NO794101L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre

Info

Publication number
NO794101L
NO794101L NO794101A NO794101A NO794101L NO 794101 L NO794101 L NO 794101L NO 794101 A NO794101 A NO 794101A NO 794101 A NO794101 A NO 794101A NO 794101 L NO794101 L NO 794101L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
thio
cephem
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO794101A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuliano Nannini
Ettore Perrone
Dino Severino
Guiseppe Meinardi
Gisella Monti
Alberta Bianchi
Angelo Forgione
Carlo Confalonieri
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO794101L publication Critical patent/NO794101L/no
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Abstract

Fremgangsmåte,ved frems tilling av nye derivater' av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av umettete derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har følgende formel (I)
hvor Z er cyano eller karbamoyl,
A er trans -CH=CH, cis -CH=CH eller -C=C-,
B er
eller -S-het, hvor het er en av de følgende grupper hvor R er hydrogen eller metyl eller
hvor R^og R£er uavhengig valgt
fra gruppen 2 bestående av hydrogen og metyl,
X er en fri eller forestret karboksylgruppe.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er også de farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter av forbindelsene med formelen (I), hvor X er -COOH, samt metabolitter med antibakteriell virkning og de metaboliske prekursorer av forbindelsene med formel (I).
De formasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter av forbindelsene med formel (I) er enten slike med uorganiske baser slik som f.eks. natrium, kalium, kalsium, aluminiumhydroksyder.
og alkali og jordalkalimetallkarbonater eller -bikarbonater, el-
ler med organiske baser, som f.eks. organiske aminer, f.eks.
lysin, trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-Ø-fenetvlamin, N,N'-dibenzyl-etylendiamin, dehydroabietilamin, N-etylpiperidin, dietanolarnin., N-metylglukamin, tris-hydroksymetyl-aminometan og lignende.
Når X er en forestrét karboksygruppe, er den fortrinnsvis en grup- 'i
i
pe med formel -COOM, hvor M er.en av restene
og
hvor R-s er hydrogen eller C-^-C^alkyl, Q er -0- eller
R3^NH-, R^ er en alkylgruppe (f. eks. C-^-Cg alkyl) eller en
basisk gruppe/
særlig en alkylgruppe (f.eks. C-^-Cg alkyl) eller aralkyl (f .eks.. benzyl) gruppe substituert med minst en■aminogruppe som igjen kan være substituert eller usubstituert, f.eks. R, er alkyl-NII-CH^,
aralkyl-NH-CH3, alkyl
'R^ er en alkylgruppe, særlig en C^-Cg alkylgruppe, f.eks. metyl, propyl, isopropyl, en arylgruppe, særlig fenyl, en cykloalkyl-gruppe, særlig cyklopentyl, •cykloheksyl og cykloheptyl, en heteromo-nocyklisk ring, f.eks. pyridyl, en heterobicyklisk ring, f.eks. indanyl, en aralkylgruppe, f.eks. benzyl;-'Fortrinnsvis er B hvor R, R-^og R2er som ovenfor angitt,, og X er fri eller salt- , dannet karboksy. Særlig foretrukne forbindelser ifølge op<p>finnelsen er slike med formel (I), hvor Z er cyano, A er cis-CH=CH-
R, R^og R2 er som ovenfor angitt og X er fri 2
eller saltdannet karboksy, i de sistnevnte forbindelser, er A
fortrinnsvis
Foretrukne eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er de følgende: 1) 7-(3-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyré; 2) 7-[3-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol--2-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 3) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]- 3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 4) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 5) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-cephalosporansyre; 6) 7-[3-karboksamido-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazpl-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 7) 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 8) 7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-cephalosporansyre; 9) 7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 10) 7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 11) 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-cephalosporansyre; 12) 7-fcyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 13) 7-cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 14) 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 15) 7-(cyano-ethynylen-tio-acetamido)-3-[(5-metyl-l,3,4-triazol-. 2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre ; 16) 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-triazbl-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 17) 7-[3-cyario-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre; 18) 7-[3-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
samt de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav, særlig de alkaliske, fortrinnsvis'natrium- og kaliumsal-
j ter..
Strukturformlene av de ovenfor oppførte forbindelser, angitt
med deres løpenumre er oppført i den følgende tabell: i !
Forbindelsene som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse fremstilles ved en fremgangsmåte som består av:
(a) å omsette en forbindelse med formel (II)
hvor B og X er som. ovenfor angitt og E er amino eller en gruppe -N=C= , hvor er oksygen eller svovel, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, med en syre med formel (III) hvor Z og A er som ovenfor definert, eller med et reaktivt derivat derav, ■ eller (b) å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvor B er X er som ovenfor angitt, og Y er halogen,
I
i eller et.salt derav, med en forbindelse med formel. (V)
hvor Z og A er som ovenfor angitt,
eller med et reaktivt derivat derav, eller (c) omsette en forbindelse med formel (VI)
hvor B og X er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (VII)
hvor Z og A er som ovenfor definert og Y' er
halogen eller resten av en aktiv ester av en.alkohol,
eller
(d) å omsette en forbindelse med formel (VIII)
hvor Z, A.og X er som ovenfor angitt,
eller et salt derav, med en forbindelse av formel (IX)
hvor B er -S-het, hvor het er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, og således erholde forbindelser med formel (I), hvor B er -S-het, hvor het er som ovenfor angitt og om ønsket overfører en forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelig salt og/eller om ønsket, erholde en fri forbindelse fra et salt og/eller, om ønsket, overføre en forbindelse med formel (I) eller et salt i
derav i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derav.
tår x i forbindelsene med formlene (II)., (IV) , (VI) og (VIII) er en fri karboksygruppe kari karboksygruppen om nødvendig beskyttes på konvensjonell måte før omsetningen finner sted.
Eksempler på beskyttelsesgrupper er sådanne som vanligvis anvendes ved synteser av peptider, f.eks. tert.-butyl, benzhydryl, p_-nitrobenzyl. De beskyttende grupper fjernes deretter ved slutten av reaksjonen på kjent måte, f.eks. ved mild, sur hydrolyse.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder beskyttelsesgruppene er også inkludert i gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.
Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (II) kan f.eks. være et aminsalt, en silylester eller et metallsalt, når X er karboksy.
Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (III) er f.eks. et acylhalogenid, et anhydrid eller et blandet anhydrid, et amid, et azid, en reaktiv ester eller et salt, som f.eks. saltene dannet med alkaliske eller jordalkaliske metaller, ammoniakk eller en organisk base.
Et reaktivt derivat av forbindelsene av formelene (V), (VI) og (IX) er fortrinnsvis et salt derav, f.eks. et alkali- eller jord-alkal ime tall salt'.
Når Y eller Y' er halogen, er halogenet fortrinnsvis klor eller brom. Når Y<*>er resten av en aktiv ester av en alkhol er den fortrinnsvis -O-mesyl eller -O-tosyl.
Omsetningen mellom forbindelsen med formel (II) eller- et reaktivt derivat derav og forbindelsen med formel (III) eller et reaktivt derivat derav, kan utføres enten ved romtemperatur eller under kjøling i et egnet■løsningsmiddel, som f.eks. aceton, .dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid og, om ønsket, i nærvær av en base som f.eks.
+/ p-metoksybenzy1 og
natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller et trialkylamin.
Når forbindelsen med formel (III) omsettes med forbindelsen med formel (II), hvori E er.amino, som en fri syre eller som et salt, er det ønskelig at reaksjonen utføres i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel, som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid.
Reaksjonen av forbindelsen av formel (IV), eller et salt derav, med forbindelsen med. formel (V) eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et salt, utføres fortrinnsvis ved temperaturer som ligger fra ca. -30°C til ca- +60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av en uorganisk eller organisk base, slik som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyder, natriumkarbonat og trietylamin,
i et egnet løsningsmiddel som f.eks. kan være aceton, kloroform,<*.>metanol, etanol, metylenklorid og vann. Når -SH gruppen i forbindelsen med formel (V) ikke er saltdannet, er det foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av en base som f.eks. et alkalikar-bonat, et alkalihydroksyd eller trietylamin. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VI), eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et alkalisk salt, og forbindelsen med formel (VII) kan utføres enten i et vandig medium og i nærvær av en uorganisk base eller i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et vannfritt organisk løsningsmiddel, slik som f.eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, i nærvær av en organisk base, og reaksjons-temperaturen ligger fra ca. -20°C til ca. +5°C.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VIII) eller et salt derav og forbindelsen med formel (IX) eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et alkalisalt, utføres fortrinnsvis i et inert, organisk løsningsmiddel, som f.eks. etanol, dimetylformamid, dioksan, aceton, metylenklorid og kloroform, når et salt av forbindelsen med formel (VIII) anvendes, f.eks. når X i forbindelsen med formel (VIII) er en saltdannet karboksylgruppe, k-an det anvendes vann eller et løsningsmiddel som er blandbart med vann eller en blanding av vann og organiske løsningsmidler, slik som aceton, etanol, dioksan og tetrahydrofuran fortrinnsvis. Reaksjonstemperaturene ligger fra ca. 5°C til 70°C og pH fra ca. 5
til ca. 7,5. Hvis nødvendig anvendes en puffer, som f.eks. na-triumfosfat eller-acetat. Når X i forbindelsen med formel (VIII)
er en saltdannet karboksylgruppe er den saltdannende reagens fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalihydroksyd.
Den eventuelle saltdannelsen av forbindelsen med formel (I)
så vel som den eventuelle overføringen av et salt til eri fri forbindelse, .kan utføres ifølge konvensjonelle metoder, dvs.
metoder som allerede er kjent innen organisk kjemi. Som ovenfor angitt kan en forbindelse med formel (I) eller et salt derav overføres i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derav, og også disse eventuelle overføringer kan utføres ved konvensjonelle metoder.
Disse eventuelle overføringer kan f.eks. være forestringen av en forbindelse med formel (I), hvori X er karboksyl, som kan utføres ved å omsette forbindelsen med formel (I), hvori karboksylgrup- - pen er fri eller saltdannet, f.eks. i form av et natrium, kalium, kalsium eller trietylammoniumsalt, med det egnede halogenid i et organisk løsningsmiddel, som aceton, tetrahydrofuran, kloro-
form, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, f.eks.
dioksan og aceton, og reaksjonstemperaturene ligger fra ca.
-20°C - +80°C.
Videre kan en forbindelse med formel (I), hvor X er en forestret karboksylgruppe forsåpes ved bruk av f.eks. en uorganisk syre
som saltsyre eller en uorganisk base som natrium- eller kalium-hydroksyd som er velkjent innen organisk kjemi.
Forbindelsen med formel (II), hvori E er amino, kan fremstil-
les f.eks. ved å omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt derav med forbindelsen med formel (IX). ved å anvende reaksjonsbétingelsene som er velkjente i litteraturen. Forbindelsen med formel (II), hvori E er -N=C=<[> kan f.eks. frem-
stilles ved å omsette en forbindelse med. formel (II), hvori E er amino/ med fosgen eller tiofosgen i nærvær av en saltsyre-akseptor ved bruk av kjente metoder..
Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles ifølae en av j de følqende metoder:
1) ved å omsette en forbindelse med formel (Vila)
hvor Z og i er som ovenfor angitt og Y" er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller tosyl eller mesyl med en forbindelse med formel (X)
eller en forbindelse med formel (V) med en forbindelse
4 med formel (XI)
hvor Y er som ovenfor definert
og R er hydrogen eller alkyl, fortrinnsvis etyl eller tert-butyl, når R er C-^-Cg alkyl blir reaksjons-produktet forsåpet ved kjente metodér.
Enten omsetningen av forbindelsen med formel (Vila) med forbindelsen med formel (X) eller omsetningen av forbindelsen med formel. (V) med forbindelsen med formel (XI) utføres fortrinnsvis i vann eller i et organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dietyleter , benzen ellér i en blanding av et organisk løs-ningsmiddel, f.<eks. ett av de ovenfornevnte med vann i nærvær av ca. 2 2,5 ekvivalenter av en base når R er hydrogen og ca. 1 - 1,5 ekvivalenter av en base når R er C^-Cg alkyl, og i temperaturområdet fra ca. -10 C - +25 C. En passende'base er f.eks. natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller trietylamin.
Når A i forbindelser med formel (Vila) og (V) er cis^-CH=CH-<,>erholdes en forbindelse med formel (III) hvori A er cis-CH=CH- og viceversa, og når A i forbindelsermed formel
(Vila) og (V) er trans-CH=CH^, erholdes en forbindelse
med formel (III), hvor A er trans-CH=CH-.
I
2) ved å omsette en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (XII)
og således erholde en forbindelse med formel (III), hvor A er -CH=CH- ( cis eller trans). Når reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og forbindelsen.med formel (XII) utføres i et protisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et vandig protisk løsningsmiddel, f.eks. vann eller lavere alifatiske alkoholer, f.eks. etanol i nærvær av ikke mer enn en ekvivalent av en base, f.eks. trietylamin, et al-kalibikarbonat, et alkalihydroksyd og ved lave temperaturer fortrinnsvis rundt 0°C, erholdes en forbindelse med formel (III), hvori A er cis-CH=CH-.
Når den samme reaksjonen utføres i de samme løsningsmidler og i nærvær av de samme baser, men ved temperaturer høyere enn romtemperatur, eller i et overskudd av tiolatanionet eller ved bruk av en sur katalysator, f.eks. HC1, erholdes en forbindelse med formel (III)/hvor A er en blanding av cis-CH=CH- og trans-CH=CH-.
Separasjonen av de erholdte isomerer kan utføres ved
vanlige metoder anvendt innen organisk kjemi for separasjonen av geometriske isomerer som f.eks. fraksjonert krystallisasjon fra løsningsmidler som f.eks. vann eller lavere alifatiske alkoholer, f.eks. etanol eller ved kro-matografisk separasjon.
Videre kan en forbindelse med formel (III), hvor Z er cyano erholdes fra forbindelsen med formel (III), hvor Z er karbamoyl enten ved behandling med et dehydrerende middel som fosforpentaklorid, fosforoksyklorid eller trifenylfosfin, eller i et organisk løsningsmiddel som en blanding av dimetylformamid og etyleter, karbontetraklorid, trietylamin og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid ved romtemperatur eller ved å varme opp til ca. 30 - 120°C i et organisk løsningsmiddel fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av heksametylfosfortriamid og
dimetylsulfoksyd.
Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (XI) hvor R er hydrogen eller med et halogenid eller et reaktivt derivat derav. Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II)
og forbindelsen med formel (XI), hvor R er hydrogen eller et halogenid eller et reaktivt derivat derav.utføres fortrinnsvis i et vanidg eller vannfritt organisk løsningsmiddel som f.eks. aceton, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid,' dimetylformamid, i nærvær av en organisk eller uorganisk base som natriumhydroksyd eller trietylamin ved temperaturer fra ca. -10°C - +25°C. F.eks. kan syrehalogenider, anhydrider eller blandede anhydrider, azider, amider, reaktive estere og salter brukes som reaktive derivater av forbindelsen med formel (XI) hvor R er hydrogen.
Forbindelsen med formel (VI) kan f.eks. fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (X) hvor R er hydrogen og bruke analoge reaksjonsbetingelser med en som anvendes for reaksjonen mellom forbindelsen med. formel (II) og forbindelsen med formel (III). Forbindelsen med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved å omsette'7-amino-cephalosporansyre eller et salt derav med en forbindelse med formel (III) ved bruk av reaksjonsbetingelser analoge med de som anvendes for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).
Forbindelsene med formel (V), (VII), (Vila),. (IX), samt forbindelsene med formlene (X), (XI) og (XII) kan lett fremstilles ved kjente metoder ut fra kjente forbindelser eller respektive er de forbindelser som allerede er kjent i litteraturen.
Forbindelsene som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse
har en sterk antibakteriell virkning enten hos dyr eller mennesker mot både Gram-positive og Gram-negative bakterier, og de er derfor nyttige ved behandling av infeksjoner som frem-kalles av disse mikroorganismene som luftveisinfeksjoner,
f.eks. bronkitt, bronkittlungebetennelse, pleurisy, hepato-
biliary og abdominale infeksjoner, f.eks., cholecystitis, peri-tonitis, blod-og kretsløpsinfeksjoner, f.eks . septicemia, urin-veisinfeksjoner, f.eks. pyelonephritis, cystitis, obstetrikale og gynekologiske infeksjoner, f.eks. cervicitis, endometritis, øre-, nese- og halsinfeksjoner, f.eks. otitis, sinusitis, paro-titis.
Den følgende tabell viser de minimale inhiberende konsentra-sjoner (MIC) i p. g/ ml av forbindelsene ifølge oppfinnelsen iden-tifisert ved kodene K 11457, K 13031, K 13101 og K 13107 mot . både Gram-positive bakterier og Gram-negative i sammenligning med de kjente forbindelsene K 9227 og K 10299 (som er de mest aktive forbindelser blant dem i britisk patent nr. 1.478.055), Cefazolin og Cefamandole.
I
Cefazolin = 7-(1-(1H)-tetrazolylacetamido)-3-[2-(5-metyl-l,3,44
tiadiasolyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
Cef amandole=7-D-mandelamido-3-([ (k-metyl-lH-tetrasol-5-yl) -tio] -
metyl}-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 9227 = 7-[ (cyanometyl-tioJ-acetamidol-S-U-fS-metyl-l^^-tiadiazolyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 10299 = 7-[(cyanbmetyl-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 11457 = 7-[3-karboksamido-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cehpem-* 4-karboksylsyre; -
K 13031 = 7-[3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 13101 = 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
K 13107 = 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1,3,4,-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
Som det er klart fra tabellen viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke bare sterk aktivitet mot Gram-positive bakterier, men overraskende nok har de også en meget høy aktivitet mot Gram-negativ bakterier, og de er derfor mer anvendelige enn de kjente forbindelsene i tabellen for behandlingen 'av infeksjoner som forårsakes av-Gram-negativ bakterier som f.eks. urinveisinfek-sjoner og luftveisinfeksjoner.
Særlig viser tabellen at forbindelsen K 13101 er ca. 2 ganger mer aktiv enn Cefazolin mot staphylokokker, ca. 4.2 ganger mer aktiv en Cefazolin mot stretokotter (inklusive diplokokker) og ca. 9.6 ganger mer aktiv enn Cefazolin mot Gram-negativ i
bakterier. Videre ble forbindelsen K 13101 prøvet på en serie'
av 60 stammer av Gram-negative mikroorganismer omfattende Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis og Proteus
vulgaris i sammenlikning med Cefazolin og forbindelsen K 13101
ble alltid funnet å være mer aktiv enn Cefazolin.
Mot Haemophylus influensa (Gram-negativ bakterie: 7 stammer undersøkt) var forbindelsen K 13101 ca. 6 ganger mer aktiv énn Cefazolin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis enten til mennesker
eller dyr i mange doseringsformer, f.eks. oralt i form av tab - letter, kapsler, dråper eller sirup, rektalt i form av suppo-sitorer, parenteralt, f.eks. intravenøst eller- intramuskulært
(som løsninger eller suspensjoner) hvor intravinøs adminis-trering er foretrukket i nødssitussjoner, ved innhalering i form av aerosoler eller løsninger for forstøvére, intravaginalt i form av f.eks..bougies, eller topisk i form av badevann, kremer eller salver. De farmasøytiske eller veterinær — medisinske komposisjoner som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle bæremidler og/eller fortynningsmidler som brukes for andre cephalosporiner. Konvensjonelle bæremidler eller fortynninger er f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelser, mag-nesiumstearat, talkum, vegetabilsk oljer, cellulose og liknende. Daglige doser i området på ca. 1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt
kan anvendes, i forskjellige dyreraser avhenger den nøyaktige dosering av alder, vekt og tilstanden hos pasienten som skal behandles og hyppigheten og administreringsveien. En foretrukket administreringsvei for forbindelsen ifølge'oppfinnelsen er den parenterale, og i dette tilfelle kan forbindelsene administreres f. eks. til voksne mennesker i en mengde fra ca. 100 mg til 200
mg pr. dose, fortrinnsvis ca. 150 mg pr. dose, 1-4 .ganger om dagen oppløst i et egnet løsningsmiddel som f.eks. sterilt vann'eller lidokainhydrokloridløsning for intramuskulære injeksjoner og sterilt vann, fysiologiske saltløsninger, dekstroseløsninger eller konvensjonelle intraveniøse væsker eller elektrolytter for intravenøse injeksjoner..
Videre kan forbindelsene ifølge.oppfinnelsen anvendes som anti-bakteriemidler på profylaktisk måte, f.eks. ved rensning eller som overflate-desinfiserende komposisjoner, f.eks. ved en kon-sentrasjon på ca. 0.2 til 1 vekt-% av slike forbindelser blandet med suspendert eller oppløst konvensjonelle inerte eller vandige bæremidler for anvendelse ved vasking eller sprøyting.
De er også anvendelige som næringsadditiver ved.animalsk føde.
Bestemmelse av smeltepunkter var noe vanskelig i visse tilfeller, da forbindelsene har tendens til å holde på løsningsmiddelet.
I disse tilfeller ble etter smeltepunktet ordet ''dec." (dekompo-nering) tilføyd. I.R. spektrene ble bestemt i en fast fase på et Perkin-Elmer 125-spektrofotometer, mens U.V. spektrene normalt ble opptatt i en puffer fosfatløsning med pH 7.4 på et Bausche-Lomb apparat. N.M.R. spektrene ble bestemt i DMSO (dimetylsulfoksyd) med et "Varian HA-lOO" spektrometer med (CH-^^Si som intern standard. De følgende eksempler illustrere^ men begrenser ikke foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Til en løsning som inneholder (3-cyano-etylen (trans)-tio-eddiksyre (2,88 g) og trietylamin (2,8 g) i vannfritt aceton (120 ml) ble tilsatt noen dråper N-metylmorfolin. Blandingen ble kjølt ved
-10°C og deretter ble pivaloylklorid (2,44 ml) oppløst i vann-
fritt aceton (30 ml) tilsatt under røring og derpå etter røring i 30 minutter ved -10°C ble det tilsatt en løsning som inneholder 7-amino-3-[(1-mety1-1,2,3,4-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (6,56 g) og trietylamin (2,8 ml) i 50 % aceton (240 ml), kjølt til -20°C, etter 30 minutter.
Blandingen ble deretter rørt ved -20°C i 1 time og derpå ved romtemperatur i 2 timer. Acetonen ble inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann, tilsatt etylacetat, og pH for blandingen ble bragt til 2,5 med 40% H3P04>
Etter filtrering ble etylacetatet fraskilt og den organiske fase
ble vasket med vann, tørket over Na2S0^ og inndampet til lite volum.
Etyleter ble tilsatt for å gi et fast stoff som ble filtrert og
rørt med etyleter. Det faste stoffet ble igjen filtrert og ga 5,4
g (utbytte 60%) 7-[(3-cyano-etylen (trans)-tio-acetamido]-3-[ (1-metyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre,
smp. 118-120° (spaltning).
Analyse:
Funnet: C 39,83; H 3,42; N 21,31; S 20,87
<C>15H15<N>7°4S3bere9net c 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20;
U.V. (pH 7,4 pufferfosfat) :<A>maks> = 267 mp; E<1%>cm= 411;
T.L.C.: Rf = 0,55 (CHC13:CH30H:HCOOH = 160:40:20);
I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2200 cm"<1>
V(C=0) 3-laktam 1775 cm"<1>
V(c=0) sek. amid 1670 cm""<1>;
N.M.R.: ppm (DMSO -dg);
3,73 (4H, br-s, -S-CH2-C0 og 2-CH2):
3,94 (3H, s, CH3-N);
4,33 (2H, q, 3-CH2); I
t
5,11 (1H, d, 6-H); ' 5.6 4 (1H, d, NC-CH=);
5.7 (1H, d-d,7-H) J6H_7H<=4,>5 Hz;
7,82 (1H, d, =CH-S) JCH=CH(trans)<-><16>Hz;
9,28 (1H, d, -CONH) J_u ■ = 8 Hz.
— / ri — N ti
3-cyano-etylen(trans)-tio-eddiksyre som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt ifølge de følgende metoder: Metode Å) En løsning av 70% tioglykolsyre (2,1 ml) og trietylamin (5,6 ml) i vann (50 ml), kjølt til +5°C, ble dråpevis tilsatt en løsning av trans~3-kloroakrylonitril (1,73 g) i tetrahydrofuran (7 ml) . Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, og surgjort med 20% H2SO4. Det.erholdte presipitat ble. ekstrahert med etylacetat, ekstraktene ble vasket med en vandig løsning av NaCl, tørket over Na2S0^, behandlet med trekull og inndampet og ga en olje som størknet og ga 3-cyano-etylen(trans)-tio-eddiksyre (2,5 g; utbytte 88%), smp. 81-86°C.
Analyse:
Funnet: C 41,81; H 3,57; N 9,71; S 22,31 C5H5N02S bere9net C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39; I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2220 cm"<1>;
V(O0) sur 1720 cm"<1>;
V(C=C) konjugert 1575 cm"<1>;
V(C-H): C=C trans 930 cm"<1>;
N.M.R. (DMS0 - d6) : 5,56 $ (d,NC-CH=), 7,78 &( d, =CH-S);
<J>CH=CH(trans)<=><16><Hzf>
Metode B) En løsning av 70% tioglykolsyre (0,5 ml) og NaHC03(0,84 mg) i vann (50 ml), ble under røring tilsatt 3-tosyl-akrylonitril (1,03 g). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur og filtrert. Oppløsningen ble surgjort med 20% H2S0^og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over Na2S0^og inndampet til tørrhet og ga således 3-cyano-etylen (trans) -tio-eddiksyre (0,65 g; utbytte 91 %).
Ved rensning gjennom dannelsen av dicykloheksylaminsaltet ble et produkt erholdt som var identisk med det som var fremstilt i-ifølge metode A.
3-tosyl-akrylonitril anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved omsetning med natriumsalt av p-toluensulfinsyre og 3~kloro-akrylonitril i en blanding av dioksan, vann og borsyre ifølge en kjent metode.
EKSEMPEL 2
Ved å gå frem på samme måte som i eksempel 1 og omsette 3-cyano-etylen (trans) -tio-eddiksyre med 7-amino-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre ble 7-[3-cyano-etylen-(trans)-tio-acetamido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cer phem-4-karboksylsyre, utbytte 68%, smp..= 100°C (spaltning) opp- t nådd;
Analyse:
Funnet: C 39 , 66; H- 2,91; N 15,25; S 28,05
c 15H13N'5°4S4 beregnet C 39 , 54; H 2,87.; N 15,37; S 28,15;
U.V. (pH 7,4 pufferfosfat): \ , = 267 mu; E<1%>= 569,8;
T.L.C.: Rf = 0,54 (CHC13:CH30H:HC00H = 160:40:20)Cm
I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2215 cm"<1>;
V(C-O) 3-laktam 1775 cm"<1>;
V(C-O) sek.amid 1675 cm<-1>.
EKSEMLPEL 3
Til en oppløsning av 3-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre (1,44 g)
og trietylamin (1,4 ml) i vannfri aceton (80 ml) ble tilsatt noen dråper N-metylmorfolin. Oppløsningen ble kjølt ved 0°C og deretter ble pivalyolklorid (1,22 ml) oppløst i vannfri aceton'(20 ml) tilsatt under røring.Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter, derpå ble en oppløsning som inneholder 7-amino-3-[(1-metyl-l,2, 3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,28 g)
og trietylamin (1,4 ml) i 50% aceton (160 ml) tilsatt.
Etter tilsetningen ble løsningen rørt i 1 time ved 0°C og derpå
i 2 timer ved romtemperatur. Acetonen ble inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann og vasket med etylacetat. Etter separasjon ble den vandige fase tilsatt etylacetat og bragt til pH = 2 med 20% H2S04.
Resten, ble filtrert fra, og' den organiske fase ble skilt fra, tør-ket over vannfritt' Na'2S04 og inndampet til lite volum. Resten ble tatt opp med etyleter og ga 7-[(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3- [(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (2,7 gj utbytte 60%), smp. = 113-115°C (spaltning):
Analyse:
Funnet: C 39,78; H 3,43; N 21,40; S 20,78; C15H15N704S3 beregnet: C 39,80; H 3,33; N 21,60; S 21,20; U.V. (pH 7,4 puffer fosfat): ^maks = 273 mu; 12 l1 c %=.463; T.L.C.: R = 0,60 (ChCl3 :Ch'3HC00H = 160:40:20;; I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2210 cm"<1>;
V(C=0) 3-laktam 1775 cm"<1>
V(C=0) amid 1680 cm"<1>; V(C=N)+ L (N-H) sek-amid 1540 cm"<1>; N.M.R. ppm (DMS0-d5);
3,68 (2H, q, 2-CH2);
3,73 (2H, s, -S-CH2-C0);
3,94 (3H, s, CH3-N);
4,31 (2H, q, 3-CH2);
5,10 (1H, d, 6-H);
5,6 3 (1H, d-d, 7-H);
5,72 (1H, d, NC-CH=);
7,63 (1H, d,=CH-S) JCH=CH(cis)= 11 Hz;
.9,2 (1H, d,-C0NH) .
3-cyano-etylen(cis)<->tio-eddiksyre anvendt som utgahgsmateriale ble fremstilt som følger:
Til en oppløsning av 3-karboksamido-etylen(cis)-tio-eddiksyre
(4 g) i dimetylformamid/etyleter (3:2; 100 ml), kjølt ved 0°C,
ble tilsatt fosforpentaklorid (5,2 g) under røring, idet temperaturen ble holdt mellom 8 og 10°C. Løsningen ble deretter rørt i 2 timer mellom 0 og 10°C.
Løsningen ble helt på is og det eteriske lag ble skilt fra; det vandige lag ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat (4 x 50 ml)-
De forenete ekstrakter ble tørket over Na2S04 og derpå inndampet
til tørrhet ved en temperatur ikke høyere enn 40°C, og ga en
i gulaktig olje som ble oppløst i metanol (10 ml). Til den resulterende løsning ble tilsatt den støkiometriske mengde dicyklo-heksylamin, hvilket ga utfellingen av dicykloheksylaminsalt av 3-cyano-etylen(cishtio-eddiksyre som etter filtrering ble vasket gjentatte ganger med etyleter (smp. = 180-183°C).
Saltet ble oppløst i vann/etylacetat (5:7; 120 ml) ved 5°C; opp-løsningen ble surgjort ved dråpevis tilsetning av. 40% H^PO.^(10 ml): Den resulterende oppløsning ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat og de forenete organiske ekstrakter ble vasket' med vann mettet med NaCl, tørket over Na^SO^og inndampet til tørr-
het under vakuum for å gi 3_cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre (2,76
g; utbytte 77%; smp. = 90-92°C).
Analyse: Funnet: C 41,70; H 3,63; N 9,64; S 22,25 C-5H5N02S beregnet: C 41,94; H 3,52; N 9,78; S 22,39
I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2220cm~<1>
V(C=0) surt 1720 cm"<1>
N.M.R. (DMS0-d6): 5,4 i(d, NC-CH=), 7,4 i(d, =CH-S) Jcc=CC(cis)
= 10 Hz.
EKSEMPEL 4
Ved å gå frem ifølge eksempel 3 og omsette 3_cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre med 7-amino-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre ble 7-[(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (utbytte 63%), smp. 93-95°C (spaltning) oppnådd.
Analyse: C15H13N5°4S4 beregnet C 39,54; H 2,87; N 15,37; S 28,15;
Funnet: C 39,33; H 2,94; N 15,22; S 27,93;
U.V. (pH 7,4 pufferfosfat) : ^maks = 273 myi;E1%cm=504;
T.L.C.: Rf = 0,5.6 (CHCl^: CH30H: HCOOH 160:40:20);
I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2220 cm"<1>
V(C=0) 3-laktam 1775 cm~l
V(C=0) sek. amid 1715 cm"<1>
V(C-N)+ <i (N-H) sek.amid 1540 cm""1.
j
EKSEMPEL 5
Ved å gå frem ifølge eksempel 3 og omsette 3-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre med 7-amino-cephalosporansyre.ble 7-[(3-cyano-etylen (cis ) -tip-acetamido] -cephalosporansyre (utbytte 70%), smp. 132-134°C( spaltning) oppnådd;
Analyse:
Funnet: C 45,15; H 3,93; N 10,33; S 15,99;<C>15<H>15<N>3°6<S>2<b>ere9net: C 45,32; H 3,80; N 10,57; S 16,13.
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 3-karboksamido-etylen(trans)-tio-eddiksyre
(0,81 g) i acetonitril/dimetylformamid (2,:1; 60 ml) ble tilsatt trietylamin (0,7 ml) og 2 dråper N-metylmorfolin. Blandingen ble kjølt ved -5°C og en oppløsning av pivaloylklorid (0,61 ml) i vannfritt acetonitril (10 ml) ble dråpevis tilsatt under rø-
ring. Etter røring i 30 minutter ved -5°C ble en oppløsning av 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,64 g) og trietylamin (0,7 ml) i acetonitril/
vann 1:1, 70 ml) tilsatt, idet temperaturen ble holdt ved ca.
0°C. Blandingen ble rørt i 1 time ved 0°C, deretter i 2 timer
.ved romtemperatur og inndampet til tørrhet. Resten ble tatt opp
med vann og tilsatt etylacetat og pH ble bragt til 2,5 med 40% H3P04.
Etter filtrering av resten og separasjon av etylacetat ble den organiske fase vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet under vakuum.. Det slik oppnådde rå produkt ble opp-
løst i metanol/aceton (1:1; 15 ml) og helt dråpevis i etyleter (200 ml) .
Etter røring i 2 timer og filtrering ble 7-[3-karboksamido-etylen (trans ) -tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre oppnådd (1,18 g; utbytte 50%), smp. = 146-150°C (spaltning^;
Analyse:
Funnet: C 38,44; H 3,71; N 20,68; S 20,03;
C15H17N7°5S3 beregnet: C 38,2; H 3,63; N 20,79; S 20,4;
<1>U.V. (pH 7,4 pufferfosfat):<*>maks_ = 270mu; E<1%>cm = 471; j fT.L.C.:R-0,35(CHC1., :CH,0U: HC00H160:20:20);fe I.R. (KBr): V(C=0) 3-laktam 1780 cm"<1>;j§
V(C=0) surt 1670 cm"<1>; p V(C-N) +^(N-H) sek.amid 1560 cm"<1>. j
3-karboksamido-etylen(trans)-tio-eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av 70% tioglykolsyre (2,12 ml) i 2N NaOH (20 ml) ble porsjonsvis tilsatt trans-S 3-klor-akrylamid (2,11 g) ved +5°C. Den resulterende oppløsning p
ble. rørt i 3 timer ved romtemperatur, vasket med étylacetat, etylacetatet ble skilt fra, den vandige fase ble surgjort med 20% ;
H2S04og ga således bunnfelling av 3-karboksamido-etylen(trans)- [ tio-eddiksyre (1,16 g; smp. 190°C);
Analyse: P
Funnet: C 37,19; H 4,35; N 8,60; S 19,78; i
' C5H?N03S beregnet: C 37,25; H 4,37; N 8,69; S 19,89;
I.R. (KBr): V (N-H) NH2gruppe 3420,3290 cm"<1>; V(C=0) surt 1690 cm"<1>; f: V(C-H) C=C (trans) 940 cm"1; f| N.M.R. (DMSO -da) : 5,9Å(d, -C0-CH=) ; 7,63 ^(d,=CH-S);U. 0 r-s JCH=CH(trans) = 15,5 Hz. F EKSEMPEL 7 Ved å gå frem ifølge eksempel 6 og omsette 3_karbo'ksamido-etylen-(cis)-tio-eddiksyre med 7-aminp-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre ble 7[(3-karboksamido-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-ce.phem-4-karboksylsyre oppnådd (utbytte 65%), smp. 150°C . (spaltning) ; Analyse: ^ Funnet: C 38.35; H 3,72; H 20,43; S 20,17; E! C15H17N7°5S3bere9net: c 38,20; H 3,63; N 20,79; S 20,40; U.V. (pH 7,4 .pufferfosfat): A ks = 277 mu; E<1>^ = 409; 'j: T.L.C.: Rf = 0,30 (CHC13 : CH30H: HCOOH = 160:40:20); f<1>I.R. (KBr): V( C=0) 3~laktam 1775 cm"<1>^.
V(C=0) konjugert amid 1650 cm I j^t V(C-N) + 4(N-H) sek.amid 1540 cm . fffØ-karboksamido-etylen(cis)-tio-eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av pro-piolamid (6,9 g) i vann (20 ml) ble under røring ved ca.; 0°C tilsatt en oppløsning av 70% tioglykolsyre (10 ml)'i 20% NaOH (18,9 ml). Oppløsningen ble rørt igjen i 1 time ved 0°C og■deretter i 1 time ved romtemperatur. Ved slutten av røringen ble oppløsnin-gen surgjort under løring med den støkiometriske mengde 70% perklor-syre. Etter kjøling ved ca, 5°-0 C bunnfelte et faststoff som ble filtrert fra, tatt opp med vann (45 ml), rørt i 10 minutter, filtrert igjen og tørket.
12,6 g av en blanding (9:1) av (3-karboksamido-etylen (cis).-tio-eddiksyre og (3-karboksamido-etylen (trans)-tio-eddiksyre ble oppnådd på denne måte. De to syrer har den samme oppløselighet i vann og ved røring av blandingen med den egnete mengde vann er det derfor mulig å oppløse hele trans-isomeren, etterlatende ennå uoppløst ca. 8/9 av cis-isomeren [renseprosessen kan kon-trolleres ved tynnlagskromatografi (aceton/vann/eddiksyre 180: 10:10)]. F.eks. ved hjelp av tre på hverandre følgende vaskebé-han.dlinger (to ganger med 50 ml vann og derpå med 100 ml vann)
ble 10,9 g av den rene cis-isomer. (utbytte 72%), smp. = 180-181°C oppnådd;
Analyse:
Funnet: C 37,22; H 4,37; N 8,66; S 20,00; C5H'7N03S beregnet: C 37 , 25; H 4,37; N 8,69; S 19,89; I.R. (KBr): V .(N-H) -NH2gruppe 3450,3210 cm"<1>;
V(C=0) surt 1685 era"<1>
V(C=0) amid 1625 cm"<1>;
N.M.R. (DMS0 - dg ) : 3,43 ^(s, -S-CH2-); 5,94<£(d, -C0-CH=) ;
6,97i(d, =CH-S) ; 7,6 c»(d, -C0NH2); 12,00 i(br-s OH) ;
<J>CH=CH(cis)<=><10>Hz.
EKSEMPEL 8
Ved å anvende den samme metode som i eksempel 6, men ved å gå
ut fra karboksamido-etynylen-tio-eddiksyre i stedet for (3-karboksamido-etylen(trans)-tio-eddiksyre ble 7-(karboksamido-etylen-tio-acetamido)-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre (utbytte 47%) oppnådd; dets struktur ble bekreftet av I.R. g og N.M.R. data.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte: 7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)cephalosporansyre;
7-(karboksamido-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 9
Til en oppløsning av cyano-etynylen-merkapto-eddiksyre (1,2 g)
i vannfritt aceton (60 ml) og trietylamin (1,24 ml) kjølt ved
-10°C, ble tilsatt isobutylkloroformat (1,7 ml) oppløst i vannfritt aceton (16 ml) under røring. Røringen ble fortsatt i 30 minutter ved -10°C, og deretter ble blandingen kjølt ved -30°C. En oppløsning som inneholder 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (2,8 g) og trietylamin (4 ml) i 50% aceton (120 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt i 1 time ved en temperatur mellom -20° :og -30°C, deretter i 1 time ved. en-temperatur mellom -5°C ag 0°C og derpå i 3 timer ved romtemperatur.
Acetonen ble filtrert og inndampet under vakuum. Resten ble
tatt opp med vann (200 ml) og ekstrahert med etyleter (2 x 100
ml). Etter separasjon ble den vandige oppløsning bragt til pH
2,5 med 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organi-
ske fase ble vasket med vann, tørket over Na2S0^, konsentrert til lite volum og helt i cykloheksan for å oppnå 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre. Dets struktur ble bekreftet ved mikroanalyse, I. R. og N.M.R. data.
Ved å gå frem på analog måte ble de følgende forbindelser oppnådd: 7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)cephalosporansyre;
7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre ;
7-cyano-etynyien-tio-acetamido)-3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
7-(cyano-etynylen-tio-acetamido)-3-[(5-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
I
!EKSEMPEL 10
Til en oppløsning som inneholder (3-cyano-etylen (cis)-tio-eddiksyre (1,44 g) og trietylamin (1,4 ml) i vannfri aceton (80 ml) ble.noen dråper N-metylmorfolin tilsatt. Etter kjøling ved 0°C ble en oppløsning av pivaloylklorid (1,22 ml) i vannfri aceton (20 ml) tilsatt under røring. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C og derpå ble en oppløsning av 7-amino-3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,26 g) og trietylamin (1,4 ml) i 50% aceton (160 ml) tilsatt. Etter tilsetningen ble oppløsningen rørt i 1 time ved 0°C og deretter i 2 time ved romtemperatur.
Acetonen ble inndampet under vakuum, resten ble tatt opp med
vann og vasket med etylacetat.
Etter separasjon av fasene ble den vandige- fase tilsatt etylacetat og pH bragt til 2 med 20% I^SO^..
Resten ble filtrert fra og den organiske fase tørket over vannfritt Na2S04og inndampet til lite volum. Resten ble tatt opp
med etyleter. Ved filtrering ble 7-[(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karhoksylsyre (2,5 g; utbytte 55%) oppnådd, smp. 125-130°C
(spaltning).
Analyse:
Funnet: C 42,77; H 3,96; N 18,27; S 20,87;<C>16<H>16N6°4S3beregnet: G 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20; U.V. (pH 7,4 pufferfosfat): A k = 267 mu; E^m= 458; T.L.C.: Rf = 0,32 (CHC13:CH30H:HCOOH = 160:40:20); I.R. (KBr): V (C=N) konjugert 2215 cm"<1>;
V(C=0) 3-laktam 1775 cm"<1>;
V(C=0) sek.amid 1675 cm 1;
På analog måte ble de følgende forbindelser oppnådd: 7-[3-cyano-etylen-(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,3,4-tria-zol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, smp. 127-131°C (spaltning); I i Analyse: Funnet: C 42,82; H 3,67; N 18,33; S 20,73; C16H16N6°4S3 beregnet: c 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20; U.V. (pH 7,4 pufferfosfat): Amaks = 267 mu; E^* 444; T.L.C.: Rf =0,28 (CHCl3:CH30H:HCOOH = 160:40:20); I.R. (KBr): V(C=N) konjugert 2215 cm"<1>; V(C=0) 3-laktam 1775 cm<-1>;.V(C=0) sek.amid 1675 cm"<1>; 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre;
Analyse:
Funnet: C 42,63; H 3,73; N 18,40; S 20.91;
C16<H>16<N>6°4<S>3 beregnet: C 42,50; H 3,56; N 18,60; S 21,20.
EKSEMPEL 11
Til en oppløsning av 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,28 g) og NaHC03(2 g) i 50% vandig aceton (60 ml), kjølt ved 0°C, ble under røring tilsatt en oppløsning av 2,18 g 3-cyano-etylen(trans)-tio-eddiksyreklo-rid (oppnådd fra syren ved omsetning med oksalylklorid i dimetylformamid ved 0°C) i aceton (30 ml). Blandingen ble rørt i 20 minutter ved en temperatur mellom 0°C og 5°C. Acetonen ble inn-, dampet, etylacetat ble tilsatt til den resulterende vandige opp-løsning som deretter ble surgjort med 8% saltsyre til- pH 2. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum. Resten ble behandlet med etyleter og filtrert og gir således 7-[3-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-karboksylsyre (2,3 g.) , smp. 118-120°C (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C., I.R. og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med dem- allerede angitt i eksempel 1. Ved å gå frem analogt ble også de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen nevnt i de foregående eksempler fremstilt.
EKSEMPEL 12
Til en oppløsning som inneholder 7-(brom-acetamido)-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (4,45 g) i CH2C12 (50 ml) ble tilsatt trietylamin (2,8 ml). Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur, ble trans-l-cyano -2-merkaptoetylen (0,85 g) tilsatt, og blandingen ble rørt i 6<!>timer ved romtemperatur.
Den oppnådde felling ble filtrert fra, den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp med etyleter og gir 7-[p-cyano-etylen-(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y1)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre (3,8 g), smp. 118-120°C (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C., I.R. og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med de allerede angitt i eksempel 1.
Ved å gå frem analogt ble også de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen nevnt i de foregående eksempler oppnådd.
7-(brom-acetamido)-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-'3-cephem-4-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved å omsette, under anvendelse av en kjent metode, brom-acetylbromid med 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 13
Til en oppløsning som inneholder 7-(merkapto-acetamido)-3-[(1-metyl-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (4,22 g) i CH2C12(70 ml), ble tilsatt trietylamin ("2,8 ml).
Blandingen ble rørt om i 30 minutter ved romtemperatur og derpå ble trans-(3-klorakrylonitrillet (0,87 g) oppløst i CH2C12(15
ml) tilsatt. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur ble den oppnådde felling filtrert fra og den organiske oppløsning ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp med etyleter, og gir således 7- [ ((3-cyano-etylen (trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-céphem-4-karboksylsyre (3,6 g), smp. 118-120°C (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C., I.R. og N.M.R. data for denne forbindelser var identiske med dem allerede angitt i ek-, sempel 1.
Ved å gå frem analogt blé også de andre forbindelser ifølge opp-
i finnelsen angitt i de foregående eksempler oppnådd.
EKSEMPEL 14 . !
Til en oppløsning av natriumsalt av 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -cephalosporansyre (4,19 g) i aceton (40 ml) og pH 7 pufferfosfat (200 ml) ble tilsatt 5-merkapto-l-metyl-l,2,3,4-te-trazol (1,3 g) og NaHCO^(1,84 og blandingen ble rørt i 6 timer ved 60°C.
Etter avkjøling, tilsetning av etylacetat og surgjøring med 10% saltsyre ble pH bragt til 2. De to fasesystemer ble filtrert og den organiske fase separert. Den vandige fase ble bragt til pH = 4,5 med 10% ammoniumhydrat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet og gir således 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl.]-3-cephem-4-karboksylsyre (utbytte 65%), smp. 113-115 o C (spaltning); mikroanalyse, U.V., T.L.C., I.R. og N.M.R. data for denne forbindelse var identiske med de allerede angitt i eksempel 3.
Ved å gå frem analogt ble også de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen angitt i de foregående eksempler erholdt.
EKSEMPEL 15
Til en oppløsning av 3-cyano-etylen(cis)-tio-eddiksyre (1,44 g)
i vannfritt tetrahydrofuran (50 ml), ble tilsatt dicykloheksyl-karbodiimid (2,1 g) og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til denne blanding ble tilsatt en oppløsning av 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y1)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,28 g) og Na HC03(0,84 g) i tetrahydrofuran/ vann (1:1; 60 ml). Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble tetrahydrofuranet inndampet under vakuum. Resten ble tatt opp med vann og dicykloheksyl-urea ble filtrert fra.
Filtratet ble tilsatt etylacetat, surgjort med 20% H2S04til
pH 2,5; det organiske lag ble skilt fra, vasket med vann, inndampet til lite volum og deretter ble etyleter tilsatt for å gi et faststoff som ble filtrert og deretter rørt med etyleter for å gi .7- [3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3- [(1-metyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, smp. 113-115°C (spaltning).; mikroanalyse, U.V.', T.L.C., I.R. og N.M.R. data var identiske med dem allerede angitt i eksempel 3.
i
i
i Ved å .gå frem på analog måte ble også de andre forbindelser angitt i de foregående eksempler erholdt.
EKSEMPEL 16
Til en vandig suspensjon av; 7- [3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido] - 3- [(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksy1-syre (4,53 g) i vann (80 ml) ble den støkiometriske mengde NaHCO^tilsatt, og man får således den fullstendige oppløsning av forbindelsen. Denne oppløsning ble deretter lyofilisert og gir natrium-saltet av 7- [(3-cyano-etylen (cis )-tio-acetamido] -3- [(1-metyl-l, 2 , 3 , 4- tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av 7-[(3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3- [(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,13 g) i etylacetat (30 ml), ble den støkiometriske mengde av en 30%'s oppløsning av natrium 2-ety1-heksanoat i isopropylalko-hol tilsatt.
Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen for-tynnet med petroleumeter og det oppnådde bunnfall ble filtrert
for å gi natriumsalt av 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 18
Til en suspensjon av natriumsalt av 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido] -3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (2,38 g) i aceton (40 ml), ble tilsatt en 10% oppløsning av natriumjoid i vann (0,4 ml) og klormetylpivalat (0,72 ml).
Suspensjon ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløpskjøling og etter kjøling ved 5°C ble det faste stoff filtrert fra og den resulterende oppløsning dampet inn under vakuum. Den oljeaktige rest ble oppløst i etylacetat (50 ml)., den resulterende oppløs-ning vasket med en 5% oppløsning av NaHCO^i vann og deretter med vann, tørket og inndampet til tørrhet og gir pivaloyloksyme-tylesteren av 7-[3-cyano-etylen (cis)-tio-acetamido]-3- [ (1-me- j.
ty1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre.
EKSEMPEL 19 En injiserbar farmasøytisk blanding ble fremstilt ved å oppløse 100-500 mg natrium 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]—3-cephem-4-karboksy-
lat i sterilt vann eller steril normal saltoppløsning (1-2 ml).

Claims (8)

1 . Fremgangsmåte ved fremstilling av umettete tio-derivater av 7-acetamido-3-cephem-4-karboksylsyre med den generelle
formel
hvor -CH=CH- gruppen er cis eller trans, og B representerer en av de følgende grupper:
og de farmasøytisk og ver/terinæfmedisins <k> fordragelige salter av forbindelséne med formel. (I), karakterisert ved at man a ) omsetter en forbindelse med formel
hvor B er som foran angitt og E er en amino-, -N-C=0 eller -N-C=s gruppe, eller et reaktivt derivat derav, med en syre med formelen
eller et reaktivt derivat derav, 4b) omsettter en forbindelse med formel. (IV)
hvor B er som ovenfor angitt, og Y representerer et halogenatom, eller et salt derav, med en forbindelse med formelen
eller et reaktivt derivat derav,c ) omsetter en forbindelse med formelen
hvor B er som forut angitt, eller et reaktivt deri- vat derav, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formelen
hvor Y' representerer et halogenatom eller resten av en aktiv ester av en alkohol, og d) omsetter en forbindelse med formelen (VIII)
eller et salt derav, med en forbindelse med formelen
hvor B er som forut angitt, eller et reaktivt derivat derav, og om ønsket, overfører produktet i et farmasøytisk eller vete-rinærmedinsk fordrageli.g salt og/eller om ønsket, fremstiller en fri forbindelse med formel (I) fra et salt, og/eller om ønsket overfører et salt av en forbindelse med formel (I) i et annet salt av én forbindelse (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[(3-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre t karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte ut-gangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[(3- cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateri-aler.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[(3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-S-yl) -tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateri-aler.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[(3 <-> cyanoretylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateri-aler.
6 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[3-cyano-etylen(cis)-tio-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte ut-gangsmaterialer.
7 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[|3-cyano-etylen (cis) -tio-acetamido] -3- [ (1-metyl-l, 3 , 4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateri"-aler.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-[0-cyano-etylen(trans)-tio-acetamido]-3-[(1-metyl-l,3,4-triazol-2-yl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte ut-gangsmaterialer.
NO794101A 1977-02-11 1979-12-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre NO794101L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20173/77A IT1075277B (it) 1977-02-11 1977-02-11 Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO794101L true NO794101L (no) 1978-08-14

Family

ID=11164407

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772779A NO152654C (no) 1977-02-11 1977-08-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
NO780074A NO780074L (no) 1977-02-11 1978-01-09 Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre
NO794101A NO794101L (no) 1977-02-11 1979-12-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
NO800239A NO800239L (no) 1977-02-11 1980-01-31 Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyre

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772779A NO152654C (no) 1977-02-11 1977-08-08 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
NO780074A NO780074L (no) 1977-02-11 1978-01-09 Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800239A NO800239L (no) 1977-02-11 1980-01-31 Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamino-3-cepham-4-karboksylsyre

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4154830A (no)
JP (2) JPS5398991A (no)
AT (2) AT355206B (no)
AU (2) AU512934B2 (no)
BE (2) BE858433A (no)
CA (2) CA1103237A (no)
CH (3) CH632513A5 (no)
CS (3) CS196381B2 (no)
CY (1) CY1234A (no)
DE (2) DE2736471A1 (no)
DK (2) DK155944C (no)
FI (2) FI65259C (no)
FR (3) FR2380285A1 (no)
GB (4) GB1590610A (no)
GR (2) GR71901B (no)
HK (1) HK55284A (no)
HU (2) HU177596B (no)
IL (3) IL52708A0 (no)
IT (1) IT1075277B (no)
MY (1) MY8500446A (no)
NL (2) NL7708943A (no)
NO (4) NO152654C (no)
NZ (2) NZ184889A (no)
PH (1) PH16946A (no)
SE (4) SE7709002L (no)
SG (1) SG9484G (no)
SU (4) SU845788A3 (no)
YU (1) YU40307B (no)
ZA (2) ZA774835B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
JPS5593413A (en) * 1979-01-11 1980-07-15 Osaka Gas Co Ltd Lining method for inner surface of pipe
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4420477A (en) * 1979-11-30 1983-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4405617A (en) * 1980-02-11 1983-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(Propynyltetrazol)thiomethyl-3-cephems
GB2076803B (en) * 1980-05-16 1984-02-08 Erba Farmitalia Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation
GB2186875A (en) * 1983-10-31 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
DE3689762T2 (de) * 1985-12-13 1994-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.
JPH0544294Y2 (no) * 1986-06-10 1993-11-10
US5126349A (en) * 1990-01-12 1992-06-30 The Dow Chemical Company Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial
CA2073458A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-13 Connie I. Deford Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as an industrial antimicrobial
US5198445A (en) * 1990-01-12 1993-03-30 The Dow Chemical Company Composition and use of substituted 3-thio-2-propynenitriles as industrial antimicrobials
US5155119A (en) * 1992-03-05 1992-10-13 The Dow Chemical Company 3-(2-pyridinylthio)-N-oxide, 2-halo-2-propenenitrile compounds useful as antimicrobials
US5157051A (en) * 1992-03-05 1992-10-20 The Dow Chemical Company Composition and use of 3-thiocyano-2-halo-2-propenenitriles as antimicrobial agents
US5206227A (en) * 1992-06-02 1993-04-27 The Dow Chemical Company Composition and use of phosphonic acid, (2-halo-2-cyanoethenyl)-dialkyl esters as antimicrobials
JP3115455B2 (ja) * 1992-12-18 2000-12-04 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン誘導体
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1075277B (it) * 1977-02-11 1985-04-22 Erba Carlo Spa Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione
GB1478055A (en) * 1973-07-27 1977-06-29 Erba Carlo Spa Cephalosporin compounds
US3883520A (en) * 1973-08-17 1975-05-13 Smithkline Corp Substituted mercaptoacetamidocephalosporins
FI761035A (no) * 1975-04-21 1976-10-22 Erba Carlo Spa
ZA767084B (en) * 1975-12-16 1977-10-26 Erba Carlo Spa Thiadiazolyl derivatives of 7-acylamido 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their preparation
US4057631A (en) * 1976-09-02 1977-11-08 Smithkline Corporation 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4079134A (en) * 1976-09-24 1978-03-14 Smithkline Corporation 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5398991A (en) 1978-08-29
FR2384783B1 (no) 1982-12-03
AT355206B (de) 1980-02-25
YU210977A (en) 1982-10-31
AU512934B2 (en) 1980-11-06
HK55284A (en) 1984-07-27
NO772779L (no) 1978-08-14
SE8000110L (sv) 1980-01-08
AU3247678A (en) 1979-07-26
GB1597262A (en) 1981-09-03
SU845788A3 (ru) 1981-07-07
FR2445834B1 (no) 1983-10-21
JPS53121788A (en) 1978-10-24
DK11578A (da) 1978-08-12
CY1234A (en) 1984-06-29
NO152654B (no) 1985-07-22
SE7709002L (sv) 1978-08-12
GB1597261A (en) 1981-09-03
HU177596B (en) 1981-11-28
SU904524A3 (ru) 1982-02-07
SE8002904L (sv) 1980-04-18
DK155944C (da) 1989-12-04
AU2786577A (en) 1979-02-15
ZA774835B (en) 1978-07-26
CH632513A5 (de) 1982-10-15
SE7800292L (sv) 1978-08-12
FR2445834A1 (fr) 1980-08-01
BE858433A (fr) 1978-01-02
DE2801644A1 (de) 1978-08-17
US4388314A (en) 1983-06-14
ATA585677A (de) 1979-07-15
CH636359A5 (de) 1983-05-31
FR2380285A1 (fr) 1978-09-08
HU178918B (en) 1982-07-28
FI65259B (fi) 1983-12-30
NO780074L (no) 1978-08-14
SE446536B (sv) 1986-09-22
GR71901B (no) 1983-08-11
DE2736471A1 (de) 1978-08-17
YU40307B (en) 1985-12-31
NZ186236A (en) 1980-05-08
NL7800443A (nl) 1978-08-15
IL59527A0 (en) 1980-06-30
NZ184889A (en) 1979-07-11
DK155944B (da) 1989-06-05
DE2736471C2 (no) 1988-09-22
CS199714B2 (en) 1980-07-31
SG9484G (en) 1984-08-03
GR72589B (no) 1983-11-18
NO800239L (no) 1978-08-14
ATA32778A (de) 1979-09-15
FI772411A (fi) 1978-08-12
IT1075277B (it) 1985-04-22
CA1108603A (en) 1981-09-08
SU753361A3 (ru) 1980-07-30
IL53830A (en) 1982-07-30
PH16946A (en) 1984-04-24
FR2384783A1 (fr) 1978-10-20
SU856388A3 (ru) 1981-08-15
GB1582295A (en) 1981-01-07
FI780437A (fi) 1978-08-12
NL7708943A (nl) 1978-08-15
CH634330A5 (de) 1983-01-31
IL52708A0 (en) 1977-10-31
BE863625A (fr) 1978-08-03
ZA78181B (en) 1979-08-29
US4154830A (en) 1979-05-15
NO152654C (no) 1985-10-30
MY8500446A (en) 1985-12-31
IL53830A0 (en) 1978-04-30
US4172892A (en) 1979-10-30
FR2380285B1 (no) 1981-10-23
CS196381B2 (en) 1980-03-31
JPS6153359B2 (no) 1986-11-17
DK353577A (da) 1978-08-12
AU513444B2 (en) 1980-12-04
CS199713B2 (en) 1980-07-31
FI65259C (fi) 1984-04-10
AT356270B (de) 1980-04-25
CA1103237A (en) 1981-06-16
GB1590610A (en) 1981-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO794101L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
CA1060432A (en) 7 .alpha. METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
NO743992L (no)
GB2045233A (en) Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives
PT92890A (pt) Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO803695L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner
KR810001427B1 (ko) 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산 유도체의 제조방법
US3943128A (en) 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
US4180660A (en) Cephalosporin derivatives
NO743990L (no)
KR810001962B1 (ko) 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법
US4122260A (en) Cephalosporin derivatives
CA1098117A (en) Indole cephalosporin derivatives
FI65780C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cefalosporiner
US3943127A (en) 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
NO814240L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporin-derivater
CS199669B2 (en) Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids
NO841268L (no) 7-beta-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse forbindelser samt deres anvendelse
JPS6043075B2 (ja) 新規なセフアロスポリン類及びその製法