DE2706413C2

DE2706413C2 - Acyloxyethylester des Cefuroxims, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2706413C2
Application number: DE2706413A
Authority: DE
Inventors: Michael Greenford Middlesex Gregson; Richard Brook Chalfont St. Giles Buckinghamshire Sykes
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1986-08-28
Also published as: AU514236B2; CH634328A5; NL185209B; AU2228877A; ATA100677A; NL930073I1; NL7701568A; CA1094545A; CH628901A5; AT358727B; US4267320A; IL51450A0; DE2706413A1; HK17185A; YU41177A; CY1181A; SE431986B; YU40977B; JPS52100494A; DK63877A

Description

CH₃

15 worin R¹ eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt

2. (6R,7R)-3-Carbi oxyethyO-carboxylat.

3. (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-(l-propionyloxyethyO-carboxylat.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß man in an sich bekannter Weise entweder

(A) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit einem Halogenester der Formel

XCHOCO-R¹ (II)

CH₃

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X Halogen bedeutet, umsetzt oder

(B) eine Verbindung der Formel

H₂N

H H

L, S

_N /-CH₂O-CONHj (HI)

COOCHOCOR¹

40 j

CH₃

worin R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder ein Säureadditionssalz oder ein N-SiIyI-derivat hiervon mit (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure oder einem Derivat derselben umsetzt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthält.

Die Erfindung betrifft biologisch annehmbare Esterderivate der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur^-yO^-methoxyirninoacetamidoJ-ceph-S-em^-carbonsäure (d.h. das syn-Isomere), die die Kurzbezeichnung »Cefuroxim« besitzt.

Das Cefuroxim, wie es in der britischen Patentschrift 14 53 049 beschrieben ist, ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das gekennzeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch eine sehr hohe Stabilität der Verbindung gegenüber jß-Lactamasen, die von einem Bereich gramnegativer Mikroorganismen gebildet werden, ergänzt wird. Weiterhin ist diese Verbindung im Körper aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Einwirkung von Säuretieresterasen stabil und ergibt nach der parenteralen Verabreichung (z. B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbindung zeigt.

Cefuroxim und dessen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizierbare Antibiotika wertvoll, da sie von dem gastrointestinalen Trakt kaum absorbiert werden und daher in den Sera und im Urin nach der oralen Verabreichung lediglich in niedrigen Konzentrationen vorliegen. Es wurden daher umfangreiche Untersuchungen bezüglich einer möglichen Aktivität bei der oralen Verabreichung verschiedener Cefuroximderivate vorgenommen, da die Entwicklung von Derivaten, die nach der oralen Verabreichung über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität aufweisen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit von Cefuroxim erweitern würde.

Aus der Literatur, die jJ-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, daß die Wirkung von Penicillinantibiotika wie Ampicillin bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des Penamkerns in bestimmte veresterte Carboxygruppen überführt. Es wurden auch Empfehlungen gegeben dahingehend, daß die Aktivität bei der oralen Verabreichung bestimmter Cephalcsporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise erhöht werden könne. Man nimmt an, daß die Anwesenheit einer geeigneten verestemden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöht, worauf die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolysiert wird, die beispielsweise im Serum und in Körpergeweben vorliegen, wodurch die antibiotisch aktive Stammsäure erhalten wird. Offensichtlich ist die exakte Natur der verestemden Gruppe kritisch, da es notwendig ist, daß der Ester hinreichend stabil ist, damit dieser die Stelle der Absorption erreichen kann, ohne daß er einem beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen, unterliegt, während andererseits der Ester hinreichend in der Lage sein muß, eine Esterhydrolyse einzugehen, derart, daß die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierten Ester freigesetzt wird.

Die Auswahl einer speziellen verestemden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung einesjff-Lactaniantibiotikums hängt auch von der gewählten speziellen^-Lactamverbindung ab. So ergeben beispielsweise veresternde Gruppen, die sich bei der Erhöhung der Aktivität von oral verabreichten Penicillinantibiotika als wirksam erwiesen haben, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Pivaloyloxymethylester. So verbessert beispielsweise der Pivaloyloxymethylester des Ampicillins die orale Absorption des Ampicillins. Demgegenüber zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims kaum eine Wirkung im Hinblick auf die orale Verabreichung, möglicherweise weil der Ester nicht vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder weil er alternativ im wesentlichen gegenüber einer Esterasehydrolyse resistent ist, derart, daß die antibiotisch aktive Säure nach der Absorption in keinem beträchtlichen Ausmaß freigesetzt wird.

Es wurde nun gefunden, daß Cefuroximester, die durch die Formel

CH₂-O CO NH₂ Ο)

CO-OCHO-COR¹

CH₃

dargestellt werden können (worin R¹ eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet), Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen wertvoll machen als oral verabreichbare Antibiotika mit signifikanter Wirkung. Die einzelnen Diastereomeren sowie deren Mischungen sind von der Erfindung mit umfaßt.

Die Ester (I) besitzen eine beträchtliche Stabilität, was durch die Tatsache zum Ausdruck kommt, daß sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Aktivität, besitzen (dies zeigt an, daß ein hoher Anteil des Esters während der in-vitro-Tests unverändert blieb und bestätigt somit die Stabilität der Ester). Die Ester sind andererseits in hohem Ausmaß zu einer Esterhydrolyse befähigt, die zur Bildung von Cefuroxim fuhrt, was durch in-vitro-Tests unter Verwendung von Esterasen der Rattenleber, der menschlichen Leber und von menschlichem Serum veranschaulicht wurde.

In-vivo-Tests an Ratten bestätigen, daß die orale Verabreichung der Ester (I) zu einer erheblich größeren Absorption von Cefuroxim fuhrt, was durch höhere Serumspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin veranschaulicht wurde, als es bei der oralen Verabreichung von Cefuroxim selbst der Fall ist.

Von den Verbindungen der Formel I zeigten die folgenden eine besonders gute Cefuroxim-Absorption:

l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-

cm-4-carboxylat;

l-PropionyloxyäthyHoRJRJ-S-carbamoyloxymethyl-T-fiZ^-ifur^-yO^-methoxyiminoacetarnido]-

ceph-3-em-4-carboxylat;

l-ButyryloxyäthyKoR.TRJ-S-carbamoyloxymethyl-T-KZ^-ifur^-yO^-methoxyiminoacetamidol-ceph-S-em-4-carboxylat; l-IsovaleryloxyäthyHoR.TRJ-S-carbamoyloxymethyl-V-tiZJ^-ifur^-yO^-methoxyiminoacetamido]-

ceph-3-em-4-carboxylat.

Die erstgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt, da sie eine besonders hohe Absorption des Cefuroxims zeigt, wie aus in-vivo-Tests an der Maus, an Ratten und Hunden hervorging.

Die Verbindungen (I) können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man Cefuroxim oder ein Salz desselben (z. B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Oniumsalz, z. B. ein Ammoniumsalz, beispielsweise ein quaternäres Ammoniumsalz) mit einem Halogenester der Formel

XCHOCO-R¹ (Π)

CH,
(worin R¹ und das Sternchen die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen, wie Chlor,

Brom oder Jod bedeutet) umsetzt Die Umsetzung wird geeigneterweise in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. einem Ν,Ν-disubstituierten Amid, wie N ,N-Dimethylfonnamid oder N,N-Dimethylacetamid, einem Keton, wie Aceton, einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einem Nitril, wie Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid) bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +150° C, z. B. -10 bis +50° C, geeigneterweise zwischen 0° C und Raumtemperatur durchgeführt. Wird ein Cefuroximsaiz, beispielsweise das Kaliumsalz als Ausgangsmaterial verwendet und die Umsetzimg in einem Nitrillösungsmittel durchgeführt, so kann gewünschtenfalls ein Kronenether, wie 18-Kronen-6 verwendet werden. Wird die Cefuroximsäure als Ausgangsmaterial verwendet, so kann es von Vorteil sein, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z. B. einer schwachen anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat durchzuführen. Es ist zweckmäßig, die Base zu dem Cefuroxim enthaltenden Reaktionssystem vor Zugabe des Halogenesters II zuzufügen. Die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Verbindung mit einer Verbindung II, worin X Brom oder Jod bedeutet, erwies sich insofern als vorteilhaft, als unter diesen Bedingungen die Bildung eines Ceph-2-em-Esterprodukts minimal ist. Es ist zweckmäßig, im wesentlichen äquivalente Mengen an Cefuroxim und Base, beispielsweise ca. 0,5 Mol einer Base, die sich von einer Disäure herleitet, wie Kaliumcarbonat, je Mol Cefuroxim

zu verwenden. Der Halogenester II wird geeigneterweise in geringem Überschuß, beispielsweise in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol je Mol Cefuroxim, verwendet.

Der Reaktionsverlauf kann rasch durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, da das Verfahren die Überführung eines polaren Säure- oder Salzausgangsmaterials in ein neutrales Esterprodukt umfaßt
Die Ester I können durch Acylierung einer Verbindung der Formel

^{20 H H}

H₃N-I J^

J ¹^ J-CH₂OCONH₂ (ΠΙ)

25 ο γ

COOCHOCOR¹

CH₃

(worin R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt) oder eines Säureadditionssalzes oder N-Silylderivats derselben unter Verwendung von (Z)-2-(Fur-2-yl>2-methoxyiminoessigsäure oder eines reaktiven Derivats derselben, beispielsweise in der in der vorstehend genannten britischen Patentschrift 14 53 049 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können geeigneterweise durch Acylierung einer Verbindung der Formel III mit einem Acylierungsmittel, das ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid dieser Säure umfaßt, hergestellt werden. Eine derartige Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50° C, vorzugsweise -20 bis +30⁰C erfolgen. Die Acylierung kann in wäßrigen oder nicht wäßrigen Medien durchgeführt werden. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (z. B. eines tertiären Amins vie Triethylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder

Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, beispielsweise eines niedrig-l,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid) durchgerührt werden, das zur Bindung des bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoffs dient.

Die freie Säure kann ihrerseits als Acylierungsmittel verwendet werden. Derartige Acylierungen werden zweckmäßigerweise in Gegenwart beispielsweise eines Carbodiimids, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer

Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliniumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird gewünschtenfalls in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid

oder Acetonitril durchgeführt.

Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der freien Säure, wie beispielsweise eines symmetrischen Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids, beispielsweise mit Pivalinsäure, erfolgen oder mit einem Halogenformiat, wie niedrig-Alkylhalogenformiat durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid hergestellt werden, indem man N-Äthoxycarbonyl-P-äthoxy-l^-dihydrochinolin verwendet. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (beispielsweise Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder ali-

55 phatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.

Die vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel III können in üblicher Weise, beispielsweise unter Verwendung von Techniken hergestellt werden, die in der US-PS 39 05 963 und in den britischen Patentschriften 10 41 985 und 13 50 772 beschrieben sind.
Ist das gewünschte Produkt in beträchtlichem Ausmaß durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann das Produkt (z. B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypochlorit in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin) oxidiert werden, um den Ceph-3-em-l-oxidester zu erhalten, der dann (beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumiodid) unter Erzielung von im wesentlichen reinem Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.

Die einzelnen Diastereomeren können durch Umkristallisation aus der Isomeren-Mischung isoliert werden.

Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in herkömmlicher Weise

mit Hilfe von jeglichen erforderlichen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden zweckmäßigerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sachets bzw. umhüllten Prä-

paraten, vorteilhafterweise in der Einheitsdosierungsform hergestellt und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, disintegrierende und benetzende Mittel enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden. Die wirksamen Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff (I) in Mengen von 0,1% aufwärts, z. B. von 0,1 bis 99%, geeig- s ™ neterweise von 10 bis 60%, in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Die Zusammensetzungen in §

der Einheitsdosierungsform enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg Wirkstoff (berechnet als Cefuroxim). Die Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet werden, liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag, z. B. 1500 mg je Tag (berechnet als Cefuroxim), obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.

. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden nach der Kapillarmethode bestimmt und sind nicht korrigiert. Diejenigen mit dem Präfix (Mf), worin χ die Geschwindigkeit des Erwärmens (in °C je Minute) und j» die Einbringtemperatur bedeuten, wurden in einer Mettler-Apparatur bestimmt. Das verwendete Ν,Ν-Dimethylforniamid war getrocknet und durch Überleiten über saures Aluminiumoxid gereinigt worden.

Die Bezeichnung HDFC wurde für »Hochdruckflüssigkeitschromatographie« verwendet. Der Nachweis wurde mit Hilfe von Ultraviolettlicht von 276 nm durchgeführt. Die relativen Peakflächen wurden bei dieser Wellenlänge bestimmt (der A_max-Wert der gewünschten Verbindung tritt bei 276 bis 277 nm auf).

Die NMR-Spektren der Produkte der Beispiele 1 bis 4 sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben und zeigen, daß die erhaltenen Verbindungen annähernd 1 :1-Mischungen der R- und S-Isomeren sind.

Herstellung 1 (R,S)-1 -Bromäthylpropionat

Man fügte 1,7 ml bzw. 1,34 g (30,5 mMol) Acetaldehyd tropfenweise unter Rühren zu 3,18 g (23,2 mMol) Propionylbromid bei einer Temperatur von 0 bis 5°C. Man ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur (ca. 20° C) während einer Stunde erwärmen. Man destillierte das Produkt und erhielt 2,7 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kp_i5 von 41 bis 50°C, der durch sein NMR- (CDCl₃) und Infrarotspektrum (CHBr₃) charakterisiert wurde.

Herstellung 2

(R,S)-1 -Bromäthyl-n-butyrat

Man fügte tropfenweise unter Rühren 2 ml Acetaldehyd zu 2,09 g (13,8 mMol) n-Butyrylbromid bei 0 bis 10°C. Nach der anfänglichen Reaktion bewahrte man die Mischung während 2 Tagen bei ca. 4° C auf. Man destillierte das Produkt und erhielt 1,87 g Titelester in Form einer Flüssigkeit mit einem Kp₁₄ von 63 bis 65°C, die aufgrund ihres NMR- (CDCl₃) und Infrarotspektrums (CHBr₃) charakterisiert wurde.

Herstellung 3 (R,S)-l-Bromäthyl-3-methylbutyrat

Man fugte 2,3 ml bzw. 1,8 g (4ImMoI) Acetaldehyd tropfenweise unter Rühren zu 5,33 g (32 mMol) 3-MethyIbutyrylbromid bei 0°C. Man ließ sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur (ca. 20° C) während einer halben Stunde erwärmen.

Man isolierte den Titelester in Form von zwei Fraktionen mit 2,99 bzw. 1,64 g durch Destillation. Kp₂s⁼ 60 bis 70°C bzw. 70 bis 75°C.

Beide Fraktionen wurden aufgrund ihrer NMR-Spektren (CDCl₃) charakterisiert. Die zweite Fraktion war aufgrund des NMR-Spektrums reiner.

Beispiel 1

(R- und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-

2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxyiat

Man fügte 760 mg (5,5 mMol) Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 4,57 g (11 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(rur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 25 ml N,N-Dimethylformamid und rührte die Mischung 25 Minuten bei ca. 20° C. Zu der obigen Lösung fügte man 1,8 g (11 mMol) 1 -Bromäthyiacetat in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und rührte die Mischung während 40 Minuten bei ca. 20° C. Man arbeitete die Reaktionsmischung auf, indem man in einen Überschuß von 2n-Salzsäure goß und anschließend dreimal mit Äthylacetat extrahierte. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2n-Salzsäure und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Schaum erhielt, der in Äthylacetat gelöst und mit Äther ausgefällt wurde.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und unter Erzielung von 780 mg Titelverbindung getrocknet.

Die Mutterlaugen wurden unter Erzielung eines Schaums eingedampft, der in Äthylacetat gelöst und mit Diisopropyläther ausgefällt wurde, wobei man eine weitere Fraktion von IJl g Titelverbindung erhielt. Diese

Probe wurde zwei Tage bei 22⁰C im Vakuum getrocknet, um den Diisopropyläther zu entfernen. Die physikalischen Konstanten der zweiten Fraktion der Titelverbindung sind: Schmelzpunkt (M50) 72° C; [a]_t) +84° (c 0,87, DMSO); X_max (ÄtOH) 277 nm (EiJ_n, 355, ε 18 120); Mikroanalyse vor dem Trocknen im Vakuum.

5 Analyse für C₂₀H₂₂N₄0,oS (510,5):

ber.: C 47,1%, H 4,3%, N 10,9%, S 6,3%
gef.: C 46,6%, H 4,4%, N 10,95%, S 6,2%.

Die Infrarot- und NMR-Spektren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. 10

Beispiel 2

(R- und S)-l-Propionyloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-15 7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Die Herstellungsweise war analog derjenigen von Beispiel 1. Man setzte 1,5 g (8,3 mMol) 1-Bromäthylpropionat mit 3,8 g (8,3 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid während 30 Minuten bei ca. 22° C um.

Man arbeitete die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhielt ein Öl, das man in Äthylacetat löste und aus 250 ml Äther ausfällte. Das Filtrat wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das in Äthylacetat gelöst und tropfenweise zu Diisopropyläther gefugt wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,46 g (2,8 mMol) Titelverbindung erhielt. Schmelzpunkt (M^₀) 8I⁰C; [a]_D +66° (c 1,2, DMSO), X_max (ÄtOH) 276,5 nm (E{*_m 362, ε 18 985). Die Infrarot- und NMR-Daten

25 sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 3

30 (R- und S)-l-Butyryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-

7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man behandelte eine Lösung von 1,025 g (2,22 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyI-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-rnethoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 12 ml Ν,Ν-Dimethylformamid mit 649 mg (3,33 mMol) 1-Bromäthylbutyrat in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und man erhielt nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen 964 mg eines blaß-gelben Schaums. Der Schaum wurde mit 80 ml Cyclohexan behandelt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und mit 2 X 20 ml Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 711 mg Titelyerbindung in Form eines weißlichen Feststoffs. Schmelzpunkt (Ml₁) 84°C; [a]₀ +36° (c 1,13, DMSO), X_max (ÄtOH) 276,5 nm (E!*_m 350, cl8 850).

Analyse für C₂₂H₂₆N₄O₁₀S (538,5):

ber.: C 49,1%, H 4,9%, N 10,4%, S 5,95%
gef.: C 48,8%, H 5,0%, N 10,1%, S 5,5%.

Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 4(a)

(R- und S)-l-Isovaleryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-

7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und

(R- und SVl-Isovaleryloxyäthyl-(4R,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-

7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-2-em-4-carboxylat

Man fügte während 35 Minuten bei ca. 22° C 2,38 g (11,4 mMol) l-Bromäthyl-3-methylbutyrat zu einer gerührten Lösung von 4,2 g (9,1 mMol) Kalium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyI-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Man arbeitete die Reaktionsmischung analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf und fällte 2,15 g Produkt mit Diisopropyläther aus. Das NMR-Spektrum (DMSO-do) zeigte an, daß das Produkt annähernd eine 1:1-Mischung der beiden Titelverbindungen war.

(b) (R- und S)-Isovaleryloxyäthyl-(lS,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-65 7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxyIat-l-oxid

Man behandelte eine Lösung von 2,0 g der Mischung der in Beispiel 4(a) gebildeten Ester in 50 ml Dichlormethan mit 1,0 g (5,7 mMol) m-Chlorperbenzoesäure während 40 Minuten bei ca. 22° C.

Man dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab und behandelte den Rückstand mit Äther, wobei man 1,8 g Titelverbindung in Form eines Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt (M^₀) 167,5°C; [a]_D +52° (cO,5, DMSO).

Analyse für C₂₃H₂₁₁N₄O₁₁S (568,5):

ber.: C 48,6%, H 4,95%, N 9,85%, S 5,65%

gef.: C 47,1%, H 4,7%, N 10,05%, S 5,8%.

(c) (R- und SH-IsovaleryloxyäthyHoRJRJ-S-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Man fügte 1,95 g (11,7 mMol) Kaliumiodid und 460 mg (5,9 mMol) Acetylchlorid successive zu einer Lösung von 1,67 g (2,9 mMol) (R- und SH-IsovaleryloxyäthyKlS.oRJR^-carbamoyloxymethyl^-KZJ-Z-ifur^-yl)^- methoxyiminoacetamidoJ-ceph-S-ern^-carboxylat-l-oxid in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid.

Man rührte die Lösung während 35 Minuten bei ca. 22⁰C und fügte sie dann tropfenweise zu einer wäßrigen Lösung von Natriummetabisulfid zu. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum über Phosphorpentaoxid, wobei man 1,19 g (2,1 mMol) Titelverbindung in Form eines Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt (M^₀) 92°C; [a]_D +24° (c 0,9, DMSO), A_max (ÄtOH) 276 nm (Ej*_m 360, ε 19 890).

Analyse für C₂₃H₂₃N₄O₁₀S (552,5):

ber.: C 49,9%, H 5,1%, N 10,1%, S 5,8%

gef.: C 48,1%, H 4,95%, N 10,35%, S 6,0%.

Die Infrarot- und NMR-Daten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Beispiel 5

l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Isomeres A)

Man kühlte eine Lösung von ca. 1 g (R- und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-ern-4-carboxylat (ca. 1 : 1) in 3 ml Methanol auf 0°C und ließ über Nacht stehen. Man erhielt hierdurch einen kristallinen Niederschlag des Isomeren A in einer Menge von 300 mg, der aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-d^) hauptsächlich ein Isomeres enthielt.

Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Petroiäther (40 bis 60°C) ausgefällt. Das NMR-Spektrum (DMSO-d₆) zeigte an, daß der Niederschlag aus einer ca. 65 : 35 Mischung der Diastereoisomeren B und A bestand.

Beispiel 6

Trennung der Diastereomeren von l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Isomeres A und Isomeres B)

Man impfte eine Lösung von 5,0 g (9,8 mMo!) (R- und S)-l-Acetoxyäthy!-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(ZJ^-ifur^-ylJ^-methoxyiminoacetamidol-cephO-em^-carboxylat (ca. 1 : 1) in 7,5 ml Methanol bei ca. 25° C mit einer Probe des Isomeren A (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben). Die Lösung verfestigte sich und wurde über Nacht bei 0° C gekühlt. Die Filtration ergab 1,7 g Feststoff, der nach der Umkristallisation aus 30 ml Methanol 1,28 g eines im wesentlichen reinen Isomeren A ergab (Fraktion 1).

Man erhielt 110 mg einer zweiten Kristallfraktion (Fraktion 2) au den Mutterlaugen. Diese besaß aufgrund des NMR-Spektrums (DMSO-d₆) ein ca. 1: 1-Verhältnis von Isomeres A zu Isomeres B.

Die verbliebenen Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gummiartige Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und gekühlt, worauf sich die Lösung verfestigte. Man fügte Äthylacetat in einer derartigen Menge zu, daß man ein Gesamtvolumen von ca. 15 ml erhielt und erhitzte die Mischung am Rückfluß. Ein geringer Anteil des Feststoffs löste sich nicht und wurde abfiltriert (Fraktion 3,190 mg). Die Fraktion 3 bestand aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-d₆) im wesentlichen aus dem Isomeren B.

Das Filtral wurde gekühlt und langsam verfestigt Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Fraktion 4,410 mg). Die Fraktion 4 bestand.im wesentlichen aus dem Isomeren B (ca. 80% in reiner Form), was durch die NMR-Spektroskopie (DMSO-d₅) und die HDFC veranschaulicht wurde.

Die Mutterlauge von der Abtrennung der Fraktion 4 wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Äthylacetat-Äther behandelt Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet (Fraktion 5, 640 mg). Die Fraktion 5 bestand aus einer ca. 70 :30-Mischung der Isomeren B zu A, wie durch die NMR-Spektroskopie (DMSO-d₆) veranschaulicht wurde.

Die Fraktion 1 (Isomeres A) und Fraktion 4 (Isomeres B) besaßen die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Isomeres A (Fraktion 1): Schmelzpunkt [M]^₇₉ 191°C; [a]_D +53° (c 0,9, DMSO), X_max (ÄtOH) 277 nm (Ej"" 414. ε 21 130).

Analyse für C₂₀H₂₂N₄O₁₀S (510,5):

ber.: C 47,1%, H 4,3%, N 10,9%, S 6,3% gef.: C 46,95%, H 4,4%, N 10,9%, S 6,5%.

5 Die HDFC zeigte eine Isomereneinheit von ca. 94%.

Isomeres B (Fraktion 4): Schmelzpunkt [M]?₁₃ 129°C; [a)_D +11° (c 1,2, DMSO); k_max (ÄtOH) 277 nm (Ej*_m 422, ε 22 700).

Analyse für C₂₀H₂₂N₄O₁₀S 0,3 Mol ÄtOAc (539,9): ίο ber.: C 47,45%, H 4,6%, N 10,4%, S 5,9%

gef.: C 46,8%, H 4,5%, N 10,35%, S 5,9%.

Die HDFC zeigte ein Isomeres B in einer Reinheit von ca. 80%.

Die NMR- und Infrarotdaten für die beiden Isomeren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1 Physikalische Eigenschaften der Produkte der Beispiele 1 bis 4 und 6

ti e

H H

Ί f CONH-[

I CH₂OCONH₂ CO₂R « ^h

OCH₃

Beispiel Lösungs-Nr. mittel

τ (100 MHz; JHz) a| a₂ a₃

Zuordnungen dir ,R

DMS0-d6

2.11 (m) 3.2 to 3Γ4 (m)

6.08 0.20 4.06

(d 9) (Multipletts)

4.69 4.73

(d5)

DMS0-d6

2.16 (m) 3.2 to 3.4 (m)

2.15 (m) 3.2 to 3.4 (m)

6.11

6.10

0.22 (d8)

0.21 (d8)

4.12

4.15 (dd 8,5)

4.75

4.77 (d5)

4.14 4.74

(Multi- 4.75 pletts) (d 5)

DMSO-d6 2.14 (m) 6.09 0.22 4.10 4.74 6.24

3.2 to 3.4 (m) (d8) (Multi- (d5) 6.47

pletts) (J 18)

(J 12)

5.14 5.35 (J 12)

5.16 5.39 (J 12)

5.16 5.38 5.16 5.41 (J 12)

3.30 unscharf

durch a₂ und a₃

3.36

3.38

-CHOCCH₃ CH₃

-CHOCCH₂CH₃

CH₃

-CHOCCH₂CH₂CH₃

k I m

CH₃

O CH₃ ^m

■ Il /

-CHOCCH₂CH

^k ■ \

CH₃ CH₃"

i 2.96,3.06 (m) j 8.49 (d 6) k 7.92

i 2.95,3.04 (m)

j 8.49 (d 6)

k 7.60 (q 7)

1 8.94 (t 7)

i 2.99,3.06 (q 6) j 8.53 (d 6) k 7.68 (t 7) 1 8.3 to 8.6 (m) m9.12(t7)

i 3.05 (m) j 8.50 (d 6) k 7.75 (d 6) 1 7.94 (m) m 9.07 (d 7)

Fortsetzung

Beispiel

Lösungsmittel

r(100MHz;JHz) a, a₂ a₃ b

Zuordnungen Tür ,R

Isomeres A

DMSO-d6

2.16 (d)
3.37 (dd 3,2)
3.30 (d 3)

6.10

0.21
(d8)

4.12 (dd 8,5)

4.74 (dS)

6.40 ABq

3.40

6	DMSO-d6	2.17 (d 2)	6.09	0.22	4.15	4.76	6.39	5.15
Isome		3.38 (dd 3,2)		(d8)	(dd8,5)	(d5)	ABq	5.40
res B		3.29 (d 3)						012)

3.40

O
-CHOCCH₃

CH₃

• Il

— CHOC —CH₃

i 3.08 (q 5) j 8.51 (d 5) k 7.94

i 2.99 (q 5) j 8.50 (d 5) k 7.94

Tabelle ] (Fortsetzung)

Beispiel Lösungs- v_max(cin ')

Nr. mittel

NH₂ + NH jS-Lactarn

CONH	CO₂R	OCONH₂	5
1686 1520	1750 1730	1730 1584
1686 1520	1750 1730	1730 1582	10
1680 1534	1750 1730	1720 1592	15
1688 1522	1734 (stark)	1730 1588
1661 1521	1750	1710	20
1661 1528	1712	1710

1 CHBr₃ 3540 1780

3400

2 CHBr₃ 3514 1786

3380

3 Nujol 3470 1790

3370 3300

4 CHBr₃ 3500 1790

3380

Isomeres A Nujol 3504 1780

6 3440 to 3100

Isomeres B Nujol 3420 1778

6 3310

3290

3220

Anwendungsbeispiele

A. Tablette Zusammensetzung:

1 -AcetoxyäthyHoRJR^-carbamoyloxymethyl^-KZJ^-ifur^-ylJ^-methoxyiminoacet- 326,0 mg

amido]-ceph-3-em-4-carboxylat (durch eine Strahlmühle zerkleinert)

Natriumstärkeglykolat 8,0 mg

mikrokristalline Cellulose 64,0 mg

.

Magnesiumstearat 2,0 mg

Gesamtgewicht 400,0 mg

Herstellungsmethode

Das Magnesiumstearat wird mit dem Wirkstoff gemischt, und man stellt Tablettenkügelchen durch direkte Kompression her. Die Kügelchen werden nach und nach auf eine Korngröße von 1,68 mm (12 mesh), 1,19 mm (16 mesh)undO,84 mm (20 mesh) zerkleinert und die Granulate mit dem Natriumstärkeglykolat und der mikrokristallinen Cellulose vermischt. Die Mischung wird auf konkaven Stempeln zu einem Tablettengewicht von mg komprimiert. Die Tabletten können nach der wäßrigen oder organischen Lösungsmittelmethode unter Verwendung von Cellulosederivaten mit Weichmachern und farbgebenden Komponenten unter Erzielung eines Films überzogen werden. Alternativ zu der vorangegangenen Stufe einer Körnchenbildung kann der Wirkstoff durch Walzenkomprimierung verdichtet werden.

B. Pulver für eine orale Suspension (in einem Sachet) Zusammensetzung (je Sachet):

1 -Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-arbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yI)-2-methoxyiminoacet- 326,0 mg

amido]-ceph-3-em-4-carboxylat (vermählen)

Lecithin 25 mg

Natriumcarboxymethylcellulose (niedrige Viskosität) 90 mg

sprühgetrocknetes Orangenaroma 150 mg

Puderzucker 2,2 g

11

Herstellungsweise

Das Lecithin wurde in Chloroform gelöst und mit dem Wirkstoff (der zuvor unter Verwendung einer Strahlmühle vermählen worden war) digeriert. Man ließ das Chloroform abdampfen und pulverisierte den erhaltenen s Feststoff. Dieser wurde dann innig mit derNatriumcarboxymethylcelluIose und dem geschmackgebenden Mittel gemischt. Diese Mischung wurde dann weiter mit dem Puderzucker vermischt, wobei man den letzteren in zwei Stufen zugab. Es war vorgesehen, das korrekte Gewicht in einem Sachet aus einer geeigneten Schichtfolie abzufüllen und durch Wärme zu verschließen. Das Pulver sollte kurz vor der Verabreichung mit ca. 15 ml Wasser formuliert werden.

12

Claims

Patentansprüche:

1. Acyloxyethylester des Cefuroxims der Formel I ₅ H H

\ J-C-CONH-

O Il

N y ^ ^-CH₂-O-CO-NH₂

10 \

V>/-u CO-OCHOCO-R¹

UCH₃ ι