CH632513A5 - Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. Download PDF

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CH632513A5
CH632513A5 CH984577A CH984577A CH632513A5 CH 632513 A5 CH632513 A5 CH 632513A5 CH 984577 A CH984577 A CH 984577A CH 984577 A CH984577 A CH 984577A CH 632513 A5 CH632513 A5 CH 632513A5
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cephem
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methyl
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CH984577A
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Giuliano Nannini
Ettore Perrone
Dino Severino
Giuseppe Meinardi
Gisella Monti
Alberta Bianchi
Angelo Forgione
Carlo Confalonieri
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Derivaten der 7-Acyl-amido-3-cephem-4-carbonsäure. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:
Z-A-S-CH--C-NH-
^ 11 0
(i)
darstellt, wobei R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-40 Stoffatomen bedeutet, Q -O- oder -NH- bedeutet, R4 eine Alkylgruppe, z.B. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine basische Gruppe, insbesondere eine durch mindestens eine Aminogruppe, die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kann, substituierte Alkylgruppe (z.B. Alkyl mit 1 45 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder Aralkylgruppe (z.B. Benzyl-gruppe) bedeutet, so dass R4 z.B. eine Gruppe der Formel:
Alkyl-NH-CHî, Aralkyl-NH-CHs,
50
worin Z Cyano oder Carbamoyl bedeutet, A trans-CH=CH-, cis-CH=CH- oder -C=C- darstellt, B eine Gruppe der Formel:
-O-C-CH3 oder -S-Het
Alkyl
-CH—$ ^
55
NH2 —
o bedeutet, worin Het eine Gruppe der Formel:
N N N N
II II oder H II -C CH -C N
\-R
60
65
oder -CH2-NH2
, darstellt, und Rs eine Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Propyl . oder Isopropyl, eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl, eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, einen monocyclischen heterocyclischen Ring, z.B. Pyridyl, einen bicyclischen heterocyclischen Ring, z.B. Indanyl, oder eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, bedeutet. Vorzugsweise bedeutet B eine Gruppe der Formel:
632513
N N
li il
-S-C CH,
V
l'Ili
-s-c
-N
II
N-
I!
\ /
N-R
N oder-s-C
\^R,
-N
11
C-R,
worin R, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, und X ist eine freie oder als pharmazeutisch unbedenkliches Salz vorliegende Carboxylgruppe. Spezifische Beispiele von bevorzugten Gruppen B sind:
N-
— S-
-N
(Bl) CH N—N
-s4J
(B-3)
N—N
H (B2) N—N
-s-t! J)
1
(B-4) CH.
ÏÏ-
Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Z Cyano bedeutet, A -C=C- darstellt, B eine Gruppe der Formel:
oder
N N
il Ii
-S-C C-Rx N-R2
N N
11 II
-S-C K
N-R
bedeutet, worin R, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, Tabelle angegeben:
und X eine freie oder als pharmazeutisch unbedenkliches Salz vorliegende Carboxylgruppe bedeutet.
Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die folgenden:
1 ) 7-[ß-Cyano-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-cephalos-poransäure;
2)7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(trans)-thio-acetamido]-3-w [( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-
bonsäure;
3) 7-[ß-AminocarbonyI-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure;
4) 7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-cephalos-poransäure;
5) 7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
6) 7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure;
7) 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-cephalosporansäure;
8) 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
2s 9) 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
10) 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[( 1 -methyl-1,3,4,-triazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
11) 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-3o triazol-2-yl)-thiomethyI]-3-cephem-4-carbonsäure;
sowie die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Alkalimetallsalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze.
3S Die Strukturformeln der oben aufgezählten Verbindungen sind in der Reihenfolge ihrer Nummern in der folgenden
Tabelle 1
Verbin- Z
A
X
B
dung
1 NC-
-CH=CH-(cis)
-COOH
-OCOCH3
2 H2N-CO- -CH=CH-(trans) -COOH S~C\n/
N N
If I
3 H2N-CO- -CH=CH- (eis) -COOH S C\ /N
N
4 H2N-CO- -C=C-
-COOH -OCOCH3
5
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung z
A X
B
N N
Il II
5
H2N-CO-
-C=C- -COOH
II II
-S-C C-H
XSX
N N
II II
6
H2N-CO-
-C=C- -COOH
II II
-S-C\ N W 1
CH3
7
NC-
-C^C- -COOH
-OCOCH3
8
NC-
-C^C- -COOH
N N
II II
-S-Cv C-H
XS'
N N
II II
9
NC-
-C=C- -COOH
II II
-S-C. N
V
1
CH3
N N
II II
10
NC-
-G=C- -COOH
II II
-S-C C-H
XN7 1
CH3
il~1
11
NC-
-C=C- -COOH
II II
-s-d /C-CH w 1
H
Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel: so worin B und X die obigen Bedeutungen haben und E eine <o Amino- oder -NCO oder -NCS-Gruppe darstellt, oder ein Aminsalz derselben, wenn E eine Aminogruppe bedeutet,
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Metallsalz derselben, wenn X eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel: 65
Z-A-S-CH2-COOH (IH)
worin Z und A die obigen Bedeutungen haben, oder einem rekationsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt.
Gewünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen, oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung der Formel I überführen.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel III ist z.B. ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. die mit Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniak oder organischen Basen gebildeten Salze.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II oder einem ihrer bereits erwähnten Derivate und der Verbindung der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid oder Dimethylformamid, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kali-umbicarbonat oder ein Trialkylamin, ausgeführt werden.
632513
6
Wenn die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II, worin E Amino bedeutet, als freie Säure oder als Salz umgesetzt wird, ist es erwünscht, dass die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. N,N ' -Dicyclohexylcarbodiimid, ausgeführt wird.
Die fakultative Salzbildung aus der Verbindung der Formel I sowie die fakultative Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung können nach herkömmlichen Verfahren, d.h. in der organischen Chemie bereits bekannten Verfahren, ausgeführt werden.
Gewünschtenfalls kann man eine Veresterung der Verbindung der Formel I, worin X Carboxyl bedeutet, vornehmen. Die Veresterung kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel I, deren Carboxylgruppe frei oder als Salz vorliegt, z.B. in Form eines Natrium-, Kalium-, Cai-cium- oder Triäthylammoniumsalzes, mit einem geeigneten Halogenid in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethyl-formamid oder Dimethylsulfoxyd, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Aceton, umsetzt; die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von ca. -20 bis ca. +80°C.
Ferner kann eine Verbindung der Formel I, worin X eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, unter Verwendung von z.B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, verseift werden, wie in der organischen Chemie bekannt ist.
Die Verbindungen der Formel II, worin E Amino bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem man 7-Ami-nocephalosporansäure oder ein Salz davon unter Anwendung aus der Literatur gut bekannter Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der Formel HB (IX), worin B -S-Het darstellt, umsetzt. Die Verbindungen der Formel IX können leicht nach bekannten Verfahren ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden bzw. sind bereits aus der Literatur bekannt.
Die Verbindungen der Formel II, worin E -NCO oder -NCS bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II, worin E Amino bedeutet, in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors unter Anwendung bekannter Methoden mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III können nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
1. Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
Z-A-Y" (Vlla)
worin Z und A die obigen Bedeutungen haben und Y" Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder O-Tosyl oder O-Mesyl darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
HS-CH2-COOR (X)
oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel:
Y-CH2-COOR (XI)
worin Y die obige Bedeutung hat und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthyl oder tert.-Butyl, darstellt; wenn R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird das Reaktionsprodukt nach bekannten Verfahren verseift.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel VHa mit einer Verbindung der Formel X oder die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel XI wird vorzugsweise in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Benzol, oder in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem der oben erwähnten, mit Wasser in Gegenwart von ca. 2 bis 2,5 Äquivalenten einer Base, wenn R Wasserstoff bedeutet, bzw. von ca. 1 bis 1,5 Äquivalenten einer Base, wenn R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis ca. +25°C ausgeführt. Eine geeignete Base ist z.B. Natriumhydroxyd, Natri-umbicarbonat oder Triäthylamin.
Wenn A in den Verbindungen der Formel Vlla und V cis-CH=CH- darstellt, wird eine Verbindung der Formel III erhalten, worin A ebenfalls cis-CH=CH- bedeutet, und wenn umgekehrt A in den Verbindungen der Formeln VHa und V trans-CH=CH- darstellt, wird eine Verbindung der Formel III erhalten, worin A ebenfalls trans-CH=CH- bedeutet;
2. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel:
Z-C=CH (XII)
so dass man eine Verbindung der Formel III erhält, worin A -CH=CH- (eis- oder trans-) bedeutet.
Wenn die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der Formel XII in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wässrigen protischen Lösungsmittel, z.B. Wasser oder niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, in Gegenwart von nicht mehr als einem Äquivalent einer Base, z.B. Triäthylamin, ein Alkali-metallbicarbonat oder ein Alkalimetallhydroxyd, und bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei ca. 0°C, ausgeführt wird, wird eine Verbindung der Formel III erhalten, worin A cis-CH=CH- darstellt.
Wenn die gleiche Reaktion in den gleichen Lösungsmitteln und in Gegenwart der gleichen Basen, aber bei höheren Temperaturen als Raumtemperatur, oder in einem Überschuss des Thiolatanions, oder unter Verwendung von sauren Katalysatoren, z.B. Salzsäure, ausgeführt wird, wird eine Verbindung der Formel III erhalten, worin A ein Gemisch von cis-CH=CH- und trans-CH=CH- darstellt.
Die Trennung der erhaltenen Isomeren kann nach den üblichen, in der organischen Chemie zur Trennung von geometrischen Isomeren angewandten Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser oder niederen aliphatischen Alkoholen, z.B. Äthanol, oder durch chromatographische Trennung.
Ferner kann eine Verbindung der Formel III, worin Z Cyano bedeutet, aus einer Verbindung der Formel III, worin Z Carbamoyl bedeutet, entweder durch Behandlung mit einem Wasserabspaltungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Dimeth-ylformamid und Äthyläther, Tetrachlorkohlenstoff, Triäthylamin und N,N'-Dicylohexylcarbodiimid, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen auf ca. 30 bis 120°C in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus Hexameth-ylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxyd gewählt ist, erhalten werden.
Es sind bereits in grosser Zahl halbsynthetische und synthetische Verbindungen mit antibakterieller Wirkung hergestellt worden, beispielsweise die in den Französischen Patentschriften Nr. 2 238 497 und 2 308 369 beschriebenen Verbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen dagegen zeichnen sich durch eine andere Strukturformel und eine erhöhte antibakterielle Aktivität aus. Sie erweisen sich hochwirksam bei Tieren und beim Menschen sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien und s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
sind daher brauchbar für die Behandlung von durch diese Mikroorganismen verursachten Infektionen, wie z.B. Infektionen der Atemwege, z.B. Bronchitis, Bronchopneumonie und Pleuritis; hepatobiliäre und abdominale Infektionen, z.B. Cholezystitis und Peritonitis; Blut- und kardiovaskuläre Infektionen, z.B. Septikämie, Infektionen der Harn wege, z.B. Pyelonephritis und Zystitis, obstetrische und gynäkologische Infektionen, z.B. Zervizitis und Endometritis, sowie Ohren-, Nasen- und Halsinfektionen, z.B. Otitis, Sinusitis und Paro-
7 632513
titis.
Die folgende Tabelle zeigt die Mindesthemmkonzentra-tionen (MIC) in ng/ml der Verbindungen 2 und 3 von Tabelle 1 gegen sowohl grampositive als auch gramnegative s Bakterien im Vergleich mit den bekannten Verbindungen K 9227 und K10299 (bei denen es sich um die wirksamsten unter den gesättigten Verbindungen aus der britischen Patentschrift Nr. 1 478 055 handelt) und Cefazolin und Cefa-mandole.
Tabelle 2 (MIC ug/ml)
Cefazolin Cefamandole K 9227 K 10299 2 3
Gram-positive Bakterien: Staphylococcus aureus Smith Diplococcus aureus 39/2 Diplococcus pneumoniae ATCC 6301 Streptococcus ß-haemolyticus C203 Gram-negative Bakterien:
Escherichia coli G Escherichia coli 1507 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Klebsiella aerogenes 1522E Enterobacter aerogenes ATCC 8308 Enterobacter cloacae 1321E Salmonella typhi Watson Shigella sonnei ATCC 11060 Proteus mirabilis ATCC 9921
0,05
0,15
0,05
0,6
1,2
0,2
0,05
0,019
0,4
0,05
0,019
0,025
1,6
2,35
3,1
1,6
0,8
1,6
0,8
0,15
0,4
1,1
0,4
1,6
1,2
1,6
1,2
3,1
1,6
3,1
1,6
0,6
0,8
1,6
2,35
1,6
6,2
1,6
12,5
0,075
0,1
0,1
0,4
0,4
0,2
0,2
0,025
0,012
0,037
0,025
<0,012
0,8
0,4
0,8
0,8
0,4
0,4
0,2
0,15
0,2
0,8
0,2
0,2
0,6
0,4
0,3
1,6
1,6
0,8
0,2
0,2
0,2
1,6
1,6
0,3
6,2
3,1
0,8
Cefazolin = 7-[l-(lH)-Tetrazolylacteamido]-3-[2-(5-
methyl- 1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Cefamandole = 7-D-Mandelamido-3-{[(l-methyl-lH-
tetrazol-5-yl)-thio]-methyl}-3-cephem-4-carbonsäure;
K 9227 = 7-[(Cyanomethyl-thio)-acetamido]3-[2-(5-methyl-1,3,4,-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
K 10299 = 7-[(Cyanomethyl-thio)-acetamido]-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Verb. 2 = 7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[(l -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; Verb. 3 = 7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen 2 und 3 nicht nur eine hohe Aktivität gegen grampositive Bakterien, sondern haben überraschenderweise auch eine sehr hohe Aktivität gegen gramnegative Bakterien; sie sind daher viel nützlicher als die bekannten Verbindungen aus der Tabelle, und zwar für die Behandlung von durch gramnegative Bakterien verursachten Infektionen, wie beispielsweise Infektionen der Harnwege und der Atemwege.
Insbesondere zeigt die Tabelle 2, dass die Verbindung 3, obschon sie gegen Staphylokokken weniger wirksam ist als Cefazolin, gegen Streptokokken (einschliesslich Diplokokken) ca. 4,2-mal wirksamer als Cefazolin und gegen gramnegative E. coli-Bakterien 2 bis 4-mal wirksamer als Cefazolin ist. Ferner wurde die Verbindung 3 im Vergleich mit Cefazolin auf ihre Aktivität gegen andere gramnegative Mikroorganismen gemäss Tabelle 2 geprüft und dabei gefunden, dass sie immer um ein Vielfaches wirksamer ist als 35 Cefazolin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können Menschen oder Tieren in den verschiedensten Darreichungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, rektal in Form von Supposi-40 torien, parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen bevorzugt wird, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber, intravaginal in Form von z.B. Kerzen oder topisch in Form von 45 Lotionen, Cremes und Salben. Die pharmazeutischen Mittel, welche die Verbindungen enthalten, können in herkömmlicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Träger und/ oder Verdünnungsmittel, die für die anderen Cephalosporine verwendet werden, hergestellt werden.
so Herkömmliche Träger oder Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Cellulose und dergleichen. Es können täglich Dosierungen im Bereich von ca. 1 bis ca. 100 mg pro kg Körpergewicht angewandt werden, und zwar 55 bei verschiedenen Tierarten, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behan-delden Patienten und von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt. Eine bevorzugte Art der Verabreichung der Verbindungen ist die parenterale Verabreichung; in «o diesem Fall können die Verbindungen z.B. an erwachsene Menschen in einer Menge von ca. 100 bis ca. 200 mg pro Dosis, vorzugsweise ca 150 mg pro Dosis, einmal bis viermal täglich verabreicht werden, und zwar gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. steriles Wasser oder Lidocain-65 hydrochloridlösung für die intramuskuläre Injektion und steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Dextroselösung oder die herkömmlichen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für die intravenöse Injektion.
632513
8
Ferner können die Verbindungen in prophylaktischer Weise als antibakterielle Mittel verwendet werden, z.B. bei der Reinigung oder als Oberflächendesinfektionsmittel, z.B. bei einer Konzentration von ca. 0,2 bis 1 Gew.-% der Verbindungen im Gemisch mit, suspendiert in oder gelöst in her- 5 kömmlichen inerten trockenen oder wässrigen Trägern für die Anwendung beim Waschen oder Besprühen.
Sie sind auch nützlich als Ernährungszusatzstoffe in Tierfuttermitteln.
Die Bestimmung von Schmelzpunkten war in einigen 10 Fällen etwas schwierig, da die Verbindungen dazu neigen, das Lösungsmittel zurückzuhalten. In diesen Fällen wurde nach der Angabe des Schmelzpunktes das Wort Zersetzung zugefügt.
Die Infrarotspektren wurden in fester Phase auf einem 15 Spektrophotometer Perkin-Elmer 125 bestimmt, während die Ultraviolettspektren gewöhnlich in einer Phosphatpufferlösung vom ph = 7,4 auf einem Bausch-Lomb-Apparat bestimmt wurden. Die magnetischen Kernresonanzspektren wurden in Dimethylsulfoxyd mit einem Spektrometer Varian 20 HA-100 unter Verwendung von (CH3)4Si als innerer Standard gemessen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 25
Eine Lösung von ß-Cyano-äthenylen-(cis)-thio-essigsäure und Triäthylamin in wasserfreiem Aceton wurde mit einigen Tropfen N-Methylmorpholin versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann unter Rühren mit einer Lösung von Pivaloylchlorid in wasserfreiem Aceton versetzt. Das 3,,
Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 7-Amino-cephalosporansäure und Triäthylamin in 50%igem Aceton zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Lösung eine Stunde lang bei 0°C gerührt und danach 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Aceton 3S wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit Äthylacetat gewaschen. Nach der Abtrennung wurde die wässrige Phase mit Äthylacetat ausgeschüttelt und mit 20%iger Schwefelsäure auf pH = 2 gebracht. 40
Der Rückstand wurde abfiltriert und die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläther aufgenommen, wobei man in einer Ausbeute von 70% 7-[ß-Cyano-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-cepha- 4S losporansäure vom Schmelzpunkt 132 bis 134°C (Zersetzung) erhielt.
Analyse für CisHisNîOsSî:
Gef.: C 45,15; Ber.: C 45,32;
H 3,93; H 3,80;
N 10,33; N 10,57;
S 15,99 S 16,13
aufgenommen und mit Äthylacetat ausgeschüttelt, worauf der pH-Wert mit 40%iger Phosphorsäure auf 2,5 gebracht wurde.
Nach Filtration des Rückstandes und Abtrennung des Äthylacetats wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene rohe Produkt wurde in 15 ml eines Gemisches aus Methanol und Aceton (1:1) gelöst und in 200 ml Äthyläther getropft. Nach 2stündigem Rühren und Filtration wurden 1,18 g (Ausbeute 50%) 7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[( 1 -methyl-l,2,3,4-tetrazoI-5-yI)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäurevom Schmelzpunkt 146 bis 150°C (Zersetzung) erhalten.
Analyse für C15H17N7O5S3:
Gef.: C 38,44; H 3,71; N 20,68; S 20,03 Ber.: C 38,20; H 3,63; N 20,79; S 20,40
Ultraviolettspektrum (Phosphatpuffer vom pH = 7,4):
A.max = 270 muj E [ 'cm = 471
Dünnschichtchromatographie:
Rf = 0,35 (CHCh : CH3OH : HCOOH = 160:20:20
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1780 cm-1;
v(C=0) Säure 1670 cm-1;
v(C-N)+8 (N-H) sekundäres Amid 1560 cm-1.
Die als Ausgangsmaterial verwendete ß-Carbox-amido-äthenylen-(trans)-thio-essigsäure wurde folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 2,12 ml 70%iger Thio-glycol-säure in 20 ml 2normalem Natriumhydroxyd wurde bei +5°C in Portionen mit 2,11 g trans-ß-Chlor-acrylamid versetzt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Äthylacetat wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 20%iger Schwefelsäure angesäuert, wodurch 1,16 g ß-Amino-carbonyl-äthenylen-(trans)-thio-essigsäure vom Schmelzpunkt 190°C ausgefällt wurden.
Analyse für C5H7NO3S:
Gef.: Ber.:
C 37,19; C 37,25;
H 4,35; H 4,37;
N 8,60; N 8,69;
19,78 19,89
so
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,81 g ß-Aminocarbonyl-äthenylen- 55 (trans)-thio-essigsäure in 60 ml eines Gemisches aus Acetonitril und Dimethylformamid (2:1) wurde mit 0,7 ml Triäthylamin und 2 Tropfen N-Methylmorpholin versetzt. Das Gemisch wurde auf -5°C abgekühlt und unter Rühren eine Lösung von 0,61 ml Pivaloylchlorid in 10 ml wasserfreiem ^ Acetonitril zugetropft. Nach halbstündigem Rühren bei —5°C wurde eine Lösung von 1,64 g 7-Amino-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 70 ml eines Gemisches aus Acetonitril und Wasser (1:1) zugesetzt, wobei man die Temperatur 6S auf ca. 0°C hielt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 0°C, dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser
Infrarotspektrum (KBr):
v(N-H) NHz-Gruppe 3420,3290 cm"'; v(C=0) Säure 1690 cm-1;
v(C-H) C=C(trans) 940 cm"1
Magnetisches Kernresonänzspektrum, (DMSO-ds):
5,9 8 (d, -CO-CH=);
7,63 8 (d, =CH-S), JcH=CH(trans) = 15,5 Hz.
Beispiel 3
Wenn man nach Beispiel 2 verfährt und ß-Amino-car-bonyl-äthenylen-(cis)-thio-essigsäure mit 7-Amino-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure umsetzt, erhält man in einer Ausbeute von 65% 7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 150°C (Zersetzung).
9
632513
Analyse für C15H17N7O5S3:
Gef.: C 38,35; H 3,72; N 20,43; S 20,17 Ber.: C 38,20; H 3,63; N 20,79; S 20,40
Ultraviolettspektrum (Phosphatpuffer vom pH = 7,4):
À,max = 277 mji.; E | cm — 409
Dünnschichtchromatographie:
Rt = 0,30 (CHCL3 : CHsOH : HCOOH = 160:40:20)
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1775 cm-1;
v(C=0) konjugiertes Amid 1650 cm-1;
v(C-N)+8 (N-H) sekundäres Amid 1540 cm-1.
Die als Ausgangsmaterial verwendete ß-Amino-carbonyl-äthenylen-(cis)-thio-essigsäure wurde folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 6,9 g Propiolamid in 20 ml Wasser wurde unter Rühren bei ca. 0°C mit einer Lösung von 10 ml 70%iger Thioglycolsäure in 18,9 ml 20%igem Natriumhydroxyd versetzt. Die Lösung wurde danach eine Stunde lang bei 0°C und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung des Rührens wurde die Lösung unter Rühren mit der stöchiometrischen Menge 70%iger Perchlorsäure angesäuert. Nach Abkühlen auf ca. 5 bis 0°C fiel eine Festsubstanz aus, die abfiltriert, mit 45 ml Wasser aufgenommen, 10 Minuten lang gerührt, wieder abfiltriert und getrocknet wurde.
12,6 g eines Gemisches aus ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(cis)-thio-essigsäure und ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(trans)-thio-essigsäure (9:1) wurden auf diese Weise erhalten. Die beiden Säuren haben die gleiche Löslichkeit in Wasser; daher ist es möglich, durch Rühren des Gemisches mit einer geeigneten Menge Wasser alles trans-Isomer zu lösen, während ca. *A des cis-Isomeren noch ungelöst bleiben. Der Rei-nigungsprozess kann durch Dünnschichtchromatographie (Aceton/Wasser/Essigsäure 180:10:10) überwacht werden. Z.B. wurden durch drei aufeinanderfolgende Waschungen (zweimal mit 50 ml Wasser und dann mit 100 ml Wasser) 10,9 g (Ausbeute 72%) des reinen cis-Isomeren vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C erhalten.
Analyse für C5H7NO3S:
Gef.: C 37,22; H 4,37; N 8,66; S 20,00 Ber.: C 37,25; H 4,37; N 8,69; S 19,89
Infrarotspektrum (KBr):
v(N-H) -NH-Gruppe 3450,3210 cm'1;
v(C=0) Säure 1685 cm-1;
v(C=0) Amid 1625 cm-1
Magnetisches Kernresonanzspektrum, (DMSO-de):
3,43 ô (s, -S-CH2-);
5,94 8 (d, -CO-CH=);
6,97 8 (d, =CH-S);
7,16 8 (d, -CONH2);
12,00 8 (br. s, OH), Jch=ch(cîs) = 10 Hz.
Beispiel 4
Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, aber ausgehend von Aminocarbonyl-äthinylen-thio-essigsäure anstelle von ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(trans)-thio-essig-säure wurde 7-(Aminocarbonyl-äthinyIen-thio-acetamido)-3-[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure in einer Ausbeute von 47% erhalten; ihre Struktur wurde durch Infrarot- und magnetische Kernresonanzdaten bestätigt.
Analyse für C15H15N7O5S3:
Gef.: C 38,25; H 3,31; N 20,70; S 19,81
Ber.: C 38,40; H 3,27; N 20,90; S 20,05
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1780 cm-1;
v(C-N)+8 (N-H) sekundäres Amid 1540 cm-1
Ultraviolettspektrum (pH 7,4 Phosphatpuffer):
A.max — 270 mu
Dünnschichtchromatographie:
Rr = 0,30 (CHCh : CH3OH : HCOOH = 160:20:20)
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-cephalospo-ransäure,
Analyse für C15H15N3O7S2:
Gef.: C 43,51; H 3,43; N 9,61; S 15,33 Ber.: C 43,78; H 3,67; N 9,72; S 15,58
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1775 cm-1
und
7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-3-[( 1,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse für CisHisNsOsS-t;
Gef.: C 39,32; H 3,01; N 14,22; S 26,22 Ber.: C 39,57; H 3,11; N 14,42; S 26,41
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1775 cm"1.
Beispiel 5
Eine auf — 10°C gekühlte Lösung von 1,2 g Cyano-äthi-nylen-mercapto-essigsäure in 60 ml wasserfreiem Aceton und 1,24 ml Triäthylamin wurde unter Rühren mit einer Lösung von 1,7 ml Chlorameisensäureisobutylester in 16 ml wasserfreiem Aceton versetzt. Es wurde 30 Minuten lang bei — 10°C weiter gerührt, worauf das Gemisch auf —30°C abgekühlt wurde.
Dann wurde eine Lösung von 2,8 g 7-Amino-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 4 ml Triäthylamin in 120 ml 50%igem Aceton zugesetzt und das resultierende Gemisch eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -20 und -30°C, dann eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -5 und 0°C und schliesslich 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Aceton wurde filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Äthyläther extrahiert. Nach Abtrennung wurde die wässrige Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH = 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und in Cyclohexan gegossen; auf diese Weise wurde 7-(Cyano-äthi-nylen-thio-acetamido)-3 -[( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-y 1)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten, deren
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632513
Struktur durch Mikroanalysen-, Infrarot- und magnetische Kernresonanzdaten bestätigt wurde.
Analyse für CisHn^CUSs:
Gef.: C 39,60; H 3,01; N 21,50; S 21,01 Ber.: C 39,90; H 2,91; N 21,70; S 21,30
Ultraviolettspektrum (pH 7,4 Phosphatpuffer):
À-ii.iT = 273 m|x
Dünnschichtchromatographie:
Rf = 0,58 (CHCh : CHaOH : HCOOH = 160:40:20)
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=N) konjugiert 2210 cm-1 v(C=0) ß-Lactam 1775 cm-1 v(C=0) sekundäres Amid 1680 cm-1.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-cephalosporansäure;
Analyse für C15H13N3O6S2:
Gef.: C 45,41; H 3,42; N 10,40; S 16,01 Ber.: C 45,60; H 3,31; N 10,64; S 16,20
Ultraviolettspektrum (pH 7,4 Phosphatpuffer):
Xmax ^ 270 mu
Dünnschichtchromatographie:
Rr = 0,60 (CHCh : CH3OH : HCOOH = 160:40:20)
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1780 cm-1 v(C=N) konjugiert 2220 cm"
v(C=0) sekundäres Amid 1715 cm-1
7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse für C15H11N5O4S4:
5
Gef.: C 39,50; H 2,51; N 15,30; S 27,91
Ber.: C 39,70; H 2,44; N 15,45; S 28,25
Ultraviolettspektrum (pH 7,4 Phosphatpuffer):
10 Lnax = 273 m[l
Dünnschichtchromatographie:
Rr = 0,50 (CHCh : CHs : OH : HCOOH = 160:40:20)
15 Infrarotspektrum (KBr):
v(C=N) konjugiert 2220 cm-1 v(C=0) ß-Lactam 1775 cm-1 v(C=0) sekundäres Amid 1715 cm-1
20 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[( 1 -methyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl])-3-cephem-4-carbonsäure;
Analyse für C16H14N6OP4S2:
M Gef.: C 42,41; H 3,01; N 18,43; S 21,22 Ber.: C 42,65; H 3,13; N 18,65; S 21,35
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1775 cm-1 ^ 7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl])-3-cephem-4-carbonsäure,
' Analyse für C16H14N6O4S3:
Gef.: C 42,44; H 2,91; N 18,44; S 21,11 Ber.: C 42,65; H 3,13; N 18,65; S 21,35
Infrarotspektrum (KBr):
v(C=0) ß-Lactam 1775 cm-1.
B

Claims (13)

  1. 632513
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    Z-A-S-CH--C-NH-
    <- it
    CH2-B! (I)
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Gruppe der Formel:
    N-
    II
    •N
    N-
    II
    -N
    II
    N-
    II
    -N
    II
    -S-C CH,-S-Cv ß Oder _S_C p-R]L
    10
    V
    \ / N-R
    \^R,
    worin Z Cyano oder Carbamoyl bedeutet, A trans-CH=CH; cis-CH=CH-oder -C=C- darstellt, B -O-C-CH3 oder -S-Het
    I
    bedeutet, worin Het eine Gruppe der Formel:
    N N
    II II
    -C CH
    V
    oder
    N N
    il Ii
    -C N
    \ / N-R
    darstellt, worin R, Ri und R2 die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und X eine freie oder als pharmazeutisch unbedenkliches Salz vorliegende Carboxylgruppe dar-ls stellt.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Z Cyano bedeutet, A -C=C- darstellt, B eine Gruppe der Formel:
    20
    -N
    N-
    -N
    25
    il II
    -S-C N \ /
    N-R
    N N
    II II
    oder -S*"C C-R-j
    Vb2
    worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder der Formel: N N
    II II
    -C C-R,
    Vr2
    worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Methyl darstellen, bedeutet, und X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, jedoch unter Ausschluss jener Verbindungen, für welche gleichzeitig Z Cyano, A trans-CH=CH- oder cis-CH=CH-, B die Gruppe -S-Het und X eine freie Carboxylgruppe darstellen, und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Verbindungen der Formel I, worin X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    darstellt, worin R, Ri und R2 die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und X eine freie oder als pharmazeutisch unbedenkliches Salz vorliegende Carboxylgruppe dar-30 stellt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B eine Gruppe der Formeln:
    35
    40
    N-
    -S
    H
  5. CH.
    (B-l)
    (B-2 )
    45
    CH2-B
    N—N
    di) -S-1J -s-llj
    N N
    50
  6. CH.
    worin B und X die obigen Bedeutungen haben und E eine Amino- oder -NCO oder -NCS-Gruppe darstellt, oder ein Aminsalz derselben, wenn E eine Aminogruppe bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Metallsalz derselben, wenn X eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel:
    Z-A-S-CHz-COOH
    (III)
    worin Z und A die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt.
  7. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Carbonsäuresalz überführt oder ein erhaltenes pharmazeutisch unbedenkliches Carbonsäuresalz in eine freie Verbindung der Formel I überführt.
    (B-3)
    (B~i|)
    55 bedeutet.
  8. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man
    7-[ß-Cyano-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-cephalosporan-60 säure;
    7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(trans)-thio-acetamido]-3-[(l-
    methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-
    bonsäure;
    7-[ß-Aminocarbonyl-äthenylen-(cis)-thio-acetamido]-3-[(l-65 methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure;
    7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-cephalospo-ransäure;
    632513
    7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-3-[( 1,3,4-thia-
    diazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    7-(Aminocarbonyl-äthinylen-thio-acetamido)-3-[( 1 -methyl-
    l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-cephalosporansäure;
    7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l,3,4,-thiadiazol-2-
    yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(l-methyl-l,2,3,4-
    tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
    7-(Cyano-äthinylen-thio-acetaniido)-3-[( 1 -methyl-1,3,4-
    triazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäureoder
    7-(Cyano-äthinylen-thio-acetamido)-3-[(5-methyl-1,3,4-
    triazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  9. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, überführt.
  10. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin X eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, zur entsprechenden Carbonsäure verseift.
  11. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt wird.
  12. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin X eine freie Carboxylgruppe darstellt, verestert.
  13. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung durch Umsetzung der freien Carbonsäure oder eines Salzes derselben, beispielsweise eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Triäthylammonium-salzes, mit einem esterbildenden Halogenid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder der Formel: N N
    Il II
    s -C C-R-.
    Vr2 1
    worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasser-10 stoff oder Methyl darstellen, bedeutet und X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, jedoch unter Ausschluss jener Verbindungen, für welche gleichzeitig Z Cyano, A trans-CH=CH- oder cis-CH=CH-, B die Gruppe -S-Het und X eine freie Carboxylgruppe darstellen.
    15 Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung der pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I, worin X Carboxyl bedeutet.
    Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze entweder mit anorganischen 20 Basen, wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calci-umhydroxyd, Aluminiumhydroxyd und Alkali- und Erdalka-limetallcarbonaten oder -bicarbonaten, oder mit organischen Basen, wie beispielsweise organischen Aminen, z.B. Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyl-2s äthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietyl-amin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin undTris-(hydroxymethyl)-aminomethan.
    Bevorzugt sind die Alkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
    30 Wenn X eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COOM, worin M einen Rest der Formel:
    -CH-O-C-R4 oder -CH-Q-C-O-Rs
    R3
    O
    RJ
    O
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