KR100380322B1 - 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100380322B1
KR100380322B1 KR10-2000-0009063A KR20000009063A KR100380322B1 KR 100380322 B1 KR100380322 B1 KR 100380322B1 KR 20000009063 A KR20000009063 A KR 20000009063A KR 100380322 B1 KR100380322 B1 KR 100380322B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
vinyl
cepem
carboxylate
para
methoxybenzyl
Prior art date
Application number
KR10-2000-0009063A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010084201A (ko
Inventor
고훈영
최경일
조용서
배애님
차주환
김보형
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR10-2000-0009063A priority Critical patent/KR100380322B1/ko
Publication of KR20010084201A publication Critical patent/KR20010084201A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100380322B1 publication Critical patent/KR100380322B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 1을 갖는 새로운 이소티아졸 세펨화합물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 세팔로스포린 화합물에서 일반적으로 사용되는 아민보호기; R2는 수소 또는 옥심 보호기; R4는 수소 또는 에스테르를 만드는 기, 염을 만드는 원자 또는 카르복시기의 보호기; R5는 수소 또는 할로겐기; 및 R3는를 나타내며, 여기서 Q는 수소, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 시아노, 카르복시, 카르복실산에스테르, 카르바모일옥시, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로겐이 치환된 메틸, 아릴 또는 헤테로 고리 치환체를 말한다. 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
상기 화학식 1을 갖는 화합물은 다양한 그람 양성균 또는 그람 음성균에 대해서 항균 활성을 갖는다.

Description

새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법{NOVEL ISOTHIAZOLYLCEPHEM COMPOUNDS AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 세팔로스포린의 3-위치에 이소티아졸 비닐로 결합된 새로운 세팔로스포린 계열의 화합물에 관한 것이다.
세포탁심 (Cefotaxime, 미국 특허 제4098888호), 세프메녹심 (Cefmenoxime, 일본 특허 공개 제7675066호)등 널리 사용되는 소위 제 3세대 세팔로스포린 항생제들과, 세페핌 (Cefepime, 미국 특허 제4910301호)등의 제 4세대 세팔로스포린 항생제는 각 화합물의 7-위치에 아미노티아졸릴-α-(치환 또는 비치환된)히드록시이미노아세틸 그룹의 구조를 지니며 그람 음성균과 그람 양성균주에 대해 광범위한 항생 스페트럼을 가진 뛰어난 항생 작용에 의해서 특징지어진다. 그러나 최근 의약저항성을 가진 임상학적으로 중요한 그람 양성 박테리아균이 점차 증가하고 있는 실정이며 이에 대한 적당한 치료제를 찾는 것이 심각한 문제로 대두되고 있다. 이들 제 3,4세대 항생제들 역시 최근에 임상적인 문제를 야기하는 내성균주에 대해 만족할 만한 약효를 보이지 못하고 있는 바, 그 중에서도 특히 관심이 집중되고 있는 MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus) 균주에 강한 활성을 지니는약물의 개발이 동 분야 연구의 주된 과제로 등장하였다.
따라서 본 발명의 목적은 광범위한 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해서 항균력을 나타내며, 특히 MRSA를 포함하는 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타내는 약제학적으로 유용한 신규의 세팔로스포린 화합물 또는 그 염 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 광범위한 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해서 항균력을 나타내며, 특히 MRSA를 포함하는 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타내는 화학식 1의 세팔로스포린 화합물 또는 그의 염을 합성하는데 성공하였다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 세팔로스포린 화합물에서 일반적으로 사용되는 아민보호기; R2는 수소 또는 옥심 보호기; R4는 수소 또는 에스테르를 만드는 기, 염을 만드는 원자 또는 카르복시기의 보호기; R5는 수소 또는 할로겐기; 및 R3는를 나타내며, 여기서 Q는 수소, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 시아노,카르복시, 카르복실산에스테르, 카르바모일옥시, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로겐이 치환된 메틸, 아릴 또는 헤테로 고리 치환체를 말한다. 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
헤테로고리 치환기는 불포화된 5 또는 6환 헤테로고리 치환기를 말한다. 이때 헤테로고리는 산소, 황, 질소원자를 적어도 한 개 이상 포함하고 있는 구조를 말한다. 이러한 예로는 치환되거나, 치환되지 않은 티아졸릴티오, 이소티아졸릴티오, 티아디아졸릴티오, 트리아졸릴티오, 트리아지닐티오, 테트라졸릴티오, 트리아졸로피리미디닐티오, 1-치환된 피리디늄-4-일-티오등을 말한다. 여기서 피리디늄기는 1-위치에 다음과 같은 치환기로 치환되어 있다. 즉 C1-6알킬, 히드록시알킬, 알콜시알킬, 카르복시알킬, 술포닐알킬, 카르바모일메틸, 또는 치환되니 않았거나 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 아미노알킬기 등으로 치환된 것들을 포함한다.
본 명세서에서 아민 보호기, 카르복시 보호기 또는 옥심 보호기라 함은 화합물 내의 다른 작용기의 반응에 관여하지 아니하도록 아민기, 카르복시기 또는 옥심기를 보호하고, 공지 방법에 의해 용이하게 제거되어 아민기, 카르복시기 또는 옥심기를 다시 회복시킬 수 있는 작용기를 말한다. 아민 보호기의 예로는 트리틸, t-부톡시카르보닐 (t-Boc), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀 및 트리플루오로아세틸 등이 포함된다. 옥심 보호기의 예로는 트리틸, 포밀, 클로로아세틸, 벤조일, p-니트로벤질, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 테트라히드로피라닐 등이 포함된다. 카르복시기의 보호기의 예로는 탄소수 1-8의 알킬기(예를 들면, 메틸 메톡시메틸, 에틸, 메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 등) 또는 페닐, 인다닐, 벤질, 시아노벤질, 할로벤질, 메틸벤질, 니트로벤질, p-메톡시벤질, 페닐벤질 등의 아릴기 또는 아르알킬기를 들 수 있다.
화학식 1의 화합물에 대한 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기염 및 유기염이 포함된다. 무기염의 예로는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리금속염, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리토금속염 등이 있으며, 나트륨 및 칼륨염이 보다 바람직하다. 유기염의 예로는 알킬아민(에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민과 같은 저급알킬아민)의 염, 방향족 아민의 염(아닐닌, 디에틸아닐린등의 염) 및 방향족 염기의 염(그 예로는 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 등의 염)을 들 수 있다.
또한 의약품으로 유용한 카르복시 유도체는 금속염 또는 약학적으로 유용한 에스테르인 바, 이들은 경구용이나 주사제로서 쓰이며, 항생제의 효과를 보이는 것으로서 구체적으로 살펴보면 잘 알려진 탄소수 3-12의 1위치가 치환된 알킬에스테르, 예를 들면, 알카노일옥시에스테르 (좀 더 자세히는, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸), 탄수소 7-15의 치환된 아랄킬에스테르 (예를 들면 페나실, 또는 프탈리딜에스테르), 탄수소 6-12의 치환된 아릴에스테르 (예로서, 페닐, 크실릴, 인다닐에스테르), 그리고 2-알케닐에스테르 (예로서, 알릴 또는 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸에스테르) 들이다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 세팔로스포린 유도체의 3위치에 치환되어 있는 알케닐기의 구조식이 아래의 화학식 2에서 보는 바와 같이 시스 (1a), 트란스 (1b) 2가지가 가능한데 이들 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
(1a) (1b)
화학식 1을 갖는 세팔로스포린계 화합물 또는 그의 염의 제조 방법은 아래의 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 커플링시켜 화학식 5를 얻고, 얻어진 화학식 5의 화합물을 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 반응시켜 화학식 6의 포스포늄 염을 얻고, 얻어진 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 7의 일리드를 형성한 후, 이것을 화학식 8의 알데히드와 비티히(Wittig) 반응시키는 것으로 구성된다.
상기 화학식 3, 4, 5, 6, 7 및 8에서 R1, R2, R3, R5및 Q의 정의는 전술한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 말한다.
제조공정 1: 산과 아민의 커플링
화학식 3을 갖는 아미노티아졸계열 화합물을 화학식 4의 세팔로스포린 화합물과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 아미드화 반응은 유기 화학분야의 통상적인 반응공정을 거친다. 즉, 상기 화학식 3의 화합물을 활성화한 후, 화학식 4의 화합물과 반응하게 된다(반응식 1).
화학식 3의 화합물을 활성화하는 방법은 당해 유기 화학 분야의 통상을 채용할 수 있으며, 그 예로는 산무수물화, 아실 할라이드화 및 결합 보조제에 의한 활성화를 들 수 있다. 산무수물화는 무기산 (예를 들면 인산, 할로겐산 등) 또는 유기산 (예를 들면, 알칸산, 아랄칸산, 슬폰산)에 의해 성취될 수 있다. 아실 할라이드화는 포스포러스트리클로리드, 티오닐클로리드, 옥살릴클로리드 등을 사용하여 성취할 수 있으며, 반드시 이에 한정하는 것은 아니다. 결합 보조제로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N-모르포리노-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N-(2-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸) 및 펜타메틸렌케텐-N-시클로-헥실아민 등과 같이 유기 화학 분야에서 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있다.
상기 산무수물화에 의한 활성화, 아실 할라이드화에 의한 활성화 및 결합보조제를 사용한 활성화 방법에 있어서, 반응 조건(반응 온도, 반응 시간, 사용시약, 용매, 염기의 사용 등) 및 워크업(work-up) 절차(추출, 여과, 크로마트그래피에 의한 정제 등)는 통상의 방법에 따른다.
제조공정 2: 포스포늄 염의 제조
제조 공정 1에서 얻어진 화학식 5의 화합물을 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 반응시키면 화학식 6를 갖는 포스포늄 염이 제조된다(반응식 2).
상기 반응은 통상 요오드화 나트륨, 염화 나트륨, 요오드화 칼륨, 염화 칼륨 등과 같은 금속 염의 존재하에 수행된다. 여기서 가능한 용매로는 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등이 유용한데, 아세톤이 바람직하다. 또한, 반응 온도는 -20 ℃ ~ 25 ℃, 바람직하게는 10 ℃ ~ 25 ℃이다.
제조 공정 3 및 4: 일리드의 제조와 비티히 반응
화학식 6의 포스포늄 염을 염기와 반응시키면 화학식 7의 일리드가 형성된다(반응식 3). 비티히(Wittig) 반응을 이용하여, 형성된 일리드와 화학식 8의 알데히드를 반응시키면 원하는 목적화합물인 화학식 1의 세펨 화합물을 얻을 수 있다(반응식 4).
상기 반응에 사용될 수 있는 염기의 예로는 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 알칼리금속 히드리드, 알칼리금속아미드, 알칼리금속히드록시드, 알칼리금속아세테이트, 트리-(저급)알킬아민, 피리딘, N-저급알킬모르폴린, N,N-(저급)알킬벤질아민, N,N-디-(저급)알킬아닐린 등을 들 수 있으며, 반응온도는 일반적으로 -40℃ ~ 25℃가 적당하다. 또한, 사용 가능한 용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄. 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등이 있다.
제조공정 5: 탈보호화(Deprotection)
각각의 보호기에 대응되는 탈보호화 반응에 의해, R1, R2및 R4가 모두 수소가 아닌 보호된 화합물로부터 비보호된 화합물을 제조할 수 있다(반응식 5).
즉 R1= t-Boc, R2= 트리틸 및 R4= 메틸인 경우, 트리플루오로아세트산과같은 강산으로 처리하여 R1= H, R2= H 및 R4= 메틸인 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 다시 NaOH, LiOH 또는 KOH와 같은 염기로 처리하면 R1, R2및 R4가 모두 수소인 비보호된 화합물을 얻을 수 있다. 마찬가지로, R1= 트리틸, R2= 트리틸 및 R4= p-메톡시 벤질인 경우, 트리플루오로아세트산으로 처리하면, R1, R2및 R4가 모두 수소인 비보호된 화합물을 얻을 수 있다. 이와 같은 방식으로 보호기의 종류를 달리하여 각각에 대응되는 탈보호화 반응을 이용하여 일부가 탈보호화된 또는 전체가 탈보호화된 다양한 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호화 반응의 반응 조건(반응 온도, 반응 시간, 사용 시약, 용매, 염기의 사용 등) 및 워크업(work-up) 절차(추출, 여과, 크로마트그래피에 의한 정제 등)는 통상의 방법에 따른다.
다음의 화합물들은 본 발명에서 얻어진 화학식 1의 구조를 지니는 대표적인 화합물들을 보여준다.
화합물 1. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 2. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 3. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 4. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 5. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 6. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 7. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 8. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 9. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 10. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 11. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 12. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 13. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 14. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 15. 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
화합물 16. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 17. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 18. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 19. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 20. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 21. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 22. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 23. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 24. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미노]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 25. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 26. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 27. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-히드록시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 28. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)]-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 29. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
화합물 30. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염.
이하 참고예(출발물질의 합성) 및 실시예(본 발명 화합물의 합성)를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
에틸 3-메틸이소티아졸-4-카르복실레이트의 제조
2,3-디아미노프로피온산 모노히드로 클로리드 (5.0 g, 38.71 mmol)을 15 ml의 디메틸포름아미드에 녹인 뒤, -40℃에서 포스포러스옥시클로라이드(3.82 ml, 41.03 mmol)을 5분 동안 서서히 적가하고 25℃에서 교반하였다. 10분 후 반응 혼합물에 70 ml의 물을 녹인 황화나트륨(15.92 g, 66.28 mmol)을 가하고, 얼음물에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 벤젠으로 추출하고 물로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압여과하여 이 용액에 3.9 ml의 벤젠에 녹인 브롬(2 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 유지시킨 후, 물, 포화 탄산칼륨 수용액 및 티오황산나트륨으로 순차 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔사를 관크로마토그래피로 정제하여(전개용액: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/4), 목적화합물(2.81 g, 42.3%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 9.17(s, 1H, 이소티아졸-H), 4.22(ABq, 2H, -OCH 2 CH3), 2.61(s, 3H, -CH3), 1.28(t, 3H, -OCH2 CH 3 )
참고예 2
3-메틸-4-히드록시메틸이소티아졸의 제조
에틸 3-메틸이소티아졸-4-카르복실레이트(2.2 g, 12.85 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 ml)에 녹이고, 온도를 0℃로 낮춘 뒤, 리튬 알루미늄히드리드(0.49 g, 12.85 mmol)를 서서히 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 서서히 적가하여 반응을 종결시키고, 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 물로 세척하고, 메틸렌 클로리드로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 유기층을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜 목적화합물(1.48 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.40(s, 1H, 이소티아졸-H), 4.60(s, 2H, -CH2OH), 2.37(s, 3H, -CH3)
참고예 3
3-메틸-4-포밀이소티아졸의 제조
피리디늄 클로로크로메이트 (1.25 g, 5.80 mmol)을 동량의 실리카겔과 섞어 메틸렌클로리드(6 ml)에 녹이고, 이 혼합물에 3-메틸-4-메틸히드록시이소티아졸(320 mg, 2.48 mmol)이 용해된 메틸렌 클로리드(6 ml) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 소량의 에테르를 가하고, 관크로마토그래피(전개용매: 100% 에테르)하여 목적화합물(247 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 10.05 (s, 1H, CHO), 9.23 (s, 1H, 이소티아졸-H), 2.67(s, 3H, CH3).
참고예 4
상기 참고예 1-3과 같은 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
(1) 3-메톡시-5-포밀이소티아졸
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 10.02 (s, 1H, CHO), 7.11 (s, 1H, 이소티아졸-H), 4.06(s, 3H, -CH3)
(2) 3-(파라메톡시벤질옥시)-5-포밀이소티아졸
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 10.00 (s, 1H, CHO), 7.40 (d, 2H, Ph-H), 7.12 (s, 1H, 이소티아졸-H), 6.97(d, 2H, Ph-H), 5.36 (s, 2H, -OCH2Ph), 3.87 (s, 3H, -OCH3)
(3) 4-포밀-1,2,5-이소티아졸
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 10.16 (s, 1H, CHO), 9.01 (s, 1H, 이소티아졸-H)
(4) 5-포밀이소티아졸
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 10.12 (s, 1H, CHO), 8.64 (s, 1H, 이소티아졸-H), 7.79 (s, 1H, 이소티아졸-H)
참고예 5
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트산 8.68 g (12.92 mmol)과 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트히드로클로리드 5.24 g(12.92 mmol)를 200 mL의 메틸렌 클로리드 용액에 가하고 -5℃로 냉각하였다. 이 용액에 4.18 mL(51.68 mmol)의 피리딘을 가하고 20분간 교반하였다. 이 용액에 다시 2.41 mL(25.84 mmol)의 포스포러스옥시 클로리드를 가하고 30분 동안 교반하였다. 반응의 종결 후, 반응 혼합물을 물, 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 소금물로 순차 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 이소프로필 에테르로 고체화하여 생성물 10.83 g(82%)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.34(m, 32H, Ph), 6.92(d, 2H, Ph), 6.76(s, 1H, 티아졸-H) 6.43(s, 1H, -NH-) 6.07(m, 1H, C7-H), 5.22(s, 2H, -CO2CH2Ph), 5.05(d, 1H, C6-H), 4.55(d, 1H, C3-CH2Cl) 4.43(d, 1H, C3-CH2Cl), 3.84(s, 3H, -OCH3), 3.58(d, 1H, C2-H) 3.30(d, 1H, C2-H)
참고예 6
상기 참고예 5와 같은 방법으로 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-[5-클로로-2-(트리틸아미노)티아졸-4-일]-2-트리틸옥이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 7.48~7.16(m, 32H, ph-H), 6.92(d, 2H, ph-H), 6.06(m, 1H, C7-H), 5.26(s, 2H, -CO2CH2Ph), 5.04(d, 1H, C6-H), 4.48(dd, 2H, C3-CH2Cl), 3.79(s, 3H, -OCH3), 3.41(dd, 2H, C2-H)
참고예 7
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-트레페닐포스포니움메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드의 제조
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 6 g(5.87 mmol)을 100 mL의 아세톤에 녹이고 트리페닐포스핀(PPh3) 1.53 g (5.87 mmol)과 요오드화 나트륨 0.88 g(5.87 mmol)을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 진공 건조하여 생성물 7.67 g(95%)을 얻었다.
참고예 8
상기 참고예 7과 같은 제조방법으로 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-[5-클로로-2-(트리틸아미노)티아졸-4-일]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-트리페닐포스포니움메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드를 제조하였다.
실시예 1
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노)티아졸-4-일]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)-비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(트리틸아미노)티아졸-4-일]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-트리페닐포스포니움메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드 0.7 g (0.66 mmol)과 3-메틸-4-포밀이소티아졸 0.1 g(0.58 mmol)을 5 mL의 메틸렌클로리드 용액에 녹이고 4 mL의 5%-탄산 수소나트륨 용액을 가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 소금물로 순차 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 잔사를 관크로마토그래피(전개용액; 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 생성물 133.8 mg(18.2%)을 얻었다.
트란스 이성질체:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.27(s, 1H), 7.36-7.18(m, overlapping, ph-H), 6.84(d, 2H, ph-H), 6.49(s, 1H, 티아졸-H), 6.35(s, 1H, 이소티아졸-H), 5.80(br, m, 1H, C7-H), 5.25(d, 2H, -OCH 2Ph), 5.00(d, 1H, C6-H), 3.75(s, 3H, -OCH 3), 2.40(s, 2H, C2-H), 2.42(s, 3H, -CH 3),
시스 이성질체:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.17(s, 1H), 7.36-7.18(m, overlapping, ph-H) 6.84(d, 2H, ph-H), 6.48(d, 1H, -CH=CH-), 6.37(d, 1H, -CH=CH-), 6.46(s, 1H, 티아졸-H), 6.40(s, 1H, 이소티아졸-H), 5.80(br, m, 1H, C7-H), 5.13(d, 2H, -OCH 2Ph), 4.98(d, 1H, C6-H), 3.73(s, 3H, -OCH 3), 3.16(d, 1H, C2-H), 2.98(d, 1H, C2-H), 2.42(s, 3H, -CH 3)
실시예 2
상기 참고예 1-8 및 실시예 1과 같은 방법으로 반응을 수행하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
(1) 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHZ, CDCl3) δ: 8.25(s, 1H,티아디아졸-H), 7.30-7.12(m, 32H, ph-H), 6.76(d, 2H, ph-H), 6.66(d, 1H, -CH=CH-), 6.58(d, 1H, -CH=CH-), 5.79(d, 1H, C7-H), 5.28(d, 1H, C6-H), 3.63(d, 1H, C2-H), 3.29(d, 1H, C2-H)
(2) 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 8.36(s, 1H, 티아디아졸-H), 7.80(d, 1H, -CH=CH-), 7.35-7.13(m, overlapping, 32H, ph-H), 6.83(d, 2H, ph-H), 6.74(d, 1H, -CH=CH-), 6.34(s, 1H, 티아졸-H), 5.98(m, 1H, C7-H), 5.26(d, 1H, -OCH 2Ph), 5.15(d, 1H, , -OCH 2Ph), 4.98(d, 1H, , C6-H), 3.71(s, 3H, -OCH 3), 3.35(s, 2H, C2-H)
(3) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
트란스이성질체1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 8.38(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.11(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.94(d, 1H, -CH=CH-), 6.84(d, 2H, ph-H), 6.80(d, 1H, -CH=CH-), 6.48(s, 1H, 티아졸-H), 6.12(m, 1H, C7-H), 5.30(d, 1H, C6-H), 4.82(s, 3H,-OCH 3), 3.51(s, 2H, C2-H),
시스 이성질체 δ: 8.32(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.00(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.84(d, 2H, ph-H), 6.68(d, 1H, -CH=CH-), 6.50(d, 1H, -CH=CH-), 6.48(s, 1H, 티아졸-H), 6.12(m, 1H, C7-H), 5.18(t, overlapping, 3H, C6-H & -OCH 2Ph), 4.80(s, 3H, -OCH 3), 3.47(d, 1H, C2-H), 3.22(d, 1H, C2-H)
(4) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-(파라-메톡시벤질옥시)이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.39(d, 2H, ph-H), 7.32-7.25(m, 30H, ph-H), 6.87(d, 2H, ph-H), 6.55(d, 1H, -CH=CH-), 6.45(d, 2H, -CH=CH-& 티아졸-H),6.36(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.12(br, m, 1H, C7-H), 5.17(d, overlapping, 3H, -OCH 2Ph & C6-H), 3.95(s, 3H, -OCH 3), 3.80(s, 3H, -OCH 3), 3.50(d, 1H, C2-H), 3.24(d, 1H, C2-H)
(5) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-(파라-메톡시벤질옥시)이소티아졸 5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.46(d, 1H,), 7.42-7.24(m, 32H, ph-H), 6.94(d, 2H, ph-H), 6.58(d, 1H, -CH=CH-), 6.46(s, 1H, 티아졸-H), 6.43(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.05(br, m, 1H, C7-H), 5.29(d, 2H, -OCH 2Ph), 5.08(d, 1H, C6-H), 4.00(s, 3H, -OCH 3), 3.80(s, 3H, -OCH 3), 3.47(d, 2H, C2-H)
(6) 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.46(d, 1H, -CH=CH-), 7.42-7.24(m, 32H, ph-H), 6.94(d, 2H, ph-H), 6.58(d, 1H, -CH=CH-), 6.46(s, 1H, 티아졸-H), 6.43(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.05(br, m, 1H, C7-H), 5.29(d, 2H, -OCH 2Ph), 5.08(d, 1H, C6-H), 4.00(s, 3H, -OCH 3), 3.80(s, 3H, -OCH 3), 3.47(d, 2H, C2-H)
(7) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.39(d, 2H, ph-H), 7.32-7.25(m, 30H, ph-H), 6.87(d, 2H, ph-H), 6.55(d, 1H,-CH=CH-), 6.45(d, 2H, -CH=CH- & 티아졸-H),6.36(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.12(br, m, 1H, C7-H), 5.17(d, overlapping, 3H, -OCH 2Ph & C6-H), 3.95(s, 3H, -OCH 3), 3.80(s, 3H, -OCH 3), 3.50(d, 1H, C2-H), 3.24(d, 1H, C2-H)
(8) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2- (5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도}-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.44-6.24(m, 34H, ph-H), 6.90(d, 2H, ph-H), 6.84(d, 2H, ph-H), 6.52(d, 1H, -CH=CH-), 6.43(d, 1H,- CH=CH-), 6.18(m, 1H,C7-H), 5.34(s, 1H, C6-H), 5.18(d, 2H, -OCH 2Ph), 3.79(s, 3H,-OCH3), 3.78(s, 3H, -OCH3), 3.52(d, 1H, C2-H), 3.12(d, 1H, C2-H)
(9) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도}-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 8.42(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.56(d, 1H, -CH=CH-), 7.30(m, 32H, ph-H), 7.12(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.95(d, 2H, ph-H), 6.24(d, 1H, -CH=CH-), 6.09(m, 1H, C7-H), 5.32(dd, 2H, -OCH 2Ph), 5.11(d, 1H, C6-H), 3.87(s, 3H, -OCH 3), 3.50(dd, 2H, C2-H)
(10) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도}-3-(Z)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
시스 이성질체 δ: 8.32(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.25(m, 32H, ph-H), 7.02(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.89(d, 2H, ph-H), 6.70(d, 1H,), 6.52(d, 1H, -CH=CH-), 6.19(m, 1H, C7-H), 5.20(m, 3H, -OCH 2Ph & C6-H), 3.71(s, 3H, -OCH 3), 3.49(d, 1H, C2-H), 3.12(d, 1H, C2-H)
(11) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-파라-메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.44-6.24(m, 34H, ph-H), 6.90(d, 2H, ph-H), 6.84(d, 2H, ph-H), 6.52(d, 1H, -CH=CH-), 6.43(d, 1H, -CH=CH-), 6.18(m,1H, C7-H), 5.34(s, 1H, C6-H), 5.18(d, 2H, -OCH 2Ph), 3.79(s, 3H,-OCH3), 3.78(s, 3H, -OCH3), 3.52(d, 1H, C2-H), 3.12(d, 1H, C2-H)
(12) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도}-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 8.22(s, 1H), 7.40-7.20(m, ph-H), 6.91(d, 2H, ph-H), 6.55(d, 1H, -CH=CH-), 6.45(d, 1H, -CH=CH-), 6.12(br, m, 1H, C7-H), 5.22(d, 2H, -OCH 2Ph), 5.08(d, 1H, C6-H), 3.80(s, 3H, -OCH 3), 3.24(d, 1H, C2-H), 3.04(d, 1H, C2-H), 2.47(s, 3H, -CH 3)
(13) 파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도}-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.29-6.85(m, overlapping, ph-H), 6.83(d, 2H, ph-H), 6.77(d, 1H, -CH=CH-), 6.55(d, 1H, -CH=CH-), 6.37(s, 1H, 이소티아졸-H),5.99(m, 1H, C7-H), 5.19(d, 2H, -OCH 2Ph), 4.97(d, 1H, C6-H), 3.90(s, 3H, -OCH 3), 3.70(s, 3H, -OCH 3), 3.33(d, 2H, C2-H)
(14) 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도}-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.02(m, overlapping, ph-H), 6.76(d, 2H, ph-H), 6.38(d, 1H,), 6.30(d, 1H, -CH=CH-), 6.27(s, 1H,이소티아졸-H), 6.00(m, 1H, C7-H), 5.08(d, 4H, C6-H & -OCH 2Ph), 3.85(s, 3H, -OCH 3), 3.70(s, 3H, -OCH 3), 3.39(d, 1H, C2-H), 3.00(d, 1H, C2-H)
실시예 3
소디움 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
파라-메톡시벤질 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-[2-(트리틸아미노)티아졸-4-일]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 132 mg(0.12 mmol)을 0.38 ml의 아니솔에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 1.14 mL의 트리플루오로아세트산을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 이소프로필 에테르를 첨가하여 고체화시켰다. 여과 및 여분의 에테르로 세척하여 고체를 얻은 후, 이 고체를 200 ul의 포르밀 산에 녹이고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 이 용액을 이소프로필 에테르로 고체화하고 여과하여 얻는다. 이 고체를 5% 탄산 수소나트륨 용액에 녹이고 (pH=7) 역상 관크로마토그래피 (전개용매; 10% 메탄올)로 정제하고, 동결 건조하여 생성물 18.1 mg(27.4%)을 얻었다.
시스 이성질체1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.55(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.41(s, 2H, -CH=CH-), 5.79(d, 1H, C7-H) , 5.18(d, 1H, C6-H), 3.40(d, 1H, C2-H), 3.15(d, 1H, , C2-H), 2.34(s, 3H),
트란스 이성질체 δ: 8.85(s,1H, 이소티아졸-H), 7.18(d, 1H, -CH=CH-) 6.67(d, 1H, -CH=CH-), 6.47(s, 1H, 티아졸-H), 5.86(d, 1H, C7-H), 5.29(d, 1H, C6-H), 3.77(ABq, 2H, C2-H)
실시예 4
상기 실시예 3와 같은 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
(1) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 8.55(s, 1H, 티아디아졸-H), 6.90(s, 1H, 티아졸-H), 6.66(d, 1H,-CH=CH-), 6.58(d, 1H, -CH=CH-) 6.90(d, 1H, C7-H), 5.28(d, 1H, C6-H), 3.63(d, 1H, C2-H), 3.29(d, 1H, C2-H)
(2) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.76(s, 1H, 티아디아졸-H), 7.60(d, 1H, -CH=CH-), 6.98(d, 1H, -CH=CH-), 6.92(s, 1H, 티아졸-H), 5.81(m, 1H, C7-H), 5.28(m, 1H, C6-H), 3.74(q, 1H, C2-H)
(3) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
시스 이성질체1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 8.55(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.41(s, 2H, -CH=CH-), 5.79(d, 1H, C7-H), 5.18(d, 1H, C6-H), 3.40(d, 1H, C2-H), 3.15(d, 1H, C2-H), 2.34(s, 3H),
트란스 이성질체 δ: 8.85(s,1H, 이소티아졸-H), 7.18(d,1H, -CH=CH-) 6.67(d, 1H, -CH=CH-), 6.47(s, 1H, 티아졸-H), 5.86(d, 1H, C7-H), 5.29(d,1H, C6-H), 3.77(Abq, 2H, C2-H)
(4) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-히드록시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 7.07(d, 1H, -CH=CH-), 6.90(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.75(d, 1H, -CH=CH-), 6.30(s, 1H, 티아졸-H), 5.80(d, 1H, C7-H), 5.22(d, 1H, C6-H), 3.65(ABq, 2H, C2-H)
(5) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-히드록시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트.
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 6.94(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.58(d, 1H, -CH=CH-), 6.41(d, 1H, -CH=CH-), 6.23(s, 1H, 티아졸-H), 5.85(d, 1H, C7-H), 5.36(d, 1H, C6-H), 3.63(d, 1H, C2-H), 3.33(d, 1H, C2-H)
(6) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 7.19(d, 1H, -CH=CH-), 6.95(s, 1H, 티아졸-H), 6.80(d, 1H, -CH=CH-), 6.66(s, 1H, 이소티아졸-H), 5.86(d, 1H, C7-H), 5.29(d, 1H, C6-H), 3.95(s, 3H, -OCH 3), 3.70(Abq, 2H, C2-H)
(7) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 7.00(s, 1H, 티아졸-H), 6.67(d, 1H, -CH=CH-), 6.62(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.53(d, 1H, -CH=CH-), 5.92(d, 1H, C7-H), 5.43(d, 1H, C6-H), 3.95(s, 3H, -OCH 3), 3.65(d, 1H, C2-H), 3.38(d, 1H, C2-H)
(8) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 8.54(s, 1H, 티아디아졸-H), 6.65(d, 1H, -CH=CH-), 6.57(d, 1H, -CH=CH-), 5.78(d, 1H, C7-H), 5.24(d, 1H, C6-H), 3.60(d, 1H, C2-H), 3.28(d, 1H, C2-H)
(9) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300MHz, D2O) δ: 8.28(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.50(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.22(d, 1H, -CH=CH-), 6.87(d, 1H, -CH=CH-), 5.80(d, 1H, C7-H), 5.18(d, 1H, C6-H), 3.68(d, 1H, C2-H), 3.59(d, 1H, C2-H)
(10) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300MHz, D2O) δ: 8.28(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.15(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.68(d, 1H, -CH=CH-), 6.39(d, 1H, -CH=CH-), 5.84(d, 1H, C7-H), 5.32(d, 1H, C6-H), 3.53(d, 1H, C2-H), 3.26(d, 1H, C2-H)
(11) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-히드록시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 6.87(d, 1H, -CH=CH-), 6.54(d, 1H, -CH=CH-), 6.33(s, 1H, 이소티아졸-H), 5.97(d, 1H, C7-H), 5.43(d, 1H, C6-H), 3.69(d, 1H, C2-H), 3.40(d, 1H, C2-H)
(12) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
트란스 이성징체1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 8.85(s, 1H, 이소티아졸-H), 7.18(d, 1H,-CH=CH-), 6.68(d, 1H, -CH=CH-), 6.47(s, 1H), 5.86(d, 1H, C7-H), 5.29(d, 1H, C6-H), 3.86(d, 1H, C2-H), 3.72(d, 1H, C2-H)
시스 이성질체 δ: 8.62(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.95(d, 2H, -CH=CH-), 6.47(s, 1H), 6.47(s, 1H), 5.81(d, 1H, C7-H), 5.26(d, 1H, C6-H), 3.46(d, 1H, C2-H), 3.23(d, 1H, C2-H)
(13) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300MHz, D2O) δ: 7.09(d, 1H, -CH=CH-), 6.73(d, 1H, -CH=CH-), 6.59(s, 1H, 이소티아졸-H), 5.78(d, 1H, C7-H), 5.16(d, 1H, C6-H), 3.84(s, 3H, -OCH 3), 3.61(Abq, 2H, C2-H)
(14) 소디움 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
1H NMR(300 MHz, D2O) δ: 6.60(d, 1H, -CH=CH-), 6.56(s, 1H, 이소티아졸-H), 6.43(d, 1H, -CH=CH-), 5.87(d, 1H, C7-H), 5.35(d, 1H, C6-H), 3.88(s, 3H, -OCH 3), 3.61(d, 1H, C2-H), 3.32(d, 1H, C2-H)
본 발명의 화합물은 다양한 그람 양성균 및 그람 음성균, 특히 MRSA 그람 양성균에 대해서 뛰어난 항균 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물에 대한 생체외 향균력은 뮐러 힌튼 아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천희석(Agar Dilution)방법에 의해 37℃에서 18시간 배양한 후 그 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도 (MIC, ㎍/mL)를 정하였다. 그 시험 결과를 다음의 표 1에 요약하였다.
대표적 화합물의 최소 발육 억제 농도(MIC, ㎍/mL)
균주 화합물 19 화합물 22 화합물 23 세포독심
Staphyococcus aureus ATCC 29213 0.5 0.25 0.5 4
Enteroccus faecailis ATCC 29212 0.25 1 0.25 ＞32
Staphyococcus pyogenes ATCC 8668 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12
Staphyococcus pyogenes C6003 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12
Staphyococcus pyogenes C6012 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12
Pseudomonas vulgaris C4010 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12 ≤0.12

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1을 갖는 세팔로스포린 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R1은 수소 또는 세팔로스포린 화합물에서 일반적으로 사용되는 아민보호기; R2는 수소 또는 옥심 보호기; R4는 수소 또는 에스테르를 만드는 기, 염을 만드는 원자 또는 카르복시기의 보호기; R5는 수소 또는 할로겐기; 및 R3는를 나타내며, 여기서 Q는 수소, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 시아노, 카르복시, 카르복실산에스테르, 카르바모일옥시, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 할로겐이 치환된 메틸, 아릴 또는 헤테로 고리 치환체를 말한다.
  2. 제1항에 있어서, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)]-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, 파라-메톡시벤질 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-클로로-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실레이트, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-파라메톡시벤질옥시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미노]-3-(Z)-[(1,2,5-티아디아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-[(3-히드록시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)]-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메틸이소티아졸-4-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(E)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트아미도]-3-(Z)-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)비닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 나트륨 염으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항의 화합물을 유효 성분으로 함유하고, 그람 음성균 또는 그람 양상균에 대해서 항균 활성을 갖는 항균제 조성물.
  4. 화학식 7의 일리드 화합물과 화학식 8의 알데히드 화합물을 비티히 반응시키는 것이 특징인 제1항의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    상기 화학식 7 및 8에서, R1, R2, R4, R5및 Q의 정의는 전술한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 물, 아세톤, 디옥산, 아세트니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 반응온도가 -40℃ ~ 25℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR10-2000-0009063A 2000-02-24 2000-02-24 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법 KR100380322B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0009063A KR100380322B1 (ko) 2000-02-24 2000-02-24 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0009063A KR100380322B1 (ko) 2000-02-24 2000-02-24 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010084201A KR20010084201A (ko) 2001-09-06
KR100380322B1 true KR100380322B1 (ko) 2003-04-16

Family

ID=19649607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0009063A KR100380322B1 (ko) 2000-02-24 2000-02-24 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100380322B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63211286A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Sagami Chem Res Center β−ラクタム誘導体
US4918068A (en) * 1986-03-03 1990-04-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cephem compounds
JPH03264590A (ja) * 1989-09-26 1991-11-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体
KR19990080559A (ko) * 1998-04-18 1999-11-15 김충환 세펨유도체의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918068A (en) * 1986-03-03 1990-04-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Cephem compounds
JPS63211286A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Sagami Chem Res Center β−ラクタム誘導体
JPH03264590A (ja) * 1989-09-26 1991-11-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体
KR19990080559A (ko) * 1998-04-18 1999-11-15 김충환 세펨유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010084201A (ko) 2001-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1272714A (en) Cephalosporin compounds and the production thereof
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH0250914B2 (ko)
HU215925B (hu) Eljárás cefemszármazékok előállítására
AU7933198A (en) A process for the selective preparation of z-isomers of a 3-(2-substituted vinyl-)-cephalosporin
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
NO170021B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
JP3143829B2 (ja) ７−アシル−３−置換カルバモイルオキシセフェム化合物及びその製法
JP3434839B2 (ja) チアゾール中間体のシン異性体を用いたセファロスポリン抗生物質の製造法
KR100380322B1 (ko) 새로운 이소티아졸 세펨 화합물 및 그 제조방법
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
US4988686A (en) Cephem compounds and anti-bacterial agent
KR100380324B1 (ko) 새로운 세펨 화합물 및 이의 제조방법
US4929612A (en) Thiadiazolylacetamide cephem derivatives
KR890002107B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR100215548B1 (ko) 세팔로스포린 화합물 및 이의 제조방법
US4918070A (en) Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
JP2859630B2 (ja) チアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法およびその中間体
KR950008320B1 (ko) 7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르
JPH0322392B2 (ko)
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
JP2567799B2 (ja) カルボキシアルケン酸及びその誘導体
JP3041309B2 (ja) ３―置換ビニルセファロスポリン誘導体
KR950008321B1 (ko) 세펨 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080331

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee