SE446536B - Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyraInfo
- Publication number
- SE446536B SE446536B SE8000110A SE8000110A SE446536B SE 446536 B SE446536 B SE 446536B SE 8000110 A SE8000110 A SE 8000110A SE 8000110 A SE8000110 A SE 8000110A SE 446536 B SE446536 B SE 446536B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- salt
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 8
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 3
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NKHZXYPGNWMPQD-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-[(2-bromoacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CBr)[C@H]2SC1 NKHZXYPGNWMPQD-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSULBEJNHMXIEP-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-3-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 RSULBEJNHMXIEP-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N (e)-3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound Cl\C=C\C#N DKFAYHWIVQDPCC-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGWPLIZUEKSHJU-HNQUOIGGSA-N (e)-3-sulfanylprop-2-enenitrile Chemical group S\C=C\C#N DGWPLIZUEKSHJU-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C=O)=C1 DILXLMRYFWFBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-propenenitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C=CC#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC=CC#N DKFAYHWIVQDPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 101710190405 Chalcone synthase B Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
446 536 De farmaceutiskt och veterinärmedicinskt godtagbara salter- na av föreningarna med formeln (I) är sådana föreningar, som bildats antingen med oorganiska baser, såsom natrium-, kalium-, kalcium- eller aluminiumhydroxider och alkaliska eller jord- alkaliska karbonater eller vätekarbonater, eller med organiska baser, såsom organiska aminer, t ex lysin, trietylamin, prokain, dibensylamín, N-bensyl-B-fenetylamin, N,N'-dibensyl-etylendiamin, dehydroabietilamin, N-etylpiperidin, dietanolamin, N-metylgluk- amin, tris-hydroximetyl-aminometan och liknande.
Föredragna exempel på föreningar som framställs enligt uppfinningen är följande: l) 7-[B-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-I(l-metyl-1,2,3,4- -tetrazol-S-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra; 2) 7-[B-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-metyl-l,2,3,4- -tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem~4-karboxylsyra; 3) 7-[B-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5Émetyl-l,3,4- -triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem~4-karboxylsyra; 4) 7-EB-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(l-metyl-l,3,4- .ß -triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra; 5) 7-[B-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(l-metyl-l,3,4- -triazol-2-yl)-tiometyl]~3-cefem-4-karboxylsyra, liksom farmaceutiskt och veterinärmedicinskt godtagbara salter därav, särskilt alkalimetallsalter och i synnerhet natrium- och kaliumsalter.
Strukturformler för de angivna föreningarna enligt den löpande numreringen ges i följande tabell. 446 556 3 Förening A Het 1 ~CH=CH- (trans) N - N _ç\ /y N I CH3 2 -CH=CH- (cis) N - N -C /N \N I CH3 3 -CH=CH- (cis) N Å N -c c - C113 \x¿/ l I N 4 -cH=cH- (cis) N - N Il II -Q\ /F - H N I CH3 f ; 5 -CH=CH- (trans) N - N Il II -c\ c - H N/ I CH3 Föreningarna med formeln (I) framställs genom uppfinningen därigenom att a) en förening med formeln (II) E - -----( Ol:____ N / HZ-ß (n) 446 536 i vilken B betecknar en (1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tio-, (5-metyl-1,3,4-triazol-2-yl)tio- eller (l-metyl-l,3,4-triazol- -2-y1)tiogrupp och E är amino eller en grupp -N-C=O eller -N-C=S, eller ett reaktivt derivat därav, bringas att reagera med en syra med formeln (III) CN-CH=CH-S-CH2-COOH (III) eller med ett reaktivt derivat därav, eller b) en förening med formeln (IV) S Y-CH2-E-NH L//' lr__ CH -B. (IV) _ / 2 COOH i vilken B är samma som ovan definierats och Y betecknar en halogenatom eller ett salt därav, bringas att reagera med en förening med formeln (V) CN-CH=CH-SH (V) eller med ett reaktivt derivat därav, eller c) en förening med formeln (VI) s Hs-cnz-â- *f -- / -cnz-B (VI) COOH i vilken B är samma som ovan definierats, eller ett reaktivt derivat därav, bringas att reagera med en förening med formeln (VII) CH-CH=CH-Y' 446 536 i vilken Y' betecknar en halogenatom eller en rest av en aktiv ester av en alkohol; eller d) en förening med formeln (VIII) s cm-cH=cn-s-cuz-S-Nu_r__-1/' _ca -0- -CH 0,,--- g/ 2 g 3 coon (VIII) eller ett salt därav, bringas att reagera med en förening med formeln (IX) H - B (Ix) i vilken B är samma som ovan definierats eller ett reaktivt derivat därav, och eventuellt omvandlas en förening med formeln (I) till ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabelt salt och/eller eventuellt erhålles en fri förening med formeln (I) från ett salt och/eller eventuellt omvandlas en förening med formeln (I) eller ett salt därav till en annan förening med formeln (I) eller ett salt därav. -“ I förfarandet enligt uppfinningen väljes B i formlerna ' (II), (IV), (VI) och konfigurationen av den geometriska isomeren i formlerna (III), (V) och (VII), dvs cis- eller trans-CH=CH-, så att de är samma som i den förening l-5 som skall framställas.
Reaktionerna är stereospecifika.
Karboxigruppen skyddas om så är nödvändigt på konventionellt sätt innan reaktionen äger rum. Exempel på skyddsgrupper är sådana som vanligen användes vid peptidsynteser, t ex tert-butyl, benshydryl, p-metoxibensyl och p-nitrobensyl. Skyddsgrupperna avlägsnas sedan vid reaktionens slut på känt sätt, t ex genom mild sur hydrolys.
Ett reaktivt derivat av föreningen med formeln (II) kan exempelvis vara ett aminsalt, en silylester eller ett metall- salt. 446 536 Ett reaktivt derivat av föreningen med formeln (III) är exempelvis en acylhalogenid, en anhydrid eller en blandad an- hydrid, en amid, en azid, en reaktiv ester eller ett salt, såsom de salter som bildas med alkalimetaller eller alkaliska jord- artsmetaller, ammoniak eller en organisk bas.
Ett reaktivt derivat av föreningar med formeln (V) och (VI) är företrädesvis ett salt därav, t ex ett alkalimetall- salt eller ett salt av en alkalisk jordartsmetall.
Då I eller Y' betecknar halogen utgöres halogenatomen före- trädesvis av klor eller brom. När Y' betecknar återstoden av en aktiv ester av en alkohol betecknar Y' företrädesvis -O~mesyl eller -O-tosyl.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (II) eller ett reaktivt derivat därav och föreningen med formeln (III) eller ett reaktivt derivat därav kan genomföras antingen vid rums- temperatur eller under kylning, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid och, om så önskas, i närvaro av en bas, såsom natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, eller en trialkylamin.
Då föreningen med formeln (III) bringas att reagera med föreningen med formeln (II), vari E betecknar amino, såsom en fri syra eller såsom ett salt, är det önskvärt att reaktionen genomföres i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom N,N'-di- cyklohexylkarbodiimid.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (IV) eller ett salt därav och föreningen med formeln (V) eller ett reaktivt derivat därav, t ex ett salt, genomföres företrädesvis vid rums- temperaturer från ca -30°C till ca +60°C, företrädesvis vid rumstemperatur i närvaro av en oorganisk eller organisk bas, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, natriumkarbonat eller trietyl- amin, i ett lämpligt lösningsmedel, som exempelvis kan utgöras av aceton, kloroform, metanol, etanol, metylenklorid eller vatten.
Då -SH-gruppen i föreningar med formeln (V) ej överförts till salt är det lämpligt att genomföra reaktionen i närvaro av en bas, såsom ett alkalimetallkarbonat, en alkalimetallhydroxid eller trietylamin. Reaktionen mellan föreningen med formeln _»- 446 536 (VI), eller ett reaktivt derivat därav, t ex ett alkalimetallsalt, och föreningen med formeln (VII), kan genomföras antingen i vattenhaltigt medium och i närvaro av oorganisk bas eller i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis i ett vattenfritt organiskt lösningsmedel, såsom metylenklorid, kloroform, dioxan, i närvaro av en organisk bas; reaktionstemperaturerna varierar från -20°C till ca +50°C.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (VIII) eller ett salt därav och föreningen med formeln (IX) eller ett reaktivt derivat därav, exempelvis ett alkalimetallsalt, genomföres före- trädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom etanol, dimetylformamid, dioxan, aceton, metylenklorid eller kloroform; Då man använder ett salt av föreningen med formeln (VIII), kan med fördel vatten eller ett lösningsmedel som är blandbart med vatten, eller en blandning av vatten och organiska lösningsmedel, såsom aceton, etanol, dioxan eller tetrahydrofuran användas.
Reaktionstemperaturen kan variera från ca 5°C till ca 70°C och pH fràn ca 5 till ca 7,5. Om så är nödvändigt användes en buffert, såsom natriumfosfat eller -acetat. Föredragna salter är de som bildats med en hydroxid av alkalimetall eller av alkalisk jord- artsmetall.
Den.eventuella saltbildningen av föreningen med formeln (I) liksom den eventuella överföringen av ett salt till en'fri förening kan genomföras pá konventionellt sätt, dvs enligt metoder, som är redan kända inom den organiska kemin. Såsom angivits ovan kan en förening med formeln (I) eller ett salt därav överföras till en annan förening med formeln (I) eller ett salt därav; också dessa eventuella omvandlingar kan genomföras enligt konven~ tionella metoder.
Föreningen med formeln (II), vari E betecknar amino, kan exempelvis framställas genom att 7-amino-cefalosporansyra eller ett salt därav bringas att reagera med en förening med formeln (IX) under i litteraturen kända reaktíonsbetingelser.
Föreningen med formeln (II), vari E betecknar -N=C=O kan framställas genom att man exempelvis bringar en förening med formeln (II), vari E betecknar amino, att reagera med fosgen #46 536 eller tiofosgen i närvaro av en saltsyraacceptor enligt kända metoder. Föreningen med formeln (III) kan framställas enligt en av följande metoder: l) genom reaktion av en förening med formeln (VIIa) Z-CH=CH-Y" ' (VIIa) vari Z betecknar cyano (NC-) eller karbamoyl (NHZCO-) och Y" betecknar halogen, företrädesvis klor eller brom, tosyl eller mesyl, med en förening med formeln (X) HS-CHZ-COOR (X) 'eller av en förening med formeln (V) med en förening med for- meln (XI) Y-CH2-COOR (XI) vari Y har angiven betydelse och R betecknar väte eller (Cl-C6)- -alkyl, företrädesvis etyl eller tert-butyl; då R betecknar (Cl-C6)-alkyl förtvålas reaktionsprodukten på känt sätt.
Då Z är karbamoyl omvandlas produkten till den erfordrade motsvarande cyanoföreningen genom behandling med ett dehydfati- seríngsmedel, t ex fosforpentaklorid, fosforoxiklorid eller trifenylfosfin, i ett organiskt lösningsmedel, t ex en bland- ning av dimetylformamid och dietyleter, eller koltetraklorid, trietylamin eller N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, vid rumstempe- ratur eller genom upphettning av karbamoylföreningen till 30-l20°C i ett organiskt lösningsmedel, företrädesvis hexametyl- fosfortriamid eller dimetylsulfoxid.
Både reaktionen mellan föreningen i formeln (VIIa) med föreningen enligt formeln (X) och reaktionen av föreningen med formeln (V) med föreningen med formeln (XI) genomföras före- trädesvis i vatten eller ett organiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dietyleter, bensen eller i en blandning av ett organiskt lösningsmedel, t ex ett sådant som tidigare nämnts, med vatten, i närvaro av 2-2,5 basekvivalenter, då R betecknar 446 536 väte och ca l-1,5 basekvivalenter då R betecknar (C1-C6)-al- kyl och vid temperaturer från ca -l0°c till ca +25°C. En lämp- lig bas är exempelvis natriumhydroxid, natriumvätekarbonat eller trietylamin.
I ovan angivna förfarande bör konfigurationen av den geome- triska isomeren i formeln (VIIa), dvs cis-CH=CH- eller trans-CH=CH- vara densamma som den som erfordras i föreningen med formeln (III). Reaktionen är med andra ord stereospecifik. 2) genom reaktion av en förening med formeln (X) med en förening med formeln (XII) z-cica (XII) där Z är såsom ovan definierats, varvid erhålles en förening med formeln (III) i cis- eller trans-form beroende på reaktions- betingelserna. Då reaktionen mellan föreningen med formeln (X) och föreningen med formeln (XII) genomföres i ett protiskt lös- ningsmedel, företrädesvis i ett vattenhaltigt protiskt lösnings- medel, t ex vatten eller lägre alifatisk alkohol, t ex etanol, i närvaro av icke mer än en ekvivalent av en bas, t ex trietyl- amin, ett alkalimetallvätekarbonat, en alkalimetallhydroxid och vid låg temperatur, företrädesvis ca 0°C, erhålles en förening med formeln (III) i cis-CH=CH-form. ' ' Då samma reaktion genomföres i samma lösningsmedel och i närvaro av samma baser men vid högre temperaturer än rums- temperatur eller i ett överskott av tiolatanjon eller vid använd- ning av sura katalysatorer, t ex HCI, erhålles en förening med formeln (III) vilken är en blandning av cis-CH=CH- och trans~CH=CH- -isomerer.
Separationen av de erhållna isomererna kan genomföras vid användning av vanliga metoder, som användes inom den organiska kemin för separation av geometriska isomerer, såsom fraktionerad kristallisation ur lösningsmedel, såsom vatten eller lägre ali- fatiska alkoholer, t ex etanol, eller genom kromatografisk sepa- ration. Återigen när Z är karbamoyl omvandlas produkten till mot- svarande cyanoförening såsom ovan beskrivits. 446 536 10 Föreningen med formeln (IV) kan framställas genom att man I bringar att reagera en förening med formeln (II) med en förening med formeln (XI), vari R betecknar väte, eller med en halogenid eller ett reaktivt derivat därav. Reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (XI), vari R betecknar väte, eller en halogenid eller ett reaktivt derivat därav, genom- föres företrädesvis i ett vattenhaltigt eller vattenfritt orga- niskt lösningsmedel, såsom aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid, i när- varo av en organisk eller oorganisk bas, såsom natriumhydroxid eller trietylamin, vid temperaturer från ca -l0°C till ca 25°C.
Syrahalogenider, anhydrider eller blandade anhydrider, azider, amider, reaktiva estrar och salter kan användas såsom reaktiva derivat av föreningar med formeln (XI), vari R betecknar väte.
Föreningen med formeln (VI) kan exempelvis framställas genom att man bringar att reagera föreningen med formeln (II) med en förening med formeln (X), vari R betecknar väte och an- vänder analoga reaktionsbetingelser med dem, som användes för reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III). Föreningen med formeln (VIII) kan exempelvis framställas genm att 7-amino-cefalosporansyra eller ett salt därav bringas att reagera med en förening med formeln (III) vid reaktionsbetingelser, som är analoga med de reaktionsbé-' tingelser, som används vid reaktionen mellan föreningen med formeln (II) och föreningen med formeln (III). Föreningar med formlerna (V), (VII), (VIIa), (IX) liksom föreningar med formeln (X), (XI) och (XII) kan lätt framställas enligt kända metoder utgående från kända föreningar eller också är föreningarna redan kända i litteraturen.
Föreningarna med formeln (I) har hög antibakteriell akti- vitet i djur eller människor mot både Gram-positiva och Gram-nega- tiva bakterier och de är därför användbara vid behandling av infektioner i andningosrganen, t ex bronkit, bronkopneumoni, pleurit; infektioner i lever, galla och buk, t ex kolecystit, peritonit; blodinfektioner och kardiovasculära infektioner, t ex septikemi; urinvägsinfektioner, t ex pyelonephritis, cystit; obstetriska och gynekologiska infektioner, t_ex cervicit, endo- 446 536 ll metrit, infektioner i öron, näsa, hals, t ex otit, sinusit, parotit.
Följande tabell visar de lägsta ínhiberande koncentrationer- na (MIC) i pg/ml för föreningen 2, dvs 7-[B-cyano-ety1en(cís)-tio- -acetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiomety1]-3-ce- fem-4-karboxylsyra mot både Gram-positiva och Gram~negativa bakterier jämfört med de kända föreningarna K 9227 och K 10299 (vilka föreningar är de mest aktiva av de mättade derivaten, enligt den brittiska patentskriften l 478 055) Cefazolin och Cefamandole.
Cefazolin = 7-(1-(lH)-tetrazolylacetamido)-3-[2-(5-metyl-1,3,4- -tiadiazolyl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra; Cefamandole = 7~D-mandelamido-3-{[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)- -tio]-metyl}-3-cefem-4-karboxylsyra; K 9227 = 7-[(cyanometyl-tio)-acetamido]-3-[2-(5-metyl-l,3,4- -tiadiazolyl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra; K 10299 - = 7-[(Cyanometyl-tio)-acetamído]-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4- -tetrazolyl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra; 12 446 536 w.fi «.Q ~.@ m@~H ~.w Hwmmuusæ mfififinmufle mswuoum m.o @.H w.H mm.~ w.H . owoflñouem flwqnom mñfiwmfiflm ßQ.° ~.° @_c w.° @.H. aomßwz fi;m>» mfifiwqoefimm @m.Q @.H H.~ @.H H_~ wflwmfi wmumofiu uwuumnøflwuqm ~.@ @_Q ~.H @.H ~.~ momwuua< mwuwmouwm Hwuumnouwucm H.° @.° @_~ «_o H_H mwwmfl mm=@@o~mm mfiñwfiwnwfix H6 wå Yo 3.0 m5 H23 ouaa mmficoeonmcm mflwfiwnwüw H.° æ.Q w.H w.° w.H ßomfi “Hou mflnuflfiwßuwm ïå w... fm mmå må w .Bov mfizofinwnowm “umflumuxmQ.m>fl#mmU:|Emu0 ~HQ.° >m°_° m~°.o mH°.o mo.o MONU msu«u>Hoemm;|@ mzuuouopmwwpm ~H°.° ~_o «.o mHo.Q m°.o ~°n@uue< mmflcoeøwzm wøuuouoflmflm «H.o «.ø ~_o ~_~ @.o N\mm wswhsß wsuuouoflmfla m~o.° m>o.o mo.° mH.o m°.o nuflsw mflwusm w=ououoH>m@«»w nuwfinwuxmn m>flufim0m|Emuw N mmwofl M »www M wfloøfmamuwu cfifioflmwwu UH2. AQNQQB 446 536 13 Såsom framgår av tabellen uppvisar föreningen enligt uppfin- ningen ej endast hög aktivitet mot Gram-positiva bakterier utan, vilket är överraskande, den har också mycket högre aktivitet mot Gram-negativa bakterier; den är därför mycket mera använd- bara än de kända föreningarna i tabellen för behandling av infek- tioner, som framkallats av Gram-negativa bakterier, såsom infek- tioner i urinvägarna och andningsorganen.
Tabellen visar särskilt att föreningen 2 är ungefär 2 ggr så aktiv som Cefazolin mot staphyloccci, ungefär 4,2 ggr aktiva- re än Cefazolin mot streptococci (inklusive diploccoci) och ungefär 9,6 ggr så aktiv som Cefazolin mot Gram-negativa bakterier.
Vidare testades föreningen 2 på en serie av 60 stammar av Gram- -negativa mikroorganismer innefattande Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis och Proteus vulgaris i jämförelse med Cefazolin och föreningen 2 visade sig alltid vara mera aktiv än Cefazolin. Mot Haemophylus influenzae (Gram-negativ bakterie: 7 stammar testade) var förneingen 2 ungefär 6 ggr aktivare än Cefazolin.
Föreningarna med formeln (I) kan administreras antingen till människor eller till djur i ett flertal doseringsformer, t ex oralt i form av tabletter, kapslar, droppar eller siraper, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, t ex intravenöst eller intramuskulärt (såsom lösningar eller suspensioner), och intravenös administrering föredrages i nödsituationer; genom inhalering i form av aerosoler eller lösningar för sprayanord- ningar, intravaginalt i form av t ex bougier eller topiskt i form av lotioner, krämer och salvor. De farmaceutiska eller veterinärmedicinska kompositionerna, som innehåller förneingarna med formeln (I), kan framställas pá konventionellt sätt, varvid man använder konventionella bärare och/eller spädningsmedel, som användes för andra cefalosporiner. Konventionella bärare eller spädningsmedel är exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelser, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, cellulosa och liknande. Dagliga doser inom intervallet ca l till ca 100 mg per kg kroppsvikt kan användas i olika djurarter, och den exakta dosen beror på åldern, vikten och tillståndet hos den individ, 446 556 14 som skall behandlas och på administrationens frekvens och sätt.
Ett lämpligt administrationssätt av föreningarna enligt upp- finningen är på parenteral väg; i detta fall kan föreningarna administreras till exempelvis vuxna personer i en mängd varierande från ca 100 till ca 200 mg per dos, företrädesvis ca 150 mg per dos, l-4 ggr dagligen, löst i ett lämpligt lösningsmedel, såsom exempelvis sterilt vatten eller lidokainhydrokloridlösning för intramuskulära injektioner, och sterilt vatten, fysiologisk saltösning, dextroslösning eller konventionella intravenösa vätskor eller elektrolyter för intravenösa injektioner.
Förneingarna med formeln (I) kan vidare användas såsom antibakteriella medel för profylaktiska ändamål, t ex i rengörings- kompositioner eller såsom ytdesinficerande kompositioner i exempel- vis en koncentration av ca 0,2 till 1 vikt% av föreningen blan- dad med, suspenderad eller löst i konventionella inerta torra eller vattenhaltiga bärare, som kan anbringas genom tvättning eller sprayning.
De kan också användas såsom näringstillsatser i djurfoder.
Smältpunktsbestämningen var något svår i vissa fall eftersom föreningarna tenderar att hålla kvar lösningsmedel. I dessa fall har efter smältpunktsangivelsen ordet "sönderdelning" till- lagts.
IR-spektrum bestämdes i fast fas i en Perkin-Elmer 125 spektro- fotometer medan UV-spektra vanligen bestämdes i en buffertfosfat- lösning vid pH 7,4 i en Bausch-Lomb apparat. NMR-spektrum be- stämdes i DMSO (dimetylsulfoxid) med en Varian HA-100 spektrofoto- meter med (CH3)4Si såsom inre standard. Följande exempelvis belyser men begränsar ej föreliggande uppfinning.
EXEMPEL l En lösning innehållande B-cyano-etylen(trans)-tioättiksyra (2,88 g) och trietylamin (2,8 g) i vattenfri aceton (120 ml) för- sattes med nâgra droppar N-metylmorfolin. Blandningen kyldes till -l0°C och därefter tillsattes pivaloylklorid (2,44 ml) löst i vattenfri aceton (30 ml) under omröring och därefter tillsattes efter 30 min vid -lO°C en lösning, som innehöll 7-amino-3-[Lfimáyl-' -l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra (6,56 g) och trietylamin (2,8~ml) i 50 % aceton (240 ml), kyld till -20°C. 446 536 15 Blandningen omrördes sedan vid -20°C i l h och sedan vid rums- temperatur i 2 h. Acetonet förångades i vakuum. Aterstoden togs upp i vatten, skiktades med etylacetat och blandningens pH inställdes på 2,5 med 40 %-ig H3P04. * Efter filtrering frânskildes etylacetat och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades på Na2SO4 och indunstades till liten volym. Etyleter tillsattes för bildning av en fast substans, som filtrerades och omrördes med etyleter. Den fasta substansen filtrerades åter, varvid man erhöll 5,4 g (utbyte 60 %) 7-[ß-cyano- -etylen(trans)-tioacetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- -tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra, smp 118-l20°C (sönderdelning); Analys: Funnet: C 39,83; H 3,42; N 21,31; S 20,87 Cl5Hl5N7O4S3 erfordrar C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20; u.v. (pa 1,4 f°sfatbuffe;c)= Amax = 261 mp; E íâm = 411; T.L.c.= af = 0,55 (cac13=cn3ou=ncoon = 1so=4o=2o); I.R. (KBr): v (CEN) konjugerad 2200 cm_l; v (c=o) ß-laktam 1775 cm'1; v (c=o) sek. amia 1670 cm'1; N.M.R.: ppm (DMSO -d6); 3,73 (4H, br-s, -S-CH2-CO och 2-CH2); 3,94 (sn, 5, cn3-N); 4,33 (za, q, 3-cH2); .= 5,ll (lH, d, 6-H); 5,64 (lH, d, NC-CH=); 5,7 (ln, a-d, 7-H) J6H_7H = 4,5 Hz; 7,82 (ln, d, =cH-s) JcH=CH(trans) = 16 Hz; 9,28 (ln, a, -cows) J7H_NH = s Hz.
B-cyano-etylen(trans)-tio-ättiksyra, som användes såsom utgångs- material, framställdes enligt följande metoder: Metod A) - en lösning av 70 % tioglykolsyra (2,1 ml) och trietylamin (5,6 ml) i vatten (SO ml) kyld till +5°C försattes med en lösning av trans-B-klorakrylonitril (l,73 g) i tetrahydrofuran (7 ml) droppvis.
Blandningen omrördes i 30 min vid rumstemperatur, surgjordes med 20 % HZSO4. Den erhållna fällningen extraherades med etylacetat: extrakten tvättades med en mättad NaCl-lösning, torkades på Na2S04, 446 536 16 behandlades med kol och indunstades, varvid man erhöll en olja, som stelnade och därvid bildade B-cyano-etylen(trans)-tio-ättiksyra (2,5 g; utbyte se %), smp 81-ss°c; Analys: _ Funnet: C 41,81; H 3,57; N 9,71; S 22,31 cäasnozs erfararar ç 41,94; H 3,52; N 9,78; s 22,39; 1 I.R. (KBr): v (CEN) konjugerad 2220 cm- ; v (C=0) syra 1720 cmfl; v (C=C) konjugerad 1575 cm_l; v (C-H): C=C trans 930 cm_l; N.M.R. (nnso - d ) = 5,56 6 (d, Nc-cH=, 7,78 5 (d, =cH-s); 6 = 16 Hz.
JcH=cH(trans) Metod B) - en lösning av 70 % tioglykolsyra (0,5 ml) och NaHC03 (o,84 mg) 1 vatten (50 ml) försattes under omröring med ß-tosyl- akrylonitril (l,O3 g). Blandningen omrördes i 3 h vid rumstemperatur och filtrerades. Lösningen surgjordes med 20 % HZSO4 och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen torkades på Na2S04 och indunsta- des till torrhet, varvid man erhöll B-cyano-etylen(trans)-tioättik- syra (O,6S g; utbyte 91 %). Vid rening genom bildning av dicyklo- hexylaminsaltet erhölls en produkt identisk med den, som framställts enligt metod A.
B-tosyl-akrylonitril, som användes som utgångsmaterial; fram- ställdes genom att man bringade att reagera natriumsaltet av p-toluen- sulfinsyra och B-klorakrylnitril i en blandning av dioxan, vatten och borsyra på känt sätt. I EXEMPEL 2 En lösning av B-cyano-etylen(cis)-tioättiksyra (l,44 g) och trietylamin (1,4 mD i vattenfritt aceton (80 ml) försattes med nâgra droppar N-metylmorfolin. Lösningen kyldes vid O°C och där- efter tillsattes pivaloylklorid (l,22 ml) löst i vattenfritt aceton (20 ml) under omröring. Blandningen omrördes vid 0°C i 30 min, varefter en lösning innehållande 7-amino-3-[(l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- -tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra (3,28 g) och trietylamin (1,4 ml) i 50 % aceton (l60 ml) tillsattes.
Efter tillsatsen omrördes lösningen i l h vid 0°C och där- efter i 2 h vid rumstemperatur. Acetonet förângades i vakuum. 446 536 17 Återstoden togs upp i vatten och tvättades med etylacetat. Efter separationen skiktades vattenfasen med etylacetat och inställdes på pH 2 med 20 % HZSO4.
Aterstoden avfiltrerades och den organiska fasen separerades, torkades på vattenfritt Na2SO4 och indunstades till liten volym; återstoden togs upp i etyleter, varvid man erhöll 7-[ß-cyano-etylen- (cis)-tioacetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- -3-cefem-4-karboxylsyra (2,7 g; utbyte 60 %), smp ll3-ll5°C (sönder- Ûdelning).
Analys: Funnet: C 39,78; H 3,43; N 21,40; S 20,78; Cl¿Hl5N704S3 erfordrar C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20; 1% ma lcm T.L.c.= af = o,6o (cHc13=cH3on=HcooH = 16o=4o;2ø); I.R. (KBr); v (CsN) konjugerad 2210 cm_l; sv (C=O) B-laktam 1775 cmfl; v (C=O) amid 1680 cm_l; 1 v (c-N)+s (N-H) sek.amid 1s4o cm“ ; u.v. (pa 7,4 f°šfa:buffert)= x X = 273 mp; E = 463; N.M.R. ppm (bmso-d6); 3,68 (2H, q, 2-cn2); 3,73 (zu, s, -s-cH2-co), - = 3,94 (3H, s, CH3-N), 4,31 (za, q, 3-cn2); 5,10 (ln, d, 6-H): 5,63 (1H, d-d, 7-H): 5,72 (la, a, Nc-on=); 7,63 (ln, d, =cH-s) J 9,2 (ln, d, -coNH). ca=cH B-cyano-etylen(cis)-tioättiksyra, som användes såsom utgângsmaterial, framställdes på följande sätt: I En lösning av B-karboxamido-etylen(cis)-tioättiksyra (4 g) i dimetylíormamid/etyleter (3:2; 100 ml) kyld till 0°C, försattes med fosforpentaklorid (5,2 g) under omröring, varvid temperaturen hölls mellan 8 och lO°C. Lösningen omrördes sedan i 2 h mellan o och 1o°c. 446 536 18 Lösningen hälldes i is och eterskiktet frânskildes; det vatten- haltiga skiktet extraherades 4 ggr med etylacetat (4 x 50 ml).
De förenade extrakten torkades på Na2S04 och indunstades till torrhet vid en temperatur ej högre än 40°C, varvid man erhöll en gulaktig olja, som löstes i metanol (10 ml). Den bildade lös- ningen försattes med en stökiometrisk mängd dicyklohexylamin, varvid man fick utfällning av dicyklohexylaminsaltet av fi-cyano- -etylen(cis)-tioättiksyra, som efter filtrering upprepade gånger tvättades med etyleter (smp 180-l83°C).
Saltet löstes i vatten/etylacetat (5:7, 120 ml) vid 5°C; lösningen surgjordes genom droppvis tillsats av 40 % H3P04 (10 ml).
Den bildade lösningen extraherades 3 ggr med etylacetat och de förenade organiska extrakten tvättades med vatten, som var mättat med NaCl, torkades på Na2SO4 och indunstades till torrhet i vakuum, varvid man erhöll B-cyano-etylen(cis)-tioättiksyra (2,76 g, utbyte 77 %, smp 90-92°C). ' Analys: funnen c_ 41,70; H 3,63; N 9,64; s 22,25 C5H5NO2S erfordrar C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39 I.R. (KBr): v (CEN) konjugerad 2220 cm_l . v (C=O) syra 1720 cmfl N.M.R. (DMÉO-d6)3 5,4 Ö (Ö, NC-CH=), 7,4 Ö (Ö, =CH-S) JCH=CH(ciS)=H)HZ.
EXEMEL 3 En lösning innehållande B-cyano-etylen(cis)-tioättiksyra (1,44 g) och trietylamin (1,4 ml) i vattenfritt aceton (80 ml) försattes med nâgra droppar N-metylmorfolin. Efter kylning till - O°C tillsattes en lösning av pivaloylklorid (l,22 ml) i vatten- fritt aceton (20 ml) under omröring. Blandningen omrördes i 30 min vid O°C och därefter tillsattes en lösning 7-amino-3-[(l-metyl-l,3,4-triazol- -2-yl)-tiometylI-3-cefem-4-karboxylsyra (3,26 9) och trietylamin (1,4 ml) i 50 % aceton (160 ml). Efter tillsatsen omrördes lös- ningen i l h vid 0°C och sedan i 2 h vid rumstemperatur.
Acetonet förângades i vakuum och återstoden togs upp med vatten och tvättades med etylacetat.
Efter fasseparation skiktades vattenfasen med etylacetat och pH inställdes på 2 med 20 % HZSO4. Aterstoden avfiltrerades och den organiska fasen torkades på vattenfritt Na2SO4 och indunstades 446 556 19 till liten volym; återstoden togs upp med etyleter. Vid filtrering erhölls 7-[B-cyano-etylen(cis)-tioacetamido]-3-[(l-metyl-l,3,4- -triazol-2-yl)~tiometylI-3-cefemfê-karboxylsyra (2,5 g, utbyte 55 %), smp 125-l30°C (sönderdelning).
Analys: Funnet: C 42,77; H 3,96; N 18,27; S 20,87; Cl6Hl6N604S3 erfordrar C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20; l%c_ U.V. (pH 7,4 fosfatbuffert): Åmax = 267 mp; Elcm - 458; T.L.C.: Rf = 0,32 (CHCl3:CH3OH:HCOOH = 160:40:20); I.R. (KBr): v (CsN) konjugerad 2215 cm_1; v (C=O) B~laktam 1775 cm-1; v (c=o) sek.amid 1675 cmfl.
Pâ analogt sätt erhölls följande föreningar: 7-[B-cyano-etylen(trans)-tioacetamidol-[(l-metyl-1,3,4-triazol- -2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra, smp 127-l3l°C (sönderdeln.); Analys: Funnet: C 42,82; H 3,67; N 18,33; S 20,73; Cl6Hl6N604S3 erfordrar C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20; 1% lcm = 444; U.V. (pH 7,4 fosfatbuffert): Åmax = 267 my; E T.L.C.2 Rf = O,28 (CHC13!CH3ÛH:HC0OH = l60:4Û22Û)$ 1.R. (xBf)= v (can) konjugerad 2215 cm"1; «= v (c=o> s-laktam 1775 cm°1; v (C=O) sek.amid 1675 cm-1; 7-[B-cyano-etylen(cis)-tioacetamido]-3-I(5-metyl-1,3,4-triazol-2-yl)- -tiometylI-3-cefem-4-karboxylsyra; ~Analys: Funnet: C 42,63; H 3,73; N 18,40; S 20,91; Cl6Hl6N604S3 erfordrar C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20.
EXEMPEL 4 En lösning av 7-amino-3-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- -tiometyl1-3-cefem-4-karboxylsyra (3,28 g) och NaHC03 (2 g) i 50 %. vattenhaltigt acetàn (60 ml) kyld till 0°C försattes med en lösning av 2,18 9 B~cyano-etylen(trans)-tioättiksyraklorid (erhâllen av syran genom reaktion med oxalylklorid i dimetylformamid vid O°C) 446 536 20 i aceton (30 ml) under omröring. Blandningen omrördes i 20 min vid en temperatur mellan 0°C och 5°C. Acetonet förângades, etyl- acetat tillsattes till den bildade vattenhaltiga lösningen, som sedan surgjordes med 8 % saltsyra till pH 2. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och indunstades i vakuum. Aterstoden behandlades med etyleter och filtrerades, varvid man erhöll 7-[B- -cyano-etylen(trans)-tioacetamido]-3-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol- -5-yl)-tiometylI-3-cefem-4-karboxylsyra (2,3 g), smp ll8-l20°C (sönderdelnin¶); mikroanalys, U.V., T.L.C., I.R. och N.H.R för denna förening var identiska med de som redan angivits i exempel 1; På analogt sätt framställdes också andra föreningar enligt upp- finningen, vilka föreningar nämnts i föregående exempel.
EXEMPEL 5 En lösning innehållande 7-(bromo-acetamido)-3-[(l-metyl- -1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl1-3-cefem-4-karboxylsyra (4,4S g) i CH2Cl2 (50 ml) försattes med trietylamin (2,8 mD.
Efter omröring' i 30 min vid rumstemperatur tillsattes trans- -l-cyano-2-merkaptoeten (O,8S g) och blandningen omrördes i 6 h vid rumstemperatur. Den erhållna fällningen avfiltrerades; den organiska lösningen tvâttades med vatten, torkades och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden togs upp i etyleter, varvid man erhöll 7-[B-cyano-etylen(trans)-tioacetamido]-3-[(l-metyl-l,2,3,4- -tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra (3,8 g), smp: 118-l20°C_(sönderdelning); mikroanalys, U.V., T.L.C., I.R. och N.M.R för denna förening gav resultat, som var identiska med de resultat, som redan angivits i exempel l.
Genom att gå tillväga på analogt sätt erhölls de andra för- eningarna enligt uppfinningen, vilka föreningar nämnts i föregående exempel. 7-(bromo-acetamido)-3-[(l-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- -3-cefem-4-karboxylsyra, som användes såsom utgångsmaterial, framr ställdes genom att man enligt känd metod bringade bromo-acetyl- bromid att reagera med 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- '-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra.
EXEMPEL 6 En lösning innehållande 7-(merkapto-acetamido)-3-[(1-metyl- -1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometylJ-3-cefem-4-karboxylsyra (4,22 g) i CH2Cl2 (70 ml) försattes med trietylamin (2,8 ml). 446 556 21 Blandningen omrördes i 30 min vid rumstemperatur och därefter tillsattes trans-B-klorakrylonitril (0,87 g) löst i CH2Cl2 (15 ml).
Efter omröring i 4 h vid rumstemperatur avfiltrerades den erhållna fällningen och den organiska lösningen tvättades med vatten, tor- kades och indunstades till torrhet i vakuum; återstoden togs upp i etyleter varvid man erhöll 7-[B-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]- -3-[(l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl113-cefem-4-karboxylsyra (3,6 g), smp 118-l20°C (sönderdelning); mikroanalys, U.V., T.L.C., I.R. och N.M.R. gav värden för denna förening vilka värden var identiska med de värden, som redan angivits i exempel l.
Genom att gå tillväga på analogt sätt erhölls de övriga för- eningarna enligt uppfinningen vilka föreningar nämnts i föregående exempel.
EXEMPEL 7 En lösning av natriumsaltet av 7-[B-cyano-etylen(cis)-tio- acetamido-cefalosporansyra (4,l9 g) i aceton (40.m1) och fosfat- buffert (pH 7, 200 ml), försattes med 5-merkapto-l-metyl-1,2,3,4- ~tetrazol (1,3 g) och NaHC03 (l,84 g) och blandningen omrördes i 6 n vid so°c. Efter kylning, sxiktning med etylacetat Och sur- görning med 10 % saltsyra inställdes pH på 2. Tvåfassystemet filtre- rades och den organiska fasen frånskildes. Vattenfasen inställdes på pH 4,5 med 10 % ammoniumhydrat och extraherades med etylacetat; extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades tillgtorrhet varvid man erhöll 7[B-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-I(l-metyl- -l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra (utbyte 65 %), smp ll3-ll5°C (sönderdelning); mikroanalys, U.V., T.L.C, I.R. och N.M.R av denna förening gav värden som var identiska med den som redan angivits i exempel 2.
Genom att gå tillväga på analogt sätt erhölls de andra för- eningarna enligt uppfinningen, vilka föreningar nämnts i föregående exempel.
EXEMPEL 8 En lösning av B-cyano-etylen(cis)-tioättiksyra (l,44 g) i vattenfri tetrahydrofuran (50 ml) försattes med dicyklohexylkarbo- diimid (2,l g) och blandningen omrördes i 30 min vid rumstemperatur.
Denna blandning försattes med en lösning av 7-amino-3-[(l-metyl- -l,2,3,4-tetrazol-S-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra (3,28 g) 446 536 22 och~NaHC03 (0,84 g) i tetrahydrofuran/vatten (l:l; 60 ml). Efter omröring i 3 h vid rumstemperatur förângades tetrahydrofuranen i vakuum; återstoden togs upp i vatten och dicyklohexylurea avfil- trerades.
Filtratet skiktades med etylacetat, surgjordes med 20 % HZSO4 till pH 2,5; det organiska skiktet frånskildes, tvättades med vatten, indunstades till liten volym och etyleter tillsattes för bildning av en fast substans, som filtrerades och sedan omrördes med etyleter, varvid man erhöll 7-[B-cyano-etylen(cis)-tioacetamido]- -3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-vl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxyl- syra, smp 113-1l5°C (sönderdelning), mikroanalys, U.V., T.L.C., I.R. och N.M.R. gav värden, som var identiska med de som redan angivits i exempel 2. ' Genom att gâ tillväga analogt erhölls också andra föreningar enligt uppfinningen vilka föreningar nämnts i föregående exempel.
EXEMPEL 9 En vattenhaltig suspension av 7-[B-cyano-etylen(cis)-tio- acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem- -4-karboxylsyra (4,53 g) i vatten (80 ml) försattes med en stökio- metrisk mängd NaHCO3, varvid man fick fullständig upplösning av Z föreningen. Denna lösning lyofiliserades, varvid man erhöll natrium- saltet av 7-[B-cyano-etylen(cis)-tioacetamido]-3-[(l-metyl-l,2,3,4- -tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefemf4-karboxylsyra.
Analys: Funnec= c 37,71; H 2,43; N 20.55; 5 20,15; Na 4,75; 'K cl5Hl4fi7o4s3Na erforarar c 31,88; H 2,39; N 20,62; s 20,23; Na 4,83; 1.R. (KBr)= v(c¿ç) konjugeraa 2210 cm'l; v(c=o> ß-laktam 1175 cm'1; v(c=o) sek.amia 1670 cm'1 v(c-N)+ 6 (N-H) sek.amia 1540 cm'l.
§§EMPEL 10 ' En lösning av 7-[ß-cyano-etylen(cis)-tioacetamidol-3-I(l- -metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem~4-karboxylsyra (l,l3 g) i etylacetat (30 ml) försattes med den stökiometriska mängden av en 30 % lösning av natrium-2-etylhexanoat i isopropyl- alkohol. 446 536 23 Efter omröring i 30 min vid rumstemperatur späddes blandningen med petroleumeter och den erhållna fällningen filtrerades, varvid man erhöll natriumsaltet av 7-[B-cyano-etylen(cis)-tioacetamido]- -3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefemr4-karboxylsyra.
Analys: ' Funnet: C 37,71; H 2,43; N 20,55; 5 20,15; Na 4,75; cl5Hl4N7o4s3Na erfordrar= c 37,88; H 2,39; N 20,62; S 20,23; Na 4,83; I.R. (KBr): v(C=0) ß~laktam 2210 cm_l; v v(C=0) sek.amid 1670 cm_l v(c-N) + (N-H) sek.amid 1540 cm'l.
Exnmpßn 11 _ En suspension av natriumsaltet av 7-[B-cyano-ety1en(cis)- -tioacetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-S-yl)-tiometyl]-3- -cefem-4-karboxylsyra (2,38 g) i aceton (40 ml) försattes med en 10 % lösning av natriumjodid i vatten (0,4 ml) och klormetyl- pivalat (0,72 ml).
Suspensionen uppvärmdes i 3 h under âterloppskokning och efter kylning till 5°C avfiltrerades fast material och den bildade lösningen indunstades i vakuum. Den oljiga återstoden löstes i etylacetat (50 ml), den bildade lösningen tvättades med en 3 % lösning av NaHCO3'i vatten och sedan med vatten, torkades och in- dunstades till torrhet, varvid man erhöll pivaloyloximetylestern av 7-[B-cyano-etylen(cis)-tioacetamido]-3-[(l-metyl-1,2,3,4-tetrazol- -5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra.
EXEMPEL 1 2 En injicerbar farmaceutisk komposition framställdes genom att man löste 100-500 mg av natrium-7-[B-cyano-etylen(cis)-tio- acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetraaol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem- -4-karboxylat i sterilt vatten eller steril normal saltlösning (1-2 ml).
Claims (2)
1. 446 536 24 PATENTKRÄV l. Förfarande för framställning av en förening med formeln s Nc-A-s-cu -coNH 2 (1) of" N çnz-s-net COOH i vilken A är -CH=CH- (cis eller trans); Het är l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl; 1-metyl-1,3,4-triazol-2-yl eller 5-metyl-1,3,4-triazol-2-yl, och farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) en förening med formeln (II) S E -- --( . i O//í-N / H55 (n) COOH . s i vilken B betecknar en (l-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tio-, (5-metyl-1,3,4-triazol-2-yl)tio- eller (l-metyl-l,3,4-triazol- -2-yl)tiogrupp och B är amino eller en grupp -N-C=O eller -N-C=S, eller ett reaktivt derivat, därav, bringas att reagera med en syra med formeln (III) CN-CH=CH-S-CH2-COOH (III) eller med ett reaktivt derivat därav, eller b) en förening med formeln (IV) æ S- Y~cH2-ä-.m_l____í 0,___ 1/ cflz-ß (lv) cool-f ' 446 536 25 i vilken B är samma som ovan definierats och Y betecknar en halogenatom eller ett salt därav, bringas att reagera med en förening med formeln (V) CN-CH=CH-SH (V) eller med ett reaktivt derivat därav, eller c) en förening med formeln (VI) S HS-CH2-§- ß / -CHZ-B (VI) i vilken B är samma som ovan definierats, eller ett reaktivt derivat därav, bringas att reagera med en förening med formeln (VII) CH-CH=CH-Y' (VII) i vilken Y' betecknar en halogenatom eller en rest av en aktiv ester av en alkohol; eller d) en förening med formeln (VIII) S cN-cu=cH-s-cuz_â_Nn_r___-1/“ off-_ / ~'°H2'°"§“°H3 ' ' coon (VIII) eller ett salt därav, bringas att reagera med en förening med formeln (IX) H ~ B (Ix) i vilken B är samma som ovan definierats eller ett reaktivt aerivat därav, och eventuellt omvandlas en förening med formeln (I) till ett farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabelt salt och/eller eventuellt erhålles en fri förening med formeln (I) fràn ett salt och/eller eventuellt omvandlas en förening med formeln (I) eller ett salt därav till en annan förening med for- meln (I) eller ett salt därav. 446 536 26
2. Förfarande enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att 7-[ ß-cyano-etylen (trans) -tio-ac etamidol-S-í (l-metyl-l , 2 , 3 , 4- -tetrazol-S-yl) -tiometyl I-B-cefem-li-karboxylsyra , och farmaceu- tiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salter därav framställs.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8000110L SE8000110L (sv) | 1980-01-08 |
| SE446536B true SE446536B (sv) | 1986-09-22 |
Family
ID=11164407
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7709002A SE7709002L (sv) | 1977-02-11 | 1977-08-09 | Omettat derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra och sett att framstella detsamma |
| SE7800292A SE7800292L (sv) | 1977-02-11 | 1978-01-11 | Heteromonocykliska och heterobicykliska derivat av omettade 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra samt forfarande for framstellning av dem |
| SE8000110A SE446536B (sv) | 1977-02-11 | 1980-01-08 | Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra |
| SE8002904A SE8002904L (sv) | 1977-02-11 | 1980-04-18 | Forfarande for framstellning av derivat av omettad 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7709002A SE7709002L (sv) | 1977-02-11 | 1977-08-09 | Omettat derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra och sett att framstella detsamma |
| SE7800292A SE7800292L (sv) | 1977-02-11 | 1978-01-11 | Heteromonocykliska och heterobicykliska derivat av omettade 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra samt forfarande for framstellning av dem |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8002904A SE8002904L (sv) | 1977-02-11 | 1980-04-18 | Forfarande for framstellning av derivat av omettad 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4154830A (sv) |
| JP (2) | JPS5398991A (sv) |
| AT (2) | AT355206B (sv) |
| AU (2) | AU512934B2 (sv) |
| BE (2) | BE858433A (sv) |
| CA (2) | CA1103237A (sv) |
| CH (3) | CH632513A5 (sv) |
| CS (3) | CS196381B2 (sv) |
| CY (1) | CY1234A (sv) |
| DE (2) | DE2736471A1 (sv) |
| DK (2) | DK155944C (sv) |
| FI (2) | FI65259C (sv) |
| FR (3) | FR2380285A1 (sv) |
| GB (4) | GB1582295A (sv) |
| GR (2) | GR71901B (sv) |
| HK (1) | HK55284A (sv) |
| HU (2) | HU177596B (sv) |
| IL (3) | IL52708A0 (sv) |
| IT (1) | IT1075277B (sv) |
| MY (1) | MY8500446A (sv) |
| NL (2) | NL7708943A (sv) |
| NO (4) | NO152654C (sv) |
| NZ (2) | NZ184889A (sv) |
| PH (1) | PH16946A (sv) |
| SE (4) | SE7709002L (sv) |
| SG (1) | SG9484G (sv) |
| SU (4) | SU845788A3 (sv) |
| YU (1) | YU40307B (sv) |
| ZA (2) | ZA774835B (sv) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| JPS5593413A (en) * | 1979-01-11 | 1980-07-15 | Osaka Gas Co Ltd | Lining method for inner surface of pipe |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4405617A (en) * | 1980-02-11 | 1983-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| GB2186875A (en) * | 1983-10-31 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| DE3689762T2 (de) * | 1985-12-13 | 1994-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. |
| JPH0544294Y2 (sv) * | 1986-06-10 | 1993-11-10 | ||
| US5198445A (en) * | 1990-01-12 | 1993-03-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials |
| JPH05504767A (ja) * | 1990-01-12 | 1993-07-22 | ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー | 置換３―チオ―２―プロピンニトリルを含んだ組成物及びその工業用抗微生物物質としての使用 |
| US5126349A (en) * | 1990-01-12 | 1992-06-30 | The Dow Chemical Company | Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial |
| US5157051A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-20 | The Dow Chemical Company | Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents |
| US5155119A (en) * | 1992-03-05 | 1992-10-13 | The Dow Chemical Company | 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials |
| US5206227A (en) * | 1992-06-02 | 1993-04-27 | The Dow Chemical Company | Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials |
| JP3115455B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| US3883520A (en) * | 1973-08-17 | 1975-05-13 | Smithkline Corp | Substituted mercaptoacetamidocephalosporins |
| FI761035A (sv) * | 1975-04-21 | 1976-10-22 | Erba Carlo Spa | |
| ZA767084B (en) * | 1975-12-16 | 1977-10-26 | Erba Carlo Spa | Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation |
| US4057631A (en) * | 1976-09-02 | 1977-11-08 | Smithkline Corporation | 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4079134A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-14 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20173/77A patent/IT1075277B/it active
- 1977-08-08 US US05/822,638 patent/US4154830A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-08 DK DK353577A patent/DK155944C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 NO NO772779A patent/NO152654C/no unknown
- 1977-08-09 CY CY1234A patent/CY1234A/xx unknown
- 1977-08-09 GB GB33418/77A patent/GB1582295A/en not_active Expired
- 1977-08-09 SE SE7709002A patent/SE7709002L/sv not_active Application Discontinuation
- 1977-08-09 GB GB43324/79A patent/GB1590610A/en not_active Expired
- 1977-08-10 CA CA284,460A patent/CA1103237A/en not_active Expired
- 1977-08-10 FI FI772411A patent/FI65259C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 HU HU77EA176A patent/HU177596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 NZ NZ184889A patent/NZ184889A/xx unknown
- 1977-08-10 ZA ZA00774835A patent/ZA774835B/xx unknown
- 1977-08-11 AT AT585677A patent/AT355206B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CH CH984577A patent/CH632513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-11 CS CS775327A patent/CS196381B2/cs unknown
- 1977-08-11 GR GR54135A patent/GR71901B/el unknown
- 1977-08-12 DE DE19772736471 patent/DE2736471A1/de active Granted
- 1977-08-12 NL NL7708943A patent/NL7708943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-12 IL IL52708A patent/IL52708A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-12 AU AU27865/77A patent/AU512934B2/en not_active Expired
- 1977-08-12 FR FR7724952A patent/FR2380285A1/fr active Granted
- 1977-08-13 JP JP9742077A patent/JPS5398991A/ja active Granted
- 1977-08-22 SU SU772516753A patent/SU845788A3/ru active
- 1977-09-06 BE BE180695A patent/BE858433A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 YU YU2109/77A patent/YU40307B/xx unknown
-
1978
- 1978-01-09 NO NO780074A patent/NO780074L/no unknown
- 1978-01-10 DK DK11578A patent/DK11578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-11 US US05/868,665 patent/US4172892A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-11 SE SE7800292A patent/SE7800292L/sv unknown
- 1978-01-11 GB GB1121/78A patent/GB1597261A/en not_active Expired
- 1978-01-11 ZA ZA00780181A patent/ZA78181B/xx unknown
- 1978-01-11 GB GB4691/80A patent/GB1597262A/en not_active Expired
- 1978-01-12 HU HU78EA182A patent/HU178918B/hu unknown
- 1978-01-13 NL NL7800443A patent/NL7800443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 AU AU32476/78A patent/AU513444B2/en not_active Expired
- 1978-01-16 DE DE19782801644 patent/DE2801644A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 CS CS788042A patent/CS199714B2/cs unknown
- 1978-01-17 IL IL53830A patent/IL53830A/xx unknown
- 1978-01-17 CS CS78331A patent/CS199713B2/cs unknown
- 1978-01-17 NZ NZ186236A patent/NZ186236A/xx unknown
- 1978-01-17 AT AT32778A patent/AT356270B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 GR GR55208A patent/GR72589B/el unknown
- 1978-01-20 PH PH20693A patent/PH16946A/en unknown
- 1978-01-24 FR FR7801928A patent/FR2384783A1/fr active Granted
- 1978-01-26 JP JP676978A patent/JPS53121788A/ja active Pending
- 1978-02-03 BE BE184877A patent/BE863625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 FI FI780437A patent/FI780437A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-02-10 SU SU782578100A patent/SU856388A3/ru active
- 1978-02-10 CA CA296,689A patent/CA1108603A/en not_active Expired
- 1978-02-10 CH CH153278A patent/CH636359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-28 SU SU782640405A patent/SU753361A3/ru active
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759905A patent/SU904524A3/ru active
- 1979-12-14 NO NO794101A patent/NO794101L/no unknown
-
1980
- 1980-01-08 SE SE8000110A patent/SE446536B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-24 CH CH58280A patent/CH634330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 NO NO800239A patent/NO800239L/no unknown
- 1980-03-05 IL IL59527A patent/IL59527A0/xx unknown
- 1980-03-07 FR FR8005220A patent/FR2445834A1/fr active Granted
- 1980-04-18 SE SE8002904A patent/SE8002904L/sv not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-08-21 US US06/295,074 patent/US4388314A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-06 SG SG94/84A patent/SG9484G/en unknown
- 1984-07-19 HK HK552/84A patent/HK55284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY446/85A patent/MY8500446A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SE446536B (sv) | Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| GB2076801A (en) | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins | |
| CH650786A5 (de) | Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP0082498B1 (en) | Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof | |
| US4331666A (en) | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| CH622523A5 (sv) | ||
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4451399A (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives | |
| CH630633A5 (en) | Processes for the preparation of cephalosporin derivatives. | |
| IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
| US4626535A (en) | Cephalosporins | |
| US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4436904A (en) | Cephalosporins | |
| US4174323A (en) | 1-(2-Sulfamidoethyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazole-5-thione | |
| US4088761A (en) | 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| KR810001427B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
| US4210587A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino)ethyl]tetrazol-5-ylthio methyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 | |
| US4174324A (en) | 3-(Carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-thione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8000110-0 Effective date: 19930307 Format of ref document f/p: F |