CH628901A5

CH628901A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika.

Info

Publication number: CH628901A5
Application number: CH187477A
Authority: CH
Inventors: Michael Gregson; Richard Brook Sykes
Original assignee: Glaxo Operations Ltd
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1982-03-31
Also published as: CY1181A; AT358727B; SE431986B; IL51450A; NL930073I2; FR2340950B1; DE2706413C2; KE3260A; NL7701568A; JPS633868B2; IL51450A0; YU40977B; DK63877A; JPS52100494A; DK149062B; CH634328A5; AU514236B2; CA1094545A; DK149062C; HK17185A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer

CO.O.CH.OCQ.R

Ì2 ir

Cephalosporinantibiotika, welche aus biologisch annehmbaren Estern der (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure (d.h. das syn-Isomere), das die Kurzbezeichnung «Cefuroxim» besitzt, bestehen. Das in der britischen Patentschrift 1453 049 beschriebene Cefuroxim ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das gekennzeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, wobei diese Eigenschafft durch eine sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Mikroorganismen gebildet werden, ergänzt wird. Weiterhin ist diese Verbindung im Körper aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Einwirkung von Säugetieresterasen stabil und ergibt nach der parenteralen Verabreichung (z.B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbindung zeigt.

Cefuroxim und dessen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie von dem gastrointestinalen Trakt kaum absorbiert werden und daher in den Sera und im Urin nach der oralen Verabreichung lediglich in niedrigen Konzentrationen vorliegen. Es wurden daher umfangreiche Untersuchungen bezüglich einer möglichen Aktivität bei der oralen Verabreichung verschiedener Cefuroximderivate vorgenommen, da die Entwicklung von Derivaten, die nach der oralen Verabreichung über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität aufweisen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit von Cefuroxim erweitern würde.

Aus der Literatur, die ß-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, dass die Wirkung von Penicillinantibiotika wie Ampicillin bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des Penamkerns in bestimmte veresterte Carboxygruppen überführt. Es wurden auch Empfehlungen gegeben dahingehend, dass die Aktivität bei der oralen Verabreichung bestimmter Cephalosporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise erhöht werden könne. Man nimmt an, dass die Anwesenheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöht, worauf die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolysiert wird, die beispielsweise im Serum und in ICörpergeweben vorliegen, wodurch die antibiotisch aktive Stammsäure erhalten wird. Offensichtlich ist die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch, da es notwendig ist, dass der Ester hinreichend stabil ist, damit dieser die Stelle der Absorption erreichen kann, ohne dass er einem beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen unterliegt, während andererseits der Ester hinreichend in der Lage sein muss, eine Esterhydrolyse

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einzugehen, derart, dass die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierten Ester freigesetzt wird.

Die Auswahl einer speziellen veresternden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung eines ß-Lactamantibiotikums hängt auch von der gewählten speziellen ß-Lactamverbindung ab. So ergeben beispielsweise veresternde Gruppen, die sich bei der Erhöhung der Aktivität von oral verabreichten Penicillinantibiotika als wirksam erwiesen haben, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Piva-

loyloxymethylester. So verbessert beispielsweise der Pivaloyl-oxymethylester des Ampicillins die orale Absorption des Ampicillins. Demgegenüber zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims kaum eine Wirkung im Hinblick auf die s orale Verabreichung, möglicherweise weil der Ester nicht in ausreichendem Masse vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder weil er alternativ im wesentlichen gegenüber einer Esterasehydrolyse resistent ist, derart, dass die antibiotisch aktive Säure nach der Absorption in keinem beträcht-10 liehen Ausmass freigesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, dass Cefuroximester, die durch die Formel

(I)

CH2.0.CO.NH^

* 1

CO.0.CH.O.CO.R

R

dargestellt werden können, worin R1 eine primär oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 30 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Voraussetzung, dass zumindest eine der Gruppen R1 und R2 eine Methylgruppe ist und das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen wertvoll machen als oral verabreichbare Antibiotika mit 35 signifikanter Wirkung. Die einzelnen Diastereomeren sowie deren Mischungen sind von der Erfindung mit umfasst.

Der Ausdruck «primäre oder sekundäre Alkylgruppe» bedeutet eine Alkylgruppe, bei welcher das die Bindung bewerkstelligende Kohlenstoffatom mindestens ein Wasser- 40 Stoffatom trägt.

Beispiele von Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R1 eine Methylgruppe darstellt und R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und diejenigen, worin R2 eine Methylgruppe darstellt und R1 eine 45 primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die Ester (I) besitzen eine beträchtliche Stabilität, was durch die Tatsache zum Ausdruck kommt, dass sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Akti- s0 vität besitzen (dies zeigt an, dass ein hoher Anteil des Esters während der in vitro-Tests unverändert blieb und bestätigt somit die Stabilität der Ester). Die Ester sind andererseits in hohem Ausmass zu einer Esterhydrolyse befähigt, die zur Bildung von Cefuroxim führt, was durch in vitro-Tests unter 5S Verwendung von Esterasen der Rattenleber, der menschlichen Leber und von menschlichem Serum veranschaulicht wurde.

In vivo-Tests an Ratten bestätigen, dass die orale Verabreichung der Ester (I) zu einer erheblich grösseren Absorption l50 von Cefuroxim führt, was durch höhere Serumspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin veranschaulicht wurde, als es bei der oralen Verabreichung von Cefuroxim selbst der Fall ist.

Von den Verbindungen der Formel I zeigten die folgenden 65 eine besonders gute Cefuroxim-Absorption:

1 -Acetoxyäthyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-

(fur-2-yi)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;

1 -Propionyloxyäthyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat:

1 -Butyryloxyäthyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat;

l-Isovaleryloxyäthyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat;

1 -Acetoxyheptyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;

1 -Acetoxybutyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;

1 -Aceto xypropyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat.

Die erstgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt, da sie einen besonders hohe Absorption des Cefuroxims zeigt, wie aus in vivo-Tests an der Maus, an Ratten und Hunden hervorging.

Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen I hergestellt, indem man Cefuroxim oder ein Salz desselben, z.B ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Oniumsalz, z.B. ein Ammoniumsalz, beispielsweise ein quaternäres Ammoniumsalz, mit einem Halogenester der Formel

X • CH • O • CO • R>

| (II)

R2

worin R1 und R2 und das Sternchen die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.

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"4

Die Umsetzung wird geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem N,N-disubsti-tuierten Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, einem Keton, wie Aceton, einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einem Nitrii, wie Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid, bei einer Temperatur im Bereich von — 50 bis +150°C, z. B. — 10 bis + 50°C, geeigneterweise zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt. Wird ein Cefuroximsalz, beispielsweise das Kaliumsalz als Ausgangsmaterial verwendet und die Umsetzung in einem Nitrillösungsmittel durchgeführt, so kann gewünschtenfalls ein Kronenäther, wie 18-Kronen-6 (18-crown-6) verwendet werden. Wird Cefuroxim selbst als Ausgangsmaterial verwendet, so kann es von Vorteil sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat durchzuführen. Es ist zweckmässig, die Base zu dem Cefuroxim enthaltenden Reaktionssystem vor Zugabe des Halogenesters II zuzufügen. Die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Verbindung mit einer Verbindung II, worin X Brom oder Jod bedeutet, erwies sich insofern als vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-Esterprodukts minimal ist. Es ist zweckmässig, im wesentlichen äquivalente Mengen an Cefuroxim und Base, beispielsweise ca. 0,5 Mol einer disauren Base bzw. einer Base, die sich von einer Disäure herleitet, wie Kaliumcarbonat, je Mol Cefuroxim zu verwenden. Der Halogenester II wird geeigneterweise in geringem Überschuss, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol je Mol Cefuroxim, verwendet.

Der Reaktionsverlauf kann rasch durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, da das Verfahren die Überführung eines polaren Säure- oder Salzausgangsmaterials in ein neutrales Esterprodukt umfasst.

Ist das gewünschte Produkt in beträchtlichem Ausmass durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann das Produkt, z.B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthal-säure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypo-chlorit in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, oxi-diert werden, um den Ceph-3-em-l-oxidester zu erhalten, der dann, beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumjodid, unter Erzielung von im wesentlichen reinem Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.

Die einzelnen Diastereomeren können durch Umkristalli-sation aus der Isomeren-Mischung isoliert werden.

Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in herkömmlicher Weise mit Hilfe von jeglichen erforderlichen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden zweckmässigerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sachets bzw. umhüllten Präparaten, vorteilhafterweise in der Einheitsdosierungsform hergestellt und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende und benetzende Mittel enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden. Die wirksamen Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff (I) in Mengen von 0,1% aufwärts, z.B. von 0,1 bis 99%, geeigneterweise von 10 bis 60%, in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Die Zusammensetzungen in der Einheitsdosierungsform enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg Wirkstoff (als Cefuroxim berechnet). Die Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet werden, liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag (als Cefuroxim berechnet), z.B. 1500 mg je Tag,

obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nach der Kapillarmethode bestimmt und sind nicht korrigiert. Diejenigen mit dem Präfix (M? ), worin x die Geschwindigkeit des Erwärmens (in °C je Minute) und y die Einbringtemperatur bedeuten, wurden in einer Mettler-Apparatur bestimmt. In Beispiel 5 war das verwendete Kaliumcarbonat bei 120°C im Vakuum getrocknet und fein vermählen worden. Das verwendete N,N-Dimethyl-formamid war getrocknet und durch Überleiten über saures Aluminiumoxid gereinigt worden.

Die Bezeichnung HDFC wurde für «Hochdruckflüssigkeitschromatographie» verwendet. Der Nachweis wurde mit Hilfe von Ultraviolettlicht von 276 nm durchgeführt. Die relativen Peakflächen wurden bei dieser Wellenlänge bestimmt (der Àmax-Wert der gewünschten Verbindung tritt bei 276 bis 277 nm auf)-

Die NMR-Spektren der Produkte der Beispiele 1 bis 7 sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben und zeigen, dass die erhaltenen Verbindungen annähernd l:l-Mischungen der R- und S-Isomeren sind.

Herstellung 1 (R,S)-1 -Bromäthylpropionat Man fügte 1,7 ml bzw. 1,34 g (30,5 mMol) Acetaldehyd tropfenweise unter Rühren zu 3,18 g (23,2 mMol) Propionyl-bromid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C. Man liess sich die Mischung auf Raumtemperatur (ca. 20°C) während einer Stunde erwärmen. Man destillierte das Produkt und erhielt 2,7 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kpis von 41 bis 50°C, der durch sein NMR- (CDCb) und Infrarotspektrum (CHBn) charakterisiert wurde.

Herstellung 2 (R,S)-1 -Bromäthyl-n-butyrat Man fügte tropfenweise unter Rühren 2 ml Acetaldehyd zu 2,09 g (13,8 mMol) n-Butyrylbromid bei 0 bis 10°C. Nach der anfänglichen Reaktion bewahrte man die Mischung während 2 Tagen bei ca. 4°C auf. Man destillierte das Produkt und erhielt 1,87 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kpi4 von 63 bis 65°C, die aufgrund ihres NMR- (CDCb) und Infrarotspektrums (CHBn) charakterisiert wurde.

Herstellung 3 (R,S)-1 -Bromäthyl-3-methylbutyrat

Man fügte 2,3 ml bzw. 1,8 g (41 mMol) Acetaldehyd tropfenweise unter Rühren zu 5,33 g (32 mMol) 3-Methylbutyryl-bromid bei 0°C. Man liess sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (ca. 20°C) während einer halben Stunde erwärmen.

Man isolierte den Titelester in Form von zwei Fraktionen mit 2,99 bzw. 1,64 g durch Destillation. Kp25 = 60 bis 70°C bzw. 70 bis75°C.

Beide Fraktionen wurden aufgrund ihrer NMR-Spektren (CDCb) charakterisiert. Die zweite Fraktion war aufgrund des NMR-Spektrums reiner.

Herstellung 4 (R,S)-1 -Brom-n-butylacetat Man fügte zu 1,49 ml (20 mMol) auf ca. 0°C gekühltem Acetylbromid 1,76 ml (20 mMol) n-Butyraldehyd. Man liess sich die Reaktionsmischung während einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, wobei man eine blass-braune Lösung erhielt. Man destillierte diese im Vakuum und erhielt zwei Fraktionen:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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(i) KP27 60 bis 70°C (0,78 g)

(ii) KP27 70 bis 80°C (1,64 g)

Die Fraktion (ii) enthielt den Titelester, der aufgrund seiner NMR- (CDCb) und Infrarotspektren (CHBn) s charakterisiert wurde.

Herstellung 5 (R,S)-l-Brompropylacetat Die Herstellung war analog zu derjenigen von Herstellung io 4 mit Ausnahme dessen, dass die folgenden Reagentien eingesetzt wurden und man die Mischung über Nacht bei ca. 5°C reagieren liess.

Acetylbromid (1,5 ml) Propionaldehyd (2,2 ml)

20 mMol is 31 mMol

Man isolierte 1,56 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kp2o von 50 bis 60°C, der aufgrund seines NMR-Spek-trums (CDCb) charakterisiert wurde.

20

Beispiel 1

(R- und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-

3-em-4-carboxylat 25

Man fügte 760 mg (5,5 mMol) Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 4,57 g (11 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl(-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 25 ml N,N-Dimethylformamid und rührte die Mischung 25 Minuten bei ca. 20°C. Zu der obigen 30 Lösung fügte man 1,8 g (11 mMol) 1-Bromäthylacetatin 5 ml N,N-Dimethylformamid und rührte die Mischung während 40 Minuten bei ca. 20°C. Man arbeitete die Reaktionsmischung auf, indem man in einen Überschuss von 2 n-Salz-säure goss und anschliessend dreimal mit Äthylacetat extra- 35 hierte. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 n-Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt, der in Äthylacetat gelöst und mit Äther ausgefällt wurde. 40

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Erzielung von 780 mg Titelverbindung getrocknet.

Die Mutterlaugen wurden unter Erzielung eines Schaums eingedampft, der in Äthylacetat gelöst und mit Diisopropylä-ther ausgefällt wurde, wobei man eine weitere Fraktion von 4S 1,21 g Titel Verbindung erhielt. Diese Probe wurde zwei Tage bei 22°C im Vakuum getrocknet, um den Diisopropyläther zu entfernen. Die physikalischen Kostanten der zweiten Fraktion derTitelverbindung sind: Schmelzpunkt (Mj0) 72°C; [cc]d + 84°(cO,87,DMSO); W(ÄtOH)277nm(E|ä,)355,e 18 50 120); Mikroanalyse vor dem Trocknen im Vakuum.

Analyse für C20H22N4O10S (510,5):

ber.: C 47,1%; H 4,3%: N 10,9 %; S 6,3%

gef.: C 46,6%; H 4,4%; N 10,95%; S 6,2%. ss

Man arbeitete die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhielt ein Öl, das man in Äthylacetat löste und aus 250 ml Äther ausfällte. Das Filtrat wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das in Äthylacetat gelöst und tropfenweise zu Diisopropyläther gefügt wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,46 g (2,8 mMol) Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt (Mg0) 81 °C; [ct]d+66° (c 1,2, DMSO),Xmax (ÄtOH)276,5 nm (Ej-*,362, e 18 985). Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 3

(R- und S)-l-Butyryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 1,025 g (2,22 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 12 ml N,N-Dimethylformamid mit 649 mg (3,33 mMol) 1 -Brom-äthylbutyrat in 2 ml N,N-Dimethylformamid während 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und man erhielt nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen 964 mg eines blass-gelben Schaums. Der Schaum wurde mit 80 ml Cyclohexan behandelt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit 2x20 ml Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 711 mg Titelverbindung in Form eines weisslichen Feststoffs. Schmelzpunkt (M|,) 84°C, [a]d+36° (c 1,13, DMSO), A.max (ÄtOH) 276,5 nm (Ei^350, e 18 850).

Analyse für C22H26N4O10S (538,5):

ber.: C 49,1%; H 4,9%; N 10,4%; S 5,95%

gef.: C 48,8%; H 5,0%; N 10,1%; S 5,5 %.

Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Die Infrarot- und NMR-Spektren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 2 60

(R-und S)-l-PropionyloxyäthyI-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat Die Herstellungsweise war analog derjenigen von Beispiel 1. Man setzte 1,5 g (8,3 mMol) 1-Bromäthylpropionatmit 65 3,8 g (8,3 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyI-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 25 ml N,N-Dimethylformamid während 30 Minuten bei ca. 22°C um.

Beispiel 4(a)

(R-und S)-l-Isovaleryloxyäthyl~ (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)~

2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und (R-

und

S)-1 -Isovaleryloxyäthyl-(4R,6R,7R)-

3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoa-cetamido]-ceph-2-em-4-carboxylat

Man fügte während 35 Minuten bei ca. 22°C 2,38 g (11,4 mMol) 1 -Bromäthyl-3-methylbutyrat zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (9,1 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml N,N-Dimethylformamid. Man arbeitete die Reaktionsmischung analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf und fällte 2,15 g Produkt mit Diisopropyläther aus. Das NMR-Spektrum (DMSO-d6)

zeigte an, dass das Produkt annähernd eine l:l-Mischung der beiden Titelverbindungen war.

(b) (R-und S)-l-Isovaleryloxyäthyl-(lS,6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1 -oxid Man behandelte eine Lösung von 2,0 g der Mischung der in

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Beispiel 4(a) gebildeten Ester in 50 ml Dichlormethan mit 1,0 g (5,7 mMol) m-Chlorperbenzoesäure während 40 Minuten bei ca. 22°C.

Man dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab und behandelte den Rückstand mit Äther, wobei man 1,8 g Titel verbindung in Form eines Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt (M^ 167,5°C, [«]d+52° (c 0,5, DMSO).

Analvsefür C23H2SN4O11S (568,5):

ber.: " C 4S,6%; H 4,95%: N 9,85%; S 5,65%.

gef.: C 47,1%; H 4,7 %; N 10,05%; S 5,8 %.

(c) (R-und

S)-l-Isovaleryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 1,95 g (11,7 mMol) Kaliumjodid und 460 mg (5,9 mMol) Acetylchlorid successive zu einer Lösung von 1,67 g (2,9 mMol) (R- und S)-l-Isovaleryloxyäthyl-( 1 S,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4- carboxylat-1 -oxid in 50 ml N,N-Dimethylformamid.

Man rührte die Lösung während 35 Minuten bei ca. 22°C und fügte sie dann tropfenweise zu einer wässrigen Lösung von Natriummetabisulfit zu. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum über Phosphorpentaoxid, wobei man 1,19 g (2,1 mMol)

Titel verbindung in Form eines Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt (M?0) 92°C, [a]d+24° (c 0,9, DMSO), Xmax (ÄtOH) 276 nm (Ei^360, e 19 890).

Analyse für C23H23N4O10S (552,5):

ber.: C 49,9%; H 5,1 %; N 10,1 %; S 5,8%

gef.: C 48,1%; H 4,95%; N 10,35%; S 6,0%.

Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 5

(R- und S)-1-Acetoxybutyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat Man fügte 1,850 g (4 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carba-moyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat zu einer Lösung von 780 mg (4 mMol) 1-Brombutylacetat in 10 ml gereinigtem N,N-Dimethylformamid, was zur Bildung einer braunen Lösung und zu einer Wärmeentwicklung führte. Nach ca. 10 Minuten begann sich ein Feststoff abzuscheiden und nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung aufgearbeitet, indem man in 120 ml 2 n-Salzsäure goss. Man erhielt einen blass-gelben Feststoff, der durch Zugabe von 120 ml Äthylacetat gelöst wurde.

Man trennte die organische Schicht ab und wusch mit 120 ml gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und 60 ml Salzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte ein. Man erhielt 1,378 g eines blass-gelben Schaums. Die Behandlung dieses Schaums mit 30 ml Diisopropyläther ergab einen blassen Feststoff, der abfiltriert, mit weiterem Diisopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1,261 g Titel Verbindung in Form eines cremefarbenen Pulvers. Schmelzpunkt 59 bis 68°C, [ajg1 +54,5° (c 1,0, DMSO), W (ÄtOH) 277 nm (Ej^333, s 17 930).

Analyse für C22H26N4OÌ0S (538,5):

ber.: C 49,05%; H 4,85%; N 10,4%; S 5,95%

gef.: C 50,1 %; H 5,5 %; N 9,4%; S 5,1 %.

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 6

(R- und S)-l-Acetoxypropyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat Man rührte eine Lösung von 3,7 g (8 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml N,N-Dimethylformamid während 45 Minuten bei ca. 22°C mit 1,45 g (8 mMol) 1-Brompropylacetat. Die Aufarbeitung war analog zu der in Beispiel 5 beschriebenen mit Ausnahme dessen, dass das Rohprodukt durch Ausfällen aus einer Äthylacetatlösung unter Verwendung von Diisopropyläther gereinigt wurde. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 920 mg Titelverbindung. Schmelzpunkt (M^) 81°C, [a]d +69° (c 0,87, DMSO), A.max (ÄtOH) 277 nm (E}^ 349, e 18 305).

Analyse für C21H24N4O10S (524,5):

ber.: C 48,1 %; H 4,6%; N 10,7 %; S 6,1%

gef.: C 48,15%; H 4,8%; N 10,45%; S 5,9%.

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 7

(R- und S)-l-Acetoxyheptyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 0,21 g Kaliumcarbonat zu 1,27 g (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metho-xyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 7 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 23°C. Der überwiegende Anteil des Kaliumcarbonats löste sich innerhalb von 10 Minuten, wobei man eine dunkle Lösung erhielt. Man fügte 0,72 g 1 -Bromheptylacetat in Form einer Lösung in 1,5 ml N,N-Dimethylformamidzu. Das Ausfallen setzte nach 15 Minuten ein und nach 18 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 75 ml 2 n-Salzsäure gegossen, wobei man ein braunes, gummiartiges Material erhielt. Dieses löste man durch Zugabe von 75 ml Äthylacetat. Man trennte die organische Schicht ab, wusch successive mit 75 ml 2 n-Salzsäure und 75 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknete über MgS04 und dampfte im Vakuum unter Erzielung von 1,01 g einer braunen, glasartigen Substanz ein. Die Behandlung dieses Materials mit 3 x 15 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) ergab einen blass-gelben Feststoff, der abfiltriert, mit Petroläther (40 bis 60°C) gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 0,75 g Titelverbindung in Form eines blass-gelben Pulvers. Schmelzpunkt 68 bis 71 °C (Zersetzung); [a]^2 +46°, (c 1,00, DMSO); W (ÄtOH) 276,5 nm (e 18 154).

Die NMR- und Infrarotdaten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 8

l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat (Isomeres A)

Man kühlte eine Lösung von ca. 1 g (R- und S)-1 -Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yI)-2-methoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (ca. 1:1) in 3 ml Methanol auf 0°C und liess über Nacht stellen. Man erhielt hierdurch einen kristallinen Niederschlag des Isomeren A in s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

628 901

einer Menge von 300 mg, der aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-dô) hauptsächlich ein Isomeres enthielt.

Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Petroläther (40 bis 60°C) ausgefällt. Das NMR-Spektrum (DMSO-df.) zeigte an, dass der Niederschlag aus einer ca. 65:35-Mischung der Diastereoisomeren B und A bestand.

Beispiel 9 '■

Trennung der Diastereomeren von l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat (Isomeres A und Isomeres B)

Man impfte eine Lösung von 5,0 g (9,8 mMol) (R- und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-Carbo-xylat (ca. 1:1 ) in 7,5 ml Methanol bei ca. 25°C mit einer Probe des Isomeren A (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben). Die Lösung verfestigte sich und wurde über Nacht bei 0°C gekühlt. Die Filtration ergab 1,7 g Feststoff, der nach der Umkristallisation aus 30 ml Methanol 1,28 g eines im wesentlichen reinen Isomeren A ergab (Fraktion 1).

Man erhielt 110 mg einer zweiten Kristallfraktion (Fraktion 2) aus den Mutterlaugen. Diese besass aufgrund des NMR-Spektrums (DMSO-dó) ein ca. I:l-Verhältnis von Isomeres A zu Isomeres B.

Die verbliebenen Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gummiartige Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und gekühlt, worauf sich die Lösung verfestigte. Man fügte Äthylacetat in einer derartigen Menge zu, dass man ein Gesamtvolumen von ca. 15 ml erhielt und erhitzte die Mischung zum Rückfluss. Ein geringer Anteil des Feststoffs löste sich nicht und wurde abfiltriert (Fraktion 3,190 mg). Die Fraktion 3 bestand aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-dé) im wesentlichen aus dem Isomeren B.

15

Das Filtrat wurde gekühlt und langsam verfestigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Fraktion 4,410 mg). Die Fraktion 4 bestand im wesentlichen aus dem Isomeren B (ca. 80% in reiner Form), was durch die NMR-Spektroskopie (DMSO-dô) und die HDFC veranschaulicht wurde.

Die Mutterlauge von der Abtrennung der Fraktion 4 wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Äthylacetat-Äther behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet (Fraktion 5,640 mg). Die Fraktion 5 bestand aus einer ca. 70:30-Mischung der Isomeren B und A, wie durch die NMR-Spektroskopie (DMSO-de) veranschaulicht wurde.

Die Fraktion 1 (Isomeres A) und Fraktion 4 (Isomeres B) besassen die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Isomeres A (Fraktion 1 ): Schmelzpunkt [M]y79l 91 °C, [oc]d

+53° (c 0,9, DMSO),^ 130).

C (AtOH) 277 nm (Ej^ 414,5e 21

20

Analyse für C20H22N4O10S (510,5):

ber.: C 47,1 %; H 4,3%; N 10,9%; S 6,3%

gef.: C 46,95%; H 4,4%; N 10,9%; S 6,5%.

25 Die HDFC zeigte eine Isomerenreinheit von ca. 94%.

Isomeres B (Fraktion 4): Schmelzpunkt [M]f13129°C, [a]D +110 (c 1,2, DMSO), (ÄtOH) 277 nm (E422, s 22 700).

30

35

Analyse für C20H22N4O10S 0,3 Mol ÄtOAc (539,9):

ber.: C 47,45%; H 4,6%; N 10,4 %; S 5,9%

gef.: C 46,8 %; H 4,5%; N 10,35%; S 5,9%.

Die HDFC zeigte ein Isomeres B in einer Reinheit von ca. 80%.

Die NMR- und Infrarotdaten für die beiden Isomeren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Physikalische Eigenschaften der Produkte der Beispiele 1 bis 7 und 9

CH20C0NH2 g . fc t(I00MHz;J Hz)

Bei- Lösungsspiel mittel Nr.

Zuordnungen fürt R

1 DMSO-d6 2.1 l(m) 6.08 0.20 4.06 4.69 3.2to3.4(m) (d9) (Multi- 4.73

pletts) (d5)

i O k

6.23

5.13

3.30

-CHOCCH3

i 2.96,3.06 (m)

6.45

5.35

un

1

j 8.49 (d6)

(J18)

(J12)

scharf

CH3

k 7.92

durch j

und

a3

628901

8

Tabelle /(Fortsetzung)

t(100MHz; J Hz)

Bei- Lösungs- ai a: a>. b c d e f g h R Zuordnungen spiei mittel für-rR Nr.

DMSO-d6 2.14(m)

3.2 to 3.4(m)

i O

II

6.09 0.22 4.10 4.74 6.24 5.14 3.36 -CHOCCH2CH3 i 2.95,3.04(m)

(d8) (Multi- (d5) 6.47 5.38 | k 1 j 8.49(d6)

pletts) (J18) (J12) CHa k 7.60(q7)

j 18.94(t7)

i O

DMSO-d6 2.16(m) 6.11 0.22 4.12 4.75 6.40 5.16 3.38 -CHOCCH2CH2CH3

3.2 to 3.4(m) (d8) 4.15 4.77 (s) 5.39 [ k 1 m

(dd (d5) (J12) CHa

8,5) j i 2.99,3.06(q6) j 8.53(d6) k 7.68(t7) 1 8.3 to 8.6(m) m 9.12(t7)

DMSO-d6 2.15(m)

3.2 to 3.4(m)

6.10

0.21 (d8)

4.14

(Multi-

pletts)

4.74

4.75 (d5)

6.38 (s)

5.16 5.38 5.16 5.41 (J12)

3.38

O

CH,"

-CHOCCH2CH

/

k 1

\

CHa j

i 3.05(m) j 8.50(d6) k7.75(d6) 17.94(m) m 9.07(d7)

DMSO-d6

2.17(m) 3.2 to 3.4(m)

6.10

0.22 4.12 (d8) 4.15 (dd 8.5)

4.84 6.26 5.17 4.86 6.49 & (d5) (J18) 5.37

5.17

&

5.41 (J13)

3.40

O

i llj

-CHOCCH3

I

CH2CH2CH3 k 1 m i 3.05 & 3.15(t6) j 7.94 k 8.20(m) 18.3 to 8.8(m) m 9.09(t7)

DMSO-d6

2.16(m) 3.2 to 3.4(m)

6.10

0.22 4.12 (d8) 4.14 (dd 8,5)

4.74 6.28 5.16 4.76 6.49 & (d5) (J18) 5.38

5.16 &

5.42 (J13)

3.38

O

i llj

-CHOCCHa

I

CH2CH3 k 1

i 3.12,3.21(t6) j 7.93 k8.17(m) 19.07(t7)

DMSO-d6

9

Isomeres A

DMSO-d6

2.14(s) 3.2 to 3.4(m)

2.16(d) 3.37 (dd3,2) 3.30 (d 3)

6.06 0.20 4.10 (d8) (m)

4.72 6.36 5.15 un-(d4) (s) 5.36 scharf (J12) durch a2

und a3

6.10 0.21 4.12 4.74 6.40 5.16 3.40 (d8) (dd 8,5) (d5) ABq 5.39

(J12)

O

II

-CHOCCHa i m CH2(CH4)CH3 j k

O

i [j k -CHOCCHa

I

CHa i 3.08(m) j 8.20(m) k 8.4 to 8.9(m) 19.11 (breites s) m7.91(s)

i 3.08 (q5) j 8.51 (d5) k7.94

Tabelle / (Fortsetzung)

628901

r( l(K)MHz; J Hz)

Bei- Lösungsspiel mittel Nr.

ai a: a<

Zuordnungen für t R

o

9

Isomeres B

DMSO-d6

2.17(d2) 3.38 (dd 3,2) 3.29 (d 3)

6.09

0.22 (d8)

4.15 4.76 (dd 8,5) (d5)

6.39 5.15 ABq 5.40 (J12)

3.40

-CHOC-CH3

I k

CH3

j i 2.99 (q5) j 8.50 (d5) k7.94

Tabelle l (Fortsetzung)

vmax(cm ')

Beispiel Nr.

Lösungsmittel

NHi + NH

ß-Lactam

CONH

COR

OCONH2

1

CHBn

3540 3400

1780

1686 1520

1750 1730

1730 1584

2

CHBn

3514 3380

1786

1686 1520

1750 1730

1730 1582

3

Nujol

3470 3370 3300

1790

1680 1534

1750 1730

1720 1592

4

CHBn

3500 3380

1790

1688 1522

1734 (stark)

1730 1588

5

CHBn

3510 3380

1790

1688 1522

1758 1734

1730 1588

6

CHBn

3520 3390

1788

1690 1520

1756 1732

1730 1584

7

CHBn

3502 3370

1782

1690 1518

1750 1730

1730

Isomeres A 9

Nujol

3504 3440to 3100

1780

1661 1521

1750

1710

Isomeres B 9

Nujol

3420 3310 3290 3220

1778

1661 1528

1712

1710

B

Claims

628901

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

CHo.0eC0.NHr i. ■ d

(I)

worin R1 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet unter der Voraussetzung, dass zumindest eine der Gruppen R1 und R2 eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (6R,7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7- [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim) oder ein Salz derselben mit einem Halogenester der Formel:

20

25

X -CH • O • CO • R1

I

R2

(II)

30

worin R! und R2 die obigen Bedeutungen besitzen und X Halogen bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man Cefuroxim oder ein Salz desselben mit einem Halo- 35 genester der Formel II umsetzt, worin X Chlor, Brom oder

Jod bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetall- oder Oniumsalz des Cefuroxims mit dem Halogenester der Formel II umsetzt. 40
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Cefuroxim mit dem Halogenester der Formel II in Gegenwart einer Base umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 eine 45 Methylgruppe darstellt und R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 eine Methylgruppe darstellt und R1 eine primäre oder sekundäre 50 Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R, 7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-( 1 -acetoxyäthyl)ester herstellt. ss
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R, 7R)-3-Carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-( 1 -propionyloxyäthyl)ester herstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch 60 gekennzeichnet, dass man den (6R, 7R)-3-CarbamoyIoxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-( 1 -acetoxypropyl)ester herstellt.

65