AT362507B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen

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AT362507B
AT362507B AT102480A AT102480A AT362507B AT 362507 B AT362507 B AT 362507B AT 102480 A AT102480 A AT 102480A AT 102480 A AT102480 A AT 102480A AT 362507 B AT362507 B AT 362507B
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Takao Takaya
Takashi Masugi
Takashi Ogino
Kiyoshi Tsuji
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendbar sind. Insbesondere sind die neuen Cephalosporinverbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakterien hochwirksam. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Cephalosporinverbindungen besitzen die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 worin R 1 eine Gruppe der Formeln 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 snied. Alkyl, R 5 Carboxy oder ein reaktionsfähiges Derivat hievon und   R6 eine   heterocyclische Gruppe, die durch nied. Alkyl substituiert sein kann, bedeuten. 



   In den Formeln für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und die entsprechenden Ausgangsverbindungen (II) umfasst die Teilstruktur der Formel 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 undDie "heterocyclische Gruppe", die durch nied. Alkyl substituiert sein kann, für   R.   ist eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise eine hterocyclische Gruppe, wie   z. B.   eine ungesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Grup- pe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, das N-Oxyd davon, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.

   B. 4H-1, 2, 4-Triazolyl,   1H-1, 2, 3-Triazolyl, 2H-1, 2, 3-Triazolyl u. dgl.),   Tetrazolyl   (z. B. 1H-Tetrazolyl,   2H-Tetrazolyl u. dgl.) u. dgl. ; eine gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kon- densierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4   Stickstoffatomeenthält   (wie Indolyl, Isoindolyl, Indoli- zinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl u. dgl.) ; eine ungesättigte
3-bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoff- atome enthält, wie   z. B.

   Oxazolyl,   Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie   1, 2, 4-Oxadiazolyl, 1, 3, 4-Oxadiazolyl,     1, 2, 5-Oxadiazolyl u. dgl.)   und dgl. ; eine gesättigte 3-bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Morpholinyl   u. dg1.) ;   eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl. u. dgl.) ; eine ungesättigte 3-bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B.

   Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie   1, 2, 4-Thiadiazolyl, 1, 3, 4-Thiadiazolyl, 1, 2, 5-Thiadiazol-   yl   u. dgl.) u. dgl. ;   eine gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Thiazolidinyl u. dgl.) ; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl   u. dgl.) u. dgl.,   und wobei die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch nied. Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl u. dgl. 



   Unter "einem Derivat   hieven"für R ist ein"Derivat   an der Carboxygruppe" zu verstehen und dieses kann umfassen : verestertes Carboxy, wobei der Ester beispielsweise ein nied. Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, tert. Pentyl-, Hexyl-, 1-Cyclopropyläthylester u. dgl.) ; ein nied. Alkenylester (wie einen Vinyl-, Allylester   u. dgl.) ;   ein nied. Alkylester (wie Äthinyl-, Propinylester u. dgl.) ; einen nied. Alkoxyalkylester (wie Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthylester u. dgl.) ; ein nied.

   Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester u. dgl.) ; ein   Mono (oder Di-oder Tri) halogen (nied.) alkylester   (wie 2-Jodäthyl-, 2, 2, 2-Trichloräthylester u. dgl.) ; ein   nied. Alkanoyloxy (nied.) alkylester   (wie Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-,   Pivaloyloxymethyl-,   Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxy- äthyl-, 2-Propionyloxyäthylester u. dgl.) ; ein   nied. Alkansulfonyl (nied.) alkylester   (wie Mesylmethyl-, 2-Mesyläthylester u. dgl.) ; ein   Ar (nied.) alkylester, z. B. Phenyl (nied.) alkylester,   der einen 
 EMI3.1 
 Mesityl-, Cumenylester u. dgl.) ; ein   Tri- (nied.) alkylsilylester u. dgl.,   sein kann. 



   Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäss erhältlichen 
 EMI3.2 
 salz, wie ein Alkalimetallsalz   (z. B.   ein Natrium-, Kaliumsalz   u.   dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.), ein Ammoniumsalz u. dgl. ; ein organisches Salz,   z. B.   
 EMI3.3 
 salz u. dgl.) u.   dgl.,   wobei die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze die Alkalimetallund Erdalkalimetallsalze sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 worin   R', R', R"und R s die   obige Bedeutung haben, und R'Acyloxymethyl bedeutet, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   RI-SH (iii)    worin R   6   die obige Bedeutung hat, oder einem Salz hievon umsetzt und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung, worin R ein Carboxyderivat ist, R 5 in die freie Carboxygruppe überführt und/oder in einer erhaltenen Verbindung, worin X substituiertes Imino bedeutet, den Substituenten entfernt. 



   Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin   R,   R4 und R die obige Bedeutung haben, ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder ihres Salzes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 worin   R 1 und R2 die   obige Bedeutung haben, ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder ihrem Salz erhalten werden. 



   Die Verbindungen der Formel (V) sind ebenfalls neu und können nach folgendem Schema hergestellt werden : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Die basische Hydrolyse wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zu geeigneten Basen ge- hören   z. B.   eine anorganische Base, wie   z. B.   ein Alkalimetallhydroxyd (wie Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd   u.   dgl.), ein Erdalkalimetallhydroxyd (wie Magnesiumhydroxyd,   Calciumhydroxyd     u. dgl.),   ein Alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl.), ein Erdalkali- metallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat   u.   dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie
Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u. dgl.), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat,
Calciumphosphat   u.   dgl.), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Di- kaliumhydrogenphosphat u. dgl.) od. dgl., und eine organische Base, wie z.

     B.   ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl.), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natrium- äthylat, Natriumpropylat u. dgl.), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.),
Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin,   1, 5-Diazabicyclo [ 4, 3, 0]-5-nonen, 1, 4-Diazabicyclo-   [2,   2,     2]   octan,   l, 5-Diazabicyclo [ 5, 4, 0]-7-undecen od. dgl.   Die basische Hydrolyse wird häufig und vorzugsweise in Wasser oder in einem hydrophilen oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt. 



   Die Reduktion kann mit einem üblichen Reduktionsmittel durchgeführt werden, wie es für die Umwandlung des Derivats der Carboxygruppe in eine Carboxygruppe angewendet wird,   z. B.   mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid u. dgl.), Palladium-Kohle, Palladiumoxyd,
Platinoxyd   u. dgl.   



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und kann zweckmässig je nach Art des Derivats der Carboxygruppe und dem angewendeten Verfahren ausgewählt werden ; die Reaktion wird vor- zugsweise unter milden Bedingungen,   z. B.   unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur, durchgeführt. 



   Wenn in der Verbindung (I) X eine substituierte Iminogruppe bedeutet, kann diese Verbin- dung einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung des Substituenten aus der substituierten Imino- gruppe X in bekannter Weise, wie   z. B.   durch Hydrolyse, durch Reduktion od. dgl., unterworfen werden, wobei man eine Verbindung (1) erhält, worin X Imino bedeutet. Die Verfahren zur Durch- führung der Hydrolyse und Reduktion und die Reaktionsbedingungen   (z. B.   die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel u. dgl.) sind praktisch die gleichen wie sie oben für die Überführung eines Carboxyderivats in die freie Carboxygruppe angegeben wurden. 



   Wenn die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe in der 4-Stellung und/oder eine freie Iminogruppe für X aufweist, kann sie in bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden. Wenn die erhaltene Verbindung (I) eine freie Carbonsäure oder ein Salz hievon darstellt, kann sie in ihren entsprechenden Ester umgewandelt werden. Die Veresterung wird in bekannter Weise in einem Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. N, N-Dimethylformarnid, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat od. dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, die Reaktion wird jedoch vorzugsweise innerhalb des Bereichs von Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung (I) kann in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. 



   Wie oben angegeben, erfolgt bei den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) eine Isomerisierung zwischen   dem"Synisomeren"und dem"Antiisomeren"und   das Gleichgewicht liegt mehr auf der Seite des stabileren Antiisomeren. Daher kann im Verlaufe des erfindungsgemässen Verfahrens einschliesslich der   Isolierungs- und Reinigungsstufen   eine Isomerisierung auftreten und ein Antiisomeres der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung (I) kann gelegentlich als Hauptendprodukt isoliert werden, selbst wenn als Ausgangsverbindung ein Synisomeres der Verbindung (II) verwendet wird. 



   Ferner sei darauf hingewiesen, dass bei der obgenannten Umsetzung und/oder Nachbehandlung das oben genannte tautomere Isomere gelegentlich in das andere tautomere Isomere umgewandelt werden kann ; dieser Fall fällt ebenfalls unter den Rahmen der Erfindung. 



   Wenn ein Gemisch des Synisomeren und des Antiisomeren der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (1) erhalten wird, können diese in bekannter Weise,   z. B.   durch Säulenchromatographie an Silikagel, durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, durch fraktionierte Umkristallisation, durch selektive Hydrolyse   od. dgl.,   voneinander getrennt werden. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit auf und hemmen das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien ; sie sind daher als antibakterielle Mittel verwendbar. Insbesondere sei darauf hingewiesen, dass ein Synisomeres der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) eine viel höhere antibakterielle Wirksamkeit aufweist als das entsprechende Antiisomere und dass daher ein Synisomeres in bezug auf seinen therapeutischen Wert dem entsprechenden Antiisomeren weit überlegen ist. 



   Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) zu demonstrieren, wurden mit repräsentativen Vertretern Versuche durchgeführt, deren Ergebnisse im folgenden beschrieben werden. 



   Antibakterielle in vitro-Aktivität :
1. Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde nach dem nachfolgend beschriebenen Agarplatten-   Zweifachverdünnungsverfahren   bestimmt. 



   Eine   Ösenfüllung   einer Obernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (etwa   106 lebensfähige   Zellen/ml) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, ausgestrichen und nach 20 h Inkubation bei 370C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in pg/ml, bestimmt. 



   2. Getestete Verbindungen : 
 EMI7.1 
   -3-(1-methyl-lH-tetra-- 2-yl Hhiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomere)    3. Testergebnisse MIC   (Jlg/ml)   
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Nr.
<tb> 



  Stamm <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209-P <SEP> JC-1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> LAM-1025 <SEP> 25 <SEP> 6,25
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> NCTC-10490 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 327 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0,78
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 525 <SEP> 0,78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 
Für die therapeutische Verwendung wird die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung (I) in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches die aktive Verbindung gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie   z. B.   einer organischen oder anorganischen Säure oder einem flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält.

   Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   in Form von Kapseln, Tabletten, Dragées, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.   B.   in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Er- 
 EMI7.3 
 Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze, enthalten. 



   Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und hängt vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (1)   u. dgl., ab ;   eine durchschnittliche Einzeldosis der Verbindung (I) von etwa 50, etwa 100, etwa 250 und etwa 500 mg hat sich jedoch bei der Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Infektionser- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 krankungen als wirksam erwiesen. Im allgemeinen können Dosen von 1 bis etwa 1000 mg oder noch grössere Mengen einem Patienten verabreicht werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. 



   Beispiel 1 : 
 EMI8.1 
 form wurde zu einer gerührten Mischung von 25 g   2-Mercaptoäthanol,   35 g Triäthylamin und 70 ml trockenem Chloroform bei 20 C während 30 min zugegeben und 2 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung mit 10%iger Salzsäure unter Eiskühlung auf PH 1, 0 eingestellt worden war, wurde die Chloroformschicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum bei   40 C   eingeengt, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Das Öl wurde in 600 ml Toluol gelöst und dann wurden 5, 5 g p-Toluolsulfonsäure zu der Toluollösung zugegeben. Die Lösung wurde 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das gebildete Wasser entfernt wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert.

   Das Filtrat wurde dreimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit je 100 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. 



  Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 1 kg Silikagel unterworfen und mit Benzol eluiert. Nachdem das Eluat unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der Rückstand 
 EMI8.2 
    (2, 3-dihydro-1, 4-oxathiin-4,   15-4, 40 (4H, m), 5, 88 (lH, s) ii) 24 ml In wässerige Natriumhydroxydlösung wurden zu einer Lösung von 4, 6 g Äthyl-   - 2- (2, 3-dihydro-1, 4-oxathiin-6-yl) -2-methoxyiminoacetat   (Synisomeres) in 50 ml Methanol zugegeben und 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Salzsäure auf PH 1, 0 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Die Lösung wurde unter vermindertem Druck bei   400C   eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man   3,   8   g 2- (2, 3-Dihydro-1, 4-oxathiin-6-yl) -2-methoxy-imino-   
 EMI8.3 
    - 2600, 1725,NMR9   (DMSO-d6, ppm) :

   3, 06 (2H, t,   J=4Hz),     3, 80   (3H, s),   4, 18 (2H, t, J=4Hz), 5, 80 (lH,   s). b)   7-[2- (2, 3-Dihydro-1, 4-oxathiin-6-yl) -2-methoxyiminoacetamido]cephalosporan-   säure (Synisomeres)
Zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens wurden 820 mg Phosphorylchlorid zu einer Lösung von 400 mg trockenem N, N-Dimethylformamid in 1, 5 ml trockenem Äthylacetat während 10 min bei   5 C   zugegeben und 30 min lang bei 5 bis   10 C   gerührt. Zur Herstellung der Säurechloridlösung wurden zu der Lösung auf einmal 1 g 2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoessigsäure 
 EMI8.4 
 Mischung 30 min lang bei-5 C gerührt.

   Anderseits wurde eine Mischung aus 1, 4 g 7-Aminocephalosporansäure,   5, 4   g Trimethylsilylacetamid und 50 ml trockenem Äthylacetat zur Herstellung einer 
 EMI8.5 
 und 2 h lang   bei-10 C   gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben und ausreichend geschüttelt und dann wurde die organische Schicht abgetrennt. Nach Zusetzen von 30 ml Wasser zur organischen Schicht wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat auf PH   6, 5   eingestellt und die wässerige Schicht abgetrennt.

   Die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid 
 EMI8.6 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 vonNMRv (DMSO-d6, ppm) : 2, 10 (3H, s),   3, 10   (2H, breites s), 3,55 (2H, AB-q, J=18Hz),   3, 85   (3H,   s).   4, 20 (2H, breites s),   4, 85   (2H, Ab-q, J= 13Hz), 5, 15 (lH, d, J=5Hz),   5, 65-5, 76   (2H, m),   9, 60 (1H,   d, J=8Hz). 
 EMI9.2 
 [2- (2, 3-Dihydro-1, 4-oxathiin-6-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-Cl, 3, 4-thiadiazol-2, 29 g 7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (Synisomeres) und 0, 84 g Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 30 ml Aceton und 38 ml Wasser gelöst.

   Zu der Lösung wurden 0, 65 g   1, 3, 4-Thiadiazol-2-thiol   zugegeben und sie wurde 
 EMI9.3 
 Natriumbicarbonatlösung der PH-Wert bei 6, 5 bis 7, 5 gehalten wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und zu dem Rückstand wurde unter Kühlen Wasser zugegeben. Die Lö- 
 EMI9.4 
 wurde Wasser zugegeben und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung wurde der PH-Wert auf 6, 5 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, und das organische Lösungsmittel wurde durch Einleiten von Stickstoffgas entfernt.

   Die Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf PH 2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0, 88 g 7- [2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)- 
 EMI9.5 
    2-methoxyiminoacetamido] -3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)4, 15   (2H, breites s),   4, 48   (2H, AB-q, J=13Hz), 5, 17 (lH, d, J=5Hz),   5, 65-5, 76 (2H,   m),
9,53 (1H,s),9,65(1H,d,J=8Hz). 



   Beispiel 2 : Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten : 
1. 7- [2-(2,3-Dihydro-1,4-oxathiin-6-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-(1-n-hexyl- 
 EMI9.6 
    lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Synisomeres)NMRv     CDMSO-d6,   ppm) : 3, 06 (2H, breites s),   3, 70   (2H, AB-q,   J=18Hz),   3, 90 (3H, s), 3, 96 (3H, s),   4, 20   (2H, breites s),   4, 32   (2H, AB-q, J=13Hz), 5, 10 (lH, d,   J=5Hz),   
 EMI9.7 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1

Claims (1)

  1. EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 80 (lH,nied. Alkyl, R 5 Carboxy oder ein reaktionsfähiges Derivat hievon und R 6 eine heterocyclische Gruppe, die durch nied. Alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI12.2 worin R1, R2, R und R die obige Bedeutung haben, und R"Acyloxymethyl bedeutet, oder ein Salz hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 6 - SH, (III) worin R 6 die obige Bedeutung hat, oder einem Salz hievon umsetzt und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung, worin R ein Carboxyderivat ist, R in die freie Carboxygruppe überführt und/oder in einer erhaltenen Verbindung,
    worin X substituiertes Imino bedeutet, den Substituenten entfernt.
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