NO743990L - - Google Patents

Info

Publication number
NO743990L
NO743990L NO743990A NO743990A NO743990L NO 743990 L NO743990 L NO 743990L NO 743990 A NO743990 A NO 743990A NO 743990 A NO743990 A NO 743990A NO 743990 L NO743990 L NO 743990L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
dioxo
pyrimidinyl
acetylamino
methyl
Prior art date
Application number
NO743990A
Other languages
English (en)
Inventor
R E Bambury
M L Edwards
L F Miller
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO743990L publication Critical patent/NO743990L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
    • C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
    • C10M2219/10—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
    • C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
    • C10M2219/10—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring
    • C10M2219/102—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring containing sulfur and carbon only in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
    • C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
    • C10M2219/10—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring
    • C10M2219/104—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring containing sulfur and carbon with nitrogen or oxygen in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10M—LUBRICATING COMPOSITIONS; USE OF CHEMICAL SUBSTANCES EITHER ALONE OR AS LUBRICATING INGREDIENTS IN A LUBRICATING COMPOSITION
    • C10M2219/00—Organic non-macromolecular compounds containing sulfur, selenium or tellurium as ingredients in lubricant compositions
    • C10M2219/10—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring
    • C10M2219/104—Heterocyclic compounds containing sulfur, selenium or tellurium compounds in the ring containing sulfur and carbon with nitrogen or oxygen in the ring
    • C10M2219/106—Thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10N—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS C10M RELATING TO LUBRICATING COMPOSITIONS
    • C10N2010/00—Metal present as such or in compounds
    • C10N2010/06—Groups 3 or 13
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
    • C10N—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS C10M RELATING TO LUBRICATING COMPOSITIONS
    • C10N2040/00—Specified use or application for which the lubricating composition is intended
    • C10N2040/20—Metal working
    • C10N2040/22—Metal working with essential removal of material, e.g. cutting, grinding or drilling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av [substituerte' (2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]peniciIliner og cefalosporiner, fremgangsmåte ved fremstilling av disse og anvendelse av disse som antibakterielle midler.
Oppfinnelsen angår folgelig nye syntetiske forbindelser av penicillin og cefalosporinklassen som er nyttige som antibakterielle midler. Disse forbindelser utviser en hoy grad av aktivitet overfor et stort antall mikroorganismer, i særdeleshet penici llinase-produserende mikroorganismer. Som antibakterielle midler er forbindelsene ifolge oppfinnelsen terapeutisk aktive ved behandling av infeksjose sykdommer som skyldes gram-positive og gratn-nega tive bakterier i f jserf e .. og. dyr, innbefattet mennesket. 1 tillegg er forbindelsene ifolge oppfinnelsen nyttige som dyrefårtil-legg og som aktiv bestanddel i bakteriedrepende midler som anvendes som overflatedesinfeksjonsmidler.
Splitting av penicilliner til 6-aminopenicillansyre i 1959 og deh kjemiske splitting av cefalosporin til den tilsvarende 7-aminocefalosporansyre gjorde syntesen av nye syntetiske penicilliner og cefalosporiner som tidligere ikke var tilgjengelige via fermente-ringsprosedyrer mulig. Acylering av aminogruppen bar gitt derivater inneholdende en heterocyclisk ring i sidekjeden i 6-stillingen slik som tilfellet er i penicillanserien, eller i den tilsvarende 7-sidekjede som tilfellet er i cefalosporinserien. Slike heterocycliske deler innbefatter thiofenringen som beskrevet i US patentskrift 3.218.318, 3.449.338 og 3.498.979 (cefaloridin og cefalothin), pyridin, US patentskrift 3.422.100 (cefapirin), picolin, US patent 3.553.203, hydantoin, US patentskrift 3.227.712, og forskjellige andre nitrogenholdige heterocycliske deler innbefattet pyrrolidin og nicotinsyre, US patentskrift 3„308.120.
I hvert tilfelle er den heterocycliske halvdel bundet til en sidekjede, vanligvis til den av et acetyIradika1 via et av ring-carbonatomene'. Foreliggende oppfinnelse angår 2, 4-dioxo-1-pyrimid-inyIderivater som er bundet direkte til acetyIradikalet gjennom he-teroatomer. Kjente eksempler på denne type binding, og som i denne henseende ansees å representere det mest nærliggende innen teknik-kens stilling, er den tetrasolring som er beskrevet i US patentskrift 3.516.997 (cefazolin) og visse kinazolinyIderivater av peni-cillansyré, US patentskrift 3.652.547.
Foreliggende oppfinnelse angår nye 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-penicillin og cefalosporinderivater. Nærmere bestemt angår oppfin-ne Isen [s ubs tit ue rte (2, 4-di ox o-l-pyrimid i ny 1) a cetylami no] penici Hin og cefalosporinderivater som er nyttige som antibakterielle midler og som kan representeres av den generelle formel:
hvor R, er hydrogen og methyl,
er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen,
hydroxyl, lavere alkyl, trifluormethy1, nitro, amino, acetyl, cyano, carboxy, carbomethoxy og carbethoxy,
R„ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, methyl, fenyl,
carboxy, carbomethoxy og carbethoxy,
R^ er valgt fra gruppen bestående av
hvor X er hydrogen, hydroxy, acetoxy, N-pyridinium, 5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio og 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio, og farmasoytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved kondensasjon av en 6-aminopenicillansyre eller en 7-aminocefalosporansyre med en 7-aminocefalosporansyre med en (substituert)-2,4-dioxo-1-pyrimidinyleddiksyre som vist i det efterfolgende reaksjonsskjema.
Alle forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse innehol-der et 2,4-dioxo-1-pyriraidinylradika1 eller en 2,4-pyrimidindiondel ved endestiIlingen av acetylaminosidekjederi som angitt i den ovenfor generelle formel (I). Når det gjelder penicillinseriene nummereres acetylarainosidekjeden som 6-stilling, mens forbindelsene i cefalosporinseriene nummereres i 7-stilling. Nummereringssystemet for disse to serier av forbindelser er illustrert for mellomproduktene 6-aminopenicillansyre (IV) og 7-aminocefalosporansyre (V):
2,4-pyrimidindion bundet til acetylaminosidekjeden kan enten være substituert eller usubstituert. De forskjellige substituenter er lokalisert enten på 5-stillingen eller 3-stillingen av 2,4-dioxo-pyrimidinkjernen. Substituentene ved 5-stillingen, representert av symbolet R^, innbefatter folgende radikaler: halogen, hydroxyl, lavere alkyl, trifluormethy1, nitro, amino, cyano, carboxy 1 og methyl og ethylestrene av carboxylradikalet. Uttrykket halogen innbefatter fluor, klor, brom og jodradikaler. Uttrykket lavere alkyl som anvendt her innbefatter både rettkjedede og forgren-ede alifatiske hydrocarbonradikaler med 1-4 carbonatomer. Spesi-fikt innbefattet er slike som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, but-yl, isobutyl og t-buty lradikalene .■ Substitusjon ved imidnitrogen-atomet lokalisert ved 3-stillingen i pyrimidinringen er meget mere begrenset og innbefatter hydrogen eller et methylradika1, som indi-kert ved symbolet R^.
Når det gjelder acetylamino eller acetamidodelen av molekylet, er substitusjonen av 2-methylgruppen selvsagt obligatorisk med 2,4-dioxo-1-pyrimidinylradikalet. I tillegg kan 2-methylgruppen in-neholde substitusjonen i form av et methylradikal, et fenylradikal eller et carboxylradika1 som representert ved symbolet R3. Når f.eks. R^er et methylradikal, angis forbindelsene mere noyaktig som propionylaminoderivater av 6-am.inopenici 1 lansyre eller av 7-amino-cef a losporansyre . For enkelhets skyld, og for å anvende én nomen- klatur vil imidlertid disse derivater her bli angitt som 2r(substituerte) acetylaminoderivater . Når det f.eks. gjelder et cefa]osporan-syrederivat hvor R^er methyl og 2,4-pyrimidindionet forblir usubstituert, angis forbindelsen som 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)2-methylacetylamino]cefalosporansyre. På samme måte, når R^represen-terer fenylradikalet, vil den samme forbindelse bli angitt som 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-fenylacetylamino]cefalosporansyre. I tillegg til carboxyIradikalet ved R^ innbefattes methyl og ethyles-tere-eller carbomethoxy og carbethoxyradikaler innen oppfinnelsens ramme.
Oppfinnelsen angår særlig fremstilling og beskrivelse av 2-(2, 4-dioxo-1-pyrimidinyl)-acetylaminoderivater av (3-lactam antibiotika. Disse derivater fremstilles ved kondensasjon med den lett tilgjengelige 6-aminopenicillansyre eller en hvilken som helst av de tilgjengelige 7-aminocefalosporinmellomprodukter..Således, hvor R4er radikalet
omfattes derivater av penicillinseriene, mens når R^er radikalet
beskrives derivater av cefalosporinseriene.
Variasjoner innen cefalosporinserien indikeres ytterligere av symbolet X. Hvor således X er hydrogen, beskrives desacet-oxycefalosporansyrer, og hvor symbolet X er hydroxyl, beskrives desacetylcefalosporansyrer. Når symbolet X betegner et acetoxyra-dikal, er (3-lactamkjernen den til cef a losporansyren. Ytterligere substituenter ved 3-stillingen av decefalosporansyren som innbefattes av oppfinnelsens ramme og som representeres ved symbolet X, er 3-pyridiniummethy1, 3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yIthio)methyl og 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methylradikaler.
De farmasoytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) innbefatter de ikke-toksiske,carboxyIsyresalter som dannes-med en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk base. Disse salter innbefatter dem av alkalimeta1ler, slik som f.eks. natrium og kalium, jordalkalime ta lier slik som kalsium og magnesium, lettmetal-ler av gruppe I HA innbefattende aluminium, og organiske primære, sekundære og tertiære aminer, slik som f.eks. trialkylaminer, innbefattende triethylamin, procain, dibenzylamin, 1-ethenamin, N,N'-di-benzylethylendiamin, dihydroabiethylamin, N-(lavere)alkyIpiperidin og i tillegg aminer som har vært anvendt til å danne ikke-toksiske salter med benzylpenicillin. Disse salter kan fremstilles under anvendelse av kjente metoder, slik som å bringe en lbsning av carboxy lsyren i et polart løsningsmiddel i. kontakt med en stbkiometrisk mengde av basen.
Spesifikke basisforbindeIser som omfattes av formel (I) innbefatter: 6 - [2 - (2, 4-dioxo- 1-pyrimidiny'l) acety lamino] penici liansyre, 6-[2-(2,4-di oxo-5-ethy1-1-pyrimidinyl)acetylamino]penicillansyre, 6-[2-(5-acety1-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-fenylacety lamino]penici1- lansyre,
6-[2-(2,4-dioxo-5-hydroxy-3-methy1-l-pyrimidinyl)acetylamino]penicillansyre,
6- [2- (2, 4-di oxo-5- -fr if lu ormet hy 1- 1-pyrimidinyl) acety lamino] penici 1-cans.yre,
6- [2-(5-carboxy-2,4-dioxo-3-methy1-1-pyrimidiny1)-2-carboxyacety1-amino]penicillansyre,
7- [2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]cefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-5-nitro-1-pyrimidiny1)acetylamino]cefalosporansyre, 7-[2-(5-carbethoxy-2,4-dioxo-3-methy1-1-pyrimidinyl)-2-carbethoxy-acetylamino]cefalosporansyre,
7- [2- (5-acety 1-2, 4-dioxo- 1-pyrimidiny 1) acety lamino] cef a losporansyre, 7-[2-(5-brom-2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)-2-methylacety lamino]-cefalosporansyre,
7-[2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]cefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]desacetoxycefalosporin-syre,
7-[2-(5-amino-2,4-dioxo-3-methy1-1-pyrimidiny1)acetylamino]-des-acetoxycefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-5-fluor-1-pyrimidinyl)-2-fenylacetylamino]desacet-oxycefalosporansyre, 7-[2-(5-carbomethoxy-2,4-dioxo-3-methy 1-1-pyrimidiny1)-2-carbomethoxy acety lamino]desace toxycefalosporansyre,
7-[2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]desacetoxycefalo-sporansyre,
7-[2-(2, 4-dioxo-3-raethy1-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino]desacet-oxycefalosporansyre,
7-l2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]desacetylcefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-5-nitro-l-pyrimidinyl)-2-fenylacetylamino]desacety1-cefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-3-methy1-5-trifluormethyl-1-pyrimidinyl)acetylamino]-desacetylcefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-5-jod-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino]desacety1-cef alosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-3-meth<y>1-5-<p>rop<y>l-1-p<y>rimidinyl)acetylamino]desacet-ylcefalosporansyre,
7-[2- (5-carbethoxy-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl) -2-carbethoxyacetylamino]-desacetylcefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-(pyridiniumraethyl)de-cefalosporansyre,
7_[2-5-klor-2,4-dioxo-3-methyl-l-pyrimidinyl)-2-methylacetylaraino]-3-(pyridiniummethyl)decefalosporansyre,
7- [2- (2,4-dioxo-5-ethyl- 1-pyrimidinyl) acety lamino]-'3- (pyridiniummethy 1)decefalosporansyre,
7-[2-(5-acetyl-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-fenylacetylamino]-3-(pyri-diniummethyl)decefalosporansyre,
7-[2-(5-carboxy-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-carboxyacetylamino]-3-(pyridiniummethy1)decefalosporansyre,
7-[2-(5-amino-2,4-dioxo-3-methy1-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-(pyridiniummethy 1)decefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-[(5-methy1-1,3,4-thia-diazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-(5-butyl-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-fenylacetylamino]-3-[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-'(2,4-dioxo-5-jod-3-methyl-l-pyrimidinyl)acetylamino]-3- [ (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-5-hydroxy-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino]-3-[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthdo)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-(5-carbomethoxy-2,4-dioxo-1-pyriraidinyl)-2-carbomethoxyacety1-amino]-3-[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalo-sporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-3-methy1-5-nitro-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-5-trifluormethyl-1-pyrimidinyl)-2-methylacety1-amino]-3-[(1-methyl-l,2, 3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalo-sporansyre,
7-[2-(5-acety1-2,4-dioxo-l-pyrimidinyl)acetylamino]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-3-methy1-5-nitro-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methylJdecefalosporansyre,
-•"j
7- [ 2- (5-amino-2, 4-dioxo-3-me thy 1- 1-pyrimidinyl) acety lamino ] -3 - [ (1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthi o)methy1]decefalosporansyre og 7-[2-(5-carboxy-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)-2-carboxyacetylamino]-3-[(1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methy1]decefalosporansyre.
Produktene ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å omsette en 6-aminopenicillansyre eller 7-aminocefalosporansyre, eller et derivat derav, av formelen
med en 2,4-dioxo-1-pyrimidiny1-(substituert)-eddiksyre av formelen: hvor symbolene Rn, R„ og R_ har de tidligere angitte betydninger. 12 3 p-lactamutgangsmaterialene (III) er alle kjente forbindelser. Forbindelsen 6-aminopenicillansyre av formelen
kan fremstilles under anvendelse av biologiske metoder, og kan også fremstilles ved hydrolyse av forskjellige penicilliner som beskrevet i US patentskrift 3.499.909.
Hydrolyse av antibiotikumet cefalosporin C forer til dannelse av 7-aminocefalosporansyre, Loder et al., Biochem. J. 79,
408 - 416 (1961) av formelen
Forbindelsen 7-aminodesacetoxycef a losporansyre av .formelen fremstilles ved kåta lytisk reduksjon av cefalosporin C, efterfulgt av hydrolytisk fjernelse av 5-arainoadipoylsidekjeden som beskrevet i US patentskrift 3.129.224. Behandling av cefalosporin C med et acetylesterase fremstillet fra appelsinskall, Jeffery et al., Biochem. J., 81, 591 (1961) forer til dannelse av 3-hydroxymethy1-7-aminodecefalosporan-syre av formelen
Behandling av cefalosporin C med pyridin efterfulgt av en syrehydrolyse gir forbindelsen 7-amino-3-(pyridiniummethy1)decefa losporansyre av den nedenfor viste formel. Fremstillingen av denne forbindelse er kjent innen faget og beskrevet f.eks. i US patentskrift 3.117.126 og britiske patentskrifter 932.644, 957.570 og 959.054.
De 3-thiolerte 7-aminocefalosporansyrer kan erholdes .ved å omsette 7-aminocefalosporansyre med den passende thiol som beskrevet i US patentskrift 3.516.997. Når således 5-methy1-1, 3,4- thiadiazol-2-thiol anvendes, erholdes .forbindelsen 7~aminp-3-f ( 5-methy1-1,2,3-dhiadiazol-2-ylthio)methy1]decefalosporansyre som har formelen
Når forbindelsen 1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol anvendes, erholdes forbindelsen 7-amino-3-[(1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl]decefalosporansyre av formelen 2,4-dioxo-1-pyridinylearboxylsyrene (II) som anvendes som utgangsmateria ler er flesteparten kjente forbindelser som synteti-seres i et eller to trinn via kondensasjon av et alkalimetallsa.lt av et 2,4-dioxo-pyrimidin (XI) med ethylbromacetat eller et substituert ethylbromacetat (XII). Kaliumsaltet av 2,4~dihydroxypyrimidin foretrekkes vanligvis ved utforelse av kondensasjonen, og den resulterende ester hydrolyseres til 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-(substituert ) -eddiksyre (II) med en vandig base som vist i det efterfolgende reaksjonsskjema:
Alternativt kan 2,4-dioxo-1-pyrimidiny1-(substituerte)-eddiksyrer (II) fremstilles direkte ved omsetning av et 2,4-pyri-midindi.on med kloreddiksyre eller en substituert kloreddiksyre (XIV) i nærvær av en sterk vandig base som vist i folgende reak-sjons skjema: 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-(subs tituerte)-eddiksyrederivatene (II) i hvilke 5-stillingen er substituert med en acetyl, cyano, carbomethoxy eller carbethoxygruppe, kan også fremstilles ved omsetning av en egnet aminosyre (XVII) med et substituert ethoxyacrylamidderi-vat (XVI). De substituerte ethoxyacrylamidderivater fremstilles på sin side ved kondensasjon av et substituert N-acetoacetylurethan (XIV) med triethylorthoformiat (XV) ved kokning med eddiksyreanhyd-rid under tilbakelopskjoling. Denne serie av reaksjoner er illustrert i det efterfolgende reaksjcnsskjema: hvor ' betegner acetyl, cyano, carbomethoxy og carbethoxy, en un-dergruppe av gruppen representert av R^jog R^og R^har de tidligere angitte betydninger.
Det substituerte N-acetoacetylurethan (XIV) som anvendes som utgangsmateriale i den ovenfor angitte reaksjonsrekke kan, når det er substituert med et acetylradika1 fremstilles ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av Dewar og Shaw, J. Chem. Soc., 3254 (1961). Når det er substituert med et cyanoradika1, kan ut- gangsmaterialet fremstilles som beskrevet av Atkinson, Shaw og Warrener, J. Chem. Soc., 4118 (1956). Carbomethoxy og carbethpxy-derivatene av forbindelsen av XIV fremstilles efter den fremgangsmåte som er beskrevet av Holy, Collect. Czech. Chem. Commun, 37, 1555 .( 1972) .
6-aminopenicillansyren eller en 7-aminocefalosporansyre (III) kan kobles direkte med en 2, 4--dioxy- 1-pyrimidiny 1- (substitu .
ert)-eddiksyre (II). Alternativt kan G-lactamsyren kobles som sitt noyfrale salt (fortrinnsvis som natrium eller triethylaminsaIt) eller kobles som dets S-lactamester. Estere representert av formelen (III) er de i hvilke den frie carboxyIgruppe av G-lactamforbindelsen er blitt forestret. Siden estergruppen må fjernes efter koblingsreaksjonen, anvendes fortrinnsvis de éstergrupper som lett kan fjernes for igjen å gi den frie carboxyIsyre, slik som f.eks. ved solvo-lyse, hydrogenolyse eller via en nucleofil ombytning,uten påvirkning eller forandring av den gjenværende del av molekylet. Forestrende
grupper som lett omdannes til den frie carboxyIsyre under milde be-tingelser er de'silylerte og og stannylerte carboxyIgrupper. Disse grupper dannes ved å behandle forbindelser som har en fri carboxyl-gruppe med et egnet silyleringsmiddel, slik som f.eks. et alkyldi-silazan, slik som hexamethyldisilazan. Egnede stannyleringsmidler innbefatter f.eks. et bis-(tri-lavere alkyltinn)oxyd s>ik som bis-(tri-n-butyltinn)-oxyd, et tri-lavere alkyltinn-hydroxyd slim som triethyltinnhydroxyd, en tri-lavere alkoxy-tinnforbindelse slik som triethoxytinnhydroxyd, og et tri-lavere alky1-tinnhalogenid slik som tri-n-buty1-tinnklorid. Den resulterende si lylerte. eIler stannylerte carboxy Igruppe kan. regenereres til den onskede frie carbox-ylsyre ved behandling med et ndytralt, hydrogendonerende middel. Vann eller en lavere alkanol, slik som f-eks. ethanol, anvendes fortrinnsvis som det hydrogendonerende middel.
Med hensyn til de 2,4-dioxo-1-pyrimidiny1-(substituerte)-eddiksyrer (II) som anvendes for å kobles til 6-aminopeniciHan eller 7-aminocefalosporansyrene, kan funksjonelle ekvivalenter for-skjellig fra den frie (substituerte)-eddiksyre også anvendes. Eksempler på slike reaktive ekvivalenter innbefatter de tilsvarende syrehalogenider, syreazider, blandede syreanhydrider med alkylfos-forsyre eller alky 1-carbonsyre, syreamider med imidazol eller -et 4-substituert imidazol, syrecyanomethylestere og syre p-nitrofeny1-estere.
o
Fortrinnsvis utfores koblingsreaks j onen i nærvær <• a v et kondensas jonsraiddel slik som dicyclohexylcarbodiimid , N-cyclohexj'!-N'-morfolinethylcarboiiraid, pentamethylenketon-N-cyclohexylimin, N-ethylfenylisoxazolium-3<1->sulfonat og fosfortriklorid. Under slike omstendigheter antas reaksjonen å forlope gjennom en aktiv form av carboxylradikalet i 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-(substituert)-eddiksyre eller via aminoradikalet av 6-aminopenicillansyren eller 7 -amino-cefalosporansyren.
Koblingsreaksjonen utfores vanligvis i nærvær av et egnet opplosningsmidde1. Egnede opplosningsmidler innbefatter aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, ethylenklorid, tetrahydrofuran eller andre inerte, vanlig anvendte opplosningsmidler. Reaksjonen kan ytterligere utfores i nærvær av en base slik som et alkalime-tallcarbonat, trialkylamin eller pyridin. Vanligvis utfores reaksjonen ved romtemperatur eller lavere.
Efter at koblingsreaksjonen er fullfort, hvilket vanligvis skjer efter fra 30 minutter til 4 timer, isoleres reaksjonsproduk-tet under anvendelse av kjente metoder innen faget.
De nye forbindelser ifolge oppfinnelsen er biologisk aktive og er funnet å utvise en god antibakterie11 aktivitet. Således er de anvendbare antimikrobielle midler som har en bredspektret in vitro antimikrobiell aktivitet overfor de standard laboratoriemik-roorganismer som anvendes for å undersoke aktiviteten overfor pato-gene bakterier. Det antibakterielle spektrum til typiske forbindelser bestemmes ved en standardmetode ved den agar-fortynnings-plateteknikk som vanligvis anvendes for å teste nye antibiotika. Den hoye in vitro antibakterielle aktivitet til de nye forbindelser ifolge oppfinnelsen gjor dem ikke .bare anvendbare som farmakologiske midler per se, men gjor dem også anvendbare som additiver for dyre-for, såvel som additiver for materialer som underkastes mikrobiell nedbrytning, slik som boreoljer og brenselsoljer. Disse forbindelser er også anvendbare på grunn av deres antibakterielle effekt i såper, shampoer og i topiske komposisjoner for behandling av sår og brannskader.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere i de efterfolgende eksempler.
Eksempel 1 2-( 2, 4-diox o- 1- pyrimidiny1) eddiksyre
En opplosning av 22 g (0,2 mol) i en 1 N opplosning av ka-liumhydroxyd ble oppvarmet til tilbakelopstemperatur, og 18 g (0,2 mol) kloreddiksyre ble tilsatt porsjonsvis. Efter 18 timers kokning ved tilbakelopstemperatur ble reaksjonsblandingen avkjblet, surgjort og filtrert under dannelse av 20 g hvit2,4-dioxo-1-pyrimidinyled-diksyre med et smeltepunkt på 285°C.
Eksempel 2 2-( 5- cyano- 2, 4- dioxo- 1- pyrimidiny1) eddiksyre
21,2 g (0,1 mol) av forbindelsen a-cyano-B-ethoxycarbony1-acrylamid fremstillet som beskrevet av M.R. Atkinson, G. Shaw og R.N. Warrener, J.Chem.Soc, 4118 (1956) ble tilsatt i porsjoner til en opplosning av 7,5 g (0,1 mol) glycin. opplost i 50 ml 2 Normal natriumhydroxyd. Efter at opplbsningen var fullfort, ble 8 ml av en 50 %'s natriumhydroxydopplbsning tilsatt, og blandingen ble omrort 18 timer, avkjolet, surgjort og filtrert under dannelse av 6 g 5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyleddiksyre med et smeltepunkt på 265°C.
Eksempel 3 2-( 5- acetyl- 2, 4- dioxo- 1- pyrimidiny1)- 2- fenyleddiksy re
11,4 g (0,05 mol) av forbindelsen a-acety1-S-ethoxy-N-eth oxycarbonylacrylamid, fremstillet ifolge J.H. Dewar og G. Shaw,
J. Chem. Soc, 3254 (1961) ble tilsatt til en opplosning av 7,6 g (0,05 mol) a-fenylglycin i 20 ml 2 N natriumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 5 minutter, avkjolet, surgjort og::filtrert under dannelse av 4 g 2-(5-acety 1-2, 4-dioxo-1-pyrimidinyl) f eny leddiksy re med et smeltepunkt på 221 - 223°C, (spaltning).
Eksempel 4 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]-cefalosporansyre, natriumsalt
3,4 g (0,02 mol) av forbindelsen 2,4-dioxo-1-pyrimidiny1-eddiksyre ble opplost i 50 ml dimethylformamid, og opplosningen ble avkjolet til 0°C. 3,2 g (0,02 mol) carbonyIdiimidazol ble tilsatt, og blandingen ble omrort i ni trogenatmosfære ved 0°C i 30 minutter og ble derefter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert 30 minutter og avkjblet til -20°C. I en separat kolbe ble 7-aminocefa 1osporansyre silylert ved å oppvarme en suspensjon av 5,4 g (0,02 mol) 7-aminocefalosporansyre med 8 ml hexamethyldisilazan i 50 ml kloroform ved tilbakelopstemperatur i 30 minutter. Denne opplosning ble fordampet til torrhet for å fjerne den dannede ammoniakk. En opplosning av residuet i 50 ml kloroform ble avkjo-
let til -20°C og tilsatt til imidazolidet. Reaksjonsblandingen ble omrort ved 0°C i 1 time, oppvarmet til romtemperatur og omrort over-natten.
Opplosningen ble behandlet med 2 ml metbanol, og den utfel-te 7-aminoce.fa losporansyre ble f jernet, ved filtrering. En opples-ning av natrium-2-ethyIhexanoat i n-butanol (10 ml av en 2 N opplosning) ble tilsatt, og blandingen ble fortynnet med ether til et volum på 1 liter for å utfelle produktet. Efter utfelling pånytt fra methanol med ether ble der oppnådd et utbytte på 2,0 g hvit 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]cefalosporansyre med smeltepunkt 240°C (spaltning). Jodtitrering indikerte en renhet på 98,5 %.
Ved å gjenta den samme prosedyre, men anvende 7-amino-des-acetylcefalosporansyre, 7-amino-3-[(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-S-yl-thio) methy 1 ]decef a losporansyre og 7-a mi no-3- [ (5-me.thy 1- 1,3,4- thia-diazol-2-ylthio)methyl]cefalosporansyre i stedet for 7-aminocefalosporansyre ble de.r erholdt natriumsalter av 7-[2-(2, 4-dioxo-1-pyrimidiny 1) ace ty lamino ] des ace ty lcefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]-3-[(1-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)-methyl]decefalosporansyre og 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acety1-amino]-3-[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl]cefalosporan-syre.
Eksempel 5 7-[2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]-cef a losporansyre, natriumsa. lt
3,9 g (0,02 mol) 5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)eddiksyre ble opplost i 50 ml dimethy lf orrnamid, og opplosningen ble avkjolet til 0°C. 3,2 g (0,02 mol) carbonyIdiimidazol ble tilsatt, og blandingen ble omrort under nitrogenatmosfære ved 0°C i 30 minutter, og ble derefter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert i 30 minutter og avkjblet til -20°C. I en separat kolbe ble 7-aminocefalosporansyre silylert ved å oppvarme en suspensjon av 5,4 g (0,02 mol) 7-aminocefalosporansyre og 8 ml hexamethyIdisila-zan i 50 ml kloroform ved tilbakelbpskjbling i 30 minutter. Denne opplosning ble fordampet til torrhet for å fjerne det dannede ammoniakk. En opplosning av residuet i 50 ml kloroform ble avkjblet til -20°C og tilsatt til imidazolidet. Reaksjonsblandingen ble omrort ved 0°C i 1 time, oppvarmet til romtemperatur og omrort over natten.
Opplosningen ble behandlet med 2 ml methanol, og den ut-feldte 7-aminocefa 1osporansyre ble fjernet ved filtrering. En opplosning av natrium 2-ethylhexanoat i n-butanol (IO ml av en 2 N opplosning) ble tilsatt, og blandingen ble fortynnet med ether til et volum på 1 liter for å felle ut produktet.
Det faste materiale ble opplost i 100 ml vann, og opplosningen ble skylt med 100 ml ethylacetat. Opplosningen ble kraftig omrort og surgjort til pH 2 med 6 N saltsyreopplosning. Blandingen ble filtrert, og det organiske lag ble fraskilt fra filtratet. Det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere 100 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatlag ble torket over magnesiumsulfat, og en opplosning av natrium 2-ethyIhexanoatopplosning (10 ml av en 2 N opplosning i n-butanol) ble tilsatt.
Det resulterende bunnfall, ble frafiltrer og vakuumtorket under dannelse av et utbytte på 0,7 g 7-[2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylaminojcefalosporansyre med et smeltepunkt på 272°C, (spa l.tning) .
Ved å folge den samme prosedyre, men anvende 2-(2,4-dioxo-5-nitro-1-pyrimidimy1)eddiksyre,
2- (2, 4-dioxo-5-methy 1- 1-py rimidi ny 1.) f eny leddiksy re,
2-(5-brom-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)eddiksyre,
2-(5-carbethoxy-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)-2-methyleddiksy.re og 2-(2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)eddiksyre i stedet for 2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)eddiksyre,
ble der erholdt natriumsalter av
7-[2-(2,4-dioxo-5-nitro-1-pyrimidiny1)acetylaminojcefalosporansyre, 7-[2-(2,4-dioxo-5-methy 1-1-pyrimidinyl)-2-fenylacetylaminojcefalo-sporansyre,
7-[2-(5-brom-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]cefalosporansyre, 7-[2-(5-carbethoxy-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)-2-methylacetylamino]-cefalosporansyre,
7-[2-(2,4-dioxo-3-methyl-l-pyrimidinyl)acetylamino]cefalosporansyre.
Eksempel 6 6-[2-(5-acety1-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]-peni cillansyre, natriumsaIt
En opplosning av 1,9 g (0,0082 mol) 2-(5-acety1-2,4-dioxo-1-pyrimidiny 1.) -eddiksyre i 25 ml dimethylf ormamid ble . avkjblet til -5°C, og 1,3 g (0,0082 mol) carbonyIdiimidazol ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrort ved -5°C til 0°C under nitrogénat-mosfære i 1 time og evakuert i 15 minutter for å fjerne det utvik-lede carbondioxyd i imidazoliddanneIsen.
Ved -10°C ble en opplosning av 1,75 g (0,0082 mol) 6-amino-penici llansyre og 2 g 0,02 mol) triethylamin i 25 ml kloroform tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrort ved -10°C i 1 time, oppvarmet til romtemperatur, og 5 ml av en 2 N opplosning av natrium 2ethylhexanoat i n-butanol ble tilsatt. Utfelling av produktet ble fullfort ved tilsetning av 500 ml ether. Det faste materiale ble isolert ved filtrering og vakuumtorket under dannelse av 2,7 g hvitt fast materiale som var en blanding av 6-aminopenicillansyre og produktet.
Den faste blanding ble opplost i 70 ml koldt vann, .'og den resulterende opplosning ble skilt med 70 ml ethylacetat. Mens blandingen ble omrort ble en opplosning av 6 N saltsyre tilsatt for å justere oppløsningens pH til 2. Lagene ble fraskilt, og det vandige lag ekstrahert med ytterligere 70 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatekstrakter ble tbrket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble behandlet med 5 ml natrium 2-ethyIhexanoatopplosning, og ethylacetatet ble dekantert fra bunnfallet. Efter utfelling pånytt fra methanol med ether ble der erholdt 1,2 g hvitt, fast materiale med smeltepunkt 227°C (spaltning).
Ved å folge den samme prosedyre, men anvende 2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)eddiksyre,
2-(2,4-dioxo-5-methyl-1-pyrimidiny1)eddiksyre,
2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)eddiksyre,
2-(2,4-dioxo-5-methy1-1-pyrimidinyl)-2-methyleddiksyre, 2-(5-acetyl-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-fenyleddiksyre - og 2-(2,4-dioxo-3-methy1-1-pyrimidiny1)eddiksyre i stedet for
2-(5-acety1-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)eddiksyre ble der erholdt natriumsalter av 6-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-acetylamino]penicillansyre, 6 - [2 - (2, 4-dioxo-5-methyl- 1-pyrimidinyl) acety lamino] penici llansyre, 6-[2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]penicillansyre, 6-[2-(2,4-dioxo-5-methy1-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino]-penicillansyre,
6-[2-(5-acety1-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-fenylacetylamino]
penicillansyre og 6-[2-(2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidiny1)acetylamino]penicillansyre.
Eksempel 7 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]-3-pyridiniumdecefalosp oransyre
En opplosning av 4,8 g (0,01 mol) 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl) acety lamino]cef alosporansyre, natriumsalt, 0,02 mol kalium-thiocyanat og 0,03 mol pyridin i 15 ml vann ble behandlet med 85 %'s fosfo.rsyre til pH 6,5. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C
i 6 timer, og 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]-3-pyridin-iumdecefalosporansyre ble isolert efter den metode som er beskrevet av J'.L. Spencer, et. al., J. Org. Chem., 32, 500 (1967).
Eksempel 8 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]desacety1-cefalosporinsyre
En opplosning av 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acety1-amino]cefalosporansyre, natriumsalt i vann ble behandlet med en acetylesterase isolert fra appelsinskall ifolge J. D'A. Jeffery, Biochem. J. 81, 591 (1961). Forbindelsen 7-[2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]desacetylcefalosporinsyre som ble erholdt, ble isolert ved å folge den samme prosedyre som er beskrevet.deri.
Eksempel 9
Spesifikke næringsagarplater ble fullstendig innpodet med
forskjellige testorganismer. FiIterpapirskiver ble plasert på over-flaten av agaret og fuktet med 0,1 ml av en opplosning inneholdende 10, 100 og 1000 mikrogram av testforbindelsen. Inhiberingssoner av mikrobiell vekst ble anvendt for å indikere den antibakterielle aktivitet av testforbindelsen overfor de forskjellige anvendte test-forbindelser.
Den efterfolgende tabell angir in vitro aktivitet for fbl-gende representative forbindelser: 6- [2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]penicillansyre (1) 6 -[2-(2, 4-dioxo-5-met hyl-1-pyrimidinyl) acety lamino] penicillansyre (2) 7- [2-(2,4-dioxo-l-pyrimidinyl)acety lamino] des oxy cef a losporinsyre (3) 7-[2-(2,4-dioxo-5-methyl-1-pyrimidinyl)acetylamino]desacetoxy- cefalosporansyre (4) 6 - [2- (5-acety 1-2, 4-dioxo- 1-py r imidinyl) acety lamino ]penici.Llansyre (5 ) 6- [2- (5-cyano- 2, 4-dioxo- 1-pyrimidiny 1) acety lamino ]penicillansy re (6) 6-[2-(2,4-dioxo-5-methyl-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino]- penici1lansyre . (7) 6- [2-(5-acety1-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)-2-fenylacetylamino] penicillansyre og (8) 7- [2-(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]cefalosporansyre (9)

Claims (7)

1- Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser av formelen
hvor er hydrogen, og methyl, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydrox yl, lavere alkyl, trifluormethyl, nitro, amino, acetyl, cyano, carboxy, carbomethoxy og carbethoxy, R3 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, methyl, fenyl, carboxy, carbomethoxy og carbethoxy,R^ er valgt fra gruppen bestående av
hvor X er hydrogen, hydroxy, acetoxy, N-pyridinium, 5-methy1-1,3,4- thiadiazol-2-y.lthio og 1-raethy1-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio og farmasbytisk akseptable salter derav, karakterisert v e d at.a) en 2,4-dioxo-1-pyrimidiny1-eddiksyre av formelen
hvor R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og et amino- G-lactam av formelen
hvor R^ er som ovenfor angitt, opplbses i et inert opplosningsmid-del, og b) pyrimidyleddiksyren og G-lactamet kobles i opplosning i nærvær , av et kondensasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av dicyc-lohexylearbodiimid, N-cyclohexy1-N-morfolinoethylearbodiimid, pentamethylketon-N-cyclohexylimin, N-ethy1-5-fenylisoxazolium-3 <*-> sulfonat og fosfortriklorid.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av et 6-[5-substituert(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]penici Hinderivat av den:i krav 1 angitte formel hvor R^ er radikalet
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av et 7-[5-substituert(2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]cefa losporinderiva t av den ifolge krav 1 angitte formel hvor R^er radikalet
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel hvori R^ er hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 3 ved fremstilling av en forbindelse hvor X er acetoxy.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 7-[2-(2, 4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]cefalosporansyre.
7. Fremgangsmåte .ifolge krav 1 ved fremstilling av 7-[2-'(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidiny1)acetylamino]cefalosporansyre.
8» Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 6-[2-(5-cyano-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino]penicillansyre.
NO743990A 1973-11-07 1974-11-06 NO743990L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/413,564 US3956288A (en) 1973-11-07 1973-11-07 7-[(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acylamino]cephalosporin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO743990L true NO743990L (no) 1975-06-02

Family

ID=23637716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743990A NO743990L (no) 1973-11-07 1974-11-06

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3956288A (no)
JP (1) JPS5082089A (no)
BE (1) BE821952A (no)
CA (1) CA1051872A (no)
CH (1) CH605978A5 (no)
DE (1) DE2451455A1 (no)
DK (1) DK578574A (no)
ES (1) ES431689A1 (no)
FR (1) FR2249668B1 (no)
GB (1) GB1440160A (no)
IE (1) IE41466B1 (no)
IL (1) IL45928A (no)
NL (1) NL7414467A (no)
NO (1) NO743990L (no)
PH (1) PH10739A (no)
SE (1) SE7413949L (no)
ZA (1) ZA746703B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205799A1 (es) * 1973-09-08 1976-06-07 Merck Patent Gmbh Procedimiento para preparar derivados del acido 7-amino-cefalosporanico por combinacion
US4119775A (en) * 1974-09-27 1978-10-10 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives
US4028360A (en) * 1976-03-23 1977-06-07 Pfizer Inc. 6-Acylamido-2,2-dimethyl-3-(pyrimidin-4,6-dione-2-yl)-penams and intermediates therefor
US4063019A (en) * 1976-03-30 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. [[[(2,4-Dioxo-1-imidazolidinyl)amino]carbonyl]amino]-acetylcephalosporin derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218318A (en) * 1962-08-31 1965-11-16 Lilly Co Eli 7-heterocyclic-substituted-acylamido cephalosporins
US3459746A (en) * 1965-10-04 1969-08-05 Lilly Co Eli 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid
US3553203A (en) * 1969-06-17 1971-01-05 Squibb & Sons Inc 3-substituted picolinyl penicillins and cephalosporins
CH522677A (de) * 1969-10-10 1972-06-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure
US3855213A (en) * 1971-02-18 1974-12-17 Smith Kline French Lab 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IL45928A (en) 1977-08-31
ES431689A1 (es) 1976-09-01
DK578574A (no) 1975-07-07
PH10739A (en) 1977-08-31
FR2249668B1 (no) 1977-05-20
SE7413949L (no) 1975-05-09
FR2249668A1 (no) 1975-05-30
BE821952A (fr) 1975-03-03
CH605978A5 (no) 1978-10-13
IE41466L (en) 1975-05-07
IL45928A0 (en) 1974-12-31
CA1051872A (en) 1979-04-03
IE41466B1 (en) 1980-01-16
NL7414467A (nl) 1975-05-12
US3956288A (en) 1976-05-11
DE2451455A1 (de) 1975-05-15
GB1440160A (en) 1976-06-23
JPS5082089A (no) 1975-07-03
ZA746703B (en) 1975-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4007177A (en) Cephalosporin derivatives
NO152654B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
NO173736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse bestaaende hovedsaklig av diastereomer (i)av cefalosporinderivater
US3813388A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4217450A (en) Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives
NO750351L (no)
NO743992L (no)
NO743990L (no)
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
EP0055562B1 (en) Cephalosporin derivatives
US4547573A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
US4145540A (en) 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives
US3989687A (en) 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives
US4451399A (en) Imidazolecarboxylic acid derivatives
US4008221A (en) 6-[(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acylamino]penicillin derivatives
US4119775A (en) 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives
NO801848L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater
EP0048954A2 (en) Beta-lactam compounds, process for the preparation thereof and intermediate products for the preparation thereof
US3994874A (en) 6-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]penicillin derivatives
NO743991L (no)
NO810678L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefalosporinderivater
US4364944A (en) Cephalosporins
US4401667A (en) Cephalosporins
NO762545L (no)
KR840000409B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법