß die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierten Ester freigesetzt wird.

Die Auswahl einer speziellen veresternden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung von ß-Lactamantibiotika hängt auch von der gewählten speziellen ß-Lactamverbindung ab. Beispielsweise ergeben veresternde Gruppen, die bei der Verbesserung oral verabreichter Penicillinantibiotika wirksam sind, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Pivaloyloxymethylester. So verbessert bekanntermaßen der Pivaloyloxymethylester von beispielsweise Ampicillin die orale Absorption des Ampicillins. Andererseits zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims eine geringe Wirkung im Hinblick auf die orale Verabreichung, möglicherweise weil der Ester nicht vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder weil er alternativ gegenüber der Esterasehydrolyse im wesentlichen resistent ist, derart, daß die antibiotisch wirksame Säure nach der Absorption nicht zu einem erheblichen Ausmaß freigesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, daß Ester des Cefuroxims der Formel

H H

(ι)

~ S

C.CO.NH —

\ O

OCH

N A~ CH₂-O.CO.NH₂

³ CO.0.CH₉.0.CO.R

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(worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen bedeutet) Eigenschaften besitzen, die diese Verbindung als oral verabreichbare Antibiotika sehr wirksam machen. Besitzt die Gruppe R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so werden die individuellen Diastereoisomeren der Formel I sowie deren Mischungen durch die Erfindung umfaßt.

Die Ester (i) besitzen somit eine beträchtliche Stabilität, was dadurch zum Ausdruck kommt, daß sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Aktivität besitzen (dies ist ein Anzeichen dafür, daß ein hoher Anteil des Esters während der in vitro Tests unverändert bleibt, wodurch die Stabilität der Ester bestätigt wird). Andererseits sind die Ester in hohem Ausmaß einer Esterasehydrolyse zugänglich, die zur Bildung von Cefuroxim führt, was bei in vitro Tests unter Verwendung von Esterasen, die von der Rattenleber, der menschlichen Leber und dem menschlichen Serum stammen, zum Ausdruck kommt.

In vivo Untersuchungen bei der Maus, bei Ratten und bei Hunden bestätigen, daß die orale Verabreichung von Estern (I) zu einer erheblich stärkeren Absorption des Cefuroxims führt - was durch höhere Blutspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin zum Ausdruck kommt - als die orale Verabreichung des Cefuroxims selbst.

Von den Verbindungen der Formel I zeigten die folgenden eine besonders gute Cefuroximabsorption:

Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetaraidq/-ceph-3-em-4— carboxylat;

Propionyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxyraethyl-7-ZTZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-3-em-4-carboxylat;

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Isobutyryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/lZ)-2-(fur-2-yl )-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-4--carboxylat und

Isovaleryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymcthyl-7-/'(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-^/+-carboxylat.

Die Verbindungen (I) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man Cefuroxim oder ein Salz desselben (z.B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Oniumsalz, z.B. ein Ammoniumsalz, wie ein quaternäres Ammoniumsalz) mit einem Halogenester der Formel

X. CH₂ . O. CO . R (II)

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, wie Chlor, Brom oder Jod) umsetzt. Die Umsetzung vrird geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. einem Ν,Ν-disubstituierten Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, einem Keton, wie Aceton, einem SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einem Nitril, wie Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid) bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +150⁰C, z.B. -10 bis + 50⁰C, geeigneterweise zwischen O⁰C und Raumtemperatur durchgeführt. Wird ein Cefuroximsalz,beispielsweise das Kaliumsalz, als Ausgangsmaterial verwendet, und die Umsetzung in einem Nitrillösungsmittel durchgeführt, so kann ein Kronenäther, wie 18-Kronen-6 (18-crown-6), sofern erwünscht, verwendet werden. Wird eine Cefuroximsäure als Ausgangsmaterial verwendet, so kann es vorteilhaft, sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, durchzuführen. Zweckmäßigerweise fügt man die Base zu dem das Cefuroxim enthaltenden Reaktionssystem vor der Zugabe des Halogenesters (II) zu. Die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Verbindung mit einer Verbindung (II), worin X Brom oder Jod bedeutet, erwies sich insofern von Vorteil, als unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-Esterprodukts auf ein Minimum herabge-

setzt wird. Es ist geeignet, im wesentlichen äquivalente Mengen des Cefuroxims und der Base zu verwenden, beispielsweise ca. 0,5 Mol einer Base einer Disäure bzw. einer Säure mit zwei Protonen, wie Kaliumcarbonat je Mol Cefuroxim. Der Halogenester (II) wird geeigneterweise in geringem Überschuß beispielsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol je Mol Cefuroxim verwendet.

Der Verlauf der Reaktion kann rasch mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, da das Verfahren die Umwandlung einer polaren Säure oder eines Salzes als Ausgangsmaterial in einen neutralen Ester beinhaltet.

Die Ester (i) können durch Acylierung einer Verbindung der Formel

H H

CH₀OCONH₉

^{2 2} (III)

(worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) oder eines Säureadditionssalzes oder eines N-Silylderivates derselben unter Verwendung von (Z)-2-(Pur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure oder eines reaktiven Derivats derselben beispielsweise in der in der vorgenannten britischen Patentschrift 1 453 049 beschriebenen Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können geeigneterweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III mit einem Acylierungsmittel, das ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder Säurebromid der genannten Säure umfaßt, acyliert. Eine derartige Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C durchgeführt werden. Die Acylierung kann in

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wässrigen oder nicht wässrigen Medien erfolgen.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines eine Säure bindenden Mittels (z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, vorzugsweise eines niedrig-1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid) erfolgen, das dazu dient, den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff zu binden.

Die freie Säure selbst kann als Acylierungsmittel verwendet werden. Derartige Acylierungen werden zweckmäßigerweise in Gegenwart von beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder n-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Medium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen Amid-bildenden Derivaten der freien Säure, wie beispielsweise einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, beispielsweise mit Pivalinsäure durchgeführt werden oder mit einem Halogenformiat, wie niedrig-Alkylhalogenformiat erfolgen. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin gebildet werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäure (beispielsweise Phosphorsäure oder phosphorige Säuren) Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Die vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel (III) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man die in der US-PS 3 905 963 und in den britischen Patentschrif-

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ten 1 041 985 und 1 350 772 beschriebenen Techniken verwendet.

Ist das gewünschte Esterprodukt im beträchtlichen Ausmaß durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann das Produkt (beispielsweise durch Behandlung mit einer Persäure, wie Methaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsaure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypochlorit in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin) oxidiert werden, um den Ceph-3-em-1-oxidester zu erhalten, der dann (beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumiodid) unter Erzielung von in wesentlichem reinen Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.

Es kann erwünscht sein, den Halogenester (II) vor der Verwendung, beispielsweise durch Destillation oder selektive Hydrolyse, zu reinigen, um Verunreinigungen zu entfernen, wie Verbindungen der Formel

X.CH₂ . 0 . CH₂ . X (IV)

(worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt).

Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in üblicher Weise mit Hilfe jeglicher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden geeigneterweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Sachets vorteilhafterweise in Form der Einheitsdosis,hergestellt und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende Mittel und benetzende Mittel enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden. Die Wirkstoffe können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff (I) in Abhängigkeit von der Verabreichungsart in Mengen von 0,1 % aufwärts, z.B. 0,1 bis 99%, geeigneterweise von 10 bis 60 % enthalten. Die Zu-

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- sr -A1

sammensetzungen in der Einheitsdosierungsform enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg an Wirkstoff (berechnet als Cefuroxim). Die zur Behandlung für den erwachsenen Menschen verwendeten Dosen liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag, z.B. 1500 mg je Tag (berechnet als Cefuroxim), obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Das verwendete Kaliumcarbonat war bei 12O°C im Vakuum getrocknet und fein vermählen. Das verwendete Ν,Ν-Dimethylformamid war durch Hindurchleiten über saures Aluminiumoxid getrocknet worden. In den Beispielen 4- und 5 wurden die Schmelzpunkte nach der Kapillarmethode bestimmt und sind nicht korrigiert.

Beispiel 1

Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/^Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-5-em-4-carboxylat

Man rührte eine Lösung von 12,00 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/(^z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetoamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure in 70 ml Ν,Ν-Dimethylf ormamid 10 Minuten mit 1,95 E Kaliumcarbonat, wobei die Mischung dunkler wurde und sich der Feststoff fast vollständig löste. Man fügte dann eine Lösung von 5,0 g Acetoxymethylbromid in 15 ml Ν,Ν-Dimethylf ormamid zu, wodurch eine fast vollständige Ausfällung des Kaliumbromids stattfand. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten bei 21°C gerührt, wonach durch Dünnschichtchromatographie (Entwicklung mit Chloroform:Aceton ■ 2:1 und Beobachtung der Flecken unter UV-Licht durch Besprühen mit Ninhydrin und Erwärmen auf 120⁰C) gezeigt wurde, daß kein nicht umgesetztes Cephalosporin-Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung von 350 ml 2 η-Salzsäure und 350 ml Äthylacetat gegossen und die wässrige Phase mit weiteren 2 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit 2 χ 300 ml 2 n-Salzsäure, 2 χ 300 ml Wasser, 300 ml 3 %-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 3 x 300 ml

7 0 9 B ^ ^ / 0 9 9 8

- yf-

Wasser und 2 χ 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erzielung von 13»87- g eines gelben Schaums entfernt. Dieses Produkt wurde an einer Silicagelsäule (Hopkin and Williams, Korngröße 0,074- bis 0,14-9 mm (100 bis 200 mesh) 330 g) absorbiert, die mit Chloroform:Aceton = 2:1 eluiert wurde. Man sammelte 25 ml Fraktionen. Das Eindampfen der Fraktionen 11 bis 32 ergab den rohen Titelester, der während des Eindampfens kristallisierte. 7,217 g erhaltener Feststoff wurden mit Äther behandelt, wobei man 6,58 g Titelester in Form eines weißen Pulvers erhielt. F = 181 bis 183⁰C (Kofier), focj^ +58° (c 0,98, DMSO), ßcj^ +72° (c 1,32, Dioxan), A_mov (ÄtOH) 276 nm (ε 19750). Die HME- und Infrarotdaten sind nachfolgend in Tabelle 1 angegeben. Die Struktur des Produkts wurde durch Mikroanalyse bestätigt.

Beispiel 2

Propionyloxymethyl-(6B,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/itZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido.7-ceph-3-em-4-cafboxylat

(a) Man rührte 690 mg Kaliumcarbonat 30 Minuten mit einer Lösung von 4,24- g (6E,7E)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/TZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Man fügte eine Lösung von 1,226 g Chlormethylpropionat in 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zu der erhaltenen dunkelbraunen Lösung, rührte die Eeaktionsmischung 20 Stunden und goß in 200 ml 2 η-Salzsäure, wobei man einen braunen Feststoff erhielt, der durch Zugabe von 200 ml Äthylacetat gelöst wurde. Man trennte die organische Phase ab, wusch mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, trocknete über MgSO^ und dampfte unter Bildung eines braunen Schaums ein, der bei Behandlung mit 75 ml Diisopropyläther einen braunen Feststoff ergab, welcher abfiltriert, mit weiterem Diisopropyläther gewaschen und getrocknet wurde. Hierdurch erhielt man den mit ca. 55 % des entsprechenden Ceph-2-em-Isomeren (durch NMR-Bestimmung) verunreinigten Titelestem in Form eines blaß-braunen Pulvers in einer Menge von 3,915 g· .

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(b) Man fügte eine Lösung von 1,424 g m-Chlorperbenzoesäure

in 20 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 3,82 g des Produkts von (a) in 100 ml Dichlormethan bei ca. OC, was zu einer unmittelbaren Abscheidung eines braunen Gels führte. Nach 10 Minuten ließ man sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und nach weiteren 20 Minuten dampfte man die Mischung im Vakuum ein. Man behandelte den erhaltenen gelben Feststoff mit Äther, filtrierte und wusch mit Äther, wobei man die Propionyloxymethyl-(1R und 1S, 6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxide in Form eines blaßen Pulvers in einer Menge von 3,696 g erhielt, ρ _β 175-177⁰C (Zersetzung), /öc/J⁹ +80° (c 0,5, DMSO). Die Struktur dieses Produkts wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie und durch Mikroanalyse bestätigt.

(c) Man behandelte eine Lösung von 3,592 g des vorstehenden Produkts von (b) in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit 4,53 g Kaliumiodid und kühlte die Mischung auf -10⁰C, worauf man

1,02 ml Acetylchlorid zufügte. Die sich ergebende Reaktion schien nach 30 Minuten (infolge von DünnschichtChromatographie) vollständig zu sein und man brachte dann die Reaktionsmischung tropfenweise in 300 ml einer 3 %-igen (Gew./VoI) wässrigen Natriummetabisulfitlösung ein, wobei man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und in 100 ml Äthylacetat gelöst wurde. Man wusch die organische Lösung nacheinander mit 100 ml 2 η-Salzsäure und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, trocknete dann über MgSO^ und dampfte im Vakuum ein, wobei man einen cremefarbenen Feststoff erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie auf Kieselgel 60-Siliciumdioxid (100 g) unterzogen, wobei die Elution mit Chloroform:Aceton (12:1) durchgeführt wurde. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen und dampfte im Vakuum ein, wobei man 2,226 g eines blaß-gelben Schaums erhielt, der mit Diisopropyläther behandelt, filtriert und unter Erzielung von 2,108 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Pulvers getrocknet wurde. F = 94-103⁰C, ftj^ +36° (c 1, DMSO), X_mav

JJ JUcLjC

(ÄtOH) 277 nm (ε 17660). Die NMR- und Infrarotdaten sind in der

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nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Das NMR-Spektrum veranschaulichte, daß noch etwas Ceph-2-em-Isomeres vorlag. Die Struktur des Produkts wurde auch durch Mikroanalyse bestätigt.

Beispiel 5

Propionyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbainoyloxymethyl-7-/£Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ,7-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte eine Lösung von 4,88 g (40 mMol) Chlormethylpropionat in 10 ml Aceton zu einer Lösung von 18 g (120 mMol) Natriumiodid in 70 ml Aceton. Man erhielt sofort eine Trübung. Man kochte die Reaktionsmischung 30 Minuten am Rückfluß und dampfte dann unter Erzielung eines dunklen Feststoffs im Vakuum ein. Dieser Feststoff wurde teilweise in 50 ml gereinigtem N,N-Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Mischung wurde mit einer Lösung von 9,24 g (20 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml gereinigtem Ν,Ν-Dimethylformamid behandelt.

Die Dünnschichtchromatographie nach ca. 10 Minuten zeigte die Abwesenheit von Cephalosporinausgangsmaterial, so daß nach 20 Minuten die Reaktionsmischung in 1 1 2 η-Salzsäure unter Erzielung eines braunen Niederschlags gegossen wurde, der durch Zugabe von 500 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die dunkle organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 500 ml einer Natriummetabisulfitlösung (diese ergab eine blaß-gelbe organische Schicht) gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei man ein viskoses braunes öl erhielt, das unter Bildung eines blaß-gelben Feststoffs kristallisierte. Die Behandlung dieses Feststoffs mit 150 ml Diisopropyläther ergab einen blassen Feststoff, der abfiltriert und mit frischem Diisopropyläther gewaschen und.im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 7,00 g Titelester in Form eines weißen Pulvers, F = 170-174⁰C (Zersetzung), /JkJ_x. +49° (c 1,0, DMSO)₁A

/»ο/ Jj max

(ItOH) 276 mn (E₁ ¹J_n 378, 19300).

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Analyse für C₂₀H₂₂N₄O₁₀S (510,48): ber.: C 47,05 %, H 4,5 %, N 11,0 %, S 6,5 % gef.: C 47,4 %, H 4,5 %, N 10,7 %, S 6,4 %.

Die NMR- und IR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Herstellung 1 Chlormethylisobutyrat

Man fügte 10,2 g 2-Methylpropanoylchlorid zu 1,86 g (56 mMol) Paraformaldehyd, der etwas Zinkchlorid enthielt und erhitzte die Mischung 40 Minuten zum Rückfluß. Währenddessen löste sich der Paraformaldehyd und die Mischung wurde braun. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem Zinkchlorid abdekantiert und die Destillation ergab 5,45 g Titelester mit einem Kp .q von 45 bis 56°C, der durch sein NMR (CDGl₅)- und Infrarotspektrum (CHBr₅) charakterisiert wurde.

Herstellung 2 Brommethyl-5-methylbutanoat

Man fügte 5»48 g 5-Methylbutanoylbromid (21 mMol) zu 650 mg (21 mMol) Paraformaldehyd und kochte die Mischung 15 Minuten am Rückfluß, wobei sich der Paraformaldehyd löste. Die erhaltene blaß-braune Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 1,89 g Titelester in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einem Kpy, von 80 bis 82⁰C, der durch sein NMR-(CDCl₅)- und Infrarotspektrum (CHBr₅) charakterisiert wurde.

Beispiel 4

Isobutyryloxymethyl-(6R,7R)-5-carbamoyloxymethyl-7-Z(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-5-em-4-carboxylat

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-yt-

Man mischte 2,04 g (I5 mMol) Chlormethylisobutyrat in 45 ml Aceton mit 6,75 6 (4-5 mMol) Natriumiodid und kochte die Mischung 30 Minuten am Rückfluß. Das Eindampfen im Vakuum ergab 3,95 S Jodmethylester in Form eines dunkelroten Öls. Man fügte 5>52 g (12 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-Z(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq7-ceph-3-em-^/^—carbonsäure-Kaliumsalz zu einer Lösung von 3,9 g des vorstehenden Jodmethylesters in 35 ml reinem Ν,Ν-Dimethylformamid unter Bildung einer dunklen Lösung. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 350 ml 2 n-Salzsäure unter Erzielung eines gelben Feststoffs gegossen, der durch Zugabe von 350 ml Äthylacetat gelöst wurde. Man trennte die organische Phase ab und wusch mit 350 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 350 ml Natriummetabisulfitlösung und 200 ml Salzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum unter Erzielung eines gelben Schaums ein. Man behandelte den Schaum mit 50 ml Diisopropyläther, filtrierte, wusch mit frischem Diisopropyläther und trocknete, wobei man 5» 344 g Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers erhielt. F = 67-74⁰C, &ΐψ +37° (c 1,0, DMSO); λ _m&x (JLtOH) 277 nm (E^_n 362; ε 18985).

Analyse für C₂₁H₂₄N₄O₁₀S (524,5):

ber.: C 48,1 %, H 4,6 %, N 10,7 %, S 6,1 %. gef.: C 47,9 %, H 4,9 %, N 10,15 %, S 6,0 %.

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 5

Isovaleryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/lZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetanido7-ceph-3-em-4-cerboxylat

Man fügte 1,328 g (6,7 mMol) Brommethyl-3-methylbutanoat zu einer Lösung von 2,772 g (6 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/^Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure-Kaliumsalz in 18 ml gereinigtem Ν,Ν-Dimethylformamid. Man ließ

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die Mischung 15 Minuten reagieren und arbeitete dann wie in
Beispiel 4 beschrieben auf, wodurch man eine leicht unreine
Titelverbindung in einer Menge von 2,809 g erhielt.

Ein Anteil von 2,75 S der Titelverbindung wurde einer Säulen-Chromatographie (an Kieselgel 60, 60 g) unterzogen. Die Elution wurde mit Chloroform:Aceton (7:1) durchgeführt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum unter Erzielung eines blaß-gelben Schaums eingedampft, der durch Behandlung mit Diisopropyläther einen weißen Feststoff ergab, welcher filtriert und mit frischem Diisopropylather gewaschen wurde. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 2,095 g reine Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers, F ~ 66 bis 73°C, StJ^ +74,5° (c 1,0, DMSO); ^Amax (^lt0H) 277,5 nm (E^ *_m 348; 18740).

Analyse für C₂₂H₂₆N^O₁₀S (538,5):

ber.: C 4-9,05 %, H 4,9 %, N 10,4 %, S 5,95 % gef.: C 47,7 %, H 4,9 %, N 10,0 %, S 5,8 %.

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1
angegeben.

09833/09 9«

Tabelle 1
Physikalische Eigenschaften der Produkte der Beispiele 1 bis 5

a, NO^Ii

N,

CH₂OCONH₂ h

CT) CO

0)
Pi
α
Si

Iö-
eunga-
mittel

τ (100 MHz; JHz)

^al,2,3

b

C

d

. e

f

g

h

R

Zuordnungen für
R τ

1

DMS0-d₆

2.16(m)
3.29(m)

6.09

0.20
(d9)

4.16
(dd
9.5)

4.74
d(5)

6.27
6.48
(J 18)

5.10
5.39
(J 13)

3.36

0
-CH₂OCCH₂CH₃
i j k

t 4.11
4.19 (m)
j 7.90 (s)

2

DMS0-d₆

2.18 (s)
3.2 to
3.5 (m)

6.10

0.24
(d8)

4.08
(dd)

4.75
(d5)

6.40

5.12
5.40
(J14)

unscharf
durch a~
und βχ

0
-CH₉OCCH₀CH,
i ^l j ²k ³

i 4.08
¹ j 7.54 (q7)
k 8.92 (t7)

3

DMS0-d₆

2.20 (m)
3.35 (m)

6.12

0.24
<d8)

4.15
(m)

4.77
<d5)

6.28
6.48
(J18)

5.15
5.44
(J13)

3.40

0
-CH₂OCCH₂CH₃
i ' j k

i 4.15 (m)
j 7.60 (q8)
k 8.96 (t8)

Tabelle 1 (Fortsetzung)

CO OO Ca>

co

ti»

(O

ro

)iel

Lösungs

^al,2,3

τ

b

(100 MHz; JHz)

d

e

f

g

h

R

Zuordnun
gen für
R τ

Beis]
Nr.

mittel

2.16(m)
3.2 to
3.4(m)

6.10

C

4.13
(dd
9,5)

4.74
(d5)

6.38
(s)

5.11
5.39
(J12)

3,38

0 CH₃k
-CH₂OCCH /
i j ^CH3^k

i 4.07- ,
4.17^J"⁶
j 7.38(m)
k 8.87(d7)

4

DMS0-d6

2.10
3.2 to
3.4(m)

6.07

0.21
(d9)

4.08
(dd
9,5)

4.70
(d5)

6.24
6.46
(J18)

5.07
5.35
(J12)

3,36

0 CH₃I
-CH₉OCCH₀ CH^
i Ik N.

i 4.05. ,
4.13^Ja6
j 7.70(d7)
k 7.96(m)
1 9.05(d7)

5.

DMS0-d6)
CDCl₃ )

0.16
(d9)

ο cn

CO

cn σ

ι?

Tabelle 1 (Fortsetzung)

(D OO co CJ *>* O (0 (0

Beiep. Nr.	Lösungs mittel	ν (cm ) max '	NH₂ und NH	ß-Lactam	CO₂R	OCONH₂	CONH
1	NuJoI	3452 3420	1780	1730	1708	1660 1523
2	CHBr₃	3565 3440	1786	1756 1740	uascharf	1692 1520
3	CHBr₃	3500 3390	1785	1745 1730	unscharf	1680 1530
	CHBr₃	3510 3390	1778	1740 1730	1720 1576	1680 1512
5	CHBr₃	3530 3400	1784	1754 1730	1730 1582	1684 1520

to

CD CO CD O

Beispiel A Tabletten

Zusammensetzung:

Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-AZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido7--ceph-3-em-4-carboxylat

(durch eine Strahlmühle zerkleinert) 292,5 mg

Natriumstärkeglykolat (Primojel) 7>O mg

mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 48,75 mg

Magnesiumstearat 1,75 mg

Gesamtgewicht 350,0 mg

Herstellungsweise

Das Magnesiumstearat wird mit dem wirksamen Bestandteil gemischt und man stellt durch direktes Vorpressen Tablettenkügelchen her. Die Kügelchen werden nacheinander zu einer Korngröße von 1,68 mm (12 mesh),-1,00 mm (16 mesh) und 0,84- mm (20 mesh) aufgebrochen und die Granulate mit Natriumstärkeglykolat und mikrokristalliner Cellulose gemischt. Die Mischung wird auf normalen konkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 10,5 nun zu Tabletten mit einem Gewicht von 350 mg komprimiert. Die Tabletten können mit Hilfe der wässrigen oder organischen Lösungsmittelmethode unter Verwendung von Cellulosederivaten mit Weichmachern und farbgebenden Bestandteilen in Form eines Films überzogen werden.

Alternativ zu der vorangegangenen Stufe einer Körnchenbildung kann der Wirkstoff durch Walzenkomprimierung verdichtet werden.

Beispiel B

Pulver für eine orale Suspension (in einem Säckchen) Zusammensetzung (Je Säckchen)

Acetoxymethyl-(6R,7E)-3-carbamoyloxymethyl-7-/iZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat

709833/099·

292	,2	mg
90	mg
5	mg
150	mg
2	6

A3,

(vermählen) Natriumcarboxymethylcellulose (niedrige Viskosität) gelber Farbstoff (Sunset yellow FCF) sprühgetrocknetes Orangenaroma Puderzucker

Herstellungsweise

Der Wirkstoff wurde vermählen (unter Verwendung einer Strahlmühle) und innig mit Natriumcarboxymethylcellulose^dem Aromabestandteil und dem Farbstoff vermischt. Diese Mischung wurde dann weiterhin mit Puderzucker vermischt, wobei man den letzteren in zwei Stufen zugab. Das erforderliche Gewicht wurde in ein Säckchen aus Papier/Aluminium/Polyäthylen übergeführt und durch Hitze verschlossen. Der Inhalt eines jeden Säckchens war für eine Zusammensetzung in ca. 15 ml Wasser, die kurz vor der Verabreichung hergestellt wird, bestimmt.

709833/099·

Claims

Patentansprüche
./Verbindungen der Formel

CO.0.CH₂-O.CO.R

(worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet).
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 3 oder 4- Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Acetoxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-Z(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4--carboxylat.
4-. Propionyloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-Z£Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-ⁱ4—carboxylat.
5· Isobutyryloxymethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/^:(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat.
6. Isovaleryloxy-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-_</TZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carboxylat.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (A) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure (d.h. Cefuroxim) oder ein Salz derselben mit einem Halogenester der Formel

709833/0998 ORIGINAL INSPECTED

270B3B0

X.CH₂ . O. CO . E (II)

(worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet) umsetzt oder
(B) eine Verbindung der Formel

HH

ι
I
I co S .CH₂ .0. CO.NH₂ 2^N 1 .0. CO .R .0

(worin R wie in Anspruch 1 definiert ist) oder ein Säureadditionssalz oder ein N-SiIyIderivat derselben mit (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure oder einem Derivat derselben acyliert.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß Cefuroxim oder ein Salz desselben mit einem Halogenester der Formel (II), worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umgesetzt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetall- oder Oniumsalz von Cefuroxim mit dem Halogenester der Formel (II) umgesetzt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß Cefuroxim mit dem Halogenester der Formel (II) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthält.

709833/0998