NO873126L - Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. - Google Patents

Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling.

Info

Publication number
NO873126L
NO873126L NO873126A NO873126A NO873126L NO 873126 L NO873126 L NO 873126L NO 873126 A NO873126 A NO 873126A NO 873126 A NO873126 A NO 873126A NO 873126 L NO873126 L NO 873126L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
carboxylic acid
oxo
thia
azabicyclo
Prior art date
Application number
NO873126A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873126D0 (no
Inventor
William Vincent Curran
Robert Babine
Ving Jick Lee
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/920,399 external-priority patent/US4760140A/en
Priority claimed from US06/920,397 external-priority patent/US4800199A/en
Priority claimed from US06/920,398 external-priority patent/US4866169A/en
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO873126D0 publication Critical patent/NO873126D0/no
Publication of NO873126L publication Critical patent/NO873126L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder forbindelser med de følgende formler:
hvori R er hydrogen eller difenylmetyl; Ri er hydrogen, alkyl(Ci-C3), vinyl, acetyloksymetyl, difenylmetyl, CH2OCH2CH2Si(CH)3 , Si(CH3)3eller hvori R4er hydrogen eller alkyl(Ci-C6); og Y er
hvori A er HC, N eller R3_C, hvori R3er acetyl eller benzyl;
og R2er alkyl(Ci-C3), fenyl, karboksylsyre, (2,2,2-trikloretoksy ) karbonyl , [2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl, fenylmetylaminokarbonyl eller etoksykarbonyl.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse dannes nye mellomprodukter ifølge reaksjoner som er oppsummert i Skjema 1.
Nitrosering av t-butylester 1_ gav oksiminoderivat 2_ som en olje som ble metylert med dimetylsulfat og kaliumkarbonat i aceton og gav metoksim 3_. Forbindelse 3_ ble renset ved kromatografering og gav den rene (Z)-metoksimo-forbindelse som en olje som krystalliserte ved henstand.
Behandling av forbindelse 3_ med trif luoreddiksyre gav den ønskede (Z)-metoksimosyre 4 som en hvit krystallinsk forbindelse. Forbindelsene 2^3_, og 4_ er nye forbindelser.
Kondensering av kloroksiminosyre 4_ med 7-aminocefalosporin-forbindelsen, f.eks. forbindelse 5, kan utføres på flere forskjellige måter. Ved å bruke et beskyttet derivat av forbindelse 5, f.eks. trimetylsilyletoksymetylester 5a eller benzhydrilester 5b, kan reaksjonen gjennomføres med bruk av l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,3-dihydrokinolin for å gi de beskyttede derivater 6a. og 6b. Fjerning av de beskyttende grupper med trifluoreddiksyre gir detønskede mellomprodukt 7. Alternativt kan forbindelse 4_ overføres til syrekloridet 4b og kondenseres med trimetylsilylester 5c, som fremstilles på stedet. Den vanlige bearbeidelse og rensing av denne reaksjons-blanding gir forbindelse 7_.
Omsetningen av den beskyttede forbindelse 6a med tiourinstoff gir trimetylsilyletoksymetyl-esteren av cefalosporin J3
som lett kan overføres til det ønskede sluttprodukt, forbindelse 9 ved behandling med trifluoreddiksyre. Tilsvarende kan forbindelse 9_ fremstilles direkte ved kondensering av forbindelse 1_ med tiourinstof f .
Alternativt kan disse reaksjoner gjennomføres ved bruk av radioaktivt tiourinstoff som resulterer i et radioaktivt-merket cefalosporin-antibiotikum.
Fremstilling av mellomproduktforbindelse 1_ °le først forsøkt ved bruk av fremgangsmåten som er beskrevet av Ochiai,
et al. J. Antibiotics, 34, 186 (1981) som er illustrert i Skjema IV. Forbindelse 10_ (fremstilt på stedet ved omsetning
av diketen med klorin) ble kondensert med 7-aminocefalosporansyre 5_ for å gi forbindelse 10_ som ble overført til oksim ljL med salpetersyrling. Forsøk på metylering av forbindelse 11_ ved de vanlige fremgangsmåter gav en blanding av produkter hvorfra lite eller intet av den ønskede forbindelse 7 kunne isoleres. Sannsynligvis er den kompliserende faktor i denne siste
reaksjon tilstedeværelsen av 1,2,3-tiadiazol-enheten i 3'-posisjon på cefalospdrinet. Under reaksjonsbetingelsene reagerer antageligvis denne heterocykliske gruppen også med alkyleringsmidlet dimetylsulfat som således har ansvar for det dårlige utbyttet av detønskede produkt 7_.
Et mellomprodukt tilsvarende 4b er beskrevet av Farge, et_ al. (U.S. Patent 4,307,230) som vist i Skjema V. Ulempene ved denne fremgangsmåte er at den er lengre og også at trinn 3 er meget lite effektivt, dvs., 52 g av oksiminoesteren som det ble startet med, gav bare 8,9 g av oksiminosyren.
1) En stabil krystallinsk forbindelse 4 ble fremstilt i tre trinn fra et kommersielt tilgjengelig utgangsmateriale 1^
(Skjema I).
2) Denne forbindelsen kan benyttes til å fremstille mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av viktige cefalosporin-antibiotika (forbindelse 7_ (Skjema II).
Forbindelsene i denne oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjerna:
Ifølge Skjema VI omsettes en 7-aminocefalosporansyre, difenylmetylester hvor Ri er som beskrevet ovenfor, med 2,2,2-trikloretoksykarbonylisotiocyanat i et oppløsningsmiddel så som diklormetan og gir et 3-substituert-8-okso-7-[[tiokso[[2,2,2-trikloretoksy)-karbonyl]amino]metyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo-[4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karboksylsyre , dif enylmetylester , :L, hvor Ri er som beskrevet ovenfor og Y er Forbindelse 1 omsettes deretter med sinkstøv, iseddik og 1 M kaliumdihydrogenfosfat i tetrahydrofuran, og det gir forbindelse 2, en 3-substituert-7-[[[[(2,2-dikloretoksy)karbonyl]amino]-tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, dif enylmetylester og forbindelse 3_, en 3-substituert-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester hvor Ri er som beskrevet ovenfor og Y er eller disse forbindelsene skilles og renses ved kromatografering.
I henhold til Skjema VII, omsettes 6-aminopenicillansyre, dif enylmetylester 4_ med tiofosgen og natriumacetat i etylacetat og gir isotiocyanatderivatet 5_, som deretter omsettes med ammoniumacetat i etylacetat og vann og gir tiourinstoffderivat i.
Alternativt kan 4 overføres direkte til 6_ uten isolering av5<_>ved å omsette 4_ som beskrevet ovenfor og deretter tilsette ammoniumhydroksyd litt etter litt.
Reaksjonen som er beskrevet i Skjema V, kan også benyttes for å overføre 7-aminocefalosporansyre, difenylmetylestrene 1 (Skjema IV) til de tilsvarende tiourinstoffderivater 3
(Skjema VI).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse overføres deretter til forbindelser med formel:
hvor Ri er som beskrevet ovenfor, Rs er hydrogen, natrium eller kalium og Re er fenyl, COOH, COOalkyl(Ci-C3> , alkyl(Ci-C3) eller COOCH2CC13, som er virksomme antibakterielle midler.
Forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjerna: Ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor omsettes en 3-substituert-8-okso-7-[(aminotioksometyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 1, hvor Ri er som beskrevet ovenfor og med et a-halogenkarbonylderivat hvor R2er som beskrevet ovenfor og kaliumkarbonat i acetonitril og gir difenylmetylester 2 som deretter omsettes med trifluoreddiksyre og anisol i diklormetan ved 0° C og gir produkt 3_, hvor Ri og R2er som beskrevet ovenfor og R er hydrogen. Hvis R er alkalimetall eller jordalkalimetall, løses produktene 3_ opp i vann og til denne oppløsningen tilsettes et alkalimetallbikarbonat eller et jordalkalimetallbikarbonat, og den resulterende blanding røres deretter. Vannet dampes bort, og det ønskede antibakterielle middel hvor R er alkalimetall eller jordalkalimetall er fremstilt.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
Ifølge reaksjonsskjemaet ovenfor omsettes en 3-substituert-7-[(aminotioksonretyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 1, hvor Ri er som beskrevet ovenfor, med N,N-dimetylformamid-dietylacetal i diklormetan og gir den 3-substituerte-7-[[[[(dimetylamino)-metylen]amino]tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 2, som omsettes med et 2-brom-substituert etanon med formel R4COCH2Br, hvor R4er som beskrevet ovenfor og kaliumkarbonat i acetonitril, og produkt .3 dannes.
Dif enylmetylester 3_ kan overføres til den frie karboksylsyre hvor R2er hydrogen ved behandling med anisol og trifluoreddiksyre i diklormetan.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse hvor R2
er hydrogen, er biologisk virksomme og har antibakteriell virkning når de testes ved Muller-Hinton agarfortynningsmetode på en rekke forskjellige organismer. Resultater av denne test med representative forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell I.
Forbindelser med den følgende formel:
hvori R er hydrogen og Ri og A er som definert ovenfor, er biologisk virksomme og har antibakteriell virkning når de testes med Muller-Hinton agarfortynningsmetode på en rekke forskjellige organismer. Resultatene av denne testen med representative forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell I.
£4
Forbindelsene med følgende formel:
hvori R er hydrogen og Ri og R2er som definert ovenfor, er også biologisk virksomme og har sterk antibakteriell virkning når de testes ved Miiller-Hintons agarf ortynningsmetode på en rekke forskjellige organismer. Resultatene av denne testen med representative forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse, er vist i Tabell II.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye mellomproduktforbindelser.
EKSEMPEL I
j;- butyl 4- klor- 2-( Z)- hydroksyimino- 3- oksobutanoat
En oppløsning av 35,6 g natriumnitritt i 100 ml vann ble tilsatt til en kald oppløsning av t-butyl 4-klor-3-oksobutanoat (100,9 g, 0,439 mol av 84 % materiale<*>) i 400 ml eddiksyre som inneholdt 50 ml vann i løpet av et tidsrom på en halv time under røring. Blandingen ble rørt kaldt i ytterligere en time, derettet lagret kaldt over natten. Blandingen ble fortynnet med 500 ml porsjoner vann, 500 ml mettet natriumbikarbonat, ;500 ml vann og 500 ml NaCl-oppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat og dampet inn og gav en ravfarget olje, utbytte 88,6 g (91 % utbytte). Dette materialet ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing. ;EKSEMPEL 2;£.~ butyl 4- klor- 2- ( Z) - metoksimino- 3- oksobutanoat Dimetylsulfat (35,0 ml, 0,370 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på en time til en kald, rørt blanding av t-butyl 4-klor-2-(_Z.)-hydroksyimino-3-oksobutanoat (85,7 g, 0,386 mol) og kaliumkarbonat (71,5 g, 0,518 mol) i 500 ml tørr aceton. Blandingen ble rørt kjølig i ytterligere 3,0 timer, helt i 500 ml vann og ekstrahert med to 500 ml alikvoter etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket med vann og natriumkloridoppløsning, deretter tørret over magnesium-sulf at. Bortdamping av etylacetat under redusert trykk gav en olje som ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel 60 med bruk av etylacetat:heksan (1:4) til utvasking, og gav 44,4 g (51 %) av en olje som krystalliserte etter henstand ved romtemperatur i flere dager: IR (ren, cm-<1>) 1720 og 1740 ;(C=0): NMR (CDCL3) 1,54 [S, 9H, -C(CH3)3], 4,11 (S, 3H,;-OCKo ) , 4,58 (S, 2H, -CH2-). Anal: Beregnet for C9H14N04CI:;C, 45,87; H, 5,99; N, 5,94; Cl, 15,04. Funnet: C, 45,25; H, 5,95; N, 5,98; Cl, 15,26. ;<*>Denne forbindelsen ble anskaffet fra Lonza Chemical Co.,
Fair Lawn, New Jersey.
EKSEMPEL 3
4- klor- 2-( Z)- metoksyimino- 3- oksobutansyre
En oppløsning av t-butyl 4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutanoat (8,65 g, 0,0367 mol) i 50 ml metylenklorid og 50 ml trifluoreddiksyre ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Det ble tilsatt ytterligere 15 ml trifluoreddiksyre og rørt i ytterligere 11/4 time, deretter dampet inn til tørrhet under redusert trykk (30°C). Residuet ble løst opp i 50 ml metylenklorid, dampet inn (30°C) og residuet ble krystallisert ved bruk av metylenklorid:heksan, og det gav 4,40 g (67 %) av krystalllinsk, fast stoff, sm.p. 91-93°C: IR (KBr, cm"<1>) 1705 og 1725 (C=0): NMR (CDCla) 6 4,20 (S, 3H, -OCH3), 4,63 (S, 2H,
-CH2-), 11,11 (S, 1H, -OH) . Anal: Beregnet for CsHbNCmCI:
C, 33,51; H, 3,38; N, 7,81; Cl, 19,81. Funnet: C, 33,21;
H, 3,16; N, 7,90; Cl, 19,63.
EKSEMPEL 4
73- [ 4- klor- 2-( Z)- metoksyimino- 3- oksobutyramido]- 3-[( l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiornetyl]cef-3-em-4-karboksylsyre
Fremgangsmåte A
Oksalylklorid (0,87 ml, 10 mmol) ble tilsatt dråpevis til en iskald oppløsning av 4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutansyre (1,79 g, 10 mmol) og pyridin (0,81 ml, 10 mmol) i 50 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt kjølig i 15 minutter, ved romtemperatur i 15 minutter, deretter dampet inn til tørrhet under redusert trykk (30°C). Residuet ble løst opp i 50 ml metylenklorid og tilsatt i løpet av 30 minutter til en iskald is/metanolbad-oppløsning av 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre (3,30 g, 10 mmol) og bistrimetylsilylacetamid (10 ml, 40,5 mmol) i 100 ml etylacetat (som på forhånd var rørt ved romtemperatur i 6 timer). Blandingen ble rørt kjølig i ytterligere 15 minutter, deretter ved romtemperatur i 30 minutter, og helt i en blanding av 100 ml etylacetat og 50 ml vann. Den resulterende blanding ble filtrert for å fjerne noe uoppløselig materiale, filtratet.ble skilt fra og etylacetatlaget ble ekstrahert med fire 100 ml alikvoter vann, deretter tørret over magnesiumsulfat. Etyl acetatet ble filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat og deretter rørt med 150 ml 0,2N natriumbikarbonat-oppløsning. Lagene ble skilt og den organiske fasen ble på ny ekstrahert med 50 ml 0,2N natriumbikarbonat-oppløsning. De samlede vandige lag ble gjort sure til pH 2,2 med 4N saltsyre og ekstrahert med to 100 ml porsjoner etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket med vann og NaCl-oppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat. Bortdamping av etylacetatet gav det ønskede produkt (1,64 g) som et lys gult glass. IR (KBr, cm-<1>) 1780, 1755, og 1675; NMR (DMSO-de) 5 3,70 (dublettpar,
2H, J = 17,9Hz, endocyklisk -CH2S-), 4,05 (S, 3H, -OCH3), 4,25 (dublettpar, 2H, J = 15Hz, eksocyklisk -CH2-S-), 4,85 (S, 2H, CICH2-), 5,20 (d, 1H, J = 3,7Hz, 6H av 7ACA), 5,80 (dobbel dublett, 1H, J = 3,7 og 8,4Hz, 7H av 7ACA), 8,89 (S, 1H, tiadiazol H), 9,48 (d, 1H, J = 8,4Hz, -NH).
Fremgangsmåte B
2-(trimetylsilyl)etoksymetyl 73-[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-karboksylat (1,5 g, 2,41 mmol) ble rørt i 25 ml trifluoreddiksyre i 1,0 time ved romtemperatur. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet ved 40°C og residuet løst opp i metylenklorid og igjen dampet inn under redusert trykk. Residuet ble fordelt i 75 ml etylacetat og 150 ml 0,2N natriumbikarbonat-oppløsning. Lagene ble skilt og etylacetatet ble ekstrahert med ytterligere 25 ml 0,2N natriumbikarbonat-oppløsning. De samlede vandige porsjoner ble surgjort til pH 2,5 og ekstrahert med 75 ml alikvoter av etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket med NaCl-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og dampet inn og gav 0,83 g (75 %) av et gult glass.
Fremgangsmåte C
Difenylmetyl 7-[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat
(3,25 g, 4,94 mmol) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Fremgangsmåte B og gav 2,11 g (87 %) av detønskede produkt.
EKSEMPEL 5
2-( trimetylsilyl) etoksymetyl 7- amino- 3[( 1, 2, 3-tiadiazol- 5- yl) tiometyl] cef- 3- em- 4- karboksylat
En blanding av 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre (3,30 g, 10 mmol) og trietyl-amin (1,40 ml, 10 mmol) i 50 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 1,0 time. Trimetylsilyletoksymetylklorid (1,80 ml, 10 mmol) ble tilsatt dråpevis, reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter helt i 100 ml vann og ekstrahert med 80 ml etylacetat. Etylacetat-ekstraktet ble vasket med 75 ml alikvoter av mettet natriumbikarbonat, vann og NaCl-oppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat. Bortdamping av oppløsningsmidlet gav 3,05 g av produktet som en gulbrun olje: NMR (CDCI3) 5 0,03 [S, 9H, Si(CH3)3], 0,95 (t, 2H, J = 7,5 Hz, -CH2 Si) , 2,00 (S, 2H, NH2) , 3,50 (m, 4H, -OCHzSi og endocyklisk -CH2-S-), 4,00 (S, 2H, eksocyklisk -CH2S-), 4,60 (d, 1H, J = 5,0Hz, 6H av 7ACA), 4,80 (d, 1H, J = 5,0Hz, 7H av 7ACA), 5,30 (S, 2H, -OCH2O-), 8,40 (S, 1H, tiadiazol H).
EKSEMPEL 6
Difenylmetyl 73~[ 4- klor- 2-( ZJ- metoksyimino- 3-oksobutyramido]- 3-[( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl]-cef- 3- em- 4- karboksylat
En oppløsning av 4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutansyre (4,05 g, 22,6 mmol), difenylmetyl 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat (11,2 g, 22,6 mmol) og l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin (5,58 g, 22,6 mmol) i 200 ml metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble dampet inn til tørrhet under redusert trykk og residuet ble tatt opp i 150 ml etylacetat som ble ekstrahert med 50 ml alikvoter av IN saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonat, vann og NaCl-oppløsning. Etylacetatet ble tørret over magnesiumsulfat, dampet inn til tørrhet og det resulterende produkt ble renset ved "flash"-kromatografi på silikagel 60 med bruk av etylacetat:heksan (1:2) til utvasking og det gav 3,34 g av den ønskede forbindelse: NMR (CDC13) 5 3,52 (par av d, 2H, J = 18Hz, endocyklisk -CH2S-), 4,05 (par av d, 2H, J = 13Hz, eksocyklisk -CH2S-), 4,15 (S, 3H, -OCH3)j, 4,59 (S, 2H, CICH2-), 5,04 (d, 1H, J = 4,7Hz, 6H av 7ACA), 5,88 (dd, 1H, J = 4,7 og 8,6 Hz, 7H av 7ACA), 6,89 (S, 1H, -CH-), 7,33 (m, 10H, aromatisk H), 8,37 (S, 1H, tiadiazol H).
EKSEMPEL 7
2-( trimetylsilyl) etoksymetyl 73~ [ 4- klor- 2-( Z .) - metoksyimino- 3- oksobutyramido] - 3- [ ( 1, 2 , 3- tiadiazol-5- yl) tiometyl] cef- 3- em- 4- karboksylat
En oppløsning av 4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutansyre (2,17 g, 4,77 mmol), 2-(trimetylsilyl)-etoksymetyl 7-amino-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karboksylat (0,85 g, 4,77 mmol), og l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydro-kinolin (1,18 g, 4,77 mmol) i 40^1 metylenklorid ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter bearbeidet som beskrevet i Eksempel 6, og det gav 0,615 g av esteren. NMR (CDCI3) 5 0,03 [S, 9H, -Si(CH3)3], 0,97 (t, 2H, J = 7,5Hz, -CHzSi-), 3,62 (par av d, 2H, J = 18Hz, endocyklisk -CH2S-), 3,75 (m, 2H, -OCH2-), 4,17 (par av d, 2H, J = 13,3Hz, eksocyklisk -CH2S), 4,18 (S,
3H, -OCH3), 4,63 (S, 2H, -CICH2-), 5,07 (d, 1H, J = 4,9, 6H av 7ACA), 5,38 (par av d, 2H, J = 6,0Hz, -OCH2O), 5,87 (dd, 1H,
J = 4,9 og 8,5Hz, 7H av 7ACA), 7,22 (d, 1H, J = 8,5 Hz, -NH-), 8,52 (S, 1H, tiadiazol H).
EKSEMPEL 8
2-( trimetylsilyl) etoksymetyl 73~[ 2-( 2- amino-tiazolyl- 4- yl) - (_ Z_) - 2- metoksyiminoacetamido] - 3- [( 1, 2, 3-tiadiazol- 5- yl) tiometyl] cef- 3- em- 4- karboksylat Fremgangsmåte A
En oppløsning av 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl 73-[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat (622 mg, 1 mmol) og tiourinstoff (76 mg, 1 mmol) i 8 ml dimetylacetamid ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonat, vann og NaCl-oppløsning. Etylacetat-oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, dampet inn ved redusert trykk, og det resulterende produkt ble renset ved preparativ tykkskikt- kromatografi på silikagel med bruk av etylacetat:heksan (2:1) til utvasking, og det gav 124 mg av detønskede produkt: NMR (DMSO-de + CDCI3) 5 0,03 [S, 9H, -Si(CH3)3], 0,96 (t, 2H,
J = 7,5Hz, -CH2Si-), 3,62 (S, 2H, endocyklisk -CH2S-), 3,74 (t, 2H, J = 7,5Hz, -0CH2Si-), 4,02 (S, 3H, -0CH3), 4,15 (dublettpar, 2H, J = 13,4Hz, eksocyklisk -CH2-S), 5,12 (d, 1H, J = 4,7Hz, 6H av 7ACA), 5,37 (m, 2H, -OCH2O), 5,90 dobbel dublett, 1H, J = 8.4 og 4,7Hz, 7H av 7ACA), 6,15 (S, 2H, -NH2), 6,80 (S, 1H, tiadiazol H), 8,55 (S, 1H, tiadiazol H), 9,15 (d, 1H, J = 8,4Hz, -NH-).
Fremgangsmåte B
En oppløsning av natrium 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat (535 mg, 1 mmol) og 2-(trimetylsilyl)etoksymetylklorid (0,18 ml, 1 mmol) i 5 ml dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonat, vann og NaCl-oppløsning, deretter tørret over magnesiumsulfat. Bortdamping av oppløsningsmidlet gav 535 mg produkt. De infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektre var de samme som for materialet beskrevet i Fremgangsmåte A.
EKSEMPEL 9
73-[ 2-( 2- aminotiazol- 4- yl)-( Z )- 2- metoksyimino-acetamido]- 3-[( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl]-cef- 3- em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 73~[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-okso-butyramido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre (254 mg, 0,52 mmol) og tiourinstoff (80 mg,
1.05 mmol) i 8 ml dimetylacetamid ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter helt i 20 ml isvann. pH ble justert til 3,5 med fortynnet natriumbikarbonat og produktet ble samlet ved filtrering, ubytte 125 mg.
De følgende eksempler illustrerer fremstilling av slutt-produktene .
EKSEMPEL 10
( 6- R- trans)- 3-[( acetyloksy) metylj- 8- okso- 7-[ [ tiokso [[( 2, 2, 2- trikloretoksy) karbonyl]-amino] metyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 4,03 g karbon(isotiocyanatid)syre, 2,2,2-trikloretylester, 7,49 g (6R- trans)-3-[(acetyloksy)mety1-7-amino-8-okso-5-t.ia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre , difenylmetylester og 125 ml diklormetan ble rørt i 30 minutter, deretter filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat og dampet
26
inn, og det gav 11,47 g av denønskede forbindelse [a] D =+29° ±2° (c 0.. 51 % CHC13 ) .
EKS EMPEL 11
( 6R- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[( aminotioksometyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester og
( 6_ R-trans) - 3 - [ ( acetyloksy) metyl] - 7-[ [ [ [ ( 2, 2- dikloretoksy) karbonyl] amino]-tioksometyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 1,16 g (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[[tiokso[[(2,2,2-trikloretoksy)karbonyl]amino]metyl]-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 660 mg sinkstøv, 0,25 ml iseddik, 2 ml IM vandig kaliumdihydrogenfosfat og 10 ml tetrahydrofuran ble rørt i 1 time og deretter filtrert. Filtratet gjennomgikk "flash"-kromatografi, ble utvasket med etylacetat:lettbensin i en 1:1 til 1:2 gradient, og det gav 340 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)-metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester og 30 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[[[(2,2-dikloretoksy)-karbonyl]amino]tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester.
EKSEMPEL 12
[ 22r ( 2a , 5oc, 63 ) ] - 3 , 3- dimetyl- 7- okso- 6-[[ tiokso[[( 2, 2, 2- trikloretoksy) karbonyl]-amino] metyl] amino]- 4- tia- l- azabicyklo-[ 3. 2. 0] heptan- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En 5,0 ml porsjon trikloretoksy-klorformat ble tilsatt dråpevis til en varm (50°C) oppløsning av kaliumtiocyanat i 100 ml acetonitril. Denne oppløsningen ble rørt ved 50°C i 20 minutter, fikk deretter kjølne til romtemperatur og ble avkjølt i et isbad. Den resulterende oppløsning ble filtrert og konsentrert i vakuum. Vakuumdestillasjon av residuet ved 70°C, lmm Hg, gav 7,60 g 2,2,2-trikloretoksykarbonyltiocyanat.
En 14,04 g porsjon 6-aminopenicillansyre benzhydrylester pTSOH-salt ble fordelt mellom 150 ml diklormetan og mettet vandig natriumbikarbonat. Diklormetanlaget ble skilt fra og tørret over natriumsulfat. Til denne oppløsning ble tilsatt 5,63 g 2,2,2-trikloretoksykarbonyltiocyanat. Denne blandingen ble rørt i 1 time, filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat og konsentrert, og det gav 13,3 g av detønskede produkt som et hvitt skum.
EKSEMPEL 13
3, 3- dimetyl- 6- isotiocyanat- 7- okso- 4-tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] heptan- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En 555 mg porsjon av 6-amino-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester ble løst opp i 20 ml etylacetat. En porsjon på 400 mg natriumacetat ble løst opp i 10 ml vann og tilsatt til oppløsningen ovenfor. En porsjon på 0,09 ml tiofosgen ble tilsatt, blandingen rørt i 15 minutter og lagene skilt. Det organiske lag ble vasket med NaCl-oppløsning, tørret og dampet inn, og det gav 447 mg av denønskede forbindelse.
EKSEMPEL 14
6-[( aminotioksometyl)- 3, 3- dimetyl- 7-okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] heptan- 2-karboksylsyre, difenylmetylester
En porsjon på 447 mg av 3,3-dimetyl-6-isotiocyanat-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester ble løst opp i 15 ml etylacetat. En oppløsning av 1 g ammoniumacetat i 10 ml vann ble tilsatt. Seks dråper konsentrert ammoniumhydroksyd ble tilsatt under røring. Røringen fortsatte i 1 time, deretter ble lagene skilt. Det organiske lag ble vasket to ganger med NaCl-oppløsning, tørret og dampet inn til 5 ml. Dette ble fortynnet til 100 ml med heksan og avkjølt.
Det faste stoff ble samlet, og det gav
261 mg av denønskede forbindelse.
EKSEMPEL 15
6-[( aminotioksometyl) amino]- 3, 3- dimetyl-7- okso- 4- tia- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] heptan-2- karboksylsyre, difenylmetylester
En porsjon på 0,9 ml tiofosgen ble tilsatt til en rørt blanding av 5,55 g 6-amino-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester i 100 ml etylacetat og 5,0 g ammoniumacetat i 50 ml vann. Etter røring i 10-15 minutter, ble konsentrert ammoniumhydroksyd tilsatt litt etter litt i løpet av 5 timer. Lagene ble skilt og det organiske laget vasket to ganger med NaCl-oppløsning, tørret, dampet inn til ca. 20 ml og avkjølt. Det faste stoff ble samlet, og det gav 2,385 g av den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 16
3-[( acetyloksy) metyl]- 7- isotiocyanat-8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksylsyre, difenylmetylester Fremgangsmåten fra Eksempel 13 ble fulgt med bruk av
439 mg 3-[(acetyloksy)metyl]-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester og 240 mg natriumacetat, og dette gav 535 mg av den ønskede forbindelse som en gul olje.
EKSEMPEL 17
( iiR,- cis) - 3 - [ ( ace ty loksy) metyl ] - 7- [ ( aminotioksometyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenyImetylester
Fremgangsmåten fra Eksempel 15 ble fulgt med bruk av
4,39 g 3-[(acetyloksy)metyl]-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester. Den resulterende olje ble løst opp i 25 ml etylacetat, heksan ble tilsatt under oppvarming for å hjelpe oppløsningen, deretter fikk blandingen stå i flere timer og ble avkjølt. Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet dampet inn til et glass. Dette glass ble løst opp i en liten mengde etylacetat, silikagel ble tilsatt, blandingen dampet inn til tørrhet og påført på toppen av en 150 g silikagelkolonne. Kolonnen ble "flash"-kromatografert med utvasking som følgende:
Fraksjonene 1 til 8 - 8x80 ml etylacetat:heksan
(30:70)
Fraksjonene 9 til 20 - 12x80 ml etylacetat:heksan
(40:60)
Fraksjonene 21 til 24 - 4x100 ml etylacetat:heksan
(50:50)
Fraksjonene 25 til 34 - 10x100 ml etylacetat:heksan
(30:20)
Fraksjon 31 ble dampet inn og krystallisert ut fra en liten mengde etylacetat:heksan, og det gav 44 mg av den ønskede forbindelse som lys gule krystaller.
EKSEMPEL 18
( 6R- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso-7-[( 4- fenyl- 2- tiazolyl) amino]- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-
karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 539 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 240 mg 2-brom-l-fenyletanon, 85 mg kaliumkarbonat og 7 ml acetonitril ble rørt over natten, deretter filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat. Filtratet ble dampet inn, og det gav 660 mg av den ønskede forbindelse [°<]D = +68° ±3° (c, 0,4 kloroform).
EKSEMPEL 19
( 6R- trans)- 3- r( acetyloksy) metyl]- 7-[ [ 4-etoksykarbonyl)- 2- tiazolyl] amino]- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-
karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 450 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 195 mg 3-brom-2-oksopropansyre, etylester, 70 mg kaliumkarbonat og 7 ml acetonitril ble rørt over natten og deretter filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat. Filtratet ble dampet inn, og det gav 510 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[4-(etoksykarbonyl)-2-tiazolyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester.
En blanding av 105 mg av esteren ovenfor, 0,5 ml trifluoreddiksyre, 2 dråper anisol og 2 ml diklormetan ble rørt ved 0°C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Tilsetning av eter og lettbensin gav et hvitt bunnfall. Bunnfallet ble vasket med eter og lettbensin, og det gav 45 mg av det ønskede produkt.
EKSEMPEL 20
( 6_ R_- trans) -3- [ ( acetyloksy) metyl] - 8- okso-7 - [ ( 4- fenyl- 2- tiazolyl) amino]- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-
karboksylsyre
En blanding av 182 mg {6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[(4-fenyl-2-tiazolyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 0,5 ml trifluoreddiksyre, 3 dråper anisol og 3 ml diklormetan ble omsatt som beskrevet i Eksempel 19, og det gav 92 mg av denønskede forbindelse.
EKSEMPEL 21
(&&- tr_ ajisJ - 3- [ ( acetyloksy) metyl] - 7 - [ ( 4-metyl- 2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-
karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 91 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 33 mg natriumjodid, 20 mg kaliumkarbonat og 2 ml acetonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 19, og det gav denønskede forbindelse.
EKSEMPEL 22
( jL- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso-7-[[ 4-[[ 2- trimetylsilyl) etoksy] karbonyl]-2- tiazolyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 750 mg (6R- trans)-3- [ (acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 470 mg 3-brom-2-oksopropansyre, trimetylsilyletylester, 100 mg kaliumkarbonat og 15 ml acetonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 18, og det gav 850 mg av detønskede produkt.
EKSEMPEL 23
(fiR-t-.rans) - 3- [ ( acetyloksy) metyl] - 7- [ ( 4-karboksy- 2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-
karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 770 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 425 mg 3-brom-2-oksopropansyre, trimetylsilylester, 110 mg kaliumkarbonat og 15 ml acetonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 18, og det gav 810 mg av denønskede forbindelse.
EKSEMPEL 24
(6R-trans)- 3-[( acetyloksy) metyl- 7-[( 4-karboksy- 2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia-1- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-
karboksylsyre
En blanding av 300 mg (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-karboksy-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 1 ml trifluoreddiksyre, 0,25 ml anisol og 3 ml diklormetan fikk stå i 45 minutter, deretter ble det faste stoff samlet, vasket med eter og lettbensin og tørret, og dette gav 155 mg av den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 25
[ 2_ R_- ( 2a, 6a, 7 3 , ) ] 3 - [ ( acetyloksy) metyl ] - 8- okso-7- [ [ 4- [ ( 2, 2, 2- trikloretoksy) karbonyl]-2- tiazolyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 3- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 1,33 g (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 850 mg 3-brom-2-oksopropansyre, 2,2,2-trikloretylester, 320 mg kaliumkarbonat og 20 ml acetonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 18, og dette gav 350 mg av denønskede forbindelse.
EKSEMPEL 26
( 6R- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso-7-[[ 4-[( 2, 2, 2- trikloretoksy) karbonyl]-2- tiazolyl] amino]- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En blanding av 307 mg (2R-2a,6a,73)]-3-[(acetyloksy)-metyl]-8-okso-7-[[4-[(2,2,2-trikloretoksy)karbonyl]-2-tiazolyl] amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 1 ml trifluoreddiksyre, 0,25 ml anisol og 1 ml diklormetan ble omsatt som beskrevet i Eksempel 25, og dette gav 185 mg av det ønskede produkt.
EKSEMPEL 27
( 61- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 7-[[ 4-[ [ ( fenylmetyl) amino] karbonyl]- 2- tiazolyl]-amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 176 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-karboksy-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 33,3 mg benzylamin, 79 mg 2-etoksy-l(2H)-kinolinkarboksylsyre, etylester og 3 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter tilsatt til vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktet ble dampet inn og det gav den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 28
( 6R- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 7- [ [ 4-[[( fenylmetyl) amino] karbonyl]- 2- tiazolyl]-amino]- 5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksylsyre
En blanding av 175 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[[4-[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]-2-tiazolyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, trifluoreddiksyre og anisol i diklormetan ble rørt i 45 minutter. Tilsetning av diklormetan, eter og lettbensin forårsaket utfelling. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og lettbensin, og det gav 105 mg av detønskede produkt.
EKSEMPEL 29
(6R-trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7- [ ( 4- metyl-2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En blanding av 210 mg (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-metyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, trifluoreddiksyre og anisol i diklormetan ble omsatt som beskrevet i Eksempel 28, og dette gav 123 mg av detønskede produkt.
EKSEMPEL 30
(6R-trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[[[[( dimetylamino) metylen] amino]-tioksometyl] amino]- 8- okso- 5- tia- l-azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksyl-
syre, difenylmetylester
En porsjon på 650 mg N,N,-dimetylformamid-dietylacetal i 10 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2 g (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester i 35 ml diklormetan. Blandingen ble rørt i 20 minutter, deretter filtrert, dampet inn og residuet renset ved "flash"-kromatografering ved bruk av systemet etylacetat: petroleter (1:1), og det gav 1,08 g av det ønskede produkt.
EKSEMPEL 31
L2- R- ( 2a, 6a, 73) ]- 3-[ ( acetyloksy) metyl]-7-[( 5- benzolyl- 2- tiazolyl) amino]- 8- okso-5- tia- l- azabicyklo[ 4. 2. 0] okt- 3- en- 2-karboksylsyre, difenylmetylester
En blanding av 940 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[[[(dimetylamino)metylen]amino]tioksometyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 380 mg 2-brom-l-fenyletanon, 235 mg kaliumkarbonat og 30 ml acetonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 30, og det gav 900 mg av den ønskede forbindelse.
EKSEMPEL 32
( ÆR.- tr ans )- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[( 5- benzoyl-2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 720 mg (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[ [ [(dimetylamino)metylen]amino]tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 260 mg 2-brom-l-fenyletanon og 90 mg kaliumkarbonat i 15 ml tørr acetonitril ble rørt i ca. 1 time, deretter filtrert og filtratet dampet inn, og det gav 526 mg av detønskede produkt.
EKSEMPEL 33
(6-R-trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[( 5- acetyl-2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 585 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)mety1]-7-[[[[(dimetylamino)metylen]amino]tioksometyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, 127 mg propionylklorid, 188 mg natriumjodid og 15 ml acetonitril ble rørt i 90 minutter, deretter ble 99 mg pyridin tilsatt. Denne blanding ble rørt i 90 minutter, deretter ble diklormetan tilsatt og blandingen ble varmet opp med tilbakeløp i 20 minutter. Oppløsningen ble vasket med 10 % saltsyre, NaCl-oppløsning og vandig natriumbikarbonat, tørret og dampet inn, og det gav 418 mg av det ønskede produkt.
EKSEMPEL 34
( 6^-, trAH5j - 3- [ ( acetyloksy) metyl] - 7- [ ( 5- acetyl- 2-tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En blanding av 255 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(5-acetyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester ble omsatt med anisol og trifluoreddiksyre i diklormetan under røring ved 0°C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 30 minutter. Tilsetning av eter og lettbensin gav en bunnfall som ble vasket med eter, og dette gav 135 mg av det ønskede produkt som et blekt, gult pulver.
EKSEMPEL 35
( 6R- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 7-[( 5- benzoyl-2- tiazolyl) amino]- 8- okso- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre
En porsjon på 235 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(5-benzoyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester ble omsatt med anisol og trifluoreddiksyre i diklormetan som beskrevet i Eksempel 34, og dette gav 143 mg av detønskede produkt som et blekt, gult pulver.
EKSEMPEL 36
( 6R- trans)- 3-[( acetyloksy) metyl]- 8- okso- 7-( 1, 2, 4-tiadiazol- 5- ylamino)- 5- tia- l- azabicyklo-[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksylsyre,
difenylmetylester
En blanding av 60 mg (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[[[[(dimetylamino)metylen]amino]tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-to-karboksylsyre, difenylmetylester, 14 mg hydroksylamin-O-sulfonsyre og 17,14 mg pyridin i en blanding av 3 ml etanol og 1 ml metanol ble rørt ved romtemperatur. En porsjon på 0,5 ml dioksan ble tilsatt for å øke oppløseligheten. Etter 1 time ble blandingen konsentrert, diklormetan ble tilsatt til residuet, oppløsningen ble vasket med 10 % saltsyre og NaCl-oppløsning, deretter avfarget, filtrert og dampet inn og gav det ønskede produkt.

Claims (14)

1. Cefalosporin-forbindelse, karakterisert ved de følgende formler:
hvori R er hydrogen eller difenylmetyl; Ri er hydrogen, alkyl(Ci-C3 ), vinyl, acetyloksymetyl, difenylmetyl, CH2 OCH2 CH2 Si (CH) 3 , Si(CH3 )3 eller
hvori R4 er hydrogen eller alkyl(Ci-Ce); og Y er hvori A er HC, N eller R3 -C, hvori R3 er acetyl eller benzyl; og R2 er alkyl(Ci-C3 ), fenyl, karboksylsyre, (2,2,2-trikloretoksy ) karbonyl , [2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl, fenylmetylaminokarbonyl eller etoksykarbonyl.
2. En forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er 4-klor-2-(Z)-hydroksyimino-3-oksobutanoat, 4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutanoat, 4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutansyre, 7-[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido]-3[(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre, difenylmetyl 7-[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido]-3[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl 7-[4-klor-2-(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido]-3-[(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat eller 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksyiminoacetamid]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat.
3. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[[tiokso[[2, 2,2-trikloretoksy)-karbonyl]amino]metyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- karboksylsyre, difenylmetylester, (6R- trans)-3-[(acetyloksy)-metyl]-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R- trans)-3- [(acetyloksy)metyl]-7-[[[[(2,2-dikloretoksy)karbonyl]amino]-tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester.
4. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er [2S-(2a,5a,63)]-3,3-dimetyl-7-okso-6-[[tiokso[[2,2,2-trikloretoksy)karbonyl] - amino]metyl]amino]-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester eller 6-[(aminotioksometyl)amino]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]neptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester.
5. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-7[(4-fenyl-2-tiazolyl)amino]-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R-trans)-3- [ ( acetyloksy)metyl]—7—[(4—metyl —2 — tiazolyl)amino] — 8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-metyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetyl 5-oksyd, (6R- trans)-3-[ (acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[[(4[[2-trimetylsilyl)etoksy]-karbonyl)-2-tiazolyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R- trans)-3-[(acetyloksy)-metyl]-7-[[(4-kårboksy-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre , dif enylmetylester .. [2R- (2a, 6a, 7(3) ]-3-[ (acetyloksy) metyl] -8-okso-7- [ [2 , 2 , 2-trikloretoksy) karbonyl]-2-tiazolyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R- trans)-3-[ (acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[[4-[[(fenylmetyl)amino]karbonyl] - 2-tiazolyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R- trans)-3-[(acetyloksy)-metyl]-8-okso-7-[[4-[[(fenylmetyl)amino]karbony1-2-tiazolyl]-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre eller (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-mety1-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre.
6. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-etoksykarbonyl)-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R-trans)-3- [ (acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[(4-fenyl-2-tiazolyl)-amino]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(4-karboksy-2-tiazolyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-to-karboksylsyre eller (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-8-okso-7-[[(4-[2,2,2-trikloretoksy) karbonyl]-2-tiazolyl]amino]-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre.
7. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er [2R-(2a, 6ot, 73) ]-3 - [(acetyloksy)metyl]-7-[(5-benzoyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester , (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(5-benzoyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester, (6R- trans)-3-[(acetyloksy)-metyl]-7-[(5-acety1-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenyImetylester, (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(5-acetyl-2-tiazolyl)-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R- trans)-3-[(acetyloksy)metyl]-7-[(5-benzoyl-2-tiazolyl)amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, (6R-trans)-3-[(acetyloksy)metyl-8-okso-7-(l,2,4-tiadiazol-5-yl-amino)-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre , dif enylmetylester eller (6R-trans_)-3-[(acetyloksy) metyl] -7- [ [[[(dimetylamino)metylen]amino]tioksometyl]-amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvori Ri er hydrogen, alkyl(Ci-C3 ), vinyl, acetyloksy eller
hvor R3 velges fra hydrogen eller alkyl(Ci-Ce); og S S 0 SO il li li II It R2 er -C-NH2 , -C-NH-C-OCH2 CCI3 eller -C-NH-C-OCH2 CHCI2 , karakterisert ved omsetning av en 7-aminocefalosporansyre, difenylmetylester hvor Ri er som beskrevet ovenfor med karbon(isotiocyanatid)syre, 2,2,2-trikloretylester i diklormetan, og dette gir en forbindelse med formelen ovenfor der Ri er som beskrevet ovenfor og R2 er
videre omsetning av denne forbindelse med sinkstøv, iseddik og IM kaliumdihydrogenfosfat i tetrahydrofuran, og dette gir produkter med formelen ovenfor, hvor Ri er som beskrevet og R2 er
9. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-[(aminotioksometyl) amino]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester, karakterisert ved omsetning av 6-amino-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, difenylmetylester og tiofosgen og ammoniumacetat i en blanding av etylacetat og vann, fulgt av gradvis tilsetning av ammoniumhydroksyd og ekstraksjon av produktet fra det organiske lag.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
karakterisert ved omsetning av en (Z)-metoksy- iminosyre med formel
med et 7-aminocefalosporin med formel:
hvor R er trimetylsilyletoksymetylester eller benzhydrylester og l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin som gir beskyttede derivater med formel:
som deretter omsettes med trifluoreddiksyre og gir denø nskede forbindelse.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel
med et 7-aminocefalosporin med formel:
hvor R er trimetylsilyl og deretter med trifluoreddiksyre, og dette gir denø nskede forbindelse.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
karakterisert ved omsetning av 2-(trimetylsilyl) etoksymetyl 73- [4-klor-2(Z)-metoksyimino-3-oksobutyramido]-3 - [ (l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat med tiourinstoff, og dette gir 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl 73-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[(1,2,3- tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylat fulgt av omsetning med trifluoreddiksyre så det ønskede produkt dannes.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvori Ri er hydrogen, alkyl(Ci-C3 ), vinyl, acetyloksy eller
hvor R4 er hydrogen eller alkyl(Ci - Cs ) ; R2 er alkyl(Ci-C3 ) , fenyl, karboksylsyre, (2,2,2-trikloretoksy)karbonyl, [2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl, fenylmetylaminokarbonyl eller etoksykarbonyl; og R3 er hydrogen, et alkalimetall eller et jordalkalimetall; karakterisert ved omsetning av et 3-substituert-8-okso-7-substituert-tioksometylamino-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester med formel
, hvor Ri er som beskrevet ovenfor og Re er
eller s o II II -C-NH-C-OCH2 CHCI2 med et a-halogenkarbonylderivat med formel R2 COCH2 Br, hvor R2 er som beskrevet ovenfor, og kaliumkarbonat i acetonitril, og dette gir en forbindelse med formel
hvor Ri og R2 er som beskrevet ovenfor, fulgt av omsetning med trifluoreddiksyre og anisol i diklormetan ved -5 til 45°C, og dette gir de ønskede antibakterielle midler hvor R3 er hydrogen, og oppløsning av nevnte resulterende antibakterielle middel i vann, tilsetning av et alkalimetallbikarbonat, røring og deretter inndamping av vannet for å fremstille deø nskede antibakterielle midler hvor R3 er alkalimetall eller jordalkalimetall.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor Ri er hydrogen, alkyl(Ci-C3 ), vinyl, acetyloksy eller hvor R3 er hydrogen eller alkyl(Ci -Ce); R2 er hydrogen eller difenylmetyl; og A er N, eller R4 -C, hvor R4 er acetyl eller benzoyl; karakterisert ved omsetning av en 3-substituert-7-[(aminotioksometyl)amino]-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklof4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester med formel
hvor Ri er som beskrevet ovenfor, med N,N-dimetylformamid-dietylacetal, og dette gir den tilsvarende 3-substituerte-7-[[[[(dimetylamino)-metylen]amino]tioksometyl]amino]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre, difenylmetylester med formel
som deretter omsettes med et 2-brom-substituert etanon med formel R4 COCH2 Br, hvor R4 er som beskrevet ovenfor, og kaliumkarbonat i acetonitril, og dette gir deø nskede produkter.
NO873126A 1986-07-28 1987-07-27 Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. NO873126L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89000086A 1986-07-28 1986-07-28
US06/920,399 US4760140A (en) 1986-10-20 1986-10-20 3-substituted-7-[5-substituted-2-thiazolyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters
US06/920,397 US4800199A (en) 1986-10-20 1986-10-20 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof
US06/920,398 US4866169A (en) 1986-10-20 1986-10-20 3-substituted-8-oxo-7-substituted-thioxomethylamino-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO873126D0 NO873126D0 (no) 1987-07-27
NO873126L true NO873126L (no) 1988-01-29

Family

ID=27505978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873126A NO873126L (no) 1986-07-28 1987-07-27 Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0257275A3 (no)
KR (1) KR880005142A (no)
AU (1) AU7615387A (no)
DK (1) DK390287A (no)
FI (1) FI873273A (no)
HU (1) HUT46020A (no)
IL (1) IL83193A0 (no)
NO (1) NO873126L (no)
PT (1) PT85414B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3923541A1 (de) * 1989-07-15 1991-01-24 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA2995883C (en) 2008-12-03 2023-01-24 The Scripps Research Institute Compounds and methods for stabilizing cell cultures

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091026A (en) * 1975-10-15 1978-05-23 Connlab Holdings Limited Thiazoleneazetidinones from dithiazeneazetidinones
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
FR2383952A2 (fr) * 1977-03-18 1978-10-13 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK390287A (da) 1988-01-29
DK390287D0 (da) 1987-07-27
AU7615387A (en) 1988-02-04
EP0257275A2 (en) 1988-03-02
EP0257275A3 (en) 1990-05-23
KR880005142A (ko) 1988-06-28
NO873126D0 (no) 1987-07-27
FI873273A (fi) 1988-01-29
HUT46020A (en) 1988-09-28
PT85414B (en) 1989-12-04
PT85414A (en) 1987-08-01
IL83193A0 (en) 1987-12-31
FI873273A0 (fi) 1987-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU604868B2 (en) 3-(substituted-(pyrazolo/s-triazolo)(1,5-a) pyrimidinylthiomethyl)-7-acyl-cephalosporin derivatives
FI56841C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
KR870001983B1 (ko) 알켄아미도 세팔로스포린 에스테르의 제조방법
NO147916B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser.
EP0392796A3 (en) Cephalosporin derivatives
DK163584B (da) 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
NO873126L (no) Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling.
US4132789A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them
FI73221C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)oxiiminoacetamido/-3-cefem-3-heterocyklyltio- metyl-4-karboksylsyra-1-s-oxider.
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
SU1683499A3 (ru) Способ получени 1-карбацефалоспориновых соединений
US4814328A (en) Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
NO169231B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av karboksylsyreamider.
IE831945L (en) Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles.
NO832515L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater
US3993758A (en) Cephalosporin compounds
US5066799A (en) Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins
JP2549494B2 (ja) ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法
EP0397212A1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
NO883219L (no) Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne.
FI78703B (fi) Nya vinylkefalosporin c-derivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning vid framstaellning av aminokefalosporiner.
EP0136177A2 (en) 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins