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wendbaren Salzen, die alle wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhä. ltlichen 7- (a-substituierten-Acetamido) -3-cephem-4- ; carbonsäurederivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden
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amido, Propionamido oder Butyramido) substituiert ist, Aroylamino- )-alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoff- atomen, wie Benzamido- )-alkyl, in dem das oben erwähnte nied. Alkyl durch Aroylamino (z. B. Benz- amido oder Toluamido) substituiert ist, heterocyclisches Carbonylamino- )-alkyl mit 6 bis 12 Kohlen- stoffatomen, in dem das oben erwähnte nied. Alkyl durch heterocyclisches Carbonylamino (z. B. Nicotinamido, I Furamido oder Thiophencarboxamido) substituiert ist (od. dgl.).
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkenyl ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, 1-Pro- penyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1, 3-Cyclohexadienyl od. dgl., vorzugs- weise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes Beispiel für Ar- (nied.)-alkenyl ist ein solches mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie Styryl,
Cinnamyl od. dgl.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkinyl ist ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthinyl, 1-
Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl od. dgl.
Ein geeignetes Beispiel für Aryl ist ein solches mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Tolyl, Xy- lyl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Zu geeigneten Derivaten an der Carboxygruppe gehören die Ester, Amide, Säureanhydride u. dgl., vor-
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Ein geeignetes Beispiel für pharmazeutisch verträgliche Salze ist ein anorganisches Salz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natrium-oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Caleium-oder Magnesiumsalz) oder ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin od. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y Azido oder nied. Alkanoyloxy bedeutet, oder ein Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz hievon mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel R 1 - H, (III) worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Alkalimetallsalz hievon umsetzt und gewünschten- falls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz hievon überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) oder ihrer Derivate an derCarboxygruppe oder Salzen davon mit einer Thiolverbindung der Formel (III) oder Alkalimetallsalzen davon.
Ein geeignetes Beispiel für nied. Alkanoyloxy ist ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy od. dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Bei den Salzen der Verbindung der Formel (II) kann es sich um Salze an der Carboxygruppe, wie z. B.
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze), Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Dicyclohexylamin od. dgl., und um Salze an der Aminogruppe, wie z. B. ein Salz mit einer Säure (wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) handeln und bei den Salzen der Verbindung der Formel (III) kann es sich um Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), od. dgl. handeln.
Ein geeignetes Beispiel für Alkalimetallsalze der Thiolverbindung (III) ist das Natrium-, Kaliumsalz od. dgl.
Die Derivate der Verbindung der Formel (II) an der Carboxygruppe können im Verlaufe der Umsetzung in ihre freie Form überführt werden und dies fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder irgend- einem andern organischen Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung ausübt, vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbin-
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tur unterliegt keiner Beschränkung und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Verfahren aus der Reaktionsmischung iso- liert werden.
Da die Ausgangsverbindung der Formel (II) und die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der For- mel (I) beide verhältnismässig instabile Verbindungen sind und imVerlaufe der Umsetzung leicht zersetztwer- den, ist es zweckmässig, die Umsetzung und die Isolierung des Produktes unter milden Bedingungen durchzuführen.
Wenn es sich bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) um freie Säuren han- delt, können diese Verbindungen nach üblichen Verfahren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überge- führt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichenverbindungen der Formel (I) weisen eine hohe antibakterielle Aktivität auf und inhibieren das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschliesslich der Gram-positiven und
Gram-negativen Bakterien. Bei der therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhaltenen
Cephalosporinverbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen
Feststoff, oder einem flüssigen Hilfsstoff enthalten und sich für die orale, parenterale oder externe Verab- reichung eignen.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees,
Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emul- sionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die oben angegebenen Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisa- toren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung variiert und vom Alter und dem
Gesundheitszustand des Patienten abhängt, hat sich eine mittlere Einzeldosis von etwa 100,250 und 500 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als wirksam zur Behandlung von durch bakterielle Infektio- nen hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 10 und etwa
1000 mg oder noch höhere Mengen verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 : 3, 18 gMethylthioessigsäure wurden in 3, 4g Triäthylamin gelöst und 4, 22 g Benzoyl- chlorid wurden zu der Lösung bei -10 bis -150C zugegeben und dann wurde die Mischung bei der gleichen
Temperatur 20 min lang gerührt. Daneben wurden 5, 45 g 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung aus
2, 42 g Triäthylamin, 10 ml Aceton und 10 ml Wasser gelöst und die Mischung wurde auf -5 bis -100C abge- kühlt.
Zu der Mischung wurde die oben erhaltene Lösung bei-5 bis-10 C zugetropft, während die Mischung durch Zugabe von Triäthylamin bei einem pi-Wert von 7, 5 bis 8 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Benzol gewaschen. Die wässerige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und der Nie- derschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Äther gewaschen, auf einen pH-Wert von 1 ein- gestellt und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der weisse pulverförmige Rückstand wurde mit einer Mi- schung aus Äthylacetat und Äther gewaschen und man erhielt 3, 4 g 7-Methylthioacetamidocephalosporan- säure, Fp. 164 C (Zers.).
720 mg der so erhaltenen 7-Methylthioacetamidocephalosporansäure und 340 mg Natriumbicarbonat wur- den in einem Phosphatpuffer (pH-Wert 5, 2, 30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden 330mg 4-Methyl-4H-1, 2, 4- triazol-3-thiol zugegeben und die Mischung wurde 4 1/2 h lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die Reaktionsmi- schung wurde abgekühlt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. Zu dem Rückstand wurden 70 ml Aceton zugegeben und die un- lösliche Substanz wurde abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde Aceton abdestilliert und der Rückstand wurde mit
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MengeAceton1590C (Zers.).
IR-Spektrum Nujol v cm-1 : 1765,1700 (Schulter), 1650. max NMR-Spektrum :
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Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 1 Äthyl- acetat gegossen und die Mischung wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 3, 7 g 5-Hydroxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol, Fp. 120 bis 1250C.
Unter Rühren wurden bei 0 bis 50C über einen Zeitraum von 30 min 7, 9 g Isobutyrylchlorid zu einer Lö- sung von 5, 0 g des oben erhaltenen 5-Hydroxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiols in 50 ml Pyridin zugetropft.
Die Lösung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf einem Wasserbad von 500C unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem öligen Rückstand wurden 100 ml kaltes Wasser zugegeben und unter Rühren wurden bei Raumtemperatur 9, 3 g Natriumbicarbonat vorsichtig zu der Mischung zugegeben.
Nach 2 1/2 h stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Äther gewaschen, mit 10% luger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 7, 7 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde an 100 g Silikagel unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Chloroform (7 : 3) als Entwicklungslösungsmittel chromatographiert und man erhielt 4,0 g eines reinen Öls aus 5-Isobutyryloxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol [NMR-Spektrum (CCI4'ô) 1, 23 (H, d, J = 7 Hz), 2, 54 (1H, q, J =7 Hz), 5, 1 (2H, s)].
Eine Lösung von 2,5g des oben erhaltenen 5-Isobutyryloxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiols in 5 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 3,60 g der inBeispiell erhaltenen 7-Methylthioacetamidocephalosporansäure und 1, 68 g Natriumbicarbonat in 76 ml eines pH-6, 4-Phosphatpuffers zugegeben und die Mischung wurde 7 h lang bei 650C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit
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(5-isobutyryloxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. DasÖl wurde unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat, Chloroform und Essigsäure (20 : 20 : 1) als Ent- wicldungslösungsmittel an Silikagel ehromatographiert und das Eluat wurde in Fraktionen zu 50 ml aufgetrennt. Die sechste bis zehnte Fraktion wurde gesammelt und eingeengt. Nach dem Lösen des Rückstandes in
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stehengelassen, um die Kristalle auszufällen.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1, 81 g Natrium-7-methylthioacetamido-3- (5 - isobutyryloxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-earboxylat, Fp. 200, 5 bis 2020C (Zers.).
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der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt :
1) 7 - Methylthioacetamido- 3- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 128 bis 1310C (Zers.),
2) 7-Methylthioacetamido-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 81 bis 840C,
3) 7 - Methylthioacetamido-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 167 bis 1680C (Zers.),
4) 7-Methylthioacetamido-3-(3-methyl-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp. 179 bis 1800C (Zers.),
5) 7-Mesylacetamido-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
Fp.
155 bis 161 C,
6) 7 -Allylthioacetamido-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-3-cephem -4-carbonsäure,
Fp. 156 bis 1580C (Zers.),
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Fp. 114 bis 1150C, 8) 7-(2-Propinylthiacetamido)-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 127 bis 1290C, 9) 7-(2-Allylthio-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure,
Fp. 89 bis 940C (Zers.),
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10) 7-Isopropylthioacetamido-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure,
Fp. 156 bis 1570C,
11) 7-t-Butylthioacetamido-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp.
154 bis 155 C (Zers.),
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(2- Methylthio-2-methylacetamido) -3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver) und ihr Natriumsalz,
Fp. 145 bis 1500C (Zers.).
Beispiel 4 : 6, 88 g der in Beispiel lerhaltenen 7- (2-Methylthioacetamido)-cephalosporansäure wur- den in 20 ml einer wässerigen Lösung von 1, 68 g Natriumbicarbonat gelöst. Zu der Lösung wurden 120 ml eines PH-6, 86-Phosphatpuffers und 4, 68 g 2-Mercaptoäthanol unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 4 h lang bei 600C gerührt, während sie bei einem pH-Wert von 6, 5 bis 6, 8 gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 0, 2 g 7- (2- Methylthioacetamido)-3- (2-hydroxyäthyl)-thiomethyl-3-oephem-4-earbonsäure, Fp. 134 bis 1380C.
IR-Spektrum
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cm :Lösung von 1, 68 g Natriumbicarbonat gelöst. Zu der Lösung wurden 6, 2 g 2-Mercaptoäthanol, 120 ml eines pH-6, 8-Phosphatpuffers und eine wässerige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei 600C gerührt, während ihr pH-Wert bei 6, 4 bis 6, 5 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7, 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässerigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pHWert von 4 bis 5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 4, 2 g eines hydroskopischen Pulvers aus 7- (2-Allylthioacetamido)- 3- (2-hydroxyäthyl)-thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure.
IR-Spektrum #Nujol cm-1: 3350,1780, 1720,1665, 1525. max
Beispiel6 :Aus2-Methansulfinyl-2-phenylessigsäureinMethylenchloridbei-78 CinGegenwartvon Isobutylchlorformiat erhaltenes gemischtes Anhydrid wurde auf einmal zu 7-Aminocephalosporansäure, die in Methylenchlorid, abgekühlt auf -780C, gelöst war, in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid zugegeben.
Die erhaltene 7-(2-Methansulfinyl-2-phenylacetamido)-cephalosporansäure wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 mit 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol behandelt unter Bildung der 7- (2-Methansulfi-
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cephem - 4-carbonsäure, Fp.1H, J = 4, 5 Hz), 5, 68 (d, 1H, J = 4, 5 Hz)].
Beispiel 7: Das aus Methansulfinylessigsäure in Methylenchlorid bei -780C in Gegenwart von Isobutylchlorformiat hergestellte gemischte Anhydrid von Methansulfinylessigsäure wurde auf einmal zu7-Aminocephalosporansäure, gelöst in Methylenchlorid und abgekühlt auf -780C, in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid zugegeben. Die erhaltene 7-Methansulfinylacetamidocephalosporansäure wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 mit 5-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol behandelt unter Bildung der 7-Methansulfinlacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 117 bis 1190C (Zers.).
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