DE3101997A1

DE3101997A1 - "malonamidooxadethiacephem-verbindungen

Info

Publication number: DE3101997A1
Application number: DE19813101997
Authority: DE
Inventors: Masayuki Ibaraki Osaka Narisada; Tetsuo Sakai Osaka Okada
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-01-22
Filing date: 1981-01-22
Publication date: 1981-12-10
Also published as: GB2067992A; FR2476091B1; US4371532A; JPS56103185A; GB2067992B; FR2476091A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 7ß-(substituierte Malonanido- oder unsubstituierte ilalonamido) -7a--raethoxy-3~ heterocyclo-thioraethyl-i-oxa-i-dethia-S-cephem-^carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und antibakterielle Arzneimittel mit einem Gehalt an die-

1° sen Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung werden durch folgende Formel I wiedergegeben,

15 OCH

RCHCONH^i

COOB¹ 0

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl- oder niederen Alkyl-

thio-niederalkylrest bedeutet,

1 2
B und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe oder ein salzbildendes Atom oder Gruppe bedeutet, wobei sie gleich oder verschieden sein können, und Het einen einkernigen heterocyclischen Rest darstellt.

Die Malonamidooxadethiacephem-Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine

Sie sind den. aus der JP-OS 133 997/1977/überlegen, die einen aromatischen Rest an Stelle des Restes R in der allgemeinen Formel I aufweisen. Die Überlegenheit drückt sich bei Mäusen in der Schutzwirkung gegen Infektionen aus, die von gram-negativen Bakterien, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa verursacht werden. Weitere Punkte der überlegen-

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NACHQEREICHT

heit sind die Höhe der Serumspiegelwerte, die chemische Stabilität und die leichte Reinigung der Verbindungen der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich deshalb als besonders gute ß-Lactam-Antibiotika in Arzneimitteln für Mensch und Tier, sowie in Mitteln zur Sterilisation und Desinfektion und für sanitäre Zwecke.

Als niederer Alkyl-, niederer Alkenyl- oder niederer Alkinylrest R für den Malonamidosubstituenten in den Verbindüngen der allgemeinen Formel I sind C_1-6-, insbesondere C₁- oder C^Alkyl-, C₂_₅-Alkenyl- und C₂_₅-Alkinylreste bevorzugt. Bevorzugte niedere Alkylthio-niederalkylreste sind C₁_₂-Alkylthio-C₁_₂~Alkylreste.

Bevorzugt als einkernige heterocyclische Het sind 5- oder 6-gliedrige Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen, nämlich Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome. Diese Reste können gegebenenfalls beispielsweise durch einen C₁ _j- -Alkyl-, Carboxyalkyl- oder Aminoalkylrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxy- und/oder Oxogruppe substituiert sein.

1 2
Die Reste B und B bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine übliche Modifizierung einer Carboxygruppe. Bevorzugte Estergruppen, die als Schutzgruppen während der chemischen Behandlung verwendet werden, sind beispielsweise mono- oder dicyclische Aralkyl-, C._₁₀-tertiäre Alkyl-, C.^-ß-Halogenalkyl- oder C₃_g-ß-Alkylsulfonylalkylreste. Als pharmakologisch verträgliche Ester kommen unverzweigte oder verzweigte C_3-1„-Alkanoyloxyalkyl-, C₃__g-Alkoxy-carbonyloxyalkyl-, C₄__fi-tert,-Alkyl- und C₇_„-Aralkyl- oder Arylester in Frage. Bevorzugte salzbildende Atome sind Leichtmetallatome, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatome, insbesondere das Natriumatom. Bevorzugte salzbildende Gruppen sind Ammoniumionen, C₁__1Q-primäre bis quaternäre Ammoniumreste oder Alkanoyloxy-Erdalkalimetallgruppen.

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Stärker bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen C₁ ,-Alkylrest bedeutet, Het einen

ι — i

5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 3 bis 4 Heteroatomen, nämlich Sauerstoff-, Stickstoff und Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen C.^-Alkylrest sub-

1 2

stituiert sein kann und B und B Wasserstoffatome bedeuten. Die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze sowie die
C₂_₅-Alkanoy1OXy-C₁_₃~alkylester davon sind eine andere

Gruppe von stärker bevorzugten Verbindungen.
10

Besonders bevorzugt hat R die Bedeutung Methyl- oder
Äthylgruppe, Het stellt eine 1,3,4~Thiadiazol-2-yl-,

2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- oder 1~Methyltetrazol-5-yl-

1 2

gruppe dar und B und B sind Wasserstoffatome. Am

stärksten bevorzugt sind diese Verbindungen in der Form des Natriumsalzes oder des C₀ ,.-Alkanoylo.xy-C. _o-alkylesters·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch
folgende Umsetzungen hergestellt werden:

(1) Acylierung:

RCHCOOH

¹ (in) ^Rt

COOB

reaktives Derivat

1 2

In vorstehendem Reaktionsschema haben R, Het, B und B

die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Bei dieser Acylierung wird ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel III oder ein reaktives Derivat davon mit der Methoxyamin-Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt, die beispielsweise in der JP-OS 133 594/1974 be-

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L. J

j schrieben ist. Die Malonsäure der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart eines dehydrierenden Kondensationsmittels, beispielsweise von Dicyclohexylcarbodiimid oder i-A'thoxycarbonyl-2-äthoxy-i,2-dihydrochinolin verwendet.

Das reaktive Derivat der Malonsäure der allgemeinen Formel III kann in Gegenwart eines die Umsetzung beschleunigenden Mittels, beispielsweise eine Base, eingesetzt werden. Diese Verfahren sind auf dem Gebiet der ß-Lactam-Antibiotika üblich. Besonders bevorzugt als reaktive Derivate sind die Säurehalogenide, Säureanhydride und reaktive Ester. Bevorzugte Mittel zur Beschleunigung der Umsetzung sind aromatische Basen und tertiäre Amine. Die Acylierung wird üblicherweise bei einer Temperatur von -20 bis +60⁰C in einem herkömmlichen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Produkt kann auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

(2) Abspaltung einer Carboxy-Schutzgruppe

1 2
Wenn die Reste B oder B Carboxy-Schutzgruppen darstellen, werden sie zur Herstellung der entsprechenden Carboxyverbindungen der allgemeinen Formel I, in der B oder

B Wasserstoffatome darstellen, abgespalten. Als Verfahren wird dazu das für die bestimmte Schutzgruppe spezifische angewendet. Vorzugsweise kann das Verfahren auch das

25 in der Chemie der ß-Lactarn-Antibiotika übliche sein.

Spezielle Beispiele hierfür sind die Hydrolyse von tertiären Alkylestern mit einer Mineralsäure, die Spaltung eines Aralkylesters mit einer starken Carbonsäure oder Lewissäure in Gegenwart von Anisol, die Hydrolyse mit einer wäßrigen Base und die Reduktion des p-Nitrobenzylesters oder Halogenalkylesters. Alle diese Verfahren werden unter üblichen Bedingungen, d.h. bei einer Temperatur von -20 bis +60⁰C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Produkt kann in üblicher Weise mit guten

35 Ausbeuten abgetrennt werden.

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¹ (3) Herstellung eines Salzes:

Durch Einwirkung einer Base oder Ionenaustausch kann eine

1 2 Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B oder B ein Wasserstoffatom bedeutet, in das entsprechende Salz umgewandelt werden. Dies kann in einem inerten !lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis +60⁰C durchgeführt werden. Wenn das Lösungsmittel in geeigneter Weise weniger polar ist, fällt das angestrebte Salz üblicherweise aus. Neutrale Salzlösungen können gegebenenfalls lyophilisiert v/erden, wobei das Produkt als Pulver anfällt.

(4) Veresterung:

Durch Umsetzung eines reaktiven Alkoholderivates mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B oder B ein Wasserstoffatom bedeuten, oder durch Umsetzung eines Alkohols mit einer aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Formel I, beispielsweise in Form des Säurehalogenids, Säureanhydrids oder als reaktiver Ester, können entsprechende Ester der allgemeinen Formel I hergestellt wcrden. Die Umsetzung kann üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis -60 C durchgeführt werden.

(5) Andere Verfahren:

Zuätzlich zu den genannten Verfahren (1) bis (4) können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Einführung einer Methoxy- oder Het-S-Gruppe oder durch Modifizierung von Substituenten in in der'Chemie der ß-Lactam-Antibiotika üblicher Weise hergestellt werden. Gewünschtenfalls können eines oder mehrere der genannten Verfahren im gleichen Umsetzungsgefäß, mit oder ohne Entfernung des für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Zwischenprodukte können entweder isoliert oder ohne Isolierung für die nächste Reaktion verwendet werden.

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L. J

NACHGEREICHT

1 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine

stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegen sensitive grampositive und gram-negative Bakterien auf und können zur Verhinderung oder Behandlung von bakteriellen Infektionen in der Human- und Tiermedizin oder der Geflügelzucht verwendet werden. Beispielsweise verhindert oder heilt die enterische oder parenterischen Verabreichung, insbesondere intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung oder die Gabe als Tropfen von Salzen der allgemeinen Formel I bakteriel-Ie Infektionen, die durch sensitive Keime beim Menschen verursacht werden, bei einer täglichen Dosis von beispielsweise 0,5 bis 2 g. Im Fall der lokalen Anwendung kann die Dosis viel kleiner sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Schutzgruppen für chemische Umsetzungen aufweisen, sind außerdem wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von antibakteriell wirksamen Carbonsäuren durch Abspaltung der Schutzgruppen. Die freien Säuren und ihre Salze sind ineinander umwandelbar und außerdem wertvolle Ausgangsverbindungen füreinander. Ferner sind sie geeignete Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Estern. Wie vorstehend verdeutlicht wurde, sind die Verbindungen auch wertvolle Ausgangsverbindungen zur Synthese.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer Vielzahl von Darreichungsformen zur oralen oder parenteralen Gabe, alle-n oder im Gemisch mit anderen, ebenfalls wirksamen Stoffen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ein Gemisch von 0,01 bis 99 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem pharmakologisch verträglichen Träger-, Hilfs- oder Zusatzstoff sein. Die Trägerstoffe können fest oder flüssig sein, wobei die Verbindungen dann gelöst, dispergiert oder suspendiert werden. Die Zubereitungsformen können als Einheitsdosis vorliegen. Spezielle Beispiele für feste Formulierungen

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L ' ■

¹ sind Tabletten, Pulver, trockene Sirupe, Pastillen,

Granulat, Kapseln, Pillen oder Suppositorien. Als flüssige Formulierungen kommen Injektionspräparate, Salben, Dispersionen, Inhaliermittel, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere in Frage. Die Zubereitungen können Aroma- und Farbstoffe enthalten. Tabletten, Granulate und Kapseln können beschichtet sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht bei Injektion oder von 1 bis 100 rag/kg Körpergewicht bei oraler Administration in Intervallen von beispielsweise 3 bis 12 Stunden gegeben. Bei der lokalen

Anwendung kann die Dosis 1 bis 100 ng betragen. 15

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die durch folgende grampositive Erreger: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae, und durch folgende gram-negative Erreger: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens

und Pseudomonas aeruginosa, verursacht werden. 25

Beispiele für Erkrankungen, die von den genannten Erregern hervorgerufen werden, sind: Pneumonie, Bronchitis, Pneumonitis, Empyeme, Nasopharyngitis, Tonsillitis, Rhinitis, Dermatitis, Pustulose, Ulceration, Abzesse, Wund- und Weichgewebeinfektionen, Ohreninfektionen, Osteomyelitis, Septikämie, Gastroenteritis, Enteritis, Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis.

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Wenn der Rest R in der allgemeinen Formel I kein Wasserstoff atom bedeutet, ist das α-Kohlenstoffatom der 7-Malonamido-Seitenkctte ein Asymmetriezentrum. Die D- und L-Sterooisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Auswahl entsprechender Malonsäuren der allgoineii-.ΰη Formel ICi- als Auagangsverbindungen in sterilen reiner Form oder durch Trennung eines isomeren Produktgemisches hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen

werden folgende Abkürzungen benutzt:

AOM bedeutet Acetoxymethyl; MeTdz bedeutet 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl;

POM bedeutet Pivaloyloxymethyl; ¹⁵ Ph bedeutet Phenyl;

Tetr bedeutet 1-Methyl-5-tetrazolyl und Tdz bedeutet 2-Thiadiazolyl.

Die physikalischen Parameter der Produkte und die strukturellen Änderungen, die durch die mit einem Pfeil angedeutete Umsetzung verursacht werden, sind zusammen mit der Ausbeute in % an entsprechenden Stellen in den Tabellen angegeben, die sich am Ende jedes Beispiels befinden. Die Mengen der Ausgangsverbindungen, Umsetzungsteilnehmer und Lösungsmittel sind in dem Verhältnis zu den Oxacephem-Ausgangsverbindungen angegeben, das in jedem Beispiel im Hinblick auf gute Ergebnisse möglich ist.

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Beispiel 1Λ

Acylierung _{in der} Tetrassolylrnihe (Het=Tetr)

COOB

Methoxyamin (2) Diester (3)

Eine Lösung von 2,2 Äquivalenten Malonsäurehalbester (1) in 9 Gewichtsteilen Dichlormethan wird unter Rühren bei einer Temperatur von -25 C unter Stickstoff als Schutzgas mit 1 bis 2 Äquivalenten Triäthylamin und 1 bis 2 Äquivalenten Oxalylchlorid oder Phosphoroxychlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 bis 3 Stunden bei -10 bis +10 C gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit einer Suspension von 1 Äquivalent (1 Gewichtsteil) flethoxyamin (2) und 1,1 bis 3 Äquivalenten Pyridin in 10 bis 30 Gewichtsteilen Dichlormethan versetzt und vermischt. Das erhaltene Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei einer Temperatur von -10 bis +10 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Benzol verdünnt, mit 2 η Salzsäure, Wasser, 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gehalt von 10 % Wasser Chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis 7 : 1 eluierte Fraktion wird konzentriert. Es wird der Diester (3) erhalten.

Nach dem beschriebenen Verfahren werden die in nachstehender Tabelle I aufgeführten Verbindungen hergestellt.

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ω cn

IO CJl

cn

Tabelle I (Teil 1) Acylierung in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

OCH,

(2) CCOB²

RCHCOOH .1

OOB

RCHCONTL ϊ COOB¹

9CH₅

0''

(3)

S-To tr

Uf O O

No	R	-H	B¹	B² .	Diester (3)	Ausbeute (%)	Form	__. CHCIn - IR: V -»cm max	^{1 NMR: 6}PpS¹³(^-Wert=J Wert)
1	-CH₃	-CHPh₂	-CHPh₂	96	Pulver	3320, 179O, I72O.	3-V7s3H, 3-48s2H, 3-75s3H, 4.23s2H, n.55s2H, 5.0OsIII, 6.9Os2H.
2	-C₂H₅	-CHPh₂	-CHPh₂	-99	Pulver	3300, 1792, 1720.	1.5Od(7Hz)3H, 3.i»brslH, (3.38s+3.Jv3s)3H, 3.75s3H,it.23 s2H, ^.50s2H, 5.0OsIH, 6.87s2H
3	-CHPh₂	-CHPh₂	quant	Pulver-	33UO, 1785, 1718.	0 .87t ( 7Hz) 3H, 1.97dq( 8 ; SHz) 211, 3.3brslH, 3-36s3H, 3.73s3H, i\|.l8s2H, if.i+3s2H, J+.95slH, 6.83s2H.

ro cn

cn

Tabelle I (Teil 2) Acylierung in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

No.	R	B¹	B²	Diester (3)	Ausbeu te (4.)	Form	IR. V^cnT¹	NMR: ö^CDC13(Hz Viert=J Wert)
k	-H-O₃H₇	-CHPh₂:¹	-CHPh₂	99	Pulver	3310, 1793, 1720.	Q.6-2.3m7H, 3.*iOs3H, 3.47t (6Hz)IH, 3-73s3H, (U.22S+4.25 s)2H, 4.5Os2H, 5.0OsIH, 6.92 s2H.
5	-1-C₃H₇	-CHPh₂	-CHPh₂	72	Pulver	3340, 1783, 1720.	O.92d(7Hz)3H, l.O3d(7Hz)3H, 2.4mlH, 3-l6d(8Hz)lH, (3-32s +3-43s)3H, 3-77S3H, (4.22sn- 4.30s)2H, (h.h5s+li.57s)21l, (4.93s+U.98s)lH, 6.87S2H.
6.		-CHPh₂	-CHPh₂	97	Pulver	3320, 1787, 1718.	l.O3d(6Hz)6H, 1.83t(7Hz)2H, 1.9mlH, 3-38s3H, 3-5Ot(7Hz) IH, 3-7OS3H, (4.l6s+4.21s)2H, k.k5aZ&, h.97sIH, 6..88s2H.
7	-.-O₆H₁₃	-CHPh₂	-CHPh	75	Pulver		O.6-2.2ml3H, 3-37S3H, 3-43t (6Hz)IH, 3.68s3H, H.1&S2U, h.k7s2ll, h.98sIH, 6.90s2l-l.
8	-CH^CH=CHj	-CHPh₂	-CHPh₂	96	Pulver	3330, 1793, 1720.	2.70t(7Πζ)211, 3.4Os3H, 3-5Ot (7Hz)IH, 3-73s3H. lt.38s2H, h.hBsZK, 4.97slH, U.7-5.2ra2H, 3.4-6.2mlH, 6.87s2H.

CD CD '

co cn

to

ο cn

Tabelle I (Teil 3) Acylierung in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

cn

	R	³	-C₂H₅	„1	2	B	Ausbeui-	¹ Form	Diester (3)	_ΤΓ) CHCIo -1 IR:v 3cm max	^NMR:6ppn7³(^Hz * «ert-J wert)
No				B					2-OOslH, 2.85brd(oHz)2H,
	-CH C=CH			-CHPh₂	97	Pulver	3400, 3300, 1787, I72O.	(3.37s+3.43s)3H, 3.63s3H, 3-6brslH, 4.l8s2H, (4.40s+
9			-CHPh₂					4.47s)2H, 4.98slH, o.90s2H.
	-CH₂CH₉ ^i C^ TT	-CH₃		-CHPh₂	quant	Pulver	3400, 1790, 1722.	1.97s3Hf 2.3-2.7m4lI, (3.38s + 3-4ls)3H, 3.75S3H, 3.7brslH,
10		-CHPh₂					4.23s2H, 4.5OS2H, 6.83s2H.
							O.97t(7Hz)3H, l.48s9H, 1.93
		-CHPh₂	82	Pulver	3300-3400, I79O, 1715.	dq(7;7Hz)2H, 3.13t(7Hz)lH, 4.27s2H, 4.60s2H, (5.00s+
11	■«Λ					5.0Is)IH, 6.88slH.
						(l.38d(8Hz)+1.42d(8Hz))3H,
					3298, 1785,	3.53s3H, 3.65q(8Hz)lH, 3-87s
	-Si(CH )	-CHPh₂	73	Pulver	1724, 1637	3H, 4.27s2H, 4.63s2II, (5.07s
12	J- ^{3 3}				(Nujol).	5.1Os)IH, 6.92slH, 7.2-7·8ΐη,
	-H					8.2OmHI(CD₃COCD₃) .

co Ul

co

ro cn

CJl

Tabelle I (Teil 4) Acylierung in der TetrazoIy!reihe (Het=Tetr)

No	R	B¹	B²	Diester (3)	Ausbeu- fce(#	. Form	_τβ CHCIo -1 IR:V Jem max	CDCI3,_{Hz Wert}=j vfert) ppm ^v
13	-C₂H₅	-Si(CH₃)₃	-CHPh₂	quant-	Pulver	32OO-3UOO, 1785, 1720, 1700sh.	O.97t(7Hz)3H, l.97dq(7;7Hz) 2H, 3.33t(7Hz)lH, 3-53s3H, 3-75s3H_f It.20s2H, J+.57S2H, 5-O3slH, 6.87S1H.

CD CD -J

₁ __

Verbindungen Nr. 12 und 13: Beispiele für Trimethylsilylester als Rest B

Eine Lösung von 1,8 Äquivalenten 2-Äthylmalonsäure-bis-trimethylsilylester (1) in 10 Gewichtsteilen Benzol wird mit 0,1 Äquivalenten Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,5 Äquivalenten Thienylchlorid bei Raumtemperatur versetzt. Sodann wird das Gemisch 2,5 Stunden gerührt und danach unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Halbester-Chlorid erhalten wird. Dieses wird in vier Gewichtsteilen Dichlormethan gelöst und danach zu einem Gemisch aus einem Äquivalent (1 Gewichtsteil) Methoxyamin (2), 1,2 Äquivalenten Pyridin und 20 Gewichtsteilen Dichlormethan unter Eiskühlung zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie vorstehend beschrieben, aufgearbeitet. Es wird die Carbonsäure-Verbindung (3) (B = H) der Nummern 12 bzw. 13 erhalten, da die Trimethylsilylgruppe hydrolytisch abgespaltet wird.

Beispiel 1B

Acylierung in der Thiadiazolylreihe (Het = Tdz)

PCH_O 0CH_

RCHCOOH RCHCONH- ; ^JJX^

»1 'Ι Γ Γ Τ

C00B^X COOB^X 1 J

-CH₂S-TdZ (l) ^ O^ ^f^CH^S-Tdz

I 2 * Ι ο 2

COOB COOB

Methoxyamin (4) Diester (5)

Ein Gemisch aus einem Äquivalent (1 Gewichtsteil) Methoxy-

amin (4) und 2 bis 3 Äquivalenten Pyridin in 10 bis 20 Gewichtsteilen Dichlormethan wird portionsweise unter Stickstoff als Schutzgas mit einer gekühlten Lösung von 1 bis 1,5 Äquivalenten Malonsäurehalbester (1), 2 bis 3 Äquivalenten Pyridin und 1 bis 1,5 Äquivalenten Phosphoroxychlorid

in Chlormethan vermischt, das im Verlauf von 30 Minuten bei

einer Temperatur von 0°C hergestellt wurde. Das erhaltene L fc inn cn/n/.ii -¹

Gemisch wird während der Zugabe unter Rühren bei einer Temperatur von -4O°C gehalten und danach unter Stickstoff als Schutzgas zur Umserzung 30 Minuten auf O⁰C eingestellt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit 2 η-Salzsäure, Wasser, 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gehalt von 10 % Wasser chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Bezoll und Essigsäureäthylester im Verhältnis 5 : 1 eluierte Fraktion liefert beim Eindampfen den Diester 5.

Die in nachstehender Tabelle II aufgeführten Verbindung werden nach diesem Verfahren hergestellt.

20 25 30 35

130050/0472 ^J

Tabelle II (Teil 1) Acylierung in der Thiadiazolylreihe (Het=Tdz)

PCH

σ
cn
ο

0" (2)

RCHCOOH
COOB¹

(1)

OCH RCHCONHJ ■>

COOB

CH S-Tdz

2 *

0*3—^>Nv<<i^:k_CH-S-

COOB

No.	R	B¹	B²	Diester (3)	-Aus-*	Form	_„ CHCIo -1 IR:ν Jcm max	^Cm¹³^² Wert=_JWert)
1	-CH₃	-CHPh₂	-CHPh₂ ·	(%) 74	Pulver	3350, 1784, 1720.	1.49d(7Hz)3H, (3.35s+3-4Os) 3H, 3.51q(7Hz)lH_f k.2-k-Imkn 4.99slH, 6.88slH_r 6.92slH, 8.87slH.
2	-C₂H₅	-CHPh₂	-CHPh₂	75	Pulver	3350, 1785, 1720.	0.90^(7Hz)SH₁ i.97dq(7;7Hz) 2H, 3-40t (7Hs:) IH, 3.43s3H, 4.2-4.6m4H, 4.99S1II, 6.9OsIH 6.93slH, 8.83slH.
3	-H-C₃H₇	-CHPh₂	-CHPh	76	■Pulver	3400-3300, 1785, 1718.	O.7-2.1m7H, 3.4O33H, 3.4lt (3Hz)IH, (4.33s+4.46s)2H, 4.5Os2H, 5.0IsIH, 6.93S.1H, 6.94slH, 8.9OsIH.

■Tabelle II (Teil 2)

Acylierung in der ThiadiazolyIreihe'(Het=Tdz)

«or ο

tn

No.	R	B¹	B²	Diester (3)	Ausbeu	Form	__. CHCIo -1 IR:V J cm max	CDCIo/ ^WIR:6ppm (^{Hz We}rt= J Wert
4		-CHPh₂	-CHPh₂	70	Pürlver	3300-3ZtOO, 1785, 1718.	0.6-2.3m9H, 3.4Os3H, 3-5Ot (6Hz)IH, 4.1-4.8in4H, 4.99slH, 6.83slH, 8.8OsIH.
5	-CH₀ CH=CH₂	-CHPh₂	-CHPh₂	70	Pulver	3345, 1785, 1720.	2.72t(7Hz)2H, 3.4Os3H, 3-4 brslH, 4.1-4.7m4H, 4.8-5-3m 2H, 4.98slH, 5.4-6.ImIH, 6.88slH, 6.93slH, 8.82slH.
.6	-C₂H₅	-Si(CH )	-CHPh₂	80	Pulver	ca33OO, 1785, 1715.	0.97t(7Hz)3H, 2.03dq(7;7Hz) 2H, 3-37t(7Hz)lH, (4.3Od+ 4.47d)ABq(lOHz)2H, 4.6Os2H, 5.08slH, 6.9IsIH, 7.93brslH, 8.98SIH.

Zs O

ι CO

CO CD

Beispiel 1C

Acylierung in der Methylthiadiazolylreihe (Het=MeTdi:)

OCH„ RCHCOOH RCHCONR ί

iOOB

C00B^J

CII S-MeTdZ

2 12

COOB /x COOB

Eine Lösung von 1 Äquivalent (ein Gewichtsteil) Methoxyamin (2) in 10 bis 20 Gewichtsteilen Dichlormethan wird auf -22 bis -40°C abgekühlt und mit 1 bis 1,5 Äquivalenten Äthylmalonsäuremonobenzhydrylester, 4 bis 6 Äquivalenten Pyridin und 1 bis 2 Äquivalenten Phosphoroxychlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 1 bis 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertein Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Ess.igsäureäthylester gelöst, mit verdünnter Salzsäure, Kasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Danach wird der Rückstand chromatographisch an Kieselgel mit einem Gehalt von 10 % Wasser gereinigt. Aus der mit Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis 7:1 eluierten Fraktion wird das Produkt (3) gewonnen.

R=C₂H₅, B¹=-CHPh₂, B^a=

, 1780, 1718.

'CDCl

^{0 3} °92t(7H)3H, 2.00dq(7;7Hz)2H, 2.

(7Hz)IH, 3.'»Os3H. (^.20d(l2Hz)lH+^.50d)ABq(l2Hz)2H 5-OOslH, 6.9232II, 7-5ObrslH.

1 Beispiel 2A

Abspaltung der Estergruppe in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr) mit CF₃COOH:

Eine mit Eis gekühlte Lösung von 1 Gewichtsteil des Esters (3) in 3 bis 10 Gewichtsteilen Dichlormethan wird mit 1 bis 3 Gewichtsteilen Anisol und 1 bis 2 Gewichtsteilen Trifluoressigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde gerührt, danach mit Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther zur Pulverisierung des Produktes digeriert, danach filtriert und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen. Es wird die Dicarbonsäure oder ihr Monoester (6) erhalten.

15 Mit AlCl₃:

Eine Lösung von 1 Gewichtsteil Diester (3) in einem Gemisch aus 5 bis 10 Gewichtsteilen Dichlormethan und 3 bis 10 Gewichtsteilen Anisol wird bei einer Temperatur von -20°C mit 1 bis 3 Gewichtsteilen Aluminiumchlorid versetzt. Daneich wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt und hierauf mit η-Hexan verdünnt, um den erhaltenen Niederschlag abzutrennen. Dieser wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird mit dem vorstehend genannten Niederschlag vereinigt und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wird das Gemisch mit 2 η Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methyläthylketon extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Es wird die

30 Carbonsäure (7) erhalten.

Die in nachstehender Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden nach diesem Verfahren hergestellt.

130050/0472

Tabelle III (Teil 1) Abspaltung der Estergruppe in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

	R	-H-	B¹	B²	Carbonsäure (6)	Form	IR₅V⁰¹Om"¹ max	ppm (Hz Wert=J Wert)
1	-CH₃	-CHPh -H^ ^qU	/r^cjf^h2	Pulver	1788, 1707.	3.5Os5H, 3-98s3H, ^.32s2H, 4.63S2H, 5.O7S1H.
2	-CH₃	-CHPh J²qu -H ^	,-CHPh antiVaVi ν ² U-H	Pulver	3292br, 1785, I72O. 3250, 1775, 1765, 1690, 168O, 16^0, l605(Nujol).	(l.32d(7Hz)+1.36d(7Hz))3H, 3-'*8 s3H, 3.5brslH, 3.98s3H, U.32s2H,
3	-CH₃	-AOM	-CHPh₂ -H^-S 99# -Na	Pulver	3250, I76O, 1685, I6O5. (Nujol)	1.38ni3H, 2.O7S3H, 3-52s2H, 4.00 s3H, 4.5Om2H, 4.65brs2H_f 5-08s IH, 5.78s2H.
h	**r ST Uf***	-CHPh₂ -Na	i..l7s9H, 1.35br3H, 3-48s3H, 3-93 33H, 4.5Om4H, 5.02slH, 5.75s2H.

. co CO

-Tabelle III (Teil 2) Abspaltung der Estergruppe in der Tetraolylreihe (Het-Tetr)

ίο.

-C_H

25

'2 5

-CHPh,

-H

-CHPh,

(Tsomer A)

-H

-C_nH

5

-CHPh,

(Tsomer B)

-H

'25

-H

-CHPh,

-H

Pulver

*
-CH

-CIL_nOC=O

Carbonsäure (6)

orm

Pulver

pulver

Pulver

3250br, 1780, 1715.

3350, 1789, 17^0, 170OsIi

3350, 1788, ,' l69Osh

1790, 1750, 1710sh
(CHCI3).

NMR:5^3^COCD3(Hz wert=J Wert)

0.95t(7Hz)3H, 1.90dq(7;7Hz)2H, , 3.5brslH, 3·97β3Η, , 5.07S1H.

0.93t(7Hz)3H, 1.88dq(7;7Hz)2H,

, 3-i|brslH, U.

, 2|.71s2H, (5 s)lH, 7.6OsIH, 7.7-8.

O.93t(7Hz)3H, 1.88dq(7;7Hz)2H, 3-37s3H, 3.4brslH, 3-97s3H,

(5.OOs+5.O3s)lH, 7.65slH, 7.7-8.2mü+H.

, 3.33t(7IIz)lH, , 3-92s3H, ^

s2H, 5-O3S1II, 5.9Os2H (CDCl₃)

Tabelle III (Teil 3) Abspaltung der Estergruppe in der TetraEolylreihe (Het=Tetr)

No.	R	B¹	-Ph	B²	Carbonsäure (6)	.Form	__ KBr -1 IR:ν cm max	^^^pprn 3 (Hz Wert=J Wert) )
9	-C₂H₅		-AOM	-CHPh₂ J 9356 -H	Pulver t	33OO, 1780, 173Osh, 1705, (CHCl₃).	1.13t(7Hz)3H, 1.45s9H, 1.93dq (7;7Hz)2H, 3.i7t(7Hz)iH, 3.53s 3H, 3-9Os3H, 4.3Os2H, 4.62s2H, 5.O7S1H (CDCl₃).
LO		-POM	-CHPh₂ J 78* -H		3320, 1785, 1765, i7O5sh.	l.OOt(7Hz)3H, 2.00dq(7;7Hz)2H, 3-52S3H, 3.8Ot(7Hz)lH, (3-95s+ 3.98s)3H. 4.27s2H, (4.60s+ 4.65s)2H, 5.12slH, 7.O-7.71115H.
Ll		,/ quant -H Ufwi'i/	^Pulver		O.98t(7Hz)3H, 1.93dq(7;7Hz)2H, 2.10s3H. 3.45t(7Hz)lH, 3-57s3H, 4.02s3H, if.33s2K, 4.63s2H, 5.06 slH, 5.78s2H (CDC1-+CD₃OD).
L2	-C₂H₅	-CHPh₂ J ^8# -H	Pulver		O.95t(7Hz)3H, 1-10S9H, 1.89dq (7;7Hz)2H, 3.5brslH, 3-45s3H, 3.94s3H, 4.28s2H, 4.6ls2H, 5.0l\| slH, 5.71s2H.

Tabelle III (Teil 4) Abspaltung der Estergruppe in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

üio.

15

16

-ⁿ-^C6^H13

CHPh

-H

-CHPh,

-H

-CHPh,

-H

-CHPh,

-H

-CHPh.

-H

-CHPh,

-H

-CHPh,

__H

-CHPh _

/quant! tvbl/ -H^ ■

Carbonsäure (6)

Form

Pulver

_„ KBr -1
IR:V cm
max

3300, 1784,
· '■'.

Pulver

33OObr, 1785,
1721.

325Obr, 1785,
1720.

33O5br, 1785,
1720.

3280, 1785,
1722, l685sh

NMR:ö^CD3^GOCD3(Hz Wert=J Wert) Λ ppm ^v

1.00d(8Hz)3H, l.O2d(8Hz)3H, 2.k mlH, (3.2Od(8Hz)+3.25(8Hz))IH, 3.47s3H, if.00s3H, 4.35s2H, k.67 s2H, 5

0.6-2.2m9H, 3-5Ot(7Hz)lH, 3-50 s3H, if.00s3H, 4-UOs2H, 4.65s 2H, 5.1OsIH.

0.7-2.2ml3H, 3-47S3H, 3-5brslH,

3.97s3H. 4.'35s2H, 4

5.1IsIII.

2.63t(7Hz)2H, 3-48s3H, 3-55t (8Hz)IH, 4.00s3H, U.33s2II, 4.65s2H, 4.8-5.3m2H, 5.08slH, 5.6-6.3mlH.

2.05S1H, [2

2H, 3-5Os3H, 3-75ΐ(7Πζ)ΐΙΙ,

3.98s3H, 4.3Os2II, 4.6ls2H,

5.O7SIH.

Tabelle III (Teil 5) Abspaltung der Estergruppe in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

ίϊο.	' R	B¹	B²	Carbonsäure (6)	Form	__ KBr -1 IR:v cm max	_mm -CDoCOCDq, ^NMR:6ppm ³(Hz Wert= J Wert)
18	-CH₂CH₂ SCH₃	-CHPh₂ J 68 -H *	-OHPh₂ ^.η	Pulver	3300, 1780, 1720, l685sh.	2.05s3H, 2.2-2.7ηΐΊΗ, 3-5Os3H, 3.7brslH, 3-98S3H, 4-33s2H, h.65s2U, (5.05s+5.08s)lH.
19	-n-C«jH~	-CHPh₂ ) 88 -H^	,-0HPh <-H	Pulver	3285br, 1785, 1721.	0.7-2.1m7H, 3.2f9s3H, 3-5brslH, 3.98s3H, 4.32S2H, U.63s2H, 5.05slH.

1 Beispiel 2B

Abspaltung der Estergruppe in der Thiadiazolylreihe (Het=Tdz) mit AlCl₃:

Eine Lösung von 1 Gewichtsteil Diester (5) in einem Gemisch von 5 bis 10 Gewicht steilen Dichlorrnethan und 3 bis 10 Gewichtsteilen Anisol wird bei -20°C mit 1 bis 3 Gewichtsteilen Aluininiumchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Umsetzungsgemisch zur Abtrennung eines Niederschlags mit η-Hexan verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit dem vorstehend genannten Niederschlag vereinigt und mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird das Gemisch mit 2 η Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methyläthylketon extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Carbonsäure (7) erhalten.

Mit CF₃COOH:

Eine Lösung von 1 Gewichtsteil Diester (5) in einem Gemisch von 2 bis 4 Gewichtsteilen Dichlormethan und 2 bis 3 Gewichtsteilen Anisol wird mit 2 bis 4 Gewichtsteilen Trifluoressigsäure versetzt und 1 bis 3 Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Umsetzungsprodukt mit Petroläther gewaschen. Es wird die Carbonsäure (7) erhalten.

Die in nachstehender Tabelle IV aufgeführten Verbindungen werden nach diesen Verfahren hergestellt.

L 130050/0472 -J

Tabelle IV (Teil 1) Abspaltung der. Estergruppe in der Thiadiazolylreihe (Het=Tdz)

OvJ σ ο cn

CD O

Mo.	R	^: B¹	B²	Carbonsäure (7) .	Form	__ KBr -1 IR:V cm max	NMR:6^3^COCD3(H_Z wert=J Wert)
1	-CH₃	-CHPh )²88 -H *	-CHPh K	Pulver'	ca33OO, 1782, 17M).	(l.33d(7Hz)+1.37d(7Hz))3H, 3.i8s3H, 3.6brslH, (U.it5s+^.5O s)2H, I}.63s2H, 5.OSsIH, 9.t2sll
2	-^C2^H5	-CHPh Γ90 -H &	, -CHPh *( ² -H	Pulver	ca33OO, 1784, 1720.	0.93t(7Hz)3H, l.90dq(7;7Hz)2H, 3.5brsiH, 3.48s3H, (h.hhs+h-k9 s)2H, U-63S2H, 5.08slH, 9-4OsIi
3	-C₂H₅	-POM	-CHPh Ί i/ quant- -H itctilY	Pulver		O.96t(7Hz)2H, 1.21s9H, 1.90dq (7;7Hz)2H, 3.5Ot(7Hz)lH, 3-52s 3H, (4.4Od+4.6Od)ABq(l4Hz)2H, 4.68s2H, 5.12S1H, 5*80s2H, 8.21 d(8Hz)lH, 9.4OsIH.

US

ι CO ^ O

CO CD

Tabelle IV (Teil 1) Abspaltung der Estergruppe in der Thiadzazolylreihe (Het=Tdz)

ο ο cn ο

ίο.	R	B¹	B²	Carbonsäure (7)	Form	_ΤΛ KBr -1 IR:V cm max	NMR: δ 3 3(Hz "Wert=J Wert) ppm
4	-H-C₃H₇	-CHPh J⁴ 88	.-CHPh	^LPulver	ca33OO, 1785, 1740.	0.7-2.1m7H, 3.48s3H, 3-5brslH, (4>45s+4.5Os)2H, 4-63s2H, 5.08slH, 9-4OsIH.
5 6	-11-C₄H₉	-CHPh₂ -Hl/	O	Pulver		0.7-2.2m9H, 3-48s3H, 3«5brslH, 5.12slH, 9.4OsIH.
-CH CH=CH	-CHPh J ⁵⁷		Pulver	325Ο, 1782, I72O.	2.62t(7Hz)2H, 3-47s3H, 3-47t· (7Hz)IH, (4-33s+4.48s)2H, 4.63s2H, 4.8-5.3m2H, 5-O9slH, 5.5-6.31T1IH, 9.U2S1H.

J NACHQEREICHT

¹ Beispiel 2C

Abspaltung der Estergruppe in der Methylthiadiazolylreihe (Het=MeTdz)
Eine Lösung von 1 Gewichtsteil Ester in einem Gemisch aus 10 Gewichtsteilen Dichlormethan und 5 bis 10 Gewichtsteilen Anisol wird auf -20 bis O⁰C abgekühlt und mit 1 bis 1,5 Gewichtsteilen Aluminiumchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 1 bis 2 Stunden auf der gleichen Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Wasser gewaschen/ zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und mit Hexan digeriert. Es wird das Produkt

in Form eines Pulvers erhalten. 15

R=-C₂H₅, B¹=-CHPh₂ > H, B²=-CHPH₂ > H: Ausbeute: 29 %.

IR: v^KÖr 1780, 1710, 1630 cm"¹.

0,95t(7Hz)3H, 2,03 dq(7;7Hz)2H, 2,73s3H, 2
5,13s1H, 8,5brs1H.

3,48t(7Hz)1H, 3,52s3H, (4,33d+4,52d)ABq(14Hz)2H, 4,67s2H,

Beispiel 3A Veresterung in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

Eine in Eis gekühlte Lösung von 1 Äquivalent (1 Gewichtsteil) Carbonsäure (6) in 2 bis 4 Gewichtsteilen Aceton wird mit 1 bis 2 Äquivalenten 1,8 Mol/Liter Natrium-2-äthylhexanoat versetzt und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit

OQ Diäthyläther verdünnt und das ausgeschiedene Salz abfiltriert.

Wenn als Veresterungsmittel ein Chlorid oder Bromid verwendet wird, wird das Salz in 4 bis 10 Gewichtsteilen

13Ö050/0U2

.■..". ' j NACHGEREiCHT

♦ 35·

Aceton gelöst, rait 1 bis 2 Äquivalenten des Veresterungsmittels und 1 bis 2 Äquivalenten Natriumjodid in 2 bis 3 Gewichtsteilen Aceton vermischt und 1 bis 2 Stunden gerührt. Wenn das Veresterungsmittel ein Bromid oder Jodid ist, wird das Salz in 4 bis 5 Gewichtsteilen N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst, mit 1 bis 2 Äquivalenten des Veresterungsmittels in 1 bis 3 Gewichtsteilen des gleichen Lösungsmittels vermischt und 0,5 bis 2 Stunden gerührt.

Das Gemisch wird mit Essxgsäureäthylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel mit einem Gehalt von 10 % Wasser gereinigt. Es wird der Ester (8) erhalten.

Nach diesem Verfahren werden die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen hergestellt.

L 130050/0472

Tabelle V (Teil 1) Veresterung in der Tetrazolylreihe (Het=Tetr)

ίο.	R	B¹	B²	Ester (8)	Form	__ CHC1~ -1 IR: v ->cm max	NMR: fi 3 (Hz Wert=J Wert)
1	-CH₃	"^Hl 87* -Na¹: 170 -AOM	-CHPh₂	Pulver		l.U7d(8Hz)3H, 2.07s3H, 3-^8 q(8Hz)lH, 3-55S3H, 3.78s3H, ii.25s2H, 1^.62s2H, 5-O3slH, 5.75s2H, 6.88slH, 7.08-7.67m.
2.	-CH₃	-Na -AOM	_r -Na i -AOM	Pulver	3U15, 3360, 1790, 1770, 17U5. 1711, 1632.	l.U7d(8Hz)3H, 2.1Os3H, 2.15s 3H, 3.^5q(8Hz)lH, 3-52s3H, 3-92s3H, U.27brs2H, 4.6232H, 5.03S1H, 5.77s2H, (5.83d+ 5-98d)ABq(6Hz)2H.

Tabelle V (Teil"2) Veresterung in der Tetrazolylreihe (Het^Tetr)

cn ο

ίο.	R¹	H¹B¹	ir β²	Ester (8)	■Form	IR=V⁰¹^CnT¹ max	CDCl NMR: δ 3(Hz Wert=J Wert) ppm
3	-CH₃	r,AOM	-CHPlX₂ ""^H\ 29$ -Na* i23# -POM	Pulver	3415, 3360, 1792, 1756, 1715, 1633.	1.23s9H, l.i*7d(8Hz)3H, 2.10s 3H, 3-47q(8Hz)lH, 3«52s3H, 3-9Os3H, ^.2832H, U.63s2H, 5.03slH, 5.77s2H, (5-85d+ 6.02d)ABq(6Hz)IH.
4	-CH₃	1 87# -Na -POM	-CHPh₂	Pulver		1.1ÖS9H, 1.47d(8Hz)3H, 3-45q (8Hz)IH, 3-55s3H, 3-78s3H, 4.27s2H, 4.62S2H, 5.05slH, 5.78s2H, 6.88slH, 7.15-7.68m
5	-CH₃	-POM	-CHPh₂ -?) ski -Na¹· 129^ -AOM	Pulver	3420, 3345, 1791, 1756, 1712, 1633-	1.20s9H, l.U7d(8Hz)3H, 2.15s 3H, 3.43q(8Hz)lH, 3-52S3H, 3.9Os3Hi 4.27brs2H, U.60s2H, 5.O3S1H, 5-77s2H, (5.83d+ 5.98d)ABq(6Hz)lH.
6	-CH₃ f	) 72# -Na -POM	-H -Na -POM	Pulver·	3400, 1791, 1752, 1710sh, 1632.	1.20s9H, 1.23s9H, 1.47d(7Hz) 3H, 3.43q(7Hz)lH, 3.52S3H, 3.9Os3H, i+.27s2H, i\|.62s2H, 5.03slH, 5.77S2H, (5.85d+ 6.00d)ABq(6Hz)2H.

CP

CO O

CD CO

αϊ ο 'S»

Tabelle ι

/ {Teil 3)

-Ph

(Jsomer Ä)

-t-C H

B)

Veresterung

}33#

in der

Tetrazolylreihe

(Het=Tetr)

NMR: δ 3(Hz _Wert=J Wert)

ρ

B¹

^ ⁹

B²

-CH OC=O

Ester (9)

l.O3t(7Hz)3H, 2.08dq(7;7Hz)2H,

•

-t-C H

-C H_

.D

'Form

__ CHCIn -1
IR:V Jem
max

3.5Os3H, 3.5brslH, 3.66s3H,h'il5

7

U 9

2 5

Λ 33^
**-

•

3300, 1785,

s2H, U.53s2H, 5.03slH, 6.83slH.

~^C2^H5

(löomer ]

-CHPh₂

Pulver

1710.

0.6-2.7m24H, l.U5s9H, 3.15t(7IIz)

OC^s?^

IH, 3-53s3H, 3-92s3H, 4.3Os2H,

8

-t-C.H

-H

* i-

U.63s2H, 5.05slH, 5.83d(5Hz)lH,

U 9

OCsp«^

3UOO, 1792,

5.98d(5Hz)lH.

2 5

171*5, 1712.

O.9Ot(7Hz)3H, l.it3s9H, 1.37dq

(7;7Hz)2H, 3.lOt(7Hz)lH, 3-^3s

9

3H, 3.92s3H, U.3Os2H, it.70s2H,

3300, 1790,

5.02slH, 7.UOsIH, 7.5-8.OmUH.

°2ⁿ5

Pulver

1738, 1710.

O.9Ot(7Hz)3H, l.UUs9H, 1.87dq(7;

7Hz)2H, 3.11t(7Hz)lH, 3-U3s3H,

10

3 .9ls3H, (:U^ri 17SHiU-UOa)^HIr,U.63s

3300, 1790,

IH, 5.O5S1H, 7.U7SIH, 7.5-8.0mU"l

Pulver

1736, 1710.

er«

O OO

Tabelle V	!ίο.	R	(Teil 4) Veresterung in der	B²	Teträzolylreihe (Het=Tetr)	Form	^_n CHCIa -J	NMR!6^CDC13(Hz Wert=J Wert) ppm ^x
Ll	-Λ	B¹	-CHPh₂	Ester	Pulver	3350, 1790, 1755, 1705.	O.97t(7Hz)3H, 1.23s9H, 1.97dq (7;7Hz)2H, 3.28t(7Hz)IH, (3.52 3+3.55s)3H, 3.58s3H, 4.23s2H, 4.58s2H, 5.02S1H, (5.68d+5.8ld) ABq(6Hz)2H, 6.87slH.
L2	-Λ	-H 1 81* -Na ],82* -POM	-H "N quant „ " icftfaV -Na i 70 -AOM	Pulver	3350, 1792, 1755, 1702.	O.97t(7Hz)3H, 1.20S9H, 1.98dq (7;7Hz)2H, 2.15S3H, 3.28t(7Hz) IH, (3.5Os+3.52s)3H, 3.9Os3H, (4.21d+4.38d)ABq(l2Hz)2H, k.60 s2H, 5.O3S1H, (5.73d+5.83d)ABq (6Hz)2H, 7.48d(4Hz)lH.
L3	-Λ	-POM	-H it fitativ -Na -POM	^Pulver	O.98t(7Hz)3H, 1.3OS9H, l.i\|0s9H, 1.98dq(7;7Hz)2H, 3.28t(7Hz)lH, (3.5Os+3.52s)3H, 3.91S3H, 4.27 s2H, 4.6Os2H, 5.O3S1H, (5.73d+ 5.83d)ABq(6Hz)2H, (5.84d+6.0Od) ABq(6Hz)lH, 7.47d(4Hz)IH.
-H ^ quar -Na -POM

Tabelle V (Teil 5) Veresterung in der Tetrazolylreihe. (Het=Tetr)

CJ .

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Ψ -ί."¹

kl,·	R	B¹	B²	Ester (8)	JTorm	_TO CHCIo -1 ¹¹¹⁸W ^3cm	NMR:6^CppJ;3(Hz Wert=J Wert)
pt».	-^C2^H5	-H Ϊ ⁸¹* -Na -AOM	-CHPh₂	,Pulver		O.96t(7Hz)3H, l,98dq(7;7Hz)2H, 2.O3S3H, 3.35t(7Hz)lH, (3.53s+ 3.55s)3H, 3.73s3H, 4.23s2H, ^.6ls2H, 5.05S1H, 5.73s2H, 6.9OsIH.
U	-s.s	~H j quant- -Na -AOM	-H Ua -AOM	'Pulver	3350, 1790, 1770, 1740, 1700sh.	O.96t(7Hz)3H, i.95dq(7;7Hz)2H, 2.08s3H, 2.15S3H, 3.32t(7Hz)lH, 3.53s3H, 3.96s3H, (h.23d+k.hOd) ABq(l^Hz)2H, 4.63s2H, 5.05slH, 5.75S2H, (5.85d+5.97d)ABq(5Hz)2*
15 ,6		-AOM	-Na )₃2* -POM	•Pulver	3350, 1792, 1755, 1710.	O.98t(7Hz)3H, 1.2^s9H, 2.00dq (7;7Hz)2H, 2.12s2H, 3.28t(7Hz) IH, (3.5Os+3.5ls)3H, 3.88s3H, 4.25s2H, 4.58s2H, 5.0OsIH, 5.73s2H, (5.83d+5.97d)ABq(5Hz) 2H, 7.3brslH.

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ι CO

" ; ; -.-' "- (NACHG£Ri::;ciiri

Veresterung über das Säurechlorid zur Verbindung Nr. 7 in Tabelle V:

Durch Umsetzung von 1,5 Äquivalenten Pyridin und 1,2 Äquivalenten Oxalylchlorid mit einer Lösung von 1 Äquivalent 7ß-(2-Äthyl-2-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1-oxa-1-dethia-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 11 Gewichtsteilen Dichlormethan bei einer Temperatur von O⁰C während 1 Stunde wird das Säu-

10 rechlorid hergestellt. Diese Lösung wird sodann mit

2 Äquivalenten Phenol und 1,5 Äquivalenten Pyridin versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit 2 η Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über 34 Gewichtsteilen Kieselgel mit einem Gehalt von 10 % Wasser chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester im Verhältnis 10 : 1 eluierte Fraktion liefert 0,8 Äquivalente 7ß-(2-Äthyl-2-phenoxycarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(i-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethyl-1- oxa-1-dethia-3-cephem-4~carbonsäure-diphenylmethylester.

B e i s ρ i el 3B Veresterung in der Thiadzazolylreihe (Het=Tdz)

Eine in Eis gekühlte Lösung von 1 Äquivalent (1 Gewichtsteil) eines Natriumsalzes in 4 bis 8 Gewichtsteilen N₇N-Di-Kiethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 2 bis 4 Äquivalenten Pivaloyloxymethyljodid versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 bis 2 Stunden gerührt. Etwa 30 Minuten nach Zugabe einer kleinen Menge Thioharnstoff zur Zersetzung des verbliebenen Jodids wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit sssigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel gereinigt, die mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester im

130050/0472 ^J

Verhältnis 2 : 1 eluierte Fraktion liefert nach der Lyoohili· sierung den Ester (9) in Pulverform.

Zur Herstellung dieser Verbindungen kann auch ein dem Beispiel 3A entsprechendes Verfahren angewendet werden.

In der beschriebenen Art werden die in nachstehender Tabelle VI aufgeführten Verbindungen hergestellt.

130080/0472

ca ο ο tn ο

-Tabelle Vl' (Teil I) Veresterung in der Thiadiazolvlreihe (Het=Tdz)

ίο.

-CH,

• i Β

-Na

-POM

-H

\quant_; ._Natativ

-POM

-Na

-CHPh,

Ester

(9)

Form

Pulven

Pulve] ■

max

3415, 1791,
1753, 1711.

3350, 1788,
1750, 1720.

Wert=J Tiert)

1.20S9H, 1.23spH, 1 3.50q(8Hz)IH, 3.53s3H, 4.63d)ABq(l4Hz)2H,

5.08slH, 5.80S2H, (5.93d+6.05d) ABq(6Hz)2H, 9.08slH.

O.98t(7Hz)3H, 1.19S9H, 2.00dq (7;7Hz)2H, 3.31t(7Hz)iH, (3.52s +3.5?s)3H, (4. 27d+/t. 5Od)ABq(I^ Hz)IH, 4.59s2H, 5.O/4S1H, (5.73d +5.83d)ABq(5Hz)2H, 7.6OslH, 8.98slH.

O cn O

Tabelle. VI (Teil 2) V.	Jo.	*	J.	-POM	Verwendung	-H	in der	Thiadiazolylreihe (Het=Tdz)	Form	max	Ester (9)
		R ·
				B²	I -AOM				CDCl τ
								3350, 1790,	^mm'' ⁶ppm (^Hz Wert=J Wert
			-H			Pulvei	1755, 1705.	O.97t(7Hz)3H, 1.19S9H, 1.98dq
3		φ, quan -Na ttfc+lw'	-H			(7;7Hz)2H, 2.1^ls3H, 3.28t(7Hz)
	-^C2^H5	Ί²²* -POM	' *-Na			IH, (3.^9s+3.51s)3H, (4.23d+
			-POM	-		5.02S1H, (5.73d+5.83d)ABq(6Hz)
				Pulvei		2H, (5.87d+5.98d)ABq(6Hz)2H,
				3350, 1790,	7.5brslH, 9.O7S1H.
k			1755, 1705.	O,97t(7Hz)3H, 1.19S9H, 1.23s9H
	GH			1.98dq(7;7Hz)2H, 3.27t(7Hz)lH,
	"25			(3.^8s+3.51s)3H, (4.23d+4.57d)
				ABq(l4Hz)2II, 4.57s2H, 5.03slH,
			(5.73d+5.83d)ABq(5Hz)2H, (5.87c
	+ 6.02d)ABq(6Hz)2Ii, 7.if7d(i\|Hz)
	IH, 9.O7S1H.

I NACHGEREICHT

Beispiel ''3C Veresterung in der Methylthiadiazolylreihe (Het=MeTdz) Eine Lösung von 1 Äquivalent (1 Gewichtsteil) Natriumsalz in 5 bis 6 Gewichtsteilen Dimethylformamid wird mit 4 bis 5 Äquivalenten Pivaloyloxymethyljodid versetzt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten bis 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Eiswasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

^q zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand über Kieselgel mit einem Gehalt von 10 % Wasser chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester im verhältnis 7 : 1 eluierte Fraktion wird lyophilisiert. Es wird das gewünschte Produkt erhalten.

R=C₉H₁-, B¹=Na > POM, B² = -Na > -POM, Ausbeute: 60 %.

PWCW —1

IR: ν 3 3350, 1780, 174Ο, 1700sh cm . max

NMR:5^CDC13 0,97t(7Hz)3H, 1,2Os9H, 1,25s9H, 1,98dq(7;7Hz)2H, PP^m

2,72s3H, 3,27t(7Hz)1H, 3,53s3H, (4,2Od+4,53d)ABq(14Hz)2H, 4,58s2H, 5,O3s1H, (5,73d+5,83d)ABq(5Hz)2H, (5,86d+6,0Od) ABq(5Hz)2H, 7,4brs1K.

130050/0472

j H ο i s p i e 1 4

Salzbildung Lyophilisierung:

Eine Suspension von 1 Äquivalent Dicarbonsäure (6) oder (7) in 10 Gewichtsteilen Wasser wird mit 2 Äquivalenten gepulvertem Natriuinhydrogencarbonat unter Eiskühlung vermischt. Es wird eine transparente Lösung vom pH-Wert 7,5 erhalten, die dann mit hochporösem Polymerisat HP-20 (Mitsubishi Kasei Kogyo K.K.) gereinigt und danach lyophilisiert wird. Es werden 0,8 Gewichtsteile des Dinatriumsalzes (10) erhalten.

Ausfällung:

Eine kalte Lösung der freien Säure in 2 bis 3 Gewichtsteilen Methanol wird mit einer Lösung von 1 bis 2 Äquivalenten 1,8 M-Natrium2-äthylhexanoat in Methanol versetzt nach 10 bis 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Essigsäureäthylester im Verhältnis 2 : 1 verdünnt. Es fällt das Natriumsalz aus, das abfiltriert wird.

Nach einen der vorstehend genaanten Verfahren werden die in nachstehender Tabelle VII aufgeführten Verbindungen hergestellt.

130050/0A72

	Tabelle VII. (Teil 1) Natriumsalz	B¹	B² ■	He t	Salz ^₁Q)	•ji.·-·-,¹ Form	_. Nujol -1 IR:ν cm max	NMR:6^CDC13(JLz Wert=J Wert)
»ο.	R	-CHPh₂ -H < 72 -Na	-CHPh₂ -Na	Tetr	Pul ver	3360, 3240, 2ό^0, 1765, I675, 1602.	(l.35d(8Hz)+1.37d(8H2)3H, 3.25q(8Hz)lH, 3.^5s3H, 3.95 s3H, A.33S2H, 4.53s2H, 5.02sIH (CD3OD).
1	-CH₃	-AOM	-H -Na	Tetr	'Pul ver	3250br, 1775, 1765, 1690, 1680, 16/4O, 1605.	1.38m3H, 2.07s3H, 3-52s2H, ^.00s3H, i\|.50m2H, i».65brs2H, 5.O8S1H, 5.78s2H(CD₃C0CD₃).
2	-CH₃	-POM	-H -Na	Tetr	Pul ver	3250br, I76O, 1685, I6O5.	1.17S9H, 1.35br3H, 3.^;i8s3H, 3.93s3H, h.50iakK, 5.02S1H, 5.75s2H(CD₃COCD ).
3	-CH₃	-H - J ^8l" -Na		Tetr	Pul ver	3*i00br, I77O, 1680, 1605 (KBr).	0.93t(7Hz)311, i.89dq(7;7Hz) 2H, 3.07t(7Hz)iH, 3.5Os3H, 4.00S2H, h.39s2ll, 4.57s2H, 5.O7S1H (CD₃OD).
k	-C₂H₅

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Tabe

130050/0A72

Inachgereicht I

Mindesthemmkonzentration

10

In nachstehender Tabelle VIII sind die Mindesthemmkonzentrationen (MIC) der Dinatriurasalze (10) zusammengestellt, die sie in ihrer antibakteriellen Wirksamkeit in vitro gegen Escherichia coli EC-14 bei dem Reihenverdünnungsverfahren auf Mueller Hinton Agar-Nährmediumplatten aufweisen

Tabelle VIII

15 20 25

Het=Tetr	No.	TT	MIC,	Het=Tdz	,o.	TJ	0,39
1	-CH	l_f56	1	-CH₃	0,2
2	-C H	0,2	2	-C₂H₅	0,2
3	-n-C H	0,1	3	-H-C₃H₇	0,39
k	-X-C₃H₇	0,1	k	-IX-C₄H₉	0,39
5		0,39	5	-CH₂CH=CH₂
6	-IX-C₆H₁₃	0,39
7	-CH₂CH=CH₂	12,5
8	0,2

Versuch

Fünf ausgewählte Verbindungen der vorangehenden Beispiele werden auf ihre Fähigkeit, Mäuse von einer Infektion durch Pseudomonas aerugunosa zu bewahren, untersucht. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle IX zusammengefaßt.

35

13ÖÖ50/(U72

Tabelle IX

1 ?^CII3

R CHCONH _ - ^J

COOH

^ED5O ("^lWG*- subkutane Injektionen, jeweils eine gegebene Menge mg/kg, eine bzw. 5 Stunden nach der intraperitonealen tjberimpfung)

Verb.Nr;	R¹	He t	P. aeruffinosa	PS-24**
1 2 3 k 5	CH₃- C₂H₅- CH₃- C₂H₅- n-C₃H₉-	Te tr It Tdz ir Il	CN-5 "	¹¹J¹ 17;7 12_;6 15/5 1O₇ h
Ver gleich		Tetr	22; 3 22_f2 33_f8 32_r5 39/3	ZQjh
hk_f5

*) Überimpfung = 7 χ 10'

Überimpfung = 1 χ

130050/0472

Claims

Patentansprüche

1. Malonamidooxadethiacephem-Verbindungen der allgemei-20 nen Formel I

OCH RCHCONH

CH₂SHe t COOB²

thio-niederalkylrest bedeuten,

1 2
B und B jeweils ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Ge-

³⁰ biet der Penicilline und Cephalosporine übliche Estergruppe oder salzbildendes Atom oder Gruppe darstellen und Het einen einkernigen heterocyclischen Rest bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R einen C, ₆~Alkylrest darstellt.

130Q50/CH72

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R einen C .,-Alkylrest darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, c in der R eine Methyl- oder A'thylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen

1Q als Heteroatome bedeutet, der gegebenenfalls durch einen
C._₅-Alkyl-, Carboxyalkyl- oder Aminoalkylrest, durch ein
Halogenatom, eine Hydroxy- oder Oxogruppe substituiert
sein kann.

6. Verbindungen nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel I, in der Het einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit drei oder vier Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome darstellt, de_r gegebenenfalls durch einen C, --Alkylrest substituiert sein kann.

7. Verbindungen nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel I, in der Het eine 1,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- oder eine 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylgruppe darstellt.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,

1 2
in der B und B jeweils ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches salzbildendes Leichtmetallatom
oder eine esterbildende Gruppe darstellen.

9- Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I,

ι 2
in der B und B jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.

10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, in der das salzbildende Atom ein Leichtmetall ist.
35

130050/0472

NACHQERCCr

11. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, in der das Leichtmetall ein Natriumatom ist.

12. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, in der die esterbildende Gruppe ein C₃__ig-Alkanoyloxyalkyl-, mono- oder dicyclischer Aralkylrest, oder ein C, _1Q-tertiärer Alkyl- oder monocyclischer Aralkylrest ist.

13. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel 1, in der die esterbildende Gruppe ein C-^-Alkanoyloxy-C, --

alkylrest ist.

14. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I, 15

1 2

in der B und B die gleiche Bedeutung haben.

15. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel I/

1 2 in der B und B verschiedene Bedeutung haben.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Ausgangsverbindungen in auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblicher Weise acyliert, Carboxy-Schutzgruppen abspaltet, Salze herstellt, verestert, Methoxygruppen einführt, heterocyclische Thioreste einführt oder einen Substituenten modifiziert.

17. Arzneimittel mit antibakterieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 15 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.

18. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 15 zur Vorbeugung oder Behandlung von bakteriellen Infektionen in der Human- oder Tiermedizin.

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