CH634328A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika. - Google Patents

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CH634328A5
CH634328A5 CH137382A CH137382A CH634328A5 CH 634328 A5 CH634328 A5 CH 634328A5 CH 137382 A CH137382 A CH 137382A CH 137382 A CH137382 A CH 137382A CH 634328 A5 CH634328 A5 CH 634328A5
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CH
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fur
acid
ceph
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carbamoyloxymethyl
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CH137382A
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Michael Gregson
Richard Brook Sykes
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Glaxo Operations Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinantibiotika, welche aus biologisch annehmbaren Estern der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure (d.h. das syn-Isomere), das die Kurzbezeichnung «Cefuroxim» besitzt, bestehen.
20 Das in der britischen Patentschrift 1453 049 beschriebene Cefuroxim ist ein wertvolles Breitbandantibiotikum, das gekennzeichnet ist durch eine hohe Aktivität gegenüber einem breiten Bereich grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen, wobei diese Eigenschaft durch eine sehr 2s hohe Stabilität der Verbindung gegenüber ß-Lactamasen, die von einer Gruppe gramnegativer Mikroorganismen gebildet werden, ergänzt wird. Weiterhin ist diese Verbindung im Körper aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Einwirkung von Säugetieresterasen stabil und ergibt nach der 30 parenteralen Verabreichung (z.B. in Form des Natriumsalzes) an menschliche und tierische Individuen hohe Serumspiegel, während sie eine niedrige Serumbildung zeigt.
Cefuroxim und dessen Salze, beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, sind hauptsächlich als injizier-3s bare Antibiotika wertvoll, da sie von dem gastrointestinalen Trakt kaum absorbiert werden und daher in den Sera und im Urin nach der oralen Verabreichung lediglich in niedrigen Konzentrationen vorliegen. Es wurden daher umfangreiche Untersuchungen bezüglich einer möglichen Aktivität bei der 40 oralen Verabreichung verschiedener Cefuroximderivate vorgenommen, da die Entwicklung von Derivaten, die nach der oralen Verabreichung über den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden und eine gute antibakterielle Aktivität aufweisen, die wertvolle therapeutische Leistungsfähigkeit von 45 Cefuroxim erweitern würde.
Aus der Literatur, die ß-Lactamantibiotika betrifft, ist es bekannt, dass die Wirkung von Penicillinantibiotika wie Ampicillin bei der oralen Verabreichung verbessert werden kann, indem man die Carboxygruppe in der 3-Stellung des so Penamkerns in bestimmte veresterte Carboxygruppen überführt. Es wurden auch Empfehlungen gegeben dahingehend, dass die Aktivität bei der oralen Verabreichung bestimmter Cephalosporinantibiotika durch Veresterung in ähnlicher Weise erhöht werden könne. Man nimmt an, dass die Anwe-55 senheit einer geeigneten veresternden Gruppe die Absorption der Verbindung durch den gastrointestinalen Trakt erhöht, worauf die veresternde Gruppe durch Enzyme hydrolysiert wird, die beispielsweise im Serum und in Körpergeweben vorliegen, wodurch die antibiotisch aktive Stammsäure so erhalten wird. Offensichtlich ist die exakte Natur der veresternden Gruppe kritisch, da es notwendig ist, dass der Ester hinreichend stabil ist, damit dieser die Stelle der Absorption erreichen kann, ohne dass er einem beträchtlichen Abbau, beispielsweise im Magen unterliegt, während andererseits der 6S Ester hinreichend in der Lage sein muss, eine Esterhydrolyse einzugehen, derart, dass die antibiotisch wirksame Stammsäure innerhalb kurzer Zeit aus dem absorbierten Ester freigesetzt wird.
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Die Auswahl einer speziellen veresternden Gruppe zur Erhöhung der Wirkung bei der oralen Verabreichung eines ß-Lactamantibiotikums hängt auch von der gewählten speziellen ß-Lactamverbindung ab. So ergeben beispielsweise veresternde Gruppen, die sich bei der Erhöhung der Aktivität von oral verabreichten Penicillinantibiotika als wirksam erwiesen haben, nicht notwendigerweise ähnliche Vorteile bei Antibiotika der Cephalosporinreihen. Ein Beispiel, das in diesem Zusammenhang genannt werden kann, sind die Piva-loyloxymethylester. So verbessert beispielsweise der Pivaloyl-oxymethylester des Ampicillins die orale Absorption des
Ampicillins. Demgegenüber zeigt der Pivaloyloxymethylester des Cefuroxims kaum eine Wirkung bei oraler Verabreichung, möglicherweise weil der Ester nicht in ausreichendem Masse vom gastrointestinalen Trakt absorbiert wird oder weil s er alternativ im wesentlichen gegenüber einer Esterasehydrolyse resistent ist, derart, dass die antibiotisch aktive Säure nach der Absorption in keinem beträchtlichen Ausmass freigesetzt wird.
Es wurde nun gefunden, dass Cefuroximester, die durch io die Formel:
(i)
dargestellt werden können, worin R1 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter der Voraussetzung, dass zumindest eine der Gruppen R1 und R2 eine Methylgruppe ist und das Sternchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, Eigenschaften besitzen, die diese Verbindungen wertvoll machen als oral verabreichbare Antibiotika mit signifikanter Wirkung. Die einzelnen Diastereo-meren sowie deren Mischungen sind von der Erfindung mit umfasst.
Der Ausdruck «primäre oder sekundäre Alkylgruppe» bedeutet eine Alkylgruppe, bei welcher das die Bindung bewerkstelligende Kohlenstoffatom mindestens ein Wasser-stoffatom trägt.
Beispiele von Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R1 eine Methylgruppe darstellt und R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und diejenigen, worin R2 eine Methylgruppe darstellt und R' eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Ester (I) besitzen eine beträchtliche Stabilität, was durch die Tatsache zum Ausdruck kommt, dass sie in vitro im Vergleich zu Cefuroxim eine niedrige antibakterielle Aktivität besitzen (dies zeigt an, dass ein hoher Anteil des Esters während der in vitro Tests unverändert blieb und bestätigt somit die Stabilität der Ester). Die Ester sind andererseits in hohem Ausmass zu einer Esterhydolyse befähigt, die zur Bildung von Cefuroxim führt, was durch in vitro Tests unter Verwendung von Esterasen der Rattenleber, der menschlichen Leber und von menschlichem Serum veranschaulicht wurde.
In vivo Tests an Ratten bestätigen, dass die orale Verabreichung der Ester (I) zu einer erheblich grösseren Absorption von Cefuroxim führt, was durch höhere Serumspiegel und eine erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin veranschaulicht wurde, als es bei der oralen Verabreichung von Cefuroxim selbst der Fall ist.
Von den Verbindungen der Formel I zeigten die folgenden eine besonders gute Cefuroxim-Absorption:
l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-
ch2.0.c0.nh2
co.o.ch.o.co.r1
h
R
(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;
l-Propionyloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyIoxymethyl-7-[(Z)-30 2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;
1-Butyryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;
35 1 -Isovaleryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-
2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;
l-Acetoxyheptyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-40 xylat;
l-Acetoxybutyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat;
l-Acetoxypropyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-4s (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat.
Die erstgenannte Verbindung ist besonders bevorzugt, da sie eine besonders hohe Absorption des Cefuroxims zeigt, wie so aus in vivo Tests an der Maus, an Ratten und Hunden hervorging.
Gemäss der Erfindung werden die Verbindungen I hergestellt durch Axylierung einer Verbindung der Formel:
55
h h a„h2n
(iii)
ch2oconh2
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co.o.cho.cor
R2
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worin R' und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eines Säureadditionssalzes oder N-Silylderi-vats derselben unter Verwendung von (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-me-thoxyiminoessigsäure oder eines reaktiven funktionellen Derivats derselben, beispielsweise in der in der vorstehend genannten britischen Patentschrift 1 453 049 beschriebenen Weise.
Die Verbindungen der Formel I werden geeigneterweise durch Acylierung der Verbindung der Formel III mit einem Acylierungsmittel, das ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid dieser Säure umfasst, hergestellt. Eine derartige Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise -20 bis +30°C erfolgen. Die Acylierung kann in wässrigen oder nicht wässrigen Medien durchgeführt werden.
Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (z.B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat oder eines Oxirans, beispielsweise eines niedrig-1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid) durchgeführt werden, das zur Bindung des bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoffs dient.
Die freie Säure kann ihrerseits als Acylierungsmittel verwendet werden. Derartige Acylierungen werden zweckmä-sigerweise in Gegenwart beispielsweise eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, einer Carbonyl Verbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazolinium-salzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonatoder N-t-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird gewünschtenfalls in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt.
Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten der freien Säure, wie beispielsweise eines symmetrischen Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids, beispielsweise mit Pivalinsäure, erfolgen oder mit einem Halo-genformiat, wie niedrig-Alkylhalogenformiat, durchgeführt werden. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. So kann beispielsweise ein gemischtes Anhydrid hergestellt werden, indem man N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinoIin verwendet. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (beispielsweise Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure) gebildet werden.
Die vorstehend beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel III können in üblicher Weise, beispielsweise unter Verwendung von Techniken hergestellt werden, die in der US-PS 3 905 963 und in den britischen Patentschriften 1 041 985 und 1 350 772 beschrieben sind.
Ist das gewünschte Produkt in beträchtlichem Ausmass durch das entsprechende Ceph-2-em-Isomere verunreinigt, so kann das Produkt (z.B. durch Behandlung mit einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthal-säure oder m-Chlorperbenzoesäure oder mit t-Butylhypoch-lorit in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin) oxi-diert werden, um den Ceph-3-em-l-oxidester zu erhalten, der dann (beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid und Kaliumjodid) unter Erzielung von im wesentlichen reinem Ceph-3-em-Ester reduziert werden kann.
Die einzelnen Diastereomeren können durch Umkristalli-sation aus der Isomeren-Mischung isoliert werden.
Die Ester der Formel I können als Zusammensetzungen für die orale Verabreichung in herkömmlicher Weise mit Hilfe von jeglichen erforderlichen pharmazeutischen Trägern oder Excipienten formuliert werden. Die Zusammensetzungen werden zweckmässigerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sachets bzw. umhüllten Präparaten, vorteilhafterweise in der Einheitsdosierungsform hergestellt und können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, desintegrierende und benetzende Mittel enthalten. Die Tabletten können in üblicher Weise überzogen werden. Die wirksamen Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff (I) in Mengen von 0,1% aufwärts, z.B. von 0,1 bis 99%, geeigneterweise von 10 bis 60%, in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Die Zusammensetzungen in der Einheitsdosierungsform enthalten geeigneterweise 50 bis 500 mg Wirkstoff (als Cefuroxim berechnet). Die Dosen, die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet werden, liegen typischerweise im Bereich von 500 bis 5000 mg je Tag (als Cefuroxim berechnet), z.B. 1500 mg je Tag, obgleich die exakte Dosis unter anderem von der Häufigkeit der Verabreichung abhängt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat.
(a) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-7-Amino-3-carba-moyloxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
Eine gerührte Suspension von (6R,7R)-7-Amino-3-carba-moyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (1,15 g) und ICali-umcarbonat (0,306 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde auf etwa 30°C erwärmt.
Das Gemisch wurde erkalten gelassen und (R,S)-1 -Acet-oxyäthylbromid (0,625 g) wurde zugesetzt.
Weitere Mengen des Alkylierungsmittels wurden nach 20 min (0,122 g) und nach 40 min (0,99 g) zugesetzt.
Nach 1 h wurde die Suspension in wässeriges gesättigtes Natrium bicarbonat (200 ml) und Äthylacetat (2 x 100 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat (2 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässeriger Natriumhydrogencarbonat-lösung(2 x 50 ml) und mit Natriumchloridlösung (2 x 100 ml) gewaschen, hernach getrocknet und unter Vacuum eingedampft. Man erhielt den Titelester (0,467 g) als braunen Schaum.
T (DMSO-de) Werte umfassen 2,9 bis 3,2 (m,CChCH OCO), 4,6 bis 5,0 (m, 6-H und 7-H), 7,92 (s,OCOCHj) und 8,5 (d,J6 Hz, CChCH (CHaJOCO).
(b) (Rund S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyioxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
(Z)-2-(Fur-2-yl)-2-(methoxyimino)-essigsäure (0,209 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,224 g) wurden nacheinander einer gerührten Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid (0,302 g) in gereinigtem Tetrahydrofuran (5 ml) bei 24°C zugesetzt.
Nach 30 Min wurde die weisse Suspension filtriert und das Filtrat wurde der Verbindung aus Stufe (a), (0,433 g) zusammen mit etwas trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) zugesetzt, die braune Lösung wurde 3 h lang bei 24°C gerührt, dann auf ein geringes Volumen, etwa 2 bis 3 ml, eingedampft und mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt.
Die organische Phase wurde nacheinander mit wässriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 x 50 ml), 2n-Salz-säure (2 x 50 ml) Wasser (2 x 50 ml) und Natriumchloridlösung (2 x 50 ml) gewaschen, dann getrocknet und auf etwa 5 ml eingedampft.
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Der weisse Feststoff, welcher ausfiel, wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zu einem gelbbraunen Feststoff (etwa 0,45 g) eingedampft. Dieses Produkt wurde mit Äthylacetat (3 ml) verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise zu Petroläther (Kp = 40-60°C) (150 ml) gegeben und man erhielt einen cremeartigen Feststoff, der bei 24°C unter Vacuum getrocknet wurde. Eine Lösung dieses Produktes (0,25 g) in Chloroform: Aceton (4:1) wurde an zwei mit Silici-umdioxid präparierten Schichtplatten (20 x 20 cm) Chromatographien. Man eluiertemit Chloroform: Aceton (4:1) und hernach mit Chloroform:Aceton (3:1). Das entsprechende Band wurde extrahiert mit Äthylacetat und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab den Titelester (0,102 g) als cremigen Schaum.
X max (ÄthOH) 277 nm (E j°°m 302). Das NMR-Spektrum (DMSO-dfi) zeigte an, dass das Produkt ein Gemisch aus A3 und A2 war (ca. 60:40), mit Signalen bei t 0,22 (d, J8 Hz, CONH), 2,9 bis 3,1 (m, CChCHOCO) 4,75 (m, 6-H), 7,92 (s, OCOCHs) und 8,5 (d,J6,CHCH3) für das AMsomer und Signale bei 0,15 (d, J8 Hz, CONH) und 4,94 (m, 6-H) für das AMsomer.
Beispiel 2
Nach jener von Beispiel 1 ähnlicher Arbeitsweise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(R-und S)-1 -Propionyloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Schmelzpunkt (M^o) 81 °C; [cc]d +66° (c 1,2, DMSO), w (ÄtOH) 276,5 nm (Ej°c°m 362, el 8 985).
(R- und S)-l-Butyryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Schmelzpunkt (M51) 84 °C, [ci]d +36° (c 1,13, DMSO), Xma (ÄtOH) 276,5 nm (Eì"/m350, E18850).
Analyse für C22H26N4O10S (538,5):
Ber.: C 49,1% H 4,9% N 10,4% S 5,95%
Gef.: C 48,8% H 5,0% N 10,1% S 5,5%.
(R-und S)-l-Isovaleryloxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Schmelzpunkt (M?„) 92°C, [<x]d + 24° (c 0,9, DMSO), Lmx(ÄtOH) 276 nm (Ej"c°ro360, el9 890).
(R-und S)-1 -Acetoxybutyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Schmelzpunkt 59 bis 68 °C, [a]o +54,5° (c 1,0, DMSO), Xnm(ÄtOH) 277nm (E^ 333,el7 930).
Analyse für C22H26N4O10S (538,5):
Ber.: C 49,05% H 4,85% N 10,4% S 5,95%
Gef.: C 50,1% H 5,5% N 9,4% S 5,1%.
(R-und S)-l-Acetoxypropyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat
Schmelzpunkt (M|, ) 81 °C, [a]o +69° (c 0,87, DMSO), ?imax(ÄtOH) 277nm (Ei°c°m 349, el8 305).
Analyse für C2IH24N40IoS (524,5):
Ber.: C 48,1% H 4,6% N 10,7% S 6,1%
Gef.: C 48,15% H 4,8% N 10,45% S 5,9%.
(R- und S)-l-Acetoxyheptyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3 -em-4-carboxylat
Schmelzpunkt 68 bis 71°C (Zersetzung); [a]p + 46°, (c 1,00, DMSO); W (ÄtOH) 276,5nm (el8 154).
Beispiel 3
l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbo-xylat (Isomeres A)
Man kühlte eine Lösung von ca. 1 g (R-und S)-l-Acetoxy-äthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat(ca. 1:1) in 3 ml Methanol auf 0°C und liess über Nacht stehen. Man erhielt hierdurch einen kristallinen Niederschlag des Isomeren A in einer Menge von 300 mg, der aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-ds) hauptsächlich ein Isomeres enthielt.
Die Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Petroläther (40 bis 60°C) ausgefällt. Das NMR-Spektrum (DMSO-de) zeigte an, dass der Niederschlag aus einer ca. 65:35 Mischung der Diastereoisomeren B und A bestand.
Beispiel 4
Trennung der Diastereomeren von 1-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metho-xyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (Isomeres A und Isomeres B)
Man impfte eine Lösung von 5,0 g (9,8 mMol) (R-und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (ca. 1:1) in 7,5 ml Methanol bei ca. 25°C mit einer Probe des Isomeren A (hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben). Die Lösung verfestigte sich und wurde über Nacht bei 0°C gekühlt. Die Filtration ergab 1,7 g Feststoff, der nach der Umkristallisation aus 30 ml Methanol 1,28 g eines im wesentlichen reinen Isomeren A ergab (Fraktion 1).
Man erhielt 110 mg einer zweiten Kristallfraktion (Fraktion 2) aus den Mutterlaugen. Diese besass aufgrund des NMR-Spektrums (DMSO-ds) ein ca. I:l-Verhältnis von Isomeres A zu Isomeres B.
Die verbliebenen Mutterlaugen wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der gummiartige Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und gekühlt, worauf sich die Lösung verfestigte. Man fügte Äthylacetat in einer derartigen Menge zu, dass man ein Gesamtvolumen von ca. 15 ml erhielt und erhitzte die Mischung zum Rückfluss. Ein geringer Anteil des Feststoffs löste sich nicht und wurde abfiltriert (Fraktion 3,190 mg). Die Fraktion 3 bestand aufgrund der NMR-Spektroskopie (DMSO-de) im wesentlichen aus dem Isomeren B.
Das Filtrat wurde abgekühlt und langsam verfestigt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet (Fraktion 4,410 mg). Die Fraktion 4 bestand im wesentlichen aus dem Isomeren B (ca. 80% in reiner Form), was durch die NMR-Spektroskopie (DMSO-dó) und die HDFC veranschaulicht wurde.
Die Mutterlauge von der Abtrennung der Fraktion 4 wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Äthylacetat-Äther behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet (Fraktion 5,640 mg). Die Fraktion 5 bestand aus einer ca. 70:30-Mischung der Isomeren B zu A, wie durch die NMR-Spektroskopie (DMSO-dô) veranschaulicht wurde.
Die Fraktion 1 (Isomeres A) und Fraktion 4 (Isomeres B) besassen die folgenden physikalischen Eigenschaften:
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Isomeres A (Fraktion 1): Schmelzpunkt [M]?79191°C, [a]D + 53°(c 0,9, DMSO), A.max (ÄtOH) 277 nm (Erc"m414,e21 130).
Analyse für C20H22N4O10S (510,5):
Ber.: C 47,1% H 4,3% N 10,9% S 6,3% Gef.: C 46,95% H 4,4% N 10,9% S 6,5%.
Die HDFC zeigte eine Isomerenreinheit von ca. 94%.
Isomeres B (Fraktion 4): Schmelzpunkt [M]^ 129°C, [<x]d +110 (c 1,2 DMSO), A.™ (ÄtOH) 277 nm (El cm 422, e 22 700).
s Analyse für C20H22N4O10S 0,3 Mol ÄtO Ac (539,9):
Ber.: C 47,45% H 4,6% N 10,4 % S 5,9%
Gef.: C 46,8 % H 4,5% N 10,35% S 5,9%.
10 Die HDFC zeigte ein Isomeres B in einer Reinheit von ca. 80%.
b

Claims (7)

  1. 634328
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 eine Methylgruppe darstellt und R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    '2 R
    (I)
    worin R1 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet unter der Voraussetzung, dass zumindest eine der Gruppen R1 und R2 eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    H H
    m »
    worin R' und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz oder ein N-Silylderivat hiervon mit (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    voch3 0'
    ch2.o.co.nh2
    co.o.ch.oco.r1
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 eine Methylgruppe darstellt und R1 eine primäre oder sekundäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R, 7R)-3-CarbamoyIoxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure-( 1 -acetoxyäthyl)ester herstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-( 1 -propionyloxy äthy l)ester herstellt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-( 1 -acetoxypropyl)ester herstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet wird.
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