DE2451455A1 - 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-penicillinund -cephalosporin-derivate - Google Patents

2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-penicillinund -cephalosporin-derivate

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DE2451455A1
DE2451455A1 DE19742451455 DE2451455A DE2451455A1 DE 2451455 A1 DE2451455 A1 DE 2451455A1 DE 19742451455 DE19742451455 DE 19742451455 DE 2451455 A DE2451455 A DE 2451455A DE 2451455 A1 DE2451455 A1 DE 2451455A1
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dioxo
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radical
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Michael Louis Edwards
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Description

Die ,vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von /substituiert/7-^ 2,4~Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino-Penicillinen und -Cephalosporinen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als antibakterielle Mittel,,
Die Erfindung befaßt sich mit neuen synthetischen Verbindungen der Penicillin- und Cephalosporin-Klasse, die als .antibakterielle Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen besitzen eine h.ohe Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismen, insbesondere Penicillinase-produzierende Mikroorganismen. Als antibakterielle Mittel sind die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch v/irksam zur Behandlung von Infektions-
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krankheiten bei Geflügel und Tieceu sowie dem Menschen, die auf gram-positive und gram-negative Bakteriell zurückgehen. Die Verbindungen sind ferner brauchbar als Tierfutterergänzungsstoffe und als wirksamer Bestandteil keimtötender Präparate, die als Oberflächendesinfektionsmittel zur Verwendung kommen.
Die Spaltung der Penicilline zur 6-Aminopenicillansäure im Jahre 1959 und die chemische Spaltung des Cephalosporins unter Bildung der entsprechenden 7-Aminoeephalosporinsäure ermöglichte die Synthese neuer synthetischer Penicilline- und Cephalosporine, die über Fermentationsverfahren vorher nicht verfügbar waren. Die Acylierung der Aminogruppe führte1 zu Derivaten mit einem heterocyklischen Ring in der in 6~Stellung befindlichen Seitenkette, wie im .Fail der Penicillin-Reihe, oder in der in 7-Stellung befindlichen Seitenkette im i'all der Cephalosporin-Reihe. Zu diesen Heterocyklen gehört der i'hiophenring, siehe zum Beispiel die US-PSS 3 218 318, 3 449 338 und 3 498 979 (Cephaloridin und Cephalothin), das Pyridin, so US-PS 3 422 100 (Cephapirin), Picolin (US-PS 3 553 203), Hydantoin (US-PS 3 227 712) und verschiedene andere stickstoffhaltige Heterocyklen einschließlich Pyirolidin und Nikotinsäure (siehe die US-PS 3 308 120).
In jedem Fall ist der heterocyklische Rest an eine Seitenkette, im allgemeinen die eines Acetylrests, über eines der Ring-Kohlenstoffatome gebunden. Die vorliegende Erfindung betrifft 2,4-Dioxo-i-pyrimidinyl-Derivate, die direkt über das Heteroatom an den Acetylrest gebunden sind. Eine derartige Bind.ung liegt bisher nur beim Tetrazolring gemäß US-PS 3 516 (Cefazolin) und bestimmten Chinazolinyl-Derivaten der Penicil-' lansäure (US-PS 3 652 547) vor.
Die Erfindung betrifft somit 2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl-penicillin- und -cephalosporin-derivate, insbesondere als antibakterielle Mittel wirksame ^substituiert) 2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl7ace"tJl~
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amino-penicillin- und -cephaloaporin-derivate der folgenden allgemeinen formel:
ο Il
R2 >v^r^>N-R
H ^N^O
CH-C-NH--, π S
R3 O
O'
worin R1 Wasserstoff oder Methyl, Rp Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, die Nitro-, Amino-, Acetyl- oder Cyangruppe, oder einen Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest, Rl. Wasserstoff, Methyl, Phenyl, den Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest und R. einen der Reste
CH XCH
?\ C-CHpX I CH, oder j/ CH ■> — C
COOK' i00H-
worin X Wasserstoff, die Hydroxyl·- oder Acetoxygruppe, einen N-Pyridinium-j 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-oder 1-Me= thyl~1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiorest bedeutet, darstellen, und pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Kondensation einer 6-Aminopenicillansäure oder einer 7·-Amino= cephalosporansäure mit einer (substituierten) 2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl-essigsäure gemäß folgendem Schema:
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CH-C-NH-
R3 O
O (I)
HpN
-N.
-S
■R,
J~ N-R4
(ItD
Sämtliche erfindungsgemäßen' Verbindungen enthalten in endständiger Stellung der Acetylaminoseitenkette einen 2,4-Dioxo-1-pyrimidinylrest oder einen 2,4-Pyrimidindionrest, wie aus obiger Formel I ersichtlich. Im Fall der Penicillinreihe befindet sich die Acetylamino-Seitenkette in 6-Stellung, im Fall der Gephalosporinreihe in 7-Stellung. Das Bezifferungssystem für die beiden Verbindungsreihen wird an Hand der Zwischenprodukte 6-Aminopenicillansäure (IV) und 7-Aminocephalosporansäure (V) illustriert:
CH3
NHj
CH3 COOH
(IV)
5 0 9 8 2 0/1169 original inspected
Der an die Acetylamino-Seitenkette gebundene 2, 4~Pyriinidin= dionrest kann substituiert oder unsubstituiert sein. Die ver-^ schiedenen Substltuenten befinden sich entweder in 5~Stellung oder in 3-Stellung des 2, 4-Dioxo-Pyrimidinkerns<, Zu den Substituenten in 5-Stellung, die durch t[aa Symbol Rp wiedergegeben werden, gehören folgende Reste: Halogen, Hydroxyl, niederes Alkyl, Trifluormethyl, die Nitro-, Amino- und Cyangruppe, der Carboxylrest und die Methyl- und Äthylester des Carboxylrests. Unter die Bezeichnung Halogen fallen die Sub-, stituenten Fluor, Chlor, Brom und Jod«, Unter niederem Alkyl werden sowohl geradkettige wie verzweigte aliphatisch^ Koh= lenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstandene Jrhsbesondere gehören hierzu der Methyl-, Äthyl-, Propyl—, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butylrest«, Die Substi= tution am Imid-Stickstpffatom in 3-Stellung des Pyrimidinrings ist im Umfang wesentlich begrenzter und ermöglicht Was= serstoff oder einen Methylrest, wie durch da's Symbol R.. wie- · dergegeben.
Außer der obligatorischen Substitution der 2-Methylgruppe des Acetylamino- oder Acetamido-Teils des Moleküls durch.den 2,4~ Dioxo-1-pyrimidinylrest kann diese 2-Methylgruppe weitere Substituenten in Form· eines Methyl-, Phenyl- oder Carboxylrests aufweisen,wie durch den Substituenten R, dargestellt. Ist R^ ein Methylrest, so werden die Verbindungen genauer als Pro= pio'nylaminoderivate der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Amino= cephalosporansäure bezeichnet. Wegen einer einheitlichen Nomenklatur werden sie in vorliegender Beschreibung jedoch 2-(sub= stituiert)-Acetylaminoderivate genannt. So wird das Cephalos= porinsäurederivat, bei welchem R^ den Methylrest bedeutet und der 2,4-Pyrimidindionrest unsubstituiert ist, als Ί~//ϊ-*{2ι4~ Dioxo-1-pyrimidinyl)-2~methylacetylamino7cephalosporansäure. bezeichnet. Bedeutet R^ den Phenylrest, so, wird die Verbindung analog als 7~/^-(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)-2-phenylacetylamino7 cephalosporansäure bezeichnet. Außer den Verbindungen mit einem Carboxylrest als R, werden aäie Methyl- und Äthylester
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die Garbomethoxy- und Carbäthox.vraste als in den .Rahmen der Erfindung fallend betrachtet.
Die Erfindung befaßt sich im wesentlichen mit der Herstellung und Beschreibung der 2-'(2,4~-Dioxo-1~pyrimidinyl)-acetylamino~ derivate der ß-Lactam~Antibiotika* Diese Derivate werden erhalten durch Kondensation mit der leicht zugänglichen 6-Amino= penicillansäure oder einem der verfügbaren 7-Aminocephalosporin-zwischenprodukte. Bedeutet R. einen Rest der Formel
^CH. H
0OH
so handelt es sich um Derivate der Penicillinreihe, während,
weiin R, den Rest
C-OH2X
COOH
. darstellt, Derivate der Cephalosporin-Reihe vorliegen.
Variationen innerhalb der Cephalosporin-Reihe sind durch das Symbol X gekennzeichnet. Ist X Wasserstoff, so handelt es sich um Desacetoxy-cephalosporansäuren, und bei X ist = Hydroxyl um Desacetylcephalosporansäuren. Bedeutet X einen Acetoxyrest, so liegt das ß-Lactamgerüst der Cephalosporansäure vor. Weitere Substituenten in 3-Stellung der Decephalosporansäure, die in den Rahmen vorliegender Erfindung fallen und durch X dargestellt werden, sind der 3-Pyridinium= methyl-, 3-(5~Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl- und 3-(i-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methylrest«>
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Unter die pharmazeutisch zulässigen Salze der-Verbindungen der Formel I fallen die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, die mit einer beliebigen anorganischen oder organischen Base gebildet werden. Beispielsweise gehören zu diesen Salzen die Alkalimetallsalze wie das Natrium- und Kaliumsalz, die Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium, der Leichtmetalle der Gruppe IIIA einschließlich Aluminium, ferner die Salze mit organischen primären, sekundären und: tertiären Aminen wie Trialkylaminen, zum Beispiel Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Äthenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Dihydroabietylamin, N-(niedrig)Alkylpiperidin und anderen Aminen, die bereits zur Herstellung nicht-toxischer Salze mit Benzylpenicillin eingesetzt würden. Diese Salze können in konventioneller Weise hergestellt werden, zum Beispiel indem man eine Lösung der Carbonsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge der Base in Berührung bringt und neutralisierte
Beispiele für spezielle Verbindungen der Formel I sind: 6-/2-(2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl)acetylamino7pen.icillansäure, 6-/2-(2,4-Dioxo-5-äthyl-1-pyrimidinyl)acetylamin£7Pe':iicillansäure, 6~/2~(5-Acetyl-1 ,•4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-phenylacetylamino7" penicillansäure, 6-/2-(2,4 Dioxo-5~hydroxy-3*-methyl—1-pyrimi= dinyl)acetylamirio7penicillansäure, 6-/2-(2, 4-Dioxo~5-triflour= methyl-1<-pyrimidinyl)acetylamino/Peilicillai:lsäure, 6-/2*—(5— Carboxy-2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)-2-carboxyacetyl7»· amino7penicillansäurß, 7-/2-(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetyl= amino7cephalosporansäure,· 7-/2-(2,4~Dioxo-5-nitro-1-pyrimi= dinyl)-acetylamin£7cePl:lalosPoransäu:re> 7-/2-(5-Carbäthoxy-2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)-2-carbäthoxyacetylarainio7cepha= Iosporansäure, 7-/2-(5~Acetyl-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetyl= amino/cephalosporansäure, 7-/2~(5-Brom-2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino7cePhalosporansäure, 7-/2-(5-Cyan-2,4-dioxo-1-pyrimid?.nyl)acetylamino7cephalosporansäure, 7—/5~(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7desacetoxycephalo= sporansäure, 7>-/2-(5-Amino-2,4-dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)-
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acetylamino/desacetoxycephalosporansäure, 7-/;/?-(2,4~Moxo~5~ fluor-1-pyrimidinyl)~2-phenylacetylamin_o7desacetoxycephalosporansäure, 7-/2-(5-C&rbomethoxy~2, 4-dioxo-3-methyl-1-pyriiriidi= nyl)-2-carboB]ethoxyacet,ylamin27deöacetoxycephalosporanB;mre, 7~/2*-(5-Cyan-2,4~dioxo-1~pyrimidinyl)~acetylamino7desaeetoxy= cephalosporansäure, 7-/^-(2,4~Dioxo-'j~methyl~1-pyrimidiriyl)-2~methylacetylamino7desacetoxycephalosporansäure, 7~/2-(2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl)acetylamin£7desacetylcephalosporansäure, 7~/2-(2,4~Dioxo~5~nitro-1-pyrimidinyl)-2--phenylacetylaminio7-desacetylcephalosporansäure, 7-/2-(2, 4-Dioxo~3~-methyl-5-tri=: fluarmethyl-1-pyrimidinyl)acetylamin£7desacetylcephalosporan=: säure, 7-/2"-(2, 4-Dioxo-5-jod-1~pyrimidinyl)~2--methylacetyl= amino/desacetylcephalosporansäure, 7-/2~(2, 4-Dioxo~3-meth3O--5-propyl-1~pyrimidinyl)acetylamin£7desacetylcephalosporansäuro, 7-/2~(5rQarbäthoxy~2,4-dioxo~1-pyrimidinyl)-2-carbäthoxyacetyl= amino/desacetylcephalosporansäure, 7~/^-(2,4-Dioxo~1-pyrimidi= nyl)ace tylamino7~3~(pyrid iniumme t hyl)d ecephalospo ransäure, 7-Z2-(5~Chlor-2,4~dioxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)~2-methylacetylamino7~3~(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7~/J2~ (2, 4-Dioxo-5~äthy 1-1 -pyrimidiny 1) acetylamino7~"3- (py rid iniummethyl)decephalooporansäure, 7-/2*~(5-Acetyl.-2, 4-dioxo-1-pyri= mid inyl)-2-phenylace tylamin_o7~5-(pyrid iniumme t hyl) dec ephalo= sporansäure, 7-Z2~(5~Carboxy-2,4~dioxo-1-pyrimidinyl)-2-carb= oxyacetylamino7-3~(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7~(/2-(5--Amino-2,4-dioxo-3-methyl-1--pyrimidi.nyl)acetylamin£7-· 3-(pyridiniummethyl)decephalosporansäure, 7-/2-(2J 4~Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamin27~3-/""(5-methyl-'1,3, 4-thiadiazol~2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-//2-(5~Butyl--2,4--dioxo-'lpyrimidinyl)2-phenylacetylamin£7-3~i/'~(5-methyl-1, 3r 4-thiadia= zol~2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/2~(2,4-Dioxo-5-jod-3-methyl~1-pyrimidinyl)acetylamino7-3~/~(5-methyl~1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/2"-(2,4~ Dioxo-5~hydroxy-'1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino7-"3-/~(5~ methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio Jmethyl/decephalosporansäure, 7-Z2-(5-Carbomethoxy-2,4-<dioxo~1-pyrimidinyl)~2-carboniethoxy=:
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acetylamin_o7-3-i/>~(5-methyl-1,5, 4- thiadia^ol-2-ylthio)raethyl7~ decephalosporansäure, 7-/2-(2,4-Dioxo-3-methyl~5-nitro-1-py= riinidinyl)acetylamino/-3-//~(5-methyl~1,3» 4~thiadiazol~2~yl=. thio)methyl7decephalosporansäure, 7-/2"-(2,4~Dioxo-1-pyrimi= dinyl)acetylamino/-3-/*"(i-methyl-1,2,3, 4~tetrazol-'5-ylthio)-· methyl/decephalosporansäure.i, 7-/2-(2, 4-Dioxo-5-trifluormethyl-1~pyrimidinyl)-2-methylacetylamin£7-3"-Z"(1-methyl~1,2,3,4-tetrazol-5~ylthio)methyl7decephalosporansäure, 7-/2-(5-Ace= tyi~2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylaiiiirio7-3~Z""(''~nie't':iy-1-*"1 »2» 3i, 4-tetrazol-5-ylthio)methyl/decephalosporansäure, 7~/2«-(2,4-Dioxo~3-2iettiyl-5-nitro-1~pyrimidinyl)acetylainin!o7~3-2!l*"(1~ methyl-1,2,3» 4-1ietrazol-5-ylttiio)meth^l7decephalosporansäure, 7-(/2~(5-Amino-2, 4-dloxo-3-methyl-1-pyrimidinyl)acetylamin>o7'~' 3-/"~(1-met!iyl-1,2, 3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decephalospo= ransäure und 7-//2-(5~Carboxy-2,4-dioxo-1-pyrimidin.yl)~2~ carboxyacetylaminio7-3-/"( 1-methyl-i ,2,3» 4~tetrazol-5-ylthio)-methyl7decephalosporansäure ο
Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden hergestellt, indem man eine 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporan= säure, oder ein Derivat davon, der Formel
H2N
N-R4
(IM)
mit einer 2,4-Dioxo~i~pyrimidinyl-essigsäure der Formel
CH-C-OH
I H
R3 0
(10 ,
509820/116 9
2A5H55
worin die Reste R-, Rp und R7 axe vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die als Ausgangsmaterialien III verwendeten ß-Lactame sind bekannte Verbindungen. Die 6-Aminopenicillansäure der Formel
H2N
CH3
COOH
(IV)
kann unter "Verwendung biologischer Methoden oder durch Hydro· Iy3e verschiedener Penicilline, wie zum Beispiel in der US-PS 3 499 909 beschrieben, hergestellt werden.
Die Hydrolyse des Antibiotikums Cephalosporin C führt zur Bildung der 7-Aminoeephal.osporansäure' (Loder, et al., Bio= Chemical Journal 79, 408-416 (1961) der Formel
H2N
■N,
I!
H2OCCH3
COOH
(V)
Die Verbindung 7~Aminodesacetoxycephalosporansäure der Formel
H2N-
CH1
COOH
(Vl)
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-"- 245 Η55
wird durch katalytische Reduktion von Cephalosporin C und anschließende hydrolytische Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkette gemäß US-PS 3 129 224 erhalten.
Die Behandlung von Cephalosporin C mit einer Acetylesterase aus Orangenschale (Jeffery et al., Biochem. J., 8J_, 591 (1961)) führt zur Bildung der 3~Hydroxymethyl-7-aminodece~ phalosporansäure (7-Aminodesacetylcephalosporansäure) der Formel
H2N
COOH
(VM)
Die Behandlung von Cephalosporin C mit Pyridin unter anschließender saurer Hydrolyse führt zur Verbindung 7-Amino-3-(pyridiniummethvl)decephalosporansäure der Formel
H2N
(VIII)
Die Herstellung dieser Verbindung ist bekannt und zum Beispiel in der US-PS 3 117 126 und den GB-PSS 932 644,, 957 und 959 054 beschrieben«.
Die 3-thiolierten 7-Aminocephalosporansäuren können erhalten werden, indem man 7-Aminocephalosporansalre mit dem entsprechenden Thiol gemäß der Vorschrift der US-PS 3 516 997 umsetzt. Bei Verwendung von 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-
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245H5
thiol erhält man die Verbindung 7-Amino^3-/"(5-me-Gh.yl-1 , 3> 4· t hiad iazol~2-yl thio) me thyl/ciecephalospo ran säure der Formel
H2N
N N
COOH
(IX)
Arbeitet man mit 1-Methyl-i, 2, 3» 4-tetrazol-5~thiol, so erhält man die 7~Amino-3-</~(i~methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)me= thyl/decephalosporansäure der Formel
CH3
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2,4~Dioxo-1-pyrimidinyl~ carbonsäuren II sind größtenteils bekannte Verbindungen, die in 1 oder 2 stufen durch Kondensation eines Alkalimetallsalzes eines 2,4~Dioxo~pyrimidins XI mit Bromessigsäureäthylester oder einem substituierten Bromessigsäureäthylester XII erhalten werden. Für die Kondensation wird das Kaliumsalz von 2,4-Dihydroxypyrimidin im allgemeinen bevorzugt, und der resultierende Ester wird mit wässriger Base gemäß folgendem Schema z_ur 2,4-"Dioxo-1-pyrimidinyl~essigsäure hydrolysiert:
509820/1169
245H55
Rl
H (Xl)
O Il
J.
N-Ri
κοΗ
CH-COOH R3
(H)
Hydrolyse OH
B ·
BrCH-C-OC^H5
(XM)
CH-C-OC2Hs
I H R3 0
(XIM)
Man kann die (2,4-MoXo-I-Pyrimidinyl)-Essigsäuren II auch direkt herstellen, indem man ein 2,4-Pyrimidindion mit Ghlorr essigsäure oder einer substituierten Chloressigsäure XIV in Gegenwart einer starken wässrigen Base gemäß folgendem Reaktionsschema ' umsetzt :
i?
HCI
H 0.
(Xl) Il
Ti '
Nl-R1
CH-COOH
I
I
R3
CICH-COOH
R3 (XIV)
(M)
OH
50982Q/1169
Die 2,4-vDioxo-1-pyrimidinyl-eeaignäurec)er>ivate IX, bei welchen die 5-Stellung durch eine Acetyl-, Cyan-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe substituiert ist? können auch durch Umsetzung einer geeigneten Aminosäure XVII mit einem substituierten .Äthoxyacrylamidderivat XVI hergestellt werden« Die substituierten Äthoxyacrylamid-Derivate werden ihrerseits durch Kondensation eines substituierten N-Acetoacetylurethans XIV mit Orthoamexsensäuretriäthylester XV in siedendem Acetanhydrid hergestellt. Die Reaktionen können durch folgendes Schema illustriert werden:
0 0
I! Ii
R2-CH2C-N-C-OC2H5 +
(XIV)
HC(OC2Hs)3. (XV)
Ac2Q ;:
0 Ό
. , Si Il ■ R2-C-C-N-C-OC2H5
Il I CH Ri
OC2H5
(XVI)
0 0
, Il Ii
R2-C-C-N-C-OC2H5 CH Ri NH-CH-COOH
R3
H2N-CH-COOH
R3
(XVII)
Base
N-R;
(.1-1)
worin R1ρ den Acetyl-, Cyan-9 Carbomethoxy- oder Carbäthoxy rest, eine Untergruppe der durch R^ wiedergegebenen Gruppe, bedeutet, und
besitzen.
und R, die vorstehend angegebene Bedeutung
509820/1169
Das als Ausgangsmaterial verwendete, substituierte N-Aceto= aeetylurethan XIV kann, bei Substitution durch einen Acetyl= rest, nach dem Verfahren von Dewar und Chaw, J. Chenu Soc, .3254 (1961) hergestellt werden. Bei Substitution durch einen Cyanrest wird das Ausgangsmaterial nach der Vorschrift von Atkinson, Shaw und ¥/arrener, Jc Chem. Soc, 4118 (1956) erhalten. Die Carbomethoxy- und Carbäthoxyderivate von XIV werden nach der Vorschrift von Holy, Collectc Czech. Chem. Commun, 21» 1555 (1972) hergestellt.
Die 6-Aminopenicillansäure oder eine 7-Aminocephalosporansäure III kannjäirekt mit einer 2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl~essigsäure II gekuppelt werdeno Als Alternative kann man die ß-Lactam-Säure auch als neutrales Salz (vorzugsweise als Natrium- oder Triäthylaminsalz) oder als ß-Lactam-Bster kuppeln. Ester der Formel III sind solche Verbindungen, bei welchen die freie Carboxylgruppe des ß-Lactams verestert ist. Da die Estergruppe nach der Kupplungsreaktion entfernt werden muß, bevorzugt man solche Estergruppen, die leicht unter Rückbildung der freien Carbonsäuregruppe entfernt werden können, zum Beispiel durch Solvolyse, Hydrogenolyse oder nukleophilen Austausch, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt oder verändert wird«. Leicht und unter milden Bedingungen in die freie Carbonsäure überführbare Veresterungsgruppen sind die silylierten und stannylierten Carboxylgruppen. Diese werden erhalten, indem man Verbindungen mit freier Carboxylgruppe mit einem geeigneten Sylilierungsmittel, zum Beispiel einem Alkyldisilasan wie Hexamethyldisilazan, behandelt. Geeignete Stannylierungsmittel sind zum Beispiel Bis-(tri-niedrig-alkylzinn)oxidewie Bis~(tri~n~butylzinn)~oxid, ein Tri-niedrig-alkylzinnhydroxid wie Triäthylzinnhydroxid, eine Tri-niedrig-alkoxyzinnverbindung wie l'riäthoxyzinnhydroxid und ein Tri-niedrig-alkylzinn= halogenid wie Tri-n-butylzinnchlorld. Die resultierende silylierte oder stannylierte Carboxylgruppe kann durch Behandlung mit einem neutralen, wasserstoffabgebenden Mittel zur freien
509820/1169
Carboxylgruppe regeneriert werden. Alb Wasserstoff abgebendes Mittel bevorzugt man V/asser oder ein niederes Alkanol wie Äthanol.
Anstelle der(2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl)-Essigsäuren II können auch funktioneile Äquivalente davon zur Kupplung mit der 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden. Beispiele für derartige reaktionsfähige Äquivalente sind die Säurehalogenide, Säureazide, gemischten Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylkohlensäuren, Säureamide mit Imidazol oder einem 4~substituierten Imidazol, saure Cyanmethylester und saure p-Nitrophenylester*
Vorzugsweise wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Pentamethylenketon-N-cyclohexylimin, N-Äthyl-phenylisoxazolium~3'-sulfonat und Phosphortrichlorid durchgeführt. Unter diesen Umständen wird angenommen, daß die Reaktion über eine aktive Form der Carboxylgruppe in der (2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)~Essigsäure oder über den Aminorest in der 6-Aminopenicillansäure oder 7~ Aminocephalosporansäure läuft.
Die Kupplungsreaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und andere inerte, üblicherweise verwendete Lösungsmittelo Ferner erfolgt die "Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, Trialkylamin oder Pyridin» Gewöhnlich wird bei Raumtemperatur oder darunter gearbeitet.
Nach Beendigung der Kupplungsreaktion, im allgemeinen nach einer Zeit von 30 Minuten bis 4 Stunden, wird das Reaktionsprodukt nach konventionellen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert«,
509820/1169
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind biologisch wirksam und besitzen gute antibakterielle Wirkung. Sie sind nützliche antimikrobiell Mittel mit einem breiten Spektrum antimikrobieller Wirkung in vitro gegen die üblichen in Laboratorien zum Screening auf Wirkung gegen pathogene Bakterien verv/endeten Mikroorganismen. Das antibakterielle Spektrum typischer erfindungsgemäiier Verbindungen wird nach der zum Testen neuer Antibiotika üblichen Methode der Agar-Verdünnung/Aufstreichplatte ermittelte Die hohe antibakterielle Wirkung der. erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro macht sie nicht nur als pharmakologische Mittel, sondern auch als Zusätze für Tierfutter und Zusätze zu Stoffen, die mikrobieller Zersetzung unterliegen, wie Schneidölen und Brennstoffölen, geeignet. Die Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer antibakteriellen Vv'irkung auch zur Verwendung 'in Seifen, Shampoos und Zubereitungen zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen.
Beispiel 1
2- (2, 4-Dioxo-1 ~pyrim.id.inyl) es s ig säure
Eine Lösung .von 22 g (0,2 Mol) 2,4-Dioxo-pyrimidin in In-Kaliumhydroxidlösung wird auf Eückflußtemperatur erhitzt, dann werden portionsweise 18 g (0,2 Mol) Chloressigsäure zugegeben. Nach 18 Stunden bei Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, angesäuert und filtriert, wobei man 20 g weiße 2,4-Dioxo-1-pyrimidinylessigsäure vom F. 289° C erhält«,
Beispiel 2 · .
2-(5-Cyan-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)essigsäure
21,2 g (0,1 Mol) der Verbindung 0( -Cyan-ß~äthoxy-N-äthoxycar= .bonylacrylamid (hergestellt nach dem Verfahren von M. R. Atkinson, G. Shaw und R. N. Warrener, J. Chem. Soc, 4118 (1956) werden portionsweise zu einer Lösung von 7»5 g (0,1 MoI)' Glycin in 50 ml 2n-Natriumhydroxidlösung zugegeben. Sobald
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-18- 2A5U55
das Material in Lösung gegangen ist, verdeo 8 ml 5O?S ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und.das Gemisch wird 18 Stunden gerührt, abgekühlt, angesäuert und filtriert, wobei man 6 g •5-ßyan~2,4-dioxo-1~pyrimidinylessigsäure vom JP. 265° C er-, hält.
Beispiel 3
2-(5~Acetyl-2,4~dioxo-1-pyrimidin.yl)-2-phenylessigsäure
11,4 g (0,05 Mol) «-Acetyl-ßT-äthoxy-N-äthoxycarbonylacrylamid v/erden zu einer Lösung von 7,6 g (0,05 Mol) ^-Phenylglycin in 50 ml 2n-Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, angesäuert und filtriert, wobei 4 g 2-(5-Acetyl~2,4~dioxo-1-pyrimidinyl)phenylessigsäure vom F. 221 - 223° G (Zersetzung) erhalten werden.
Beispiel 4
7-/2- (21 4-Dioxo-1 -pyrimidinyl) ace tylamino/*- cephalosporansäure, Natriumsalz
3,4 g (0,02 Mol) 2,4-Dioxo-1~pyrimidinylessigsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf 0° G abgekühlt. Dann werden 3,2 g (0,02 Mol) Garbonyldiimidazol zugesetzt und das Gemisch wird unter Stickstoff bei 0° C 30 .Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Der Kolben wird 30 Minuten evakuiert und auf -20° C abgekühlt. In einem gesonderten Kolben wird 7-Aminocephalosporansäure silyliert, indem man eine' Suspension von 5,4 g(0,02 Mol) der Säure mit 8 ml Hexamethyldisilazan in 50 ml Chloroform 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockene
. eingeengt, um freigesetztes Ammoniak su entfernen. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Chloroform wird auf «20° G abgekühlt und dann dem Imidazolid zugesetzt„ Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° C gerührt, auf Raumtemperatur er« wärmt und nochmals über Nacht gerührt.
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Die Lögung wird mit 2 ml Methanol behandelt und üie ausgefällte 7-Aminocephalosporansäure wird abfiltriert. Dann werden 10 ml einer 2n-Lösung von Natrium~2-Äthylhexanoat in n-Butanol zugegeben und das Gemisch wird mit Äther auf etwa 1 Liter verdünnt, um das Produkt auszufällen» Nach erneuter Fällung aus Methanol mit Äther erhält man 2,0 g weiße 7-/2-(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7cephalosporansäure vom Fo 240 C (Zersetzung). Die Jodtitration zeigt eine Reinheit von 98»5$ an» '
Wiederholt man das obige Beispiel, jedoch unter Ersatz der 7-Aminocephalosporansäure durch 7-Amino-desacetylcephalospo= ransäure, 7-Amino-3-Z""(-1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5~ylΐhio)-methyl7''decephalosporansäure und 7-Amino-3-/~(5-meth^l~1,3»4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7cephalosporansäure, so erhält man die Natriumsalze folgender Verbindungen: 7-/2-(,2,4-Dioxo-1-rpyrimidinyl)acetylamin27desacetylcephalosporansäure, 7~Z~2~ (2, 4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylaminjo7-3-/""(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure und. 7-Z2~~(2,4-Dioxo~1~pyrimidinyl)acetylamino7~3-/~(5-methyl~1,3,4-thia= diazol-2-ylthio)methyl7cephalosporansäure ο
Beispiel 5
-2,4-dioxo-1-pfyrimidinyl)acetylamino7-
cephalosporansäure, Natriumsalz
3,9 g (0,02 Mol) (5-Cyan-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)essigsäure werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird auf 0° C abgekühlte Dann werden 3,2 g (0,02 Mol) Carbonyl= diimidazol zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff bei 0 C 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt» Der Kolben wird 30 Minuten evakuiert und dann auf ~20GC abgekühlt. In einem gesonderten Kolben wird 7-Aminocephalos= poransäure silyliert, indem man eine Suspension von 5,4 g (0,02 Mol) der Säure und 8 ml Hexamethyldisilazan in 50 ml
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24 5 H 5.5
Chloroform 30 Minuten auf Rückflußtemperatur· erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt, um freigesetztes Ammoniak zu entfernen. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml Chloroform wird auf -20° C abgekühlt und zu dem Imidazolid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals über Nacht gerührt.
Die Lösung wird mit 2 ml Methanol behandelt und die ausgefällte 7-Aminocephalosporansäure wird abfiltriert. Dann werden 10 ml einer 2n-Lösung von Natrium-2~äthylhexanoat in n-Butanol zugegeben und das Gemisch wird mit Äther auf etwa 1 Liter verdünnt, um das Produkt auszufällen.
Der Peststoff wird in 100 ml V/asser gelöst und die Lösung wird mit 100 ml Äthylacetat überschichtet. Die Lösung wird kräftig gerührt und mit 6n~Salzsäure auf pH 2 angesäuerte Das Gemisch wird filtriert und die organische Phase wird vom Filtrat abgetrennt. Üie wässrige Phase wird mit weiteren. 100 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Äthylacetat= extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 10 ml einer 2n~Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol ver- ν setzt.
Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 0,7 g 7~Z2"~(5-Cyan-2,4-dioxo-1-pyrimi= dinyl)acetylamino7cephalosporansäure vom F. 272° C (Zersetzung) erhalten werden.
Wiederholt man das Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2~(5~ Cyan-2,4~dioxo~1-pyrimidinyl)essigsaure durch 2~(2,4~Dioxo-5-nitro-1~pyrimidinyl)essigsaure, 2~(2,4-Dioxo-5-methyl~1~ pyrimidinyl)phenylessigsäure, 2-(5~Brom-2,4-dioxo-1~pyrimi= dinyl)essigsäure, 2-(5-Carbäthoxy~2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)-2-methylessigsäure und 2-(2,4-Dioxo-3-methyl-1~pyrimidinyl)~ essigsaure, so erhält man die Natriumsalze der 7~/2-(2,4«
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Dioxo~5~nitro-1-pyrimidinyl)acetylamino7cephalosporan:3äure, 7~/2*-(2,4-Dioxo-5-methyl-1~pyrimidinyl)-2-phenylacetylamin27~ eephalosporansäure, 7-/2-(5-Brom-2, 4~d.ioxo~1-pyrimidin.yl)-acetylamino7ceph.alosporansäure, 7-/2-(5-Carbäthoxy-2,4~dioxo~ 1-pyrimidinyl)~2-methylacetylamino7cephalosporansäure, 7-/2-(2,4~Dioxo-3-meth.yl~1-pyrimidinyl)acetylamino7cephalosporansäure,
Beispiel 6
6*-/2-(5-Acetyl~2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7~ penicillansäure, Natriumsalz
Eine Lösung von 1,9 g (0,0082 Mol) 2-(5~Acetyl-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)essigsäure in 25 ml Dimethylformamid wird auf -5° C abgekühlt, dann werden 1,3 g (0,0082 Mol) Carbonyldi= imidazol auf einmal zugegebene Das Gemisch wird bei -5 bis 0° C in Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt und 15 Minuten evakuiert, um das bei der Imidazolidbildung entstandene Kohlendioxid zu entfernen.
Bei -10° C wird eine Lösung von 1,75 g (0,0082 Mol) 6-Amino= penicillansäure und 2 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei —10 C 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit 5 ml einer 2n~Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol versetzt. Die Ausfällung des Produkts wird durch Zusatz von 500-ml Äther vervollständigt. Der .Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 2,7 g eines weißen Peststoffs erhalten werden, welcher aus einem Gemisch aus 6-Aminopeni= cillansäure und dem Produkt, besteht.
Das feste Produkt wird in 70 ml kaltem Wasser· gelöst und die resultierende Lösung wird mit 70 ml Äthylacetat überschichtet. Während das Gemisch gerührt wird, wird es mit 6n-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und ·
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2A51A53
die wässrige Phase wird mit weiteren 70 mi ÄGhylacet&t extrahiert. Die vereinigten Ä'thylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird mit '5 ml der Natrium-2-äthylhexanoatlösung behandelt und das Äthylacet.at wird vom Niederschlag abdekantiert. Nach Ausfällung aus Methanol mit Äther erhält man 1,2g eines weißen Feststoffs vom F0 227° C (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Ersatz der 2-(5-Acet*yl-2,4dioxo-1-pyrimidinyl)essigsaure durch' 2~(.2,4~ Dioxo-1-pyrimidinyl)essigsäure, 2-(2, 4~Dioxo-5-methyl-~1~py= rimidinyl)essigsaure, 2-(5-Cyan-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)essigsaure, 2~(2,4-Dioxo~5-methyl~1~pyrimidinyl)-2-methylessigsäure, 2-(5~Acetyl~2,4--dioxo-1rpyrimidinyl)~2-phenylessigsäure und 2-(2,4~Dioxo~-3~methyl»'1-pyrimidinyl)essigsäure, so erhält man die Natriumsalze der 6-/2~(2,4-Dioxo-i-pyrimidinyl)-aeetylamino7penieillansäure, 6~/2"-(2,4-Dioxo-5~methyl-1-py= rimidinylJacetylamino/penieillansäure, 6-/2*-(5-Cyan~2,4-dioxoi-pyrimidinylJacetylamino/pe^iciUO'nsäure, 6-/2~-(2,4-Dioxo-5-methyl-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino7penicillansäure, 6-/2-(5-Acetyl~2,4-dioxo-1-pyrimid inyl)-2-phenylacetylamino7~' penicillansäure und 6-/2-(2,4~dioxo-3~iQethyl-1-pyrimidinyl) acetylamino/penicillansäureo
Beispiel 7 ■
7-/^~ (2,4-DJOXO--1 -pyrimid inyl) ace tylamino/-^-; pyridinium-decephalosporansäure
Eine Lösung von 4»8 g (Ό,01 Mol) des Natriumsalzes der 7~/2*-* (2,4~Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino/cephalosporansäure, 0,02 Mol Kaliumthiocyanat und 0,03 Mol Pyridin in 15 ml Wasser wird mit 85?$ iger Phosphorsäure auf pH 695 eingestellte Das Reaktions.gemisch wird 6 Stunden auf 60° G erwärmt und die 7-/2"-(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7-3~pyridinium-de=
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cephalosporansäure wird nach dem Verfahren von J. L. Spencer, etc al., J. Org. Chem., 32, 500 (1967) isoliert.
Beispiel 8
7-/,2-(2, 4-Dioxo~1 -pyrimidinyl) acetylaminp7~ desacetylcephalosporansäure
Eine Lösung des Natriumsalzes der 7-/2*-(2,4-Dioxo~1-pyriiüidi= nyl)acetylamino7cePnalosPora£lsäure in Wasser wird mit einer aus Orangenschale isolierten Acetylesterase nach der Vorschrift von J« D1A. Jeffery, Biochem. J. i31_, 591 (1961) behandelt. Die Isolierung der dabei erhaltenen Titelverbindung erfolgt im wesentlichen, nach der dort angegebenen Methode«,
Beispiel 9
Nähr-Agarplatten werden mit den verschiedenen Testorganismen vollständig inokuliert. Filterpapierscheiben werden auf die Agar-Oberfläehe gelegt und mit 0,1 ml einer Lösung benetzt, welche 10, 100 bezw. 1000 Mikrogramm der Testverbindung enthält. Die Inhibierungszonen des Mikrobenwachstums werden als Hinweis auf die antibakterielle Wirkung der Testverbindungen gegen die verschiedenen Organismen verwendet.
Die folgende Tabelle zeigt die in vitro-Aktivität der folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen: 6-/2*~(2, 4-Dioxo-1-*pyri= midinyl)acetylamino7penicillansäure (1), 6~/£?-(2,4-Dioxo-5~ methyl-1-pyrimidinyl)acetylamino7penicillansäure (2), 7~/2-(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7desace-toxycephalosporan= säure (3), 7-/2-(2,4-Dioxo-5-methyl-1-pyrimidinylJaoetylamino/-desacetoxycephalosporansäure (4), 6-/5-(5~Acetyl-2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7penicillansäure (5), 6-/5-(5-Cyan-2,4~dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7penicillansäure (6), 6-/5-(2,4-Dioxo-5-methyl-1-pyrimidinyl)-2-methylacetylamino7-penicillansäure (7), 6-/2"-(5~Acetyl-2, 4-dioxo-1-pyrimidinyl)-
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245H55
2~phenylacetylamino7penicillansäure (8) und 7-/2-(2,4-Dioxo-1~pyrimidinyl)acetylamino7cePkal°sporansäure (9)« ·
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Geringste inhibierende Konzentration (mcg/ml)
Verbindung Staphylococcus 10 Salmonella Streptococcus (Penicillinase
erzeugender)
Staphylococcus		 Säurebe
(D aureus 10 schottmüelleri pyo^enes aureus ständigkeit
(2) >1000
1000		 1000 10 . 1000 ja
(3)
(4)		 10 100 10 XlOOO ja
CD
CD		 (5) 10 >1000
>1000		 1000
1000		 1000
1000		 ja
OO (6) 10 1000 >1000 1000 ja
CD (7) 10 100 1000 1000 ja
CD (8) ■ 10 1000 100 1000 ja
CD (9) 1000 1000 1000 ja ■
100 s 100 1000 ja

Claims (1)

  1. PatentansprücLie
    Γ«
    N D
    worin R- Wasserstoff oder den Methylrest, Rp Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, einen niederen Alkyl- oder Trifluor= methylrest, die Nitro-, Amino-, Acetyl- oder Gyangruppe oder einen Carboxy-, Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest, R, Wasserstoff, Methyl, Phenyl, einen Carboxy-, Carbo= methoxy- oder Carbäthoxyrest, und R. einen Rest der Formel
    I ^0H
    CH ^
    COOH
    oder
    C-CH2X 0
    —— 0
    COOH
    worin X Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, den Acetoxyrest, den N-Pyridinium-, 5~Methyl~1,3,4~thiadiazol-2-ylthio-oder 1-Methyl-1,2,3>4-tetrazol-5-ylthiorest bedeutet, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
    2. 6~/5-'Substituiert(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7"' penicillin-derivate gemäß Anspruch 1, worin R. den Rest
    /CH3
    CH
    COOH
    509820/1169
    bedeutet.
    3. T-Z5-substituiert(2,4-Dioxo-i-pyrimidinyl)acetylamino7-
    cephalosporin-derivate gemäß Anspruch 1, worin R. den ■ Rest
    ■ XCH CH2
    /~CH£X
    COOH bedeutete
    4p Verbindung nach Anspruch 1, worin R. Wasserstoff bedeutet.
    5«. Verbindung nach Anspruch 3, worin X den Acetoxyrest bedeutet.
    6« 7-/2-(2,4-Iiioxo-1->pyriinidinyl)acetylamino7cephalosporan= säure.
    7 c 7-</2~(5-Cyan-2,4-äioxo~1-pyrimidinyl)acetylamino7cePna=! losporansäure.
    8. 6-/5-(5-Cyan-r2,4-dioxo-1-pyrimidinyl)acetylamino7penicillansäure.
    Für: Richardson-Merrell Inc. New York, N.Y.A, V.St.A.
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    509820/1169
DE19742451455 1973-11-07 1974-10-30 2,4-dioxo-1-pyrimidinyl-penicillinund -cephalosporin-derivate Withdrawn DE2451455A1 (de)

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