NO171726B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3((1,2,3-tiadiazol-4-yl)tiometyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3((1,2,3-tiadiazol-4-yl)tiometyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171726B NO171726B NO872825A NO872825A NO171726B NO 171726 B NO171726 B NO 171726B NO 872825 A NO872825 A NO 872825A NO 872825 A NO872825 A NO 872825A NO 171726 B NO171726 B NO 171726B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- amino
- carboxylic acid
- oct
- thiadiazol
- Prior art date
Links
- -1 (1,2,3-THIADIAZOL-4-YL) THIOMETHYL Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FETLPXUJKGMICQ-MRUKODCESA-N 7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-tert-butylthiadiazol-4-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(=N/OC)/C(=O)NC(C(N1C=2C(O)=O)=O)C1SCC=2CSC=1N=NSC=1C(C)(C)C FETLPXUJKGMICQ-MRUKODCESA-N 0.000 claims 1
- WVWDZQYTXWSLPC-ACXHZZMFSA-N 7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[[5-(4-tert-butylphenyl)thiadiazol-4-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(=N/OC)/C(=O)NC(C(N1C=2C(O)=O)=O)C1SCC=2CSC=1N=NSC=1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WVWDZQYTXWSLPC-ACXHZZMFSA-N 0.000 claims 1
- CAOAGEPABDKBSH-WKIKZPBSSA-N 7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(5-phenylthiadiazol-4-yl)sulfanylmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(=N/OC)/C(=O)NC(C(N1C=2C(O)=O)=O)C1SCC=2CSC=1N=NSC=1C1=CC=CC=C1 CAOAGEPABDKBSH-WKIKZPBSSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-thiol Chemical compound SC1=CSN=N1 JJJPTTANZGDADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PKPGSMOHYWOGJR-SLMZUGIISA-N (2z)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-SLMZUGIISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)I BDHXJIRTSWHBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel:
hvor Rx er valgt fra ( C^ C^ alkyl, fenyl og (C1-C4) alkyl-substituert fenyl; R2 er valgt fra hydrogen, difenylmetyl, a-(C1-C4)alkanoyloksy og (C1-C4)alkyl og t-butyl; og R3 er valgt fra hydrogen' t
og 2-tienylacetyl.
Disse forbindelsene kan fremstilles etter de følgende reaksj onsskj emaer
Ifølge Reaksjonsskjema A omsettes et cefalosporin 1 med et 1,2,3-tiadiazol-4-tiolat 2, hvor Ri og R3 er som tidligere angitt og M er natrium eller kalium, i et oppløsningsmiddel så som vann, fortrinnsvis ved 50-70°C i 2-12 timer ved pH 6,0-7,0, for å gi produktene 3. Eventuelt forestres den fremtilte syre for å innføre en gruppe R2 som ovenfor bortsett fra hydrogen.
Ifølge Reaksjonsskjema B fremstilles difenylmetyl-derivater 4, ved omsetning av 3. med difenyldiazometan i acetonitril.
Ifølge Reaksjonsskjema C omsettes et cefalosporin t-butylester-derivat 8a med et l,2,3-tiadiazol-4-tiolat 2 for å gi 9 som med deretter befris for beskyttelsesgruppen for å gi cefalosporinderivatene 3..
Forbindelser som ligner på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i No-A-812701 (NO-C-161566) og EP-A3-0157000, men det er der tale om forbindelser hvor 1,2,3-tiadiadiazolringen er bundet til resten av molekylet gjennom 5-stillingen, i motsetning til 4-stillingen.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er ifølge i in vitro agaroppløsningstesten, som benytter Mueller-Hinton-agar, virksomme antibakterielle midler. Testforbin-delsene ble oppløst i en blanding av dimetylsulfoksyd og vandig natriumbikarbonat og påsatt som 1 ml medikament-oppløsning pluss 9 ml agar per skål. Inokulatet var en 5 timers TSB ristekultur fortynnet til IO"<2> med Mueller-Hinton-buljong som ble anbrakt i skålene med en "Steers' Replicator".
Resultatene av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen (angitt ved Eksem-pelnr., mot en rekke mikroorganismer er vist i Tabellene I og II uttrykt som minimal inhiberende konsentrasjon (MIC) i /ig/ml, sammenlignet med to forbindelser ifølge No-C-161566 (NO-A-812701) .
Eksempel 1
f Z) — 7— f f ( 2- amino- 4- tiazolyl) ( metoksyimino) acetvllamino]-8-okso-3-f f ( 5- fenyl- l, 2, 3- tiadiazol- 4- yl) tiolmetvll- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksvlsyre
En blanding av 0,5 g 3-[ (acetyloksy)metyl]-7/3-[ [ (2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, natriumsalt (Cefotaxime, natriumsalt), 0,4 g 5-fenyl-l,2,3-tiadiazol-4-tiol-natriumsalt og 10 ml vann ble omrørt og oppvarmet til 55-60°C i 5,5 timer med syrejustering til pH 6,5 hver time. Blandingen ble deretter avkjølt natten over og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble justert til pH 5 med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. Det gjenværende vandige lag ble filtrert gjennom kiselgur, pH justert til 5 og tilsatt til en 50 ml kolonne "Amberlite XAD-2" ionebytter-harpiks. Ko-lonnen ble vasket med vann og deretter med metanol. Metanol-ekstraktet ble inndampet, hvilket ga 150 mg av det ønskede produkt som et kremgult faststoff: IR (KBr) 1760 cm"<1> (/3-laktam -C=0).
Eksempel 2
( Z )- 7- f f( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetyl1amino]-3- r f r 5- r4- fl. 1- dimetvletvl) fenvll- 1. 2. 3- tiadiazol- 4- vntiol-metyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En blanding av 0,5 g Cefotaxime, natriumsalt, 0,4 g 5-[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-1,2,3-tiadiazol-4-tiol-kaliumsalt og 16 ml vann ble oppvarmet til 70°C i 5,5 timer mens pH ble juste rt til 6,8-7,2 og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble justert til pH 5 og ekstrahert med 3 0 ml etylacetat. Det vandi ge lag ble filtrert gjennom kiselgur og pH justert til 2,5 med 2N saltsyre. Det resulterende faststoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 86 mg av det ønskede produkt som et lyst orange faststoff [a]D<26> = -10° ±2 (0,885 DMSO) : IR (KBr) 1770 cm"<1> (/8-laktam -C=0) .
Eksempel 3
7- amino- 3-\\ r5-( 1. 1- dimetyletyl)- 1. 2, 3- tiadiazol- 4- yl 1-tiolmetvl1- 8- okso- 5- tia- l- azabicvklor4. 2. 01okt- 2- en- 2-karboksvisyre
En blanding av 3,55 g 3-[ (acetyloksy) metyl ]-7/?-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre (7-aminocefalosporansyre), 2,55 g 5-(1,1-dimetyletyl)-1,2,3-tiadi azol-4-tiol-natriumsalt, 1,11 g natriumbikarbonat, 65 ml vann og 30 ml aceton ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble behandlet med aktivkull og deretter filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble surgjort til pH 3,4 med 2N saltsyre. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,5 g av det ønskede produkt som et beige faststoff: IR (KBr) 1780 cm"1 (/3-1aktam -C=0).
Eksempel 4
7- amino- 3- r r f5-( 1, 1- dimetvletvl)- 1, 2. 3- tiadiazol- 4- yl)-tiolmetyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 01okt- 2- en- 2-karboksvlsyre difenylmetylester
En blanding av 1,4 g 70-amino-3-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-1,2,3-tiadiazol-4-yl]tio]metylJ-8-okso-5-tio-l-azabicyklo[4.2. 0]okt-2-en-2-karboksylsyre og 3,0 g difenyldiazometan i 50 ml acetonitril ble omrørt i 48 timer og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble renset ved gjentatt kromatografi på preparative TLC-plater under eluering med etylacetat:heksan (1:2), hvilket ga 914 mg av det ønskede produkt som et beige faststoff: IR (KBr) 1775 cm"<1> (/?-laktam - C=0) .
Eksempel 5
( Z)- 3- r f f 5-( 1, 1- dimetvletvl)- 1. 2. 3- tiadiazol- 4- vl1tiol-metyl1- 7- f r( metoksyimino)\ 2 -[( trifenvlmetvl) aminol- 4-tiazolyl]- acetyl] amino1- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo\ 4♦ 2. 0] okt- 2-en- 2-
karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 444 mg 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[Z]-metoksyiminoeddiksyre, 553 mg 7/3-amino-3-[ [ [5-(1,1-di-metyletyl) -1,2,3-tiadiazol-4-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 247 mg 2-etoksy-l(2H)-kinolinkarboksylsyre, etylester og 15 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløs-ningen ble ekstrahert med 0,5N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat og saltvann og deretter inndampet, hvilket ga 808 mg av det ønskede produkt som et gult glass: IR (KBr) 1785 cm"<1> (/3-laktam -C=0) .
Eksempel 6
( Z)- 7- rr( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetyl]- amino]-3- f f f5-( 1. 1- dimetyletyl)- 1, 2. 3- tiadiazol- 4- yl] tio1metyl]- 8-okso- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksvlsyre
En 750 mg porsjon (Z)-3-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-1,2,3-tiadiazol-4-yl]tio]metyl]-7/3-[ [ (metoksyimino) [2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-8-okso-5-tia-1- azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester og 5 dråper anisol ble oppløst i 10 ml diklormetan i et isbad. En 2 ml porsjon trifluoreddiksyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur, hvorpå den ble inndampet ved redusert trykk og utgnidd med eter. Det resulterende faststoff ble oppsamlet, vasket med eter, tørket i vakuum og deretter omrørt med 5 ml 80% maursyre i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 5 ml vann og filtrert. Filtratet ble behandlet med aktivkull, filtrert på nytt og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med eter, hvilket ga 260 mg av det ønskede produkt som et faststoff: IR (KBr) 1770 cm"<1 >laktam -C=0).
Eksempel 7
( 6R- trans)- 3- r[( 5- metvl- l. 2. 3- tiadiazol- 4- vl) tiolmetvl]-8- okso- 7- r( 2- tienvlacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicyklo f4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksylsyre. 1. 1- dimetyletvlester
En oppløsning av 2,60 g t-butyl 70-(tienylacetylamino)-3-j odmetyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat, 800 mg 5-metyl-l,2,3-tiadiazol-4-tiol-natriumsalt og 75 ml tørr etanol ble omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og residuet tatt opp i diklormetan, filtrert og deretter kromatografert over Bio-Sil A (40 x 400 mm) under eluering med en gradient av 0% til 2% metanol i diklormetan. De ønskede fraksjoner ble kombinert, inndampet og krystallisert fra etanol, hvilket ga 1,75 g av den ønskede forbindelse, smp. 155-157°C. <X>H NMR (300MHz, CDC13) : S 1,49 (s, 9H, t-butyl) ; 2,57 (s, 3H, CH3) ; 3,65 (AB kvartett, 2H, 4-CH2) ; 3,85 (s, 2H, CH2C0) ; 4,18 (AB kvartett, 2H, CH2S) ; 4,93 (d, 1H, J=4,9Hz, 6-H); 5,80 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H); [6,97 (m, 2H) og 7,26 (m, 1H)(tienyl)].
Eksempel 8
( 6R- trans)-3-[[( 5- metyl- l. 2. 3- tiadiazol- 4- yl) tiolmetyl]-8-okso-7- r f 2- tienvlacetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksv1syre
En kald (0°C) oppløsning av 2,62 g av produktet fra Eksempel 7 i 20 ml tørr anisol og 25 ml diklormetan ble behandlet med 20 ml trifluoreddiksyre. Etter inndampning ble residuet kromatografert som beskrevet i Eksempel 7, hvilket ga 950 mg av det ønskede produkt. <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : S 2,57 (s, 3H); 3,70 (AB kvartett, 2H, 4-CH2) ; 3,87 (s, 2H); 4,17 (AB kvartett, 2H, CH2S-); 4,97 (d, 1H, J=4,8Hz, 6-H); 5,76 (dd, 1H, J=9,24Hz, 4,8Hz, 7-H); [6,98 (m, 2H) og 7,24 (m, 1H)
(tienyl)].
Eksempel 9
C6R- trans)- 3- r f( 5- etyl- l, 2. 3- tiadiazol- 4- vl) tio] metyl1-8- okso- 7- r 2- tienvlacetyl) amino1- 5- tia- l- azabicvklo r 4. 2. 0] okt-2- en- 2- karboksvlsyre, 1, 1- dimetyletylester
En oppløsning av 2,62 g 7/8-(tienylacetylamino) -3-jodmetyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester, 900 mg 5-etyl-l,2,3-tiadiazo-4-yltiol, natriumsalt og 75 ml tørr etanol ble omrørt i 2 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diklormetan, filtrert og kromatografert på Bio-Sil A (40 x 400 mm) under eluering med en 0% til 2% gradient metanol i diklormetan. De ønskede fraksjoner ble kombinert og krystallisert fra etylacetat-heksan, hvilket ga 2,3 g av det ønskede produkt, smp. 167,5-169°C. <X>H NMR (300 MHZ, CDC13) : S 1,35 (t, 3H) ; 1,56 (s, 9H) ; 2,95 (g, 2H); 3,65 (AB kvartett, 2H, 4-CH2) ; 3,85 (s, 2H); 4,18 (AB kvartett, 2H, CH2S) ; 4,93 (d, 1H, J=4,9Hz, 6-H); 5,80 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H); [6,98 (m, 2H) og 7,26 (m, 1H) (tienyl)].
Eksempel 10
( 6R- trans)- 3-[ r( 5- etyl- l, 2. 3- tiadiazol- 4- yl) tio] metyl]-8- okso- 7- f( 2- tienylacetyl) amino]- 5- tia- l- azabicyklor 4. 2. 01okt-2- en- 2- karboksylsyre
En kald (0°C) oppløsning av 1,08 g av produktet fra Eksempel 9 i 5 ml tørr anisol og 25 ml diklormetan ble behandlet med 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og den rå syren oppløst i etylacetat og ekstrahert to ganger med 5% vandig natriumbikarbonat. De alkaliske ekstraktene ble kombinert, surgjort til pH 3 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Disse ekstraktene ble kombinert, tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga et lyst orange skum. Skummet ble suspendert i dietyleter og oppsamlet og ga 650 mg av det ønskede produkt. <4>l NMR (300 MHz, CDC13) : S 1,32 (t, 3H); 2,95 (g, 2H); 3,68 (AB kvartett, 2H, 4-CH2) ; 3,86 (s, 2H) ; 4,19 (AB kvartett, 2H, CH2S); 4,98 (d, 1H, J=4,8Hz, 6-H); 5,79 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H); [6,98 (m, 2H) og 7,25 (m, 1H) (tienyl)].
Eksempel 11
( 6R- trans)- 7-[\ f( 2- trifenylmetylamino)- 4-tiazolyl]( metoksyimino) acetyl] amino]- 3- f[( 5- metyl- 1. 2, 3- tiadiazol- 4- yl) tiolmetvl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklor4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksvlsvre. 1, 1- dimetvletylester
En oppløsning av 2,06 g (Z)-7/3-[ [[ (2-trifenylmetylamino) - 4-tiazolyl](metoksyimino)acetyl]amino]-3-jodmetyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, 750 mg 5-metyl-1,2,3-tiadiazol-4-tiol-natriumsalt og 50 ml etanol ble omrørt i 1 time og deretter konsentrert i vakuum. Det olje-aktige residuum ble tatt opp i diklormetan, filtrert og kromatografert over en Bio-Sil A kolonne (40 x 400 mm) under eluering med en gradient av 0% til 5% metanol i diklormetan. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi et orange skum som ble utgnidd med heksan, hvorpå det amorfe faststoff som ble oppsamlet ga 1,1 g av det ønskede produkt. <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : S 1,50 (s, 9H) ; 2,58 (s, 3H) 3,70 (AB kvartett, 2H, 4-H) ; 4,07 (s, 3H); 4,19 (AB kvartett, 2H, (CH2S) ; 5,02 (d, 1H, J=4,9Hz, 6-H); 5,93 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H); 6,73 (s, 1H, tiazol H); 6,85 (d, NH); 7,29 (bs, 15H) .
Eksempel 12
f6R- r6o:, 7B ( Z ) 11 - 7 f r ( 2- amino- 4- tiazolyl ( metoksyimino) - acetyl] amino1- 3- f r( 5- metyl- l. 2. 3- tiadiazol- 4- yl) tio] metyl]- 8-okso- 5- tia- l- azabicvklor4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En kald (0°C) oppløsning av 840 mg av produktet fra Eksempel 11 i 2 ml anisol og 10 ml tørr diklormetan ble behandlet med 5 ml trifluoreddiksyre. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlene fjernet i vakuum og den rå syren utgnidd med dietyleter. Den resulterende rå syre ble oppløst i et overskudd av 5% vandig natriumbikarbonat, filtrert og surgjort på nytt til pH 3. Det resulterende orange bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi det ønskede produkt. <X>H NMR (300 MHz, CD3SOCD3) : <S 2,45 (s, 3H) 3,55 )AB kvartett, 2H, 4-H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (AB kvartett, 2H, CH2S); 5,05 (d, 1H, J=4,9Hz, 6-H); 5,65 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,9Hz, 7-H); 6,75 (s, 1H, tiazol H) ; 7,21 (bs, NH2) ; 9,60 (d, NH) . Infrarødt absorbsjon (KBr pellet) 1770 cm"<1>.
Eksempel 13
( 6R- trans)- 7- f\\( 2- trifenvlmetviamino)- 4- tiazolyl]-( metoksyimino) acetyl] amino1- 3- f f f5- etyl- l, 2, 3- tiadiazol- 4- vll-tiolmetyl]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo r 4. 2. 0]okt-2-en-2-karboksylsyre, 1, 1- dimetyletylester
En oppløsning av 7,0 g 7/?-[ [[ (2-trifenylmetylamino)-4-tiazolyl](metoksyimino)acetyl]amino]-3-jodmetyl-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester, 1,68 g 5-etyl-l,2,3-tiadiazol-4-tiol-natriumsalt og 100 ml tørr etanol ble omrørt i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 75 ml diklormetan, overført til en 60 x 560 mm kolonne av Bio-Sil A og eluert med en gradient på 0% til 5% metanol i diklormetan. De ønskede fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 4,5 g av den ønskede forbindelse som et lysegult skum. <X>H NMR (300 MHz, CDC13) : S 1,34 (t, 3H); 1,55 (s, 9H); 2,94 (g, 2H) ; 3,70 (AB kvartett, 2H-4H); 4,06 (s, 3H); 4,18 (AB kvartett, 2H, CH2S); 5,02 (d, 1H, J=4,8Hz, 6-H); 5,91 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H); 6,75 (s, 1H, tiazol H); 6,81 (d, NH); 7,28 (bs, 15H) .
Eksempel 14
r6R- r6a, 7fi( Z)] l~ 7- f\( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino)-acetyl] amino]- 3- f f( 5- etyl- l. 2. 3- tiadiazol- 4- vl) tio1metyl1- 8-okso- 5- tia- l- azabicvklo r 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
Fremgangsmåten i Eksempel 12 ble gjentatt ved bruk av produktet fra Eksempel 13, hvilket ga det ønskede produkt.
<*>H NMR (300 MHZ, CD3SOCD3) : S 1,30 (t, 3H) ; 2,90 (q, 2H) ; 3,55 (AB kvartett, 2H, 4-H); 3,86 (s, 3H); 4,16 (AB kvartett, 2H, CH2S); 5,03 (d, 1H, J=4,8HZ, 6-H); 5,71 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H); 6,76 (s, 1H, tiazol H); 7,20 (bs, NH2) ; 9,60 (d,
NH) .
Eksempel 15
f Z)— 7— f f( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetyl1amino 1-3- f f f5- etyl- 1. 2. 3- tiadiazol- 4- yl] tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicvklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre, acetoksymetvlester
En kald (0°C) oppløsning av 200 mg (Z) -7/8-[ [ (2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[5-etyl-l,2,3-tiadiazol-4-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, natriumsalt i 10 ml tørr dimetylformamid ble behandlet med 200 mg jodmetylacetat. Etter 2 timer ved 0°C ble blandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert i vakuum til et skum som ble tatt opp i diklormetan og kromatografert på en Bio-Sil A kolonne under eluering med en gradient på 0% til 5% metanol i diklormetan. De ønskede fraksjoner ble konsentrert, hvilket ga et skum som ble utgnidd med eter og førte til 50 mg av den ønskede ester. Infrarødt spektrum (KBr pellet) 1775 cm"<1>.
Eksempel 16
( Z)— 7— f f( 2- amino- 4- tiazolyl)( metoksyimino) acetvllamino] 3- r f [ 5- etvl- l, 2, 3- tiadiazol- 4- vl1tio] metyl]- 8- okso- 5- tia- l-azabicvklo r4. 2. 01okt- 2- en- 2- karboksylsyre. etoksykarbonyl-etoksyester
Fremgangsmåten i Eksempel 15 ble gjentatt ved bruk av a-jodetyl etylkarbonat i stedet for jodmetylacetat, hvilket ga den ønskede forbindelse.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
hvor Rx er valgt fra (C^-Cg)alkyl, fenyl og (c1~c4)alkyl-substituert fenyl; R2 er valgt fra hydrogen, difenylmetyl, a-(c1~c4)alkanoyloksy(C1~C4)alkyl og t-butyl; og R3 er valgt fra
hydrogen,
og 2-tienylacetyl, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med formelen hvor Rx og R3 er som ovenfor angitt, og M er natrium eller kalium, i et oppløsningsmiddel i 2-12 timer med pH-regulering til 6,0-7,0, og eventuelt forestres den fremstilte syre hvor R2 er hydrogen, for å innføre en gruppe R2 som ovenfor bortsett fra hydrogen, eller b) en forbindelse med formel 4a:
hvor R1 er som ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel 5a:
hvor R3 er som ovenfor, bortsett fra hydrogen, og eventuelt hydrolyseres den dannede ester for å gi en forbindelse hvor R2 er hydrogen, eller c) en forbindelse med formel 8a
hvor R2 og R3 er som ovenfor, bortsett fra at R2 er forskjellig fra hydrogen, omsettes med en forbindelse med
formel 2, og eventuelt hydrolyseres den dannede ester for å gi en forbindelse hvor R2 er hydrogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen (Z)-7-[[(2-amino—4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[(5-fenyl-1,2,3-tiadiazol-4-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen (Z)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[5-[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-1,2,3-tiadiazol-4-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen (Z)-7-[[(2-amino-4-tiazolyl)(metoksyimino)acetyl]amino]-3-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-1,2,3-tiadiazol-4-yl]tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgansmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88299686A | 1986-07-08 | 1986-07-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872825D0 NO872825D0 (no) | 1987-07-07 |
| NO872825L NO872825L (no) | 1988-01-11 |
| NO171726B true NO171726B (no) | 1993-01-18 |
| NO171726C NO171726C (no) | 1993-04-28 |
Family
ID=25381778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872825A NO171726C (no) | 1986-07-08 | 1987-07-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3((1,2,3-tiadiazol-4-yl)tiometyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksylsyrederivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0252473A3 (no) |
| JP (1) | JPH0813820B2 (no) |
| KR (1) | KR950008320B1 (no) |
| AU (1) | AU599676B2 (no) |
| CA (1) | CA1284147C (no) |
| DK (1) | DK349687A (no) |
| FI (1) | FI88042C (no) |
| HU (1) | HU198070B (no) |
| IL (1) | IL83119A (no) |
| NO (1) | NO171726C (no) |
| NZ (1) | NZ220995A (no) |
| PH (1) | PH24324A (no) |
| PT (1) | PT85276B (no) |
| ZA (1) | ZA874941B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4803280A (en) * | 1986-07-08 | 1989-02-07 | American Cyanamid Company | Substituted 1,2,3-thia-diazole-4-thiolates |
| GB2517979A (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-11 | Taylor Kerr Couplings Ltd | Pipe coupling with dynamic axial restraint system |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399132A (en) * | 1980-08-11 | 1983-08-16 | American Cyanamid Company | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
| US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
| EP0168177A3 (en) * | 1984-06-28 | 1987-04-01 | Pfizer Limited | Cephalosporin antibiotics |
-
1987
- 1987-07-06 EP EP87109702A patent/EP0252473A3/en not_active Ceased
- 1987-07-07 DK DK349687A patent/DK349687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-07 PT PT85276A patent/PT85276B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 AU AU75311/87A patent/AU599676B2/en not_active Ceased
- 1987-07-07 ZA ZA874941A patent/ZA874941B/xx unknown
- 1987-07-07 FI FI872999A patent/FI88042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-07 NO NO872825A patent/NO171726C/no unknown
- 1987-07-08 IL IL83119A patent/IL83119A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-08 KR KR1019870007330A patent/KR950008320B1/ko active IP Right Grant
- 1987-07-08 NZ NZ220995A patent/NZ220995A/xx unknown
- 1987-07-08 PH PH35510A patent/PH24324A/en unknown
- 1987-07-08 JP JP62170845A patent/JPH0813820B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-08 CA CA000541586A patent/CA1284147C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-08 HU HU873079A patent/HU198070B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7531187A (en) | 1988-01-14 |
| IL83119A0 (en) | 1987-12-31 |
| NZ220995A (en) | 1989-10-27 |
| NO171726C (no) | 1993-04-28 |
| IL83119A (en) | 1993-04-04 |
| PT85276B (pt) | 1990-03-30 |
| DK349687D0 (da) | 1987-07-07 |
| DK349687A (da) | 1988-01-09 |
| EP0252473A2 (en) | 1988-01-13 |
| JPH0813820B2 (ja) | 1996-02-14 |
| FI88042B (fi) | 1992-12-15 |
| FI872999A0 (fi) | 1987-07-07 |
| NO872825D0 (no) | 1987-07-07 |
| FI872999A (fi) | 1988-01-09 |
| NO872825L (no) | 1988-01-11 |
| FI88042C (fi) | 1993-03-25 |
| PH24324A (en) | 1990-05-29 |
| ZA874941B (en) | 1988-02-24 |
| AU599676B2 (en) | 1990-07-26 |
| CA1284147C (en) | 1991-05-14 |
| HU198070B (en) | 1989-07-28 |
| JPS6388188A (ja) | 1988-04-19 |
| EP0252473A3 (en) | 1989-07-05 |
| KR890002181A (ko) | 1989-04-08 |
| KR950008320B1 (ko) | 1995-07-27 |
| PT85276A (en) | 1987-08-01 |
| HUT45070A (en) | 1988-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE438677B (sv) | Forfarande for framstellning av ny cefalosporinderivat | |
| HU185628B (en) | Process for the preparation of new oxime derivatives of 3-bracket-alkoxy-methyl-bracket closed- or 3-bracket-alkylthia-methyl-bracket closed-7-bracket-amino-thiazolyl-acetamido-bracket closed-ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
| HU182052B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| NZ203360A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0333712B2 (no) | ||
| NZ225754A (en) | Cephalosporin derivatives; medicaments and methods for preparation and treatment | |
| NZ203312A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| US4316024A (en) | Dioxo piperazine compounds | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| NO171726B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3((1,2,3-tiadiazol-4-yl)tiometyl)-8-okso-5-tia-1-azabicyklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksylsyrederivater | |
| PL104617B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych oksadeztiacefalosporyn | |
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US3637678A (en) | Delta-2 cephalosporin compounds | |
| NZ211111A (en) | 4-octenes and pharmaceutical compositions | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| EP0346465A1 (en) | 1-carboxy-1-vyniloxyiminoaminothiazole cephalosporing derivatives and process for their preparation | |
| US5244892A (en) | Cephem compounds, and antibacterial agents | |
| US4927922A (en) | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters | |
| NO873126L (no) | Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. | |
| CS196272B2 (en) | Method of producing delta up 3-cephalosporin esters |