KR950008320B1 - 7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르 - Google Patents

7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르 Download PDF

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아메리칸 사이아나밋드 캄파니
존 제이 헤이간
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Abstract

내용 없음.

Description

7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르
본 발명은 하기 일반식의 화합물에 관련된 것이다 :
[화학식 1]
Figure kpo00001
여기에서 R1은 수소, 알킬(C1-C6), 폴리플루오르화된 알킬(C1-C6), 페닐, 치환체가 알킬(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 염소, 불소 및 트리플루오로메틸로 부터 선택되는 다중 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 페닐티오, 체츠라히드로피라닐, 벤질 및 -COOC2H5로 구성된 군에서 선택되고 ; R2는 수소, 디페닐 메틸, α-아실옥시알킬, t-부틸, 벤질, 4-니트로벤질과 4-메톡시벤질 및 제약학상 허용되는 염(나트륨 및 칼륨)으로 구성된 군에서 선택되고 ; R3는 수소,
[화학식 2]
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(여기서 R5는 페닐, 치환된 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, 트리플루오로메틸티오메닐, 4-(2-아미노티아졸릴), 5-(2-아미노티아졸릴) 및 시아노메틸티오메틸로 구성된 군에서 선택되고, R6는 우레이도, 카르복시아미도, 4-알킬(또는 아릴)-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐 및 수소로 구성된 군에서 선택됨)
Figure kpo00004
(X는 OH, SO3H, COOH 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택됨) 이종환형 아세틸, 페닐 아세틸로 구성된 군에서 선택되며 ; R4는 수소, -O-알킬, -S-알킬 및 포름아미도로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응 도표에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure kpo00005
도표 A에 따라, R3가 수소인 세팔로스포린 1을 (R1은 상기 언급된 바와 같고 M은 나트륨 또는 칼륨이다.) 6.0-7.0으로 pH를 맞춘 상태에서 2-12시간 동안 50-70℃에서 물과 같은 용매내에서 1,2,3-티아디아졸-4-티올레이트 2와 반응시켜 생성물 3을 얻는다.
[반응식 2]
Figure kpo00006
도표 B에 따라서, 디페닐메틸 유도체 4는 아세토니트릴내에서 3을 디페닐디아조메탄과 반응시켜 제조한다.
[반응식 3]
Figure kpo00007
도표 C에 따라서, R3가 수소인 유도체 4를 디클로로메탄내 1-알콕시-카르보닐-2-알콕시-1,2-디히드로퀴놀린 및 유도체 5와 반응시켜 R1이 상기 언급된 바와 같고 R3가
[화학식 3]
Figure kpo00008
인 유도체 6을 얻는다.
[반응식 4]
Figure kpo00009
도표 D에 따라서, 세팔로스포린 t-부틸 에스테르 7을 요오드화 트리메틸실릴과 반응시켜 8을 얻고 이를 1,2,3-티아디아졸-4-티올레이트 2와 더 반응시켜, 9을 얻은 다음 탈블록화시켜 세팔로스포린 유도체 3을 얻는다.
[반응식 5]
Figure kpo00010
도표 E에 따라서, 세팔로스포린 3을 R6가 알킬이고, R7이 알킬 또는 알콕시거나 R6및 R7이 시클로알킬이고 X가 할로겐인
Figure kpo00011
과 반응시켜 세팔로스포린 10을 얻는다.
본 발명의 화합믈은 Muller-Hinton 한천을 사용한 시험관 내 한천 희석 실험에서 확인된 바와 같은 활성 항균제이다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드 및 수성 중탄산나트륨의 혼합물내에 용해시키고 플레이트당 1ml의 약 용액과 9ml의 한천을 사용한다. 접종물은 Muller-Hinton 육즙으로 10-2로 희석된 5시간 TSB 진탕 배양액이며 이를 Street 반복자(Replicator)로 플래이트에 적용한다.
여러 미생물에 대한 본 발명의 대표적인 화합물(실시예 번호에 의해 확인됨)에 있어서 본 실험 결과는 양성 대조시험으로서의, 세팔로틴 및 앰피실린과 함께
mcg/ml 의 최소 저해 농도(MIC)관점에서 표 Ⅰ과 Ⅱ에 나타나 있다.
[표 1a]
Figure kpo00012
[표 1b]
Figure kpo00013
[표 2a]
Figure kpo00014
[표 2b]
Figure kpo00015
(Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]-아미노]-8-옥소-3-[[(5-페닐-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-메틸]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실산.
3-[(아세틸옥시)메틸]7β-[[2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 나트륨 염(세포탁심 나트륨염)0.5g, 5-페닐-1,2,3-티아디아졸-4-티올, 나트륨 염 0.4g 및 물 10mg의 혼합물을 휘저어 섞고 55-60℃에서 5.5시간동안 매시간마다 산으로 PH6.5로 소정하면서 가열하였다. 이어 혼합물을 하룻밤 냉각하고 규조토상에서 여과했다.
여액을 묽은 염산을 PH5로 조정하고 이어 초산에틸로 두변 추출했다. 수성 잔류물은 규조토상에서 여과시키고 PH 5로 재조정한후, 압베르리트
Figure kpo00016
×AD-2 이온 교환 수지의 50ml컴럼에 첨가했다. 컬럼을 물로 세척한 후, 이어 메탄올로 세척했다 메탄올 추출물을 증발시키고, 이때 원하면 생성물을 크림색 고형물로 150 mg얻었다 : IR(KBr)1760cm-1(β-락탐-C=0)
(Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]-아미노]-3-[[[5-[4-(1,1-디메틸에틸페닐]-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실 산
세포탁심, 나트륨 염 0.5g, 5-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1,2,3-티아디아졸-4-티올, 칼륨염 0.4g 및 물 16ml의 혼합물을 70℃에서 5.5시간동안 PH 6.8-7.2로 조정하면서 가열했고, 이어 냉각여과했다. 여액은 PH5로 조정하고 초산에틸 30ml로 추출했다. 수성 잔류물은 규조로 상에서 여과하고 2N-염산으로 PH2.5까지 조정했다. 생성된 고형물을 수거하고, 물로 세척하고 건조시켰으며, 이때
Figure kpo00017
=-10°±2(0.885 DMSO)인 원하던 생성물을 밝은 오렌지색으로 86mg얻었다 : IR(KBr)1770cm-1(β-락탐-C=0).
[실시예 3]
-7-아미노-7-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
3-[(아세틸옥시)메틸]-7-β 아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
3-[(아세틸옥시)메틸]-7-β 아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산(7-아미노세파로스포탄 산)3.55g, 5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-티올, 나트륨 염 2.55g 중탄산 나트륨 1.11g, 물 65ml 및 아세톤 30ml의 혼합물을 2시간 환류시켜 휘저어 섞고, 이어 냉각 여과 했다. 이 여액을 2N-염산으로 PH3.4까지 산성화시켰다. 고형물을 수거하고, 물로 세척한 후 건조시키며, 이때 베이지색 고형물인 원하던 생성물 1.5g을 얻었다 :IR(KBr)1780cm-1(β-락탐-C=0).
[실시예 4]
-아미노-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-2-카르복실산 디페틸메틸 에스테르.
7β-아미노-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티오-1-아자비시클로[4.2.0]옥토-2-엔-카르복실 산 1.4g 및 디페닐디아조메탄 3.0g의 아세토나트릴 50ml중 혼합물은 48시간동안 휘저어 섞은 후 여과하고 여액은 오일로 증발시켰다. 이 오일은 1 : 2 비율의 초산에틸 및 핵산으로 용출시키면서, 예비 TLC(판상에서 반복 크로마토그래피로 정제시켰고, 이때 원하던 생성물을 베이지색 고형물로 914mg 얻었다 : IR(KBr)1775cm-1(β-락탐-C=0).
[실시예 5]
Z)-3-[[[5-1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]-티오]메틸]7-[[(메틸옥시아미노)[2-[[(트리페닐메틸)-아미노]4-티아졸릴]아세틸]아미노]8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르
2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[Z]-메톡시 아미노아세트산 444mg, 7β-아미노-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 553mg, 2-에톡시-1(2H)-퀴노린카르복실산, 에틸 에스테르 247mg, 및 디클로로메틴 15ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤 휘저어 섞었다. 용액을 0.5N-염산, 물, 포화중탄산 나트륨 수용액 및 소금물로 추출하였고, 이때 원하는 생성물을 황색 유리질로 808mg 얻었다 : IR(KBr)1785cm-1(β-락탐-C=0).
[실시예 6]
(Z)-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]-아미노]3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-카르복실 산.
(Z)-3-[[[5-1,1)-디메틸-에틸)1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-7β-(메톡시이미노)[2-[(트리페닐메틸)아미노]4-티아졸릴]아세틸]-아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르의 분취량 750 mg 및 아니솔 5방울을 얼음욕조내의 디클로메탄 10 ml에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산의 분취량 2ml를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 휘저어 섞은 후, 이어 감압하에서 증발시키고 에테르로 연화했다. 생성 고형물을 수거하고, 에테르로 세척한 후 진공건조시켜 80% 포름산 5ml로 2시간동안 휘저어 섞었다. 혼합물을 물 5ml로 희석하고 여과했다. 여액은 활성탄으로 처리하고, 재여과 후 증발시켜 건조화했다. 잔사는 에테르로 연화시켜 원하는 생성물을 고형물로 260mg 얻었다 : IR(KBr)1770cm-1(β-락탐-C=0).
[실시예 7]
(6R-트란스)-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1.1-디메틸에틸 에스테르.
t-부틸 7β-(티에닐아세틸아미노)-3-요도메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트 2.60g, 5-메틸-1,2,3-티아-디아졸-4-티올, 나트륨 염 800mg 및 무수 에탄올 75ml의 용액을 2시간 휘저어 섞었다. 용매를 진공 증발시키고, 잔사는 디클로로메탄에 넣고, 여과한 후 Bio-Sil A(40×400mm)상에서 디클로로메탄중 0%에서 2%구배인 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래프 시켰다. 원하던 물질을 혼합하고, 증발시킨 후 에탄올로부터 재결정화 했으며, 이때 융점 155-157℃인 원하던 물질을 혼합하고, 증발 시킨 후 에탄올로부터 재결정화 했으며, 이대 융점 155-157℃인 원하던 화합물을 1.75g 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCI3) : ＆ 1.49(s,9H,t부틸) ; 2.57(s, 3H,CH3) ; 3.65(네개짜리 AB, 2H, CH2S) ; 4.93(d, 1H,J=4.9Hz, 6-H) ; 5.80(dd, 1H, J=9.2Hz, 4.9H, 7-H) ; [6.97(m, 2H) 및 7.26(m, 1H) (티에닐)]
[실시예 8]
(6R-트랜스)-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-메틸]-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔--카르복실산
실시예 7의 생성물 2.6g의 무수 아니솔 20ml 및 디클로로메탄 25ml중 찬 용액(0℃)을 트리플루오로아세톤산 20ml로 처리했다. 증발후 잔사는 실시예 7에서 기술한대로 크로마토크래프시켜 원하는 생성물 950mg을 얻었다.
2H NMR(300MHz, CDCl3) : ＆ 2.57(s, 3H) ; 7.70(네개짜리 AB, 2H, 4-CH2) ; 3.87(s,2H) ; 4.17(네개짜리 AB, 2H, CH2S-) ; 4.97(d,1H,J=4.8Hz,6-H) ; 5.76(dd,1H,J=9.24Hz,4.8Hz, 7-H) ; [6.98(m,2H) 및 7.24(m, 1H)(티에닐)].
[실시예 9]
(6R-트랜스)-3-[[(5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-메틸]-8-옥소-7-[2-티에닐아세틸아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
7β-(티에닐아세틸아미노)-3-요도메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 2.62g, 5-에틸-1,2,3-티아디아조-4-일티올, 나트륨 염 900mg 및 무수 에탄올 75ml의 용액을 2시간동안 휘저어 섞고, 용매를 진공제거했다. 잔사는 디클로로메탄에 넣고, 여과하고 Bio-Sil A(40×400mm)상에서 디클로로메탄중 0%에서 2%구배의 메탄올로 용출시키면서 크로마토 그래프시켰다. 원하던 물질을 혼합하고 초산에틸-헥산으로부터 재결정화시켜, 융점이 167.5-169℃인 원하던 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : ＆ 1.35(t,3H) ; 1.56(s,9H) : 2.95(q,2H) ; 3.65(네개짜리 AB,2H,4-CH) ; 3.85(s,2H) ; 4.18(네개짜리 AB,2H,CH2S) ; 4.93(d, 1H, H=4.9Hz, 6-H) ; 5.80(dd,1H,J=9.2Hz,4,9Hz,7-H ; [6.98(m,2H) 및 7.26(m, 1H)(티에닐))].
[실시예 10]
(6R-트랜스)-3-[[(5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]-메틸]-8-옥소-7-[2-티에닐아세틸아미노]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-크로복실산.
실시예 9의 생성물 1.08g의 무수아니솔 5ml 및 디클로로메탄 25ml중 찬 용액(0℃)을 트리플루오로아세튼산 10ml로 처리했다. 30분후 용매를 진공 제거하고 조산은 초산에틸에 녹이고 5% 중탄산나트륨 수용액으로 두번 추출했다. 알칼리성 추출물을 혼합하고, PH3으로 산성화 시키고 초산에틸로 세번 추출했다. 이 추출물을 혼합하고, 건조하여 진공농축시켜 밝은 오렌지색 기포를 얻었다. 이 기포는 디에틸에테르에 현탁시켜 수거하고, 원하던 생성물 650mg을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) : ＆ 1.32(t,3H) ; 2.95(q,2H) ; 3.65(네개짜리 AB, 2H, 4-CH2) ; 4.18(네개짜리 AB,2H,CH2S) ; 4.98(d, 1H,J=4.8Hz, 6-H) ; 5.79(dd, 1H, J=9.2Hz, 4.8Hz, 7-H) ; [6.98(m,2H) 및 7.25(m,1H)(티에닐)].
[실시예 11]
(6R)-트랜스-7-[[[(2-트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴]-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
(Z)-7β-[[[(2-트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴]-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 2.06g, 5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-티올 나트륨 염750mg 및 에탄올 50ml의 용액을 1시간동안 휘저어 섞고 이어 진공농축했다. 오일 잔사를 디클로로메탄에 넣고, 여과 후 Bio-Sil A컬럼(40×400mm)상에서 디클로로메탄중 0%에서 5%의 구배인 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래프화시켰다. 원하는 물질을 혼합하여, 진공농축시켜 오렌지색 기포를 얻은 후 이것을 헥산으로 연화시켜 무정형 고형물을 수거하고, 원하는 물질 1.1g을 얻었다.
1H NMR(300MHz,CDCI3) : ＆ 1.50(s,9H) ; 2.58(s,3H) ; 7.70(네개짜리 AB,2H,4-H) ; 4.07(s,3H) ; 4.19(네개짜리 AB,2H, (CH2S) ; 5.02(d,1H, J=4.9Hz,6-H) ; 5.93(dd,1H,J=9.2Hz, 4.9Hz, 7-H) ; 6.73(s,1H, 티아졸 H) ; 6.85(d,NH) ; 7.29(bs,15H).
[실시예 12]
[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴(메톡시이미노)-아세틸]아미노]-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)-티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
실시예 11의 생성물 840mg의 아니솔 2ml 및 건조디클로메탄 10ml중 찬 용액(0℃)을 트리플루오로아세트산 5ml로 처리했다. 30분후 용매를 진공제거시키고 조 산을 디에틸에테르로 연화햇다. 결과의 조 산은 과량의 5%중탄산 나트륨 수용액에 용해시켜, 여과하고 PH3으로 재산성화했다. 그 결과의 오렌지색 침전물을 수거하고, 물로 세척한 후 진공 건조시켜 원하던 생성물을 얻었다.
1H NMR (300MHz,CD3SOCD3) : ＆ 2.45(s,3H) ; 3.55(네개짜리 AB, 2H,4-H) ; 3.85(s,3H) ; 4.20(네개짜리 AB, 2H,CH2S) ; 5.05(d,1H, J=4.9Hz,7-H) ; 6.75(s,1H 티아조 H) ; 7.21(bs,NH2) ; 9.60(d,NH). 적외선흡수(KBr 펠릿)1770cm-1
[실시예 13]
(6R-트랜스)-7-[[[(2-트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴]-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[[5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
7β-[[[(2-트리페닐메틸아미노0-4-티아졸릴](메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-요도메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르 7.0g, 5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-티올, 나트륨 염 1.68g과 무수에탄올 100ml의 용액을 2시간동안 휘저어 섞고 이어 진공농축 했다. 잔사는 디클로로메탄 75ml에 넣고, Bio-SiaA의 60×560mm컬럼을 사용하여 디클로로메탄중 0%에서 5%구배의 메탄올로, 용출시켰다. 원하는 물질을 혼합하여 진공농축시켜 밝은 오렌지색 기포상태로 원하는 화합물 4.5g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : ＆ 1.34(t,3H) ; 1.55(s,9H) ; 2.94 ; (q,2H) ; 3.70(네개짜리 AB,2HCH2S) ; 5.02(d,1H,J=4.8Hz,6-H) ; 5.91(dd,1h,J=9.2Hz,4.8Hz,7-H) ; 6.75(s,1H, 티아졸 H) ; 6.81(d, NH) ; 7.28(bs,15H).
[실시예 14]
[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)-티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
실시예12의 방법을 실시예 13의 생성물을 사용하여 반복시키고, 원하는 생성물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CD3SOCD3) : ＆6 1.30(t,3H) ;2.90(q,2H) ; 3.55(네개짜리 AB,2H, 4-H) ; 3.86(s,3H) ; 4.16(네개짜리 AB,2H,CH2S) ; 5.03(d, 1H, J=9.2Hz,4.8Hz,7-H) ; 6.76(s,1H 티아졸 H) ; 7.20(bs,NH2) ; 9.60(d.NH).
[실시예 15]
(Z)-1-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸-아미노-3-[[[5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 아세톡시메틸 에스테르.
(Z)-7β-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[[5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 나트륨염 200mg의 건조 디케틸포름아미드 10ml중의 찬 용액(0℃)을 초산 요오드메틸 200mg으로 처리했다. 2시간후 0℃에서 혼합물을 얼음물로 희석하고 초산 에틸로 추출했다. 유기성 추출물을 건조시키고 기포로 진공농축하여 이것을 디클로로메탄에 넣어 Bio-Sil A 컬럼상에서 디클로로메탄중 0%에서 5%의 구배를 갖는 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피 시켰다. 원하는 물질을 농축시켜 기포를 얻고 이것을 에테르로 연화시켰으며, 이때 원하는 에스테르 50mg을 얻었다.
(Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]-아미노]-3-[[[5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 에톡시카르보닐에톡시 에스테르.
초산 요오드메틸 대신 α-요오드에틸 에틸 카르보네이트를 사용하여, 실시예 15의 방법을 반복해 원하는 화합물을 얻는다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식을 갖는 화합물 :
    Figure kpo00018
    여기에서 R1은 수소, 알킬(C1-C6), 폴리플루오르화된 알킬(C1-C6), 페닐, 치환체가 알킬(C1-C6), 알콕시(C1-C3), 염소, 불소, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 다중 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 페닐티오, 테트라히드로피라닐, 벤질 및 -COOC2H5로 구성된 군에서 선택되고 ; R2는 수소, 디페닐메틸 α-아실옥시 알킬, t-부틸, 벤질, 4-니트로벤질과 4-메톡시벤질 및 제약학상 허용되는 염(나트륨 및 갈륨)으로 구성된 군에서 선택되고 ; R3는 수소,
    Figure kpo00019
    여기서 R5는 페닐, 치환된 페닐, 2-티에닐, 2-푸릴, 트리플루오로메틸티오메틸, 4-(2-아미노티아졸릴),5-(2-아미노티아졸릴) 및 시아노메틸티오메틸로 구성된 군에서 선택되고, R6는 우레이도, 카르복시아미도, 4-알킬(또는 아릴)-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐 및 수소로 구성된 군에서 선택됨),
    Figure kpo00020
    (X는 OH,SO3H, COOH 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 선택됨), 이종 환형 아세틸, 페닐 아세틸로 구성된 군에서 선택되며 ; R4는 수소, -0-알킬, -S-알킬 및 포름아미도로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, (Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(5-페닐-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-카르복실산인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[[5-4-(1,1-디메틸에닐)페닐]1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 7-아미노-3-[[[5-(1,1-디메틸에닐)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 7-아미노-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (Z)-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-7-[[(메톡시임노)[2-[(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴]아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카르복실산, 디페닐 메틸 에스테르인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸리)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (6R-트랜스)-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-[7-(20티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (6R-트랜스)-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-[7-(20티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, (6R-트랜스)-3-[[(5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (6R-트랜스)-3-[[(5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티
    오]메틸-8-옥소-7-[(2-티에닐아세틸)아미노]-5-티아-1-아자비시클로-[4.2.0]옥트-2-엔-카르복실산인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (6R-트랜스)-3-[[(2-트리페닐메틸아미노)-4-티아졸릴](메틸아미노)아세틸]아미노]-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아지비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, (6R)-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴(메톡시이미노0아세틸]아미노]-3-[[(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (6R-트랜스)-7-[[[(2-(트리페닐 메틸아미노)-4-티아졸릴]-(메톡시이미노)아세틸]아미노-3-[[[5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일]니오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (6R-[6α, 7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)-아세틸]아미노]-3-[[(5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)티오]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, (Z)-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)에톡시이미노)아세틸]아미노]3-[[[5-에틸-1,2,3-티아디아졸-4-일]티오]메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 아세톡시메틸 에스테르인 화합물.
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