DE3789720T2

DE3789720T2 - Cephalosporinverbindungen.

Info

Publication number: DE3789720T2
Application number: DE3789720T
Authority: DE
Inventors: Kunio Meika Co-Op Kawas Atsumi; Shinichi Kondo; Ken Nishihata; Kenji Meika Co-Op Kaw Sakagami; Yuichi Meiji Seika Hi Yamamoto; Takashi Yoshida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1986-03-03
Filing date: 1987-03-03
Publication date: 1994-08-18
Anticipated expiration: 2007-03-04
Also published as: US4918068A; EP0236231A2; DE3789720D1; EP0236231A3; JPS62205088A; EP0236231B1

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft neuartige Ester von Cephem-Verbindungen und genauer gesagt oral verabreichbare neuartige Ester von Cephem-Verbindungen, die hervorragende orale Resorption besitzen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Einige Cephalosporin-Verbindungen, die eine α-(substituiertes Imino)-α-(2-Aminothiazolyl)-Acetylgruppe als eine Seitenkette in der 7-Position und eine β-substituierte Vinylgruppe als eine Seitenkette in der 3-Position des Cephem-Kerns tragen, sind bekannt, wie offenbart in der japanischen Patentanmeldung Erstveröffentlichung "Kokai" Nr. 124790/80, Nr. 122383/81 und Nr. 76088/84, der U.K.-Patentanmeldung Erstveröffentlichung Nr. 2128990A und dem U.S.-Patent Nr. 4,307,116.
Antibiotika vom Cephalosporin-Typ sind als in hohem und breitem Maße gegen eine Vielzahl von gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksam bekannt. Verschiedene Arten von halbsynthetisierten Cephalosporin-Verbindungen sind bereits kommerziell erhältlich gewesen und klinisch für die therapeutische Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten angewendet worden. Aber nur einige wenige unter diesen halbsynthetisierten Cephalosporin-Verbindungen sind in der Praxis wirksam gegen die Bakterienstämme der Gattung Pseudomonas und Proteus. Diese bekannten Cephalosporin-Verbindungen sind auch durch eine β-Lactamase abbaubar, die von einigen resistenten Bakterienstämmen produziert wird, und sie zeigen nur schlechte Wirksamkeit gegenüber einigen resistenten Bakterienstämmen, die gegenwärtig ein Ziel klinischer Behandlungen von bakteriellen Infektionen geworden sind (siehe: W.E. Wick "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", herausgegeben von E.H. Flynn, Academic Press, New York, N.Y., 1972, Kapitel 11)
Wir, die gegenwärtigen Erfinder, haben bereits eine neue Cephalosporin-Verbindung der allgemeinen Formel
bereitgestellt, in der R¹ eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist; R² eine Niederalkylgruppe, eine Carboxymethylgruppe oder eine geschützte Carboxymethylgruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder eine Carboxyl- Schutzgruppe ist; A eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Furylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte Thiazolylgruppe oder eine unsubstituierte oder substituierte 3-Niederalkylthiazolgruppe ist, und ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder geeigneter Ester von besagter Cephalosporin-Verbindung (siehe anhängige U.S.-Patentanmeldung SN. 769,746 und europäische Patentanmeldung Nr. 85 401 741.5).
Wie oben beschrieben, zeigen die Cephem-Antibiotika starke antibakterielle Aktivitäten gegenüber gram-positiven und gramnegativen Bakterien und besitzen niedrige Toxizität. Demgemäß werden sie gegenwärtig in weitem Umfang als therapeutische Mittel für verschiedene mit Bakterien zusammenhängende Infektionskrankheiten eingesetzt.
Einige neue Probleme sind jedoch insofern aufgetaucht, als resistentere Bakterienstämme aufgrund der breiten Verwendung von Cephem-Antibiotika aufgetreten sind, und die kürzlich entwickelten Cephem-Antibiotika der sogenannten "dritten Generation" zeigen nicht vollständig starke antibakterielle Aktivitäten gegenüber gram-positiven Bakterien, obwohl ihre antibakteriellen Aktivitäten hoch gegenüber gram-negativen Bakterien und resistenten Bakterienstämmen sind (z. B. "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 25, 98 (1984)). Zusätzlich sind viele der herkömmlichen Arzneimittel vom Cephem-Typ als parenterale Lösungen entwickelt worden. Ihnen hängt daher der schwerwiegende Nachteil an, daß ihre Resorbierbarkeit in lebenden Tieren zu niedrig ist, um genügende Wirksamkeit zu zeigen, wenn sie oral verabreicht werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Im Bestreben neue Cephem-Verbindungen bereitzustellen, die von den obigen Problemen frei sind, haben wir, die gegenwärtigen Erfinder, weiter eine Anzahl von Cephem-Verbindungen synthetisiert und ihre antibakteriellen Aktivitäten und orale Resorbierbarkeit, etc. untersucht. Als ein Ergebnis ist nunmehr festgestellt worden, daß diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die unten angegeben ist, bei oraler Verabreichung durch die Verdauungskanäle von Tieren gut resorbierbar sind, was zur Vervollständigung dieser Erfindung führt.
In einem Aspekt dieser Erfindung wird daher das syn-Isomer einer Cephem-Verbindung bereitgestellt, die durch die nachstehende allgemeine Formel (I) dargestellt ist:
worin R¹ eine Niederalkylgruppe bedeutet, R² eine Ester-bildende Gruppe der Carboxylgruppe bezeichnet und die 4-Methylthiazolylgruppe und die Cephem-Einheit im Hinblick auf die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der substituierten Vinylgruppe in der Seitenkette in der 3-Position des Cephem-Kerns in cis- Stellung zueinander stehen.
Wenn die Verbindung (I) dieser Erfindung oral verabreicht wird, wird die Estereinheit der Verbindung anschließend an ihre prompte Resorption durch die Verdauungskanäle durch ein Enzym im Körper hydrolysiert. Die so gebildete Cephem-Verbindung in der Form einer freien Carbonsäure zeigt starke antibakterielle Aktivitäten nicht nur gegen resistente Bakterienstämme und gram-negative Bakterien, sondern auch gegen grampositive Bakterien, und hat überdies sehr niedrige Toxizität. Die Verbindung (I) dieser Erfindung kann daher über ihre orale Verabreichung zur Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten verwendet werden, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, und ist somit sehr nützlich als ein Arzneimittel.
Die obigen und anderen Ausführungsformen, Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den beigefügten Zeichnungen verdeutlicht werden.
Die durch die allgemeine Formel (I) in ihrem breitesten Umfang dargestellte Verbindung schließt sowohl cis-Isomer als auch trans-Isomer ein. Im cis-Isomer der Verbindung (I) stehen die Substituenten, d. h. die 4-Methylthiazolylgruppe und die Cephem-Einheit, im Hinblick auf die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der substituierten Vinylgruppe der Seitenkette in der 3-Position des Cephem-Kerns in cis-Stellung zueinander. Die 4-Methylthiazolylgruppe kann im trans-Isomer auch in trans-Stellung zur Cephem-Einheit stehen. Die Verbindung dieser Erfindung ist auf das cis-Isomer beschränkt.
Der Ausdruck "Niederalkylgruppe", wie er hierin für die Gruppe R¹ in der Verbindung dieser Erfindung verwendet wird, bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wobei eine Methyl- oder Ethylgruppe bevorzugt ist. Die Ester-bildende Gruppe R² der Carboxylgruppe kann jede Ester-bildende Gruppe sein, solange die resultierende Estereinheit nach einer oralen Verabreichung der Verbindung im Körper hydrolysierbar ist. Veranschaulichende Beispiele der Ester-bildenden Gruppe können Niederalkanoyloxyalkyl-Gruppen, wie etwa Acetoxymethyl-, 1- Acetoxyethyl- und Pivaloyloxymethyl-Gruppen, Niederalkoxycarbonyloxyalkyl-Gruppen, wie etwa die 1-(Ethoxycarbonyloxy)etethyl-Gruppe, Phthalidyl-Gruppe und (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-Gruppe, etc. einschließen.
Bevorzugte Beispiele der neuen Verbindung der Formel (I) gemäß dieser Erfindung sind unten aufgelistet:
(1) Pivaloyloxymethyl-7-[2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetamido)-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem- 4-carboxylat.
(2) Acetoxymethyl-7-[2-methoxyimino-2- 2-aminothiazol-4- yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem- 4-carboxylat.
(3) 1-Acetoxyethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem- 4-carboxylat.
(4) 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat.
(5) Phthalidyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat.
(6) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Als nächstes wird die Beschreibung der Herstellung der Verbindung dieser Erfindung geliefert. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird nämlich hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
worin R¹ dieselbe Bedeutung hat, wie oben definiert, und M ein Kation bezeichnet, das mit der Carboxylgruppe ein Salz bildet, mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht wird:
R²-X (III)
worin R² dieselbe Bedeutung hat, wie oben definiert, und X für eine (ein) Abgangsgruppe oder -atom steht.
Als Veranschaulichungsbeispiele für das Salz, das aus der Carboxylgruppe und dem Kation M in der Verbindung (II) gebildet wird, können Metallsalze, einschließlich Alkalimetallsalze, wie etwa Natriumsalz und Kaliumsalz, und Erdalkalimetallsalze, wie etwa Calciumsalz; und organische Aminsalze und Ammoniumsalze, wie etwa Triethylaminsalz, Tetrabutylammoniumsalz und Dicyclohexylaminsalz, genannt werden. Von diesen sind das Natriumsalz, Kaliumsalz, Triethylaminsalz und dergleichen bevorzugt.
Veranschaulichungsbeispiele für die (das) Abgangsgruppe oder -atom X in der Verbindung (III) können Halogenatome, wie etwa Chloratom, Bromatom und Iodatom, Arylsulfonyloxygruppen, wie etwa die Toluolsulfonyloxygruppe, Niederalkansulfonyloxygruppen, wie etwa die Methansulfonyloxygruppe, etc. einschließen. Unter diesen ist ein Brom- oder Iodatom bevorzugt. Die Art der (des) Abgangsgruppe oder -atoms wird in geeigneter Weise im Hinblick auf die Herstellungsverfahren der Ausgangsverbindungen und die Schnelligkeit der Reaktion ausgewählt.
Bei Durchführung der Veresterungsreaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) wird im allgemeinen N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Aceton oder dergleichen als ein Reaktionslösungsmittel verwendet. Der Reaktionstemperatur ist keine besondere Begrenzung auferlegt. Die Reaktion wird nämlich üblicherweise unter Kühlung oder Erhitzung durchgeführt. Es ist bevorzugt, die Reaktion um 0ºC durchzuführen. Reinigung des Reaktionsproduktes kann anschließend an die Beendigung der Reaktion durchgeführt werden, und ein reines Produkt der gewünschten Verbindung (I) kann z. B. erhalten werden, indem das Reaktionsprodukt in einer der se in der Technik bekannten Art und Weise einer Nachbehandlung unterzogen wird und, falls erforderlich, weiter durch eine oder mehrere unterschiedliche Chromatographietechniken und/oder Umkristallisierung gereinigt wird.
Wenn die Verbindung (I) dieser Erfindung für therapeutische Zwecke verabreicht wird, kann die Verbindung (I) zu einer Zubereitungsform formuliert werden, die für orale Verabreichung geeignet ist, wie etwa Kapseln, Tabletten oder Trockensirup, gemäß einem routinemäßig in der Technik praktizierten Verfahren, durch fakultative Zugabe verschiedener Zusatzstoffe, wie etwa Trägerstoff, Bindemittel und Gleitmittel.
Rückgewinnungsraten einiger der Verbindungen (I) dieser Erfindung in Urin bei ihrer oralen Verabreichung werden als nächstes belegt. Eine höhere Rückgewinnungsrate einer Testverbindung in Urin zeigt an, daß die Testverbindung bei oraler Verabreichung gut durch den Verdauungskanal resorbiert und anschließend ohne Abbau in vivo ausgeschieden worden ist. Anschließend an die Resorption der Verbindung (I) im Körper wird die Estereinheit jeder Verbindung (I) dieser Erfindung durch eine im Körper vorhandene Esterase hydolysiert. Die resultierende Cephem-Verbindung in der Form einer freien Carbonsäure zeigt antibakterielle Aktivitäten. Es ist daher möglich, die Rückgewinnungsrate jeder Testverbindung in Urin zu bestimmen, indem die Konzentration der entsprechenden freien Säure, die im Urin zurückbleibt, gemessen wird.

Test 1

Messung von Rückgewinnungsraten in Urin

Testverfahren

Mäusen (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt) wurde eine Testverbindung mit einer Dosierung von 0,5 mg pro Maus oral verabreicht. Die Testverbindung wurde als eine Suspension von 0,2% Carboxymethylcellulose (CMC) in Wasser gegeben. Bis zum Ende der vierten Stunde nach der Verabreichung wurde von drei der Mäuse Urin gesammelt und seine Gesamtmenge wurde genau gemessen. Ein Teil des Urins wurde dann mit sterilisiertem Wasser verdünnt, um fünffach bzw. 25-fach verdünnte Lösungen als Testlösungen herzustellen.

Quantitativer Test

Die Konzentration der Cephem-Verbindung, erhalten in der Form einer freien Säure, in jeder Testlösung wurde quantitativ mit dem Papierscheiben-Testverfahren untersucht, in dem Escherichia coli K-128236 als ein Untersuchungsstamm verwendet wurde.

Testverbindung

1-Acetoxyethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) (Verbindung A).
Pivaloyloxymethyl-7-[2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) (Verbindung B).
Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Testverbindung Rückgewinnungsrate in Urin* bis zum ende der vierten Stunde Verbindung A 14% Verbindung B 20% * Rückgewinnungsrate der freien Säure, wie gebildet durch die Hydrolyse der Estereinheit.
Nebenbei bemerkt ist die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die als ein Rohmaterial bei der Herstellung der Verbindung (I) dieser Verbindung eingesetzt wird, eine neuartige Verbindung. Sie kann hergestellt werden mit dem folgenden Verfahren, nämlich indem eine Verbindung, die durch die nachstehende allgemeine Formel (IV) dargestellt ist:
worin R³ eine Ester-bildende Gruppe bedeutet, wie etwa eine Diphenylmethylgruppe, ein reaktives Derivat derselben an der Aminogruppe oder ein Salz derselben mit einer Verbindung, die durch nachstehende allgemeine Formel (V) dargestellt ist:
worin R eine geschützte Aminogruppe ist und R¹ dieselbe Bedeutung hat, wie oben definiert, einem reaktiven Derivat derselben an der Carboxylgruppe oder einem Salz derselben zur Reaktion gebracht wird und indem anschließend die Ester-bildende Gruppe der 2-Carboxylgruppe des resultierenden Kondensationsproduktes mit einem Kation M durch eine Verseifungsreaktion ausgetauscht wird.
Das reaktive Derivat der Verbindung der Formel (IV) kann in geeigneter Weise in Übereinstimmung mit der Art der zu verwendenden Reaktanten-Verbindung (V) ausgewählt werden.
Die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung (V) wird üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel durchgeführt, wie etwa Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder Pyridin, oder in einem anderen organischen Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die obige Reaktion ausübt. Diese Lösungsmittel können auch als Mischungen mit Wasser eingesetzt werden.
Wenn die Verbindung (V) in ihrer freien Säure- oder Salzform in der obigen Kondensationsreaktion verwendet wird, ist es wünschenswert, die Reaktion in der Gegenwart eines Kondensationsmittels durchzuführen. Als ein beispielhaftes Kondensationsmittel kann N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid genannt werden, sowie ein solches Mittel, das durch eine Reaktion zwischen N,N-Dimethylformamid und Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid oder dergleichen erhalten wird, nämlich ein sogenanntes Vilsmeier- Reagenz; oder dergleichen.
Die obige Kondensationsreaktion kann auch in der Gegenwart einer anorganischen Base oder organischen Base durchgeführt werden. Veranschaulichungsbeispiele für solch eine anorganische Base oder organische Base schließen Alkalimetallhydrogencarbonate, wie etwa Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie etwa Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate, wie etwa Calciumcarbonat, und Tri(nieder)alkylamine, wie etwa Trimethylamin, ein.
Der Reaktionstemperatur ist keine besondere Beschränkung auferlegt. Die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung oder Erhitzung durchgeführt.
In der Verbindung (II), die durch die oben beschriebene Reaktion erhalten worden ist, kann die Carboxyl-Schutzgruppe und/- oder Amino-Schutzgruppe durch per se in der Technik bekannte Verfahren entfernt werden. Für die Entfernung der Carboxyl- Schutzgruppe und/oder Amino-Schutzgruppe können in Übereinstimmung mit der Art der zu entfernenden Schutzgruppen geeignete Verfahren ausgewählt werden. Für die Entfernung der Amino-Schutzgruppe kann jedes herkömmliche Verfahren zur Schutzgruppenentfernung angewendet werden, wie etwa Hydrolyse oder Reduktion. Hydrolyse mit einer Säure ist eine der üblichen Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen. Saure Hydrolyse kann für die Entfernung einer Amino-Schutzgruppe angewendet werden, wie etwa einer Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder Tritylgruppe. Als eine beispielhafte Säure, die für diese Hydrolyse einsetzbar ist, können in Übereinstimmungen mit der Art der Amino-Schutzgruppe in geeigneter Weise eine organische und anorganische Säure, wie etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, vorzugsweise Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure oder dergleichen, was die Nachbehandlung erleichtert, ausgewählt werden. Die Hydrolysierungsreaktion zu diesem Zweck kann entweder in Anwesenheit von jeglichem Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser, einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einem Mischlösungsmittel derselben durchgeführt werden. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Reaktion für die saure Hydrolyse in der Gegenwart von Anisol durchgeführt werden. Für die Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe kann ein herkömmliches Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angewendet werden, wie etwa Hydrolyse oder Reduktion. Die Hydrolyse mit Säure ist eine der üblichen Techniken zur Entfernung von Schutzgruppen. Sie kann für die Entfernung einer Carboxyl-Schutzgruppe angewendet werden, wie etwa einer Silylgruppe oder Diphenylmethylgruppe. Die Verseifung der 2-Carboxylgruppe kann in einer der se in der Technik bekannten Art und Weise bewirkt werden.
Die neue Verbindung der Formel (I) gemäß dieser Erfindung kann zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, indem sie mit einem pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Träger oder Vehikel vermischt wird, wenn sie Menschen zur therapeutischen Behandlung von bakteriellen Infektionen verabreicht werden soll.
Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird eine pharmazeutische, antibakterielle Zusammensetzung bereitgestellt, die eine antibakteriell wirksame Menge der Erfindung der Formel (I) als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger für den Wirkstoff umfaßt.
Der pharmazeutisch geeignete Träger, der mit der Wirkstoff- Verbindung vermischt wird, kann ein gewöhnlicher Feststoff oder eine gewöhnliche Flüssigkeit sein, entweder organisch oder anorganisch, die in geeigneter Weise in Abhängigkeit davon ausgewählt werden kann, ob die pharmazeutische Zusammensetzung, wie hergestellt, oral oder nicht-oral verabreicht oder äußerlich angewendet werden soll. Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Verbindung kann jede herkömmliche Formulierungsform annehmen, wie etwa Kapseln, Tabletten, zuckerummantelte Pillen, Salbe, Suppositorium, Lösung, Suspension und Emulsion. Andere herkömmliche Zusatzstoffe, einschließlich Adjuvans, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgator, Pufferlösung, können ebenfalls in die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung, die die Verbindung (I) als Wirkstoff enthält, einbezogen werden.
Die neue Cephalosporin-Verbindung dieser Erfindung wird, wenn sie oral verabreicht wird, leicht über die Eingeweide von einem lebenden Tier resorbiert und behält ihre antibakterielle Aktivität zu einem beträchtlichen Umfang im Körper des Tieres, bis sie im Urin des Tieres ausgeschieden wird, und dies kann beobachtet werden, indem die zurückbleibende Menge der Cephalosporin-Verbindung dieser Erfindung gemessen wird, die im Urin zurückgewonnen werden kann, ohne daß ein wesentlicher Abbau der Verbindung in vivo bewirkt ist.
Die Herstellung einiger Verbindungen der Formel (I) gemäß dieser Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Außerdem wird auch die Herstellung bestimmter Ausgangsverbindungen in Referenzbeispielen veranschaulicht werden.

Beispiel 1

In N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde Natrium-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5- yl)-vinyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) (1,06 g), gelöst, gefolgt von der Zugabe von Brommethylacetat (612 mg) unter Eiskühlung. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei derselben Temperatur unter Eiskühlung gerührt. Ethylacetat (50 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit 30 ml-Portionen Eiswasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Danach wurde die so gewaschene Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst.
Die resultierende Lösung wurde dann durch Flashsäulen-Chromatographie auf einer Säule "Wako Gel C-300''" (Warenzeichen, Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; 35 g) (Elutionsmittel: Mischlösungsmittel aus Methylenchlorid und Aceton, 3 : 2) gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden miteinander kombiniert, gefolgt von einer Konzentration auf ein kleines Volumen (etwa 2 ml) unter verringertem Druck. Das Konzentrat wurde nach und nach tropfenweise zu Hexan (etwa 20 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Nach Waschen des Niederschlags mit Hexan wurde er unter verringertem Druck getrocknet, um 330 mg Acetoxymethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) als blaßgelbes Pulver zu erhalten (Ausbeute: 28%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 2,03 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz), 3,53 (1H, d, J = 18 Hz), 4,01 (3H, s), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (2H, br-s), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,03 (1H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,31 (1H,d, J = 12 Hz), 6,65 (1H, d, J = 12 Hz), 6,82 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 9 Hz), 8,56 (1H, s).

Beispiel 2

Die Vorgehensweisen von Beispiel 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme der Verwendung von a-Bromethylacetat (670 mg) anstelle des Brommethylacetats. Dadurch wurden 295 mg 1-Acetoxyethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat als blaßgelbes Pulver erhalten (syn-Isomer, cis-Isomer) (Ausbeute: 25%). Gemäß einem NMR-Spektrum war das erhaltene Esterprodukt eine Mischung von 2 Isomeren (hergestellt im Verhältnis = 1 : 1) wegen des Vorhandenseins des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Estereinheit.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 1,42 (3/2 H, d, J = 5 Hz), 1,48 (3/2 H, d, J = 5 Hz), 1,98 (3/2 H, s), 2,01 (3/2 H, s), 2,41 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,51 (1H, d, J = 18 Hz), 4,00 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,45 (2H, br-s), 6,04 (1H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,31 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,35 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,61 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,65 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,79 (1H, s), 6,80-7,00 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 8,53 (1H, s).

Beispiel 3

Die Vorgehensweisen von Beispiel 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme der Verwendung von a-Iodethylethylcarbonat, hergestellt aus α-Chlorethylethylcarbonat, (1,53 g), anstelle des Brommethylacetats. Dadurch wurden 215 mg a-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat als blaßgelbes Pulver erhalten (syn-Isomer, cis-Isomer) (Ausbeute: 17%). Gemäß einem NMR-Spektrum war das erhaltene Esterprodukt eine Mischung von zwei Isomeren (hergestellt im Verhältnis = 1 : 1) aufgrund des Vorhandenseins des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Estereinheit.
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 1,29 (3/2 H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3/2 H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3/2 H, d, J = 6 Hz), 1,55 (3/2 H, d, J = 6 Hz), 2,44 (3/2 H, s), 2,45 (3/2 H, s), 3,32 (1H, d, J = 19 Hz), 3,51 (1H, br-d, J = 19 Hz), 4,05 (3H, s), 4,10-4,30 (2H, m)&sub1; 5,20 (1H, br-d, J = 5 Hz), 5,47 (2H, br-s), 6,07 (1/2 H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,09 (1/2 H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,38 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,43 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,66 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,70 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,85 (1/2 H, q, J = 6 Hz), 6,86 (1H, s), 6,91 (1/2 H,q, J = 6 Hz), 7,65 (1H, br-d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, s).

Beispiel 4

In Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde Natrium-7-[2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2- 4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) (1,06 g) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Bromphthalid (640 mg). Nach Rühren der resultierenden Mischung bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurden 30 ml Eiswasser zugegossen, um die Reaktion abzubrechen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und der Niederschlag wurde nach Waschen mit Wasser unter verringertem Druck getrocknet.
Der getrocknete Niederschlag wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde dann durch Flashsäulen-Chromatographie auf einer Säule "Wako Gel C-300" (Warenzeichen, Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; 35 g) (Elutionsmittel: Mischlösungsmittel aus Methylenchlorid und Aceton, 3 : 2) gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden miteinander kombiniert, gefolgt von einer Konzentration unter verringertem Druck. Diisopropylether (20 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und nach gründlichem Rühren wurde die resultierende Mischung filtriert, um den resultierenden Niederschlag zu sammeln. Der Niederschlag wurde dann getrocknet, um 710 mg Phthalidyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) als Pulver mit blaßgelber Färbung zu ergeben (Ausbeute: 55%). Gemäß einem NMR-Spektrum war der Ester ein 1 : 1-Gemisch der Diastereomere.
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 2,40 (3/2 H,s), 2,43 (3/2 H, s), 3,32 (1/2 H, d, J = 19 Hz), 3,36 (1/2 H, d, J = 19 Hz), 3,55 (1/2 H, d, J = 19 Hz), 3,56 (1/2 H, d, J = 10 Hz), 4,00 (3/2 H, s), 4,02 (3/2 H, s), 5,15 (1/2 H, d, J = 5 Hz), 5,22 (1/2 H, d, J = 5 Hz), 5,36 (1H, br-s), 5,42 (1H, br-s), 6,03 (1/2 H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,09 (1/2 H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,25 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,47 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,64 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,73 (1/2 H, d, J = 12 Hz), 6,84 (1/2 H, s) 6,89 (1/2 H, s), 7,4-7,9 (5H, m), 8,50 (1/2 H, s), 8,55 (1/2 H, s).

Beispiel 5

Die Vorgehensweisen von Beispiel 4 wurden wiederholt, mit der Ausnahme der Verwendung von 4-Brommethyl-5-methyl-2-oxo-1,3- dioxolen, das aus 300 mg 4,5-Dimethyl-2-oxo-1,3-dioxolen und 465 mg NBS, hergestellt worden war, anstelle des Bromphthalids. So wurden 910 mg 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl- 7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4- methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat als blaßgelbes Pulver erhalten (syn-Isomer, cis-Isomer) (Ausbeute: 73%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 2,10 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 19 Hz), 3,54 (1H, d, J = 19 Hz), 4,00 (3H, s), 4,76 (1H, d, J = 14 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,54 (2H, br-s), 6,19 (1H, d-d, J = 5 Hz, 9Hz), 6,27 (1H, d, J = 12 Hz), 6,63 (1H, d, J = 12 Hz), 6,72 (1H, s), 7,95 (1H, br-d, J = 9 Hz), 8,55 (1H, s).

Beispiel 6

Natrium-7-[2-ethoxyimino-2-(aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- [2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer, cis-Isomer) (300 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Iodmethylpivalat (270 mg) unter Eiskühlung. Bei derselben Temperatur wurde die Reaktionsmischung für 90 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 25 ml Ethylacetat verdünnt. Nachdem sie mit Eiswasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen worden war, wurde die Reaktionsmischung über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde durch Flashsäulen-Chromatographie auf einer Säule "Wako Gel C-300" (Warenzeichen, Produkt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; 20 g) (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Methanol aufgenommen (etwa 2 ml). Die resultierende Methanollösung wurde tropfenweise zu Eiswasser (etwa 20 ml) zugegeben und der Niederschlag, wie gebildet, wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde dann unter verringertem Druck getrocknet, um 210 mg Pivaloyloxymethyl-7-[2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) als blaßgelbes Pulver zu erhalten (Ausbeute: 60%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 1,13 (9H, s), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,27 (1H, d, J = 19 Hz), 3,58 (1H, d, J = 19 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,31 (2H, br-s), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,04 (1H, d-d, J = 5 Hz), 9 Hz), 6,32 (1H, d, J = 12 Hz), 6,68 (1H, d, J = 12 Hz), 6,88 (1H, s), 7,29 (1H, br-d, J = 9 Hz), 8,57 (1H, s).

Referenzbeispiel 1

(a) In 50 ml Aceton wurden Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3- chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (5,33 g, 10 mmol), Triphenylphosphin (2,62 g) und Natriumiodid (1,5 g) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Aceton wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Nach Lösen des Rückstandes in einer Mischung aus Methylenchlorid (70 ml) und Wasser (30 ml) wurde die resultierende Lösung mit 4- Methylthiazol-5-carboaldehyd (6,35 g) vermischt, gefolgt von der Zugabe von Natriumcarbonat, um den pH der Reaktionsmischung auf 9,0 einzustellen. Die Reaktionsmischung, die sich in zwei Phasen getrennt hatte, wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um ein öliges Produkt mit einer dunkelroten Färbung zurückzulassen. Das Öl wurde mit etwa 20 ml Benzol verdünnt, gefolgt von Reinigung auf einer Säule "Wako Gel C-300" (Warenzeichen, Produkt von Wako Pure Chemical, Ltd.; 400 g) (Elutionsmittel: Mischung aus Benzol und Ethylacetat, 3 : 1).
Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und unter verringertem Druck konzentriert, um 2,07 g Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat als gelblichen amorphen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 34%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 2,33 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 18 Hz), 3,50 (1H, d, J = 18 Hz), 3,61 (2H, s), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, d-d, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,21 (1H, d, J = 12 Hz), 6,48 (1H, d, J = 12 Hz), 6,81 (1H, s), 7,20-7,40 (16H, m), 8,51 (1H,s).
(b) In 40 ml Methylenchlorid wurde das wie oben erhaltene Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (3,04 g, 5 mmol) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf -20ºC heruntergekühlt. Nach Zugabe von Pyridin (1,62 ml) und von Phosphorpentachlorid (2,08 g) wurde die resultierende Mischung bei 5ºC für 3 Stunden gerührt und dann wieder auf -20ºC abgekühlt. Nach einer schnellen Zugabe von 4 ml Methanol wurde die resultierende Mischung bei 20ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -10ºC abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml abgekühltem Wasser. Die erhaltene Mischung wurde kräftig gerührt. Eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zur Mischung zugegeben, um ihren pH auf 2,0 einzustellen. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, gefolgt von deren Waschen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Ethylacetat (10 ml) wurde zum Rückstand zugegeben und die resultierende Mischung ließ man über Nacht in einem Eisschrank stehen. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet, um 1,34 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem- 4-carboxylat als gelbes Pulver zu ergeben (Ausbeute: 54%).
NMR (90 Mhz, CDCl&sub3;): 1,72 (2H, br-s), 2,34 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 18 Hz), 3,52 (1H, d, J = 18 Hz), 4,79 (1H, d, J = 5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 6,21 (1H, d, J = 12 Hz), 6,45 (1, d, J = 12 Hz), 6,86 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m), 8,52 (1H, s).
(c) In 5 ml Methylenchlorid wurden 2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) (467 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat (161 mg) suspendiert. Die resultierende Suspension wurde eisgekühlt. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (217 mg) wurde zugegeben. Dreißig Minuten später wurde weiter im obigen Schritt (b) erhaltenes Diphenylmethyl-7-amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (490 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann für 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nach Zugabe von Magnesiumsulfat (500 mg) zur Reaktionsmischung und anschließendem Rühren der resultierenden Mischung für 5 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert. Die feste Substanz wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander kombiniert, gefolgt von Konzentration unter verringertem Druck, um ein schaumiges Produkt mit einer dunkelroten Färbung zu erhalten. Das schaumige Produkt wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid (2 ml), Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde dann für 3 Stunden unter Eiskühlung stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden größtenteils unter verringertem Druck abdestilliert, gefolgt von der Zugabe von 20 ml Diisopropylether. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet. Der Niederschlag wurde in 3 ml gekühltem Wasser suspendiert, gefolgt von der Zugabe von Natriumbicarbonat bis pH 8,5. Wann die Suspension für 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde, wurde eine wolkige Lösung mit einer roten Färbung erhalten. Die Lösung wurde durch eine Säule "DIAION HP-20" (Warenzeichen, Absorptionsharzprodukt von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.; 20 ml) hindurchgegeben. Nach vorherigem Waschen der Säule mit 50 ml Wasser wurde die Säule mit 30% Methanol eluiert. Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt, auf etwa 3 ml unter verringertem Druck konzentriert und anschließend lyophilisiert, um 315 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-methoxyiminoacetamido]-3-[2-(2-methylthiazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer, cis-Isomer) als blaßgelbes Pulver zu erhalten (Ausbeute: 59%).
NMR (90 MHz, D&sub2;O): 2,38 (3H, s), 3,29 (1H, d, J = 18 Hz), 3,59 (1H, d, J = 18 Hz), 3,99 (3H, s), 5,34 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 6,30 (1H, d, J = 12 Hz), 6,65 (1H, d, J = 12 Hz), 6,99 (1H, s), 8,75 (1H, s).

Referenzbeispiel 2

Die Vorgehensweisen von Referenzbeispiel 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) (482 mg) anstelle der 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in Schritt (c) von Referenzbeispiel 1 verwendet wurde. Somit wurden 290 mg Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3- [2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn- Isomer, cis-Isomer) als blaßgelbes Pulver erhalten (Ausbeute: 53%)
NMR (90 MHz, D&sub2;O): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 18 Hz), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,28 (1H, d, J = 12 Hz), 6,62 (1H, d, J = 12 Hz), 6,95 (1H, s), 8,72 (1H, s).
Nachdem wir nunmehr vollständig die Erfindung beschrieben haben, wird es einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet klar sein, daß viele Veränderungen und Modifikationen daran durchgeführt werden können, ohne den Geist oder Umfang der Erfindung, wie er hierin dargelegt ist, zu verlassen.

Claims

1. syn-Isomer einer Cephem-Verbindung, die durch die nachstehende allgemeine Formel (I) dargestellt ist

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CO&sub2;R² eine im Körper hydrolysierbare Carbonsäureestergruppe bedeuten und die 4-Methylthiazolylgruppe und die Cephem- Einheit im Hinblick auf die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung der substituierten Vinylgruppe in der Seitenkette in 3-Stellung des Cephem-Kerns in cis-Stellung zueinander stehen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe und R² eine Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, Phthalidyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-Gruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, die Pivaloyloxymethyl-7-[2- ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4- methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, die Acetoxymethyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4- methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, die 1-Acetoxyethyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-[2-(4- methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, die 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, die Phthalidyl-7-[2- methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-[2-(4- methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylat ist.

8. Verbindung nach Anspruch 2, die (5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4- yl)acetamido]-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4- carboxylat ist.

9. Pharmazeutische antibakterielle Zusammensetzung mit verbesserter oraler Resorbierbarkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine in Anspruch 1 bis 8 definierte Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger für den Wirkstoff enthält.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit verbesserter oraler Resorbierbarkeit, dadurch gekennzeichnet, daß ein pharmazeutisch geeigneter Träger mit einem Wirkstoff gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 8 vermischt wird.