NO147916B - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO147916B NO147916B NO570/72A NO57072A NO147916B NO 147916 B NO147916 B NO 147916B NO 570/72 A NO570/72 A NO 570/72A NO 57072 A NO57072 A NO 57072A NO 147916 B NO147916 B NO 147916B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- acid
- methylene
- thienyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 phenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 16
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M sodium;(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methylidene-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class C1C(=C)CS[C@@H]2CC(=O)N21 HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- XFHPQHSRXBBCDM-KGMSYRRLSA-N (6r)-7-amino-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(=C)C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 XFHPQHSRXBBCDM-KGMSYRRLSA-N 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SRWSMBVQSLKFCM-ULUSZKPHSA-N (6r)-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(=C)C(C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]21 SRWSMBVQSLKFCM-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham group Chemical group S1CCCN2[C@H]1CC2=O QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- DLKBNCSSTWJXEV-SSDMNJCBSA-N (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=C)C(=O)O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 DLKBNCSSTWJXEV-SSDMNJCBSA-N 0.000 description 1
- QWVFKWCHCHJQQD-SSDMNJCBSA-N (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=C)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QWVFKWCHCHJQQD-SSDMNJCBSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1C=CS[C@@H]2CC(=O)N12 MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical class [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021559 Chromium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XZQOHYZUWTWZBL-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) bromide Chemical compound [Cr+2].[Br-].[Br-] XZQOHYZUWTWZBL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-metylencefalosporinforbindelser med formel I
hvor
er hydrogen, en karboksylsyre-beskyttende gruppe eller et farmasøytisk akseptabelt kation,
R er hydrogen, fenoksyacetyl eller en acylgruppe med formelen:
hvor Q er a-tienyl, Ø-tienyl eller fenyl, og
b er hydrogen, C^-C^alkyl eller hydroksy.
Forbindelsene hvor R er hydrogen er gjenstand for vår
avdelte ansøkning 4G35/72.
3-metylenforbindelser er omtalt i US-patent 3.275.626, spalte 6, linje 55-64, men de fremstilles der fra penicillin. Det nevnes intet i patentet om at forbindelsene med formel I
kan fremstilles ved reduksjon av tilsvarende 3-tiometyl-forbindelser. Vi kjenner ikke til noe litteratur som illustrerer reduktiv spaltning av analoge forbindelser (formel II nedenfor) for fremstilling av 3-ekso-metylen-cefam-forbindelser.
I henhold til cefem-nomenklatursystemet for cefalosporin-antibiotika, Morin et al. J. Am. Chem. Soc., 84, 3400 (1962), betegnes 7-ADCA som 3-mety1-7-amino-A 3-cefem-4-karboksylsyre, hvor A 3 henviser til den endocykliske stilling for karbon-til-karbon-dobbeltbindingen. 7-aminodesacetoksycefalosporansyre er et nyttig mellomprodukt for fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyre-antibiotika. Acylering av 7-ADCA i en blandet anhydridreaksjon med D-fenylglycin som er beskyttet med tert.butyloksykarbonyl (t-BOC), under anvendelse av klorformiat fulgt av fjernelse av t-BOC-gruppen, gir f.eks. 7-(a-D-amino-fenylacetamido)desacetoksycefalosporansyre, almindelig kjent som cefaleksin. Andre nyttige cefalosporin-mellomprodukter er kjent hvor karbon-til-karbon-dobbeltbindingen befinner seg i 2-stillingen (A 2 ) i cefem-ringen, f.eks. 7-acyl-A 2-cefem-4-karboksylsyre-estrene beskrevet i US-patent 3.536.705 og J. Org. Chem., 35, 2429 (1970).
"Karboksylsyre-beskyttende gruppe" henviser til de
organiske ester- eller anhydrid-dannende radikaler som vanlig-vis anvendes ved beskyttelse av karboksylsyregruppen i penicillin-og cefalosporin-antibiotika, og mer generelt for beskyttelse av karboksylsyregruppen i aminosyrer og peptider. Slike beskyttende grupper er de som er forholdsvis labile og gjenstand for avspaltning under sure eller basiske hydrolytiske eller hydrogenolytiske betingel.cer, f.eks. tert.butyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl-, 2,2,2-trikloretyl-, p-nitrobenzyl-, benzhydryl-, 4-metoksybenzhydryl-, fenacyl-, p-bromfenacyl-, tetrahydropyranyl-estere og de blandede anhydrider dannet med eddik;:yre og propionsyre.
"Farmasøytisk akseptabelt kation" henviser til alkalimetall-kationene så som litium-, natrium- og kalium-kationene og jord-alkalimetallkationene så som kalsium- og magnesiumkationene,
og sink-kationet.
Når f.eks. både R og R^er hydrogen, er forbindelsen 3-metylen-7-aminocefam-4-karboksylsyre og kan eksistere i zwitterion-form, og denne form omfattes av den generelle formel.
3-metylencefam-4-karboksylsyrene som fremstilles i henhold, til oppfinnelsen, er generelt meget krystallinske forbindelser som i mange tilfeller har en forbedret vannoppløselighet sammen-lignet med de tilsvarende substituerte 3-metyl-A 3-cefam-4-karboksylsyrer (desacetoksycefalosporansyrer). I motsetning til 3-metyl-A 3-cefem-4-karboksylsyrer oppviser 3-metylencefam-forbindelsene ikke noen absorpsjon i 260 mp området i det ultrafiolette spektrum, men i likhet med 3-metyl-A 3-cefem-forbindelsene, oppviser de absorpsjon ved ca. 1790 cm ^ i det infrarøde område av spekteret, som er karakteristisk forØ-laktam-karbonyl. De kjernemagnetiske resonans-spektra for 3-metylen-cefam-forbindelsene viser tilstedeværelse av hydrogen av allyl-typen ved C^og to vinyl-hydrogener bundet til en karbonsubstituent ved C^, karakteristika som er i overensstemmelse med den her angitte struktur for 3-metylencefam-4-karboksylsyrene.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles 3-metylen-cef alosporinene med formel I ved at et 3-substituert metyl-cefalosporin med formel II
hvor R og R^er som ovenfor angitt, og
R2er benzoyl, C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksytionokarbonyl, metyltetrazolyl, en amidinogruppe med formelen:
reduseres i et inert oppløsningsmiddel enten (1) med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel ved romtemperatur, eller (2) med et kjemisk reduksjonsmiddel i nærvær av minst en katalytisk mengde dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og 60°C, hvor det kjemiske reduksjonsmiddel er
a) aluminiumamalgam,
b) sink i nærvær av en syre,
c) krom(II)kationer i nærvær av en syre,
idet nevnte syre er en karboksylsyre med en pKg på minst 4,0
eller en fortynnet mineralsyre i en konsentrasjon mellom 0,5 og 5%.
Forbindelsene betegnet med formel II fremstilles ved metoder som er tidligere kjent fra fremstilling av cefalosporin-antibiotika. Generelt fremstilles ved ved en nukleofil fortrengningsreaksjon på en cefalosporansyre med et nukleofil betegnet med H-S-R2.Forbindelsene med formel II, hvor R2 er Ci-C4alkoksytionokarbonyl, fremstilles spesielt ved fremgangsmåten i henhold til US-patent 3.4 46.803. Når R2betyr en amidinogruppe, fremstilles 7-acylamidocefalosporin-isotiouroniumsaltene representert ved formelen, i henhold til
US-patent 3.278.531. Fremstilling av og egenskapene for
de gjenværende forbindelser representert ved formel II er beskrevet i US-patenter 3.261.832, 3.239.516 og 3.243.435.
I henhold til oppfinnelsen omsettes en forbindelse med formel II med hydrogen under reduserende betingelser omfattende enten katalytiske hydrogeneringsbetingelser eller kjemiske reduksjonsbetingelser, for å danne et 3-metylencefalosporin med formel I. Den reduktive fortrengningsreaksjon illustreres ved den følgende generelle ligning:
hvor R, R^og R2har de ovenfor angitte betydninger. Reaksjonen er her beskrevet som en reduktiv fortrengningsreaksjon eftersom gruppen S-R2under de anvendte reaksjonsbetingelser fortrenges under dannelse av en eksocyklisk dobbeltbinding i 3-stilling i cefam-ringen. Gruppen SR2kan betegnes som en utgående gruppe som fortrenges under de anvendte reaksjonsbetingelser.
Den reduktive fortrengningsreaksjon utføres med molekylært hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller med nascerende hydrogen dannet av aluminiumamalgam, eller av sink og syre,
i nærvær av dimetylformamid. Den reduktive fortrengningsreaksjon kan også utføres med saltene av krom i valenstilstand +2 i nærvær av syre.
Den reduktive fortrengningsreaksjon utføres under katalytiske hydrogeneringsbetingelser ved oppløsning av en 3-substituert metylcefalosporansyre eller en ester eller et kationisk salt derav i et egnet oppløsningsmiddel, og hydro-genering av oppløsningen i en atmosfære av hydrogen som holdes ved et trykk mellom ca. 1,05 og ca. 35 kg/cm o. Hydrogeneringen utføres ved romtemperatur. Hydrogeneringskatalysatoren som er effektiv ved reaksjonen, er Raney-nikkel.
Den katalytiske reduksjon kan utføres i en rekke for-skjellige oppløsningsmidler. Generelt kan man anvende et hvilket som helst vandig eller ikke-vandig oppløsningsmiddel som er ureaktivt med hensyn til utgangsmaterialet, og fortrinnsvis et som ikke selv reduseres. Metanol, etanol, isopropanol, dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran o.l., enten alene eller blandet med vann, er f.eks. egnede oppløsningsmidler.
Når det 3-substituerte metyl-cefalosporin anvendes i saltform, kan vann alene anvendes som oppløsningsmiddel.
Den reduktive fortrengningsreaksjon kan også utføres under kjemiske reduksjonsbetingelser. Kjemiske reduksjonsmidler som anvendes ved fremstillingen, omfatter metallisk sink i nærvær av en egnet syre, aluminiumamalgam og krom(II)salter, f.eks. krom(II)klorid, krom(II)bromid, krom(II)acetat o.l.
Den kjemiske reduksjon utføres i et vandig medium inneholdende dimetylformamid (DMF), og hvis det er nødvendig på grunn av oppløseligheten av det særlige 3-substituerte metyl-cef alosporin, kan et med-oppløsningsmiddel så som en vannbland-bar eter tilsettes. Med-oppløsningsmidler som kan anvendes, omfatter tetrahydrofuran, dioksan o.l.
Reduksjonen utføres med et hvilket som helst av de oven-nevnte kjemiske reduksjonsmidler i ca. 6 til 24 timer ved en temperatur mellom 0 og 60°C. Den foretrukne reaksjonstempera-tur synes å være mellom 15 og 45°C.
Når et aluminiumamalgam anvendes ved den reduktive fortrengningsreaksjon, anvendes et oppløsningsmiddelsystem omfattende vann, et alkoholisk oppløsningsmiddel så som etanol,
og dimetylformamid. Når sink anvendes, omfatter et gunstig oppløsningsmiddelsystem en blanding av vann, et vannblandbart med-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dimetylformamid og en syre så som maursyre.
Det foretrukne kjemiske reduksjonsmiddel for foreliggende fremgangsmåte er sink i nærvær av en syre. Syrer som kan anvendes sammen med sink, omfatter fortynnede, vandige mineral-syrer så som saltsyre og svovelsyre med en konsentrasjon på
0,5 til 5%, eller en karboksylsyre med en pKg på under 4,0,
så som maursyre, klorerte eddiksyrer så som mono-, di- og trikloreddiksyre. En foretrukket syre er maursyre.
Som nevnt tidligere utføres den kjemiske reduksjon i nærvær av dimetylformamid. Den anvendte mengde av DMF er ikke kritisk, forutsatt at den er til stede i en katalytisk mengde svarende til minst ca. 1% av vekten av det anvendte reduksjonsmiddel. Det foretrekkes imidlertid å anvende større mengder DMF for å øke oppløseligheten av utgangsmaterialet i visse tilfeller.
Det kjemiske reduksjonsmiddel anvendes fortrinnsvis i overskudd. Det foretrukne reduksjonsmiddel, sink, anvendesf.eks. i en mengde svarende til fra ca. 2 gramatomer til10gramatomer sink pr. grammol 3-substituert metyl-cefalosporin som anvendes. -
Syren som anvendes sammen med reduksjonsmidlet, anvendes fortrinnsvis også i overskudd.
Ved en foretrukket utførelsesform for foreliggende fremgangsmåte oppløses et 3-substituert metyl-cefalosporin med formel II, f.eks. 300 mg 3-etoksytionokarbonyltiometyl-7-fenoksyacetamido-A 3-cefem-4-karboksylsyre (0,6 mmol), i en oppløsningsmiddelblanding av 5,5 ml tetrahydrofuran, 1,5 ml vann, 1,5 ml maursyre og 1,5 ml DMF, og 700 mg sinkstøv tilsettes.Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved omgivelsestemperatur for å gi 3-metylen-7-fenoksy-acetamidocefam-4-karboksylsyre som det overveiende produkt.
Den reduktive fortrengningsreaksjon kan utføres på et 3-substituert metyl-cefalosporin som den frie syre eller som et salt eller en ester derav. Når imidlertid den karboksylsyre-beskyttende gruppe er en syre-labil ester- eller anhydrid-dannende gruppe, og det foretrukne kjemiske reduksjonsmiddel, sink i nærvær av maursyre, anvendes, kan den labile ester gjennomgå omfattende spaltning for å gi 3-metylencefam med formel I i fri syreform.
Når R^i formel II betyr en karboksylsyre-beskyttende estergruppe så som benzyl, benzhydryl eller p-metoksybenzyl, og hydrogeneringen utføres med Raney-nikkel, forblir estergruppen i alt vesentlig intakt under den reduktive fortrengnings-reaks jon. Et lignende resultat oppnås når sink i nærvær av maursyre anvendes.
Når det ønskes å fremstille et 3-metylencefam-4-karboksylat med formel I hvor R^er en karboksylsyre-beskyttende gruppe som er utsatt for spaltning under betingelsene for den reduktive fortrengningsreaksjon, kan således først den ubeskyttede 3- metylencefam-4-karboksylsyre fremstilles. Efter den reduktive fortrengningsreaksjon kan 3-metylencefam-4-karboksylsyre-reduksjonsproduktet isoleres og derefter beskyttes med denønskede estergruppe ved forestring, eller det blandede anhydrid derav med eddiksyre eller propionsyre kan fremstilles i henhold til kjente metoder. 3-etoksytionokarbonyltiometyl-7-amino-A 3-cefem-4- karboksylsyre erholdt ved omsetning av 7-aminocefalosporansyre (7 ACA) med etylxantogenat, hydrogeneres f.eks. i nærvær av Raneynikkel for å gi 3-metylen-7-aminocefam-4-karboksylsyre. Cefam-syren acyleres derefter og forestres i henhold til kjente metoder for å danne denønskede ester med formel I.
Fremstillingen av 3-metylen-7-acylamidocefam-4-kårboksyl-syrene, estrene og saltene representert ved formel I, i hen-
hold til den ovenfor beskrevne reduktive fortrengningsreaksjon ledsages generelt av dannelse av de tilsvarende isomere 3-metyl-7-acylamido-A 3-cefem-4-karboksylsyrer, estere eller salter,
og i noen tilfeller er den tilsvarende 3-metyl-A 2-cefem-isomer iakttatt.
Reduksjonsproduktblandingen omfattende 3-metylen-cefam- og 3-metyl-A 3 - og -A<2->cefem-syrene, estrene og saltene kan separeres ved kromatografi over et egnet adsorpsjonsmiddel for å oppnå de enkelte isomere reduksjonsprodukter. Kromatografiske adsorpsjons-midler så so<7i silikagel, aluminiumoksyd o.l. kan anvendes for utførelse av separeringen. Alternativt kan reduksjonsproduktblandingen separeres i de respektive isomerer ved fraksjonert omkrystallisasjon eller ved preparativ tynnskiktkromatografi i henhold til velkjente metoder.
3-metylencefalosporinene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har i seg selv forholdsvis lav antimikrobiell aktivitet. De er imidlertid verdifulle mellomprodukter ved syntese av desacetoksycefalosporin-antibiotika med høy aktivitet.
3-eksometylen-cefam-reduksjonsproduktet kan f.eks. isomer-iseres i henhold til den metode som er beskrevet i ansøkning 4834/72 for å danne desacetoksy-cefalosporin-antibiotikumet,
som illustrert ved det følgende forenklede reaksjonsskjerna, som
omfatter isomerisering av ekso-dobbeltbindingen til endo-stillingen, hvilket resulterer i dannelse av A 3-cefem-forbindelsen fra 3-metylencefam-forbindelsen.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
En oppløsning av 1 g 3-amidinotiometyl-7-(2<1->fenoksy-acetamido)-A 3-cefem-4-karboksylsyre-indre salt i 100 ml 50% (efter volum) vandig etanol ble hydrogenert ved romtemperatur i 18 timer i en atmosfære av hydrogengass under et trykk på 3,15 kg/cm 2 i nærvær av 6 g Raney-nikkel-katalysator. Hydrogeneringen ble utført i et Parr lavtrykk-hydrogeneringsapparat. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol-oppløsningsmidlet. Etylacetat ble satt til det vandige konsentrat som derefter ble surgjort til pH 2,5. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum til lite volum. Ved avkjøling ble det fra etylacetatkonsentratet utfelt 3-metylen-7-(2-fenoksyacetamido)cefam-4-karboksylsyre som en hvit, krystallinsk forbindelse.
Utbytte: 650 mg (82%) .
Elementæranalyse, beregnet for C^gH^g^Oj-S :
Teoretisk: C 55,17, H 4,63, N 8,04
Funnet: C 55,38, H 4,86, N 8,09
Det kjernemagnetiske resonansspektrum i dimetylsulfoksyd viste følgende signaler for ved de angitte T-verdier.
6,50 (s, 2H, C2H2), 5,40 (s, 2H, side-kjede CH2), 4,90
(s, 1H, C4H), 4,72-4,42 (m, 4H, C^, CH2 og C&H og C? H og C?H), 3,20-2,60 (m, 5H, aromatisk H) og 0,92<*>(d, 1H, amid NH). ;Eksempel 2 ;En oppløsning av 1 g 3-amidinotiometyl-7-(2-fenylacetamido) A 3-cefem-4-karboksylsyre i 100 ml 50% (etter volum) vandig etanol ble hydrogenert i 12 timer ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogengass ved et trykk på 3,15 kg/cm 2 i nærvær av 6 g Raney-nikkel-katalysator. Katalysatoren ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne etanolen. Det vandige konsentrat ble oppslemmet med etylacetat, og pH ble regulert til pH 2,5 med IN saltsyre. Etylacetatlaget ble fraskilt, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Det tørrede etylacetatlag ble konsentrert til et lite volum i vakuum og avkjølt for å gi 3-metylen-7-(fenylacetamido)cefam-4-karboksylsyre som hvite krystaller. ;Elementæranalyse, beregnet for ci6<H>i5<N>2°4^<:>;Teoretisk: C 57,82, H 4,85, N 8,43 ;Funnet: C 57,84, H 5,04 N 8,31. ;Eksempel 3 ;En oppløsning av 1 g 3-amidinotiometyl-7-[2'-(a-tienyl)-acetamido]-A3-cefem-4-karboksylsyre i 100 ml 50% (etter volum) vandig etanol ble hydrogenert i 12 timer ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 3,15 kg/cm 2 i nærvær av 6 g Raneynikkel-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med vann. Filtrat og katalysator-vaskevæsker ble samlet og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i 25 ml vann og 50 ml etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble surgjort til pH 2,5 med IN saltsyre, og etylacetatlaget ble fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det amorfe residuum ble krystallisert fra metylendiklorid for å gi 3-metylen-7-[2'-( a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre som en hvit, krystallinsk forbindelse. ;Det kjernemagnetiske resonansspektrum i dimetylsulfoksyd viste for do_ de følgende signaler ved de angitte T-verdier: ;6,49 (2d, 2H, C2, H2>, 6,24 (s,\2H, side-kjede CH2), 4,90 ;(s, 1H, C4 H), 4,72 (s, 2H, C3CH2), 4,80-4,46 (m, 2H, Cg H og -A CjH, overlappende C3CH2), 3,11-260 (m, 3H, aromatisk H) og ;0,98 (d, 1H, amid NH). ;Eksempel 4 ;1 g 3-etoksytionokarbonyltiometyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i 100 ml 50% ;(etter volum) vandig etanol, og oppløsningen ble hydrogenert ved romtemperatur natten over i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 3,15 kg/cm 2 i nærvær av 6 g Raneynikkel-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum ved av-dampning av etanolen. Etylacetat ble satt til det vandige konsentrat, og blandingens pH ble regulert til 2,5 ved tilsetning av IN saltsyre. Etylacetatlaget ble fraskilt, tørret og inndampet i vakuum til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra metylen- ;klorid for å gi 3-metylen-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-cefam-4-karboksylsyre som en hvit, krystallinsk forbindelse. ;Eksempel 5 ;1 g 3-benzoyltiometyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i 50 ml vann inneholdende ;50 ml etanol, og oppløsningen ble hydrogenert ved romtemperatur i ;12 timer i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 3,15 kg/cm 2 i nærvær av 6 g Raneynikkel-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi en blanding av utgangsmaterialet og reduksjonsproduktet, 3-metylen-7-[ 21 -(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre som natriumsaltet, som bestemt ved tynnskiktkromatografi. ;Eksempel 6 ;En oppløsning av 770 mg 3-metylmerkaptometyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i 50 ml vann inneholdende 50 ml etanol, og oppløsningen ble hydrogenert i 13 timer ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 3,15 kg/cm i nærvær av 2,3 g Raneynikkel-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til tørr-het for å gi omtrentlig en 50% blanding av utgangsmaterialet og reduksjonsproduktet, 3-metylen-7-[21 -(a-tienyl)acetamido]-cefam-4-karboksylsyre-natriumsalt, som bestemt ved tynnskiktkromatografi. ;Eksempel 7 ;Til en oppløsning av 1,1 g benzyl-3-etoksytionokarbonyl-tiometyl-7-[21-(a-tienyl)acetamido]-A^-cefem-4-karboksylat i 100 ml 50% vandig etanol ble satt 10 g Raneynikkel og blandingen ble redusert ved romtemperatur i et Parr lavtrykk-hydrogeneringsapparat under hydrogen ved et trykk på 3,15 kg/cm 2 i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til et vandig residuum. ;Det vandige residuum ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ;ble tørret over natriumsulfat. Den tørrede ekstrakt ble inndampet til tørrhet, og det faste residuum ble omkrystallisert fra et lite volum etylacetat for å gi et hvitt, krystallinsk produkt inneholdende 80% benzyl-3-metylen-7-[21 -(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylat, ;som vist ved det kjernemagnetiske resonansspektrum for reduksjonsproduktet. ;Eksempel 8 ;En oppløsning av 900 mg 3-amidinotiometyl-7-(D-a-hydroksy-a-fenylacetamido)-A 3-cefem-4-karboksylsyre-indre salt i 50 ml vann inneholdende 50 ml etanol ble hydrogenert i 12 timer ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 3,15 kg/cm<2>;i nærvær av 6 g Raneynikkel-katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble surgjort til pH 2,5. Det surgjorte filtrat ble inndampet for å fjerne etaholen og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret og konsentrert til et lite volum for å utfelle reduksjonsproduktet, 3-metylen-7-(D-a-hydroksy-a-fenylacetamido)cefam-4-karboksylsyre, som en hvit, krystallinsk forbindelse. ;Elementæranalyse, beregnet for ci6Hi6N2°5S: ;Teoretisk: C 55,16, H 4,63, N 8,04 ;Funnet: C 55,29, H 4,91, N 7,75 ;Tynnskiktkromatografi av en prøve av det krystallinske reduksjonsprodukt viste tilstedeværelse av to mindre forurensninger. ;Eksempel 9 ;2 g 3-[5-(1-metyltetrazolyl)tiometyl]-7-[2'-(a-tienyl)-acetamido]-A^-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i 100 ml 50% vandig etanol, og 10 g Raneynikkel ble satt til oppløsningen. Blandingen ble redusert under et hydrogentrykk på 2,8 kg/cm 2 ved romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet for å fjerne etanol. Det vandige residuum ble surgjort med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat.Ekstrakten ble vasket med vann og tørret.Inndampning av den tørrede ekstrakt ga en blanding inneholdende 3-metylen-7-[2-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre og 3-metyl-7-[2-(a-tienyl)-acetamido]-A^-cefem-4-karboksylsyre som bestemt ved tynnskikt-kromatograf isk sammenligning med autentiske prøver av hver forbindelse. , ;Produktblåndingen ble fraksjonert omkrystallisert fra metylenklorid for å gi 500 mg av 3-metylen-produktet som en hvit, krystallinsk forbindelse. ;Eksempel 10 ;2 g 3-[5-(1-metyltetrazolyl)-tiometyl]-7-[21 -(a-tienyl)-acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i 16 ml tetrahydrofuran inneholdende 5 ml av hver av komponentene vann, dimetylformamid og maursyre, og 2,8 g sinkstøv ble satt til oppløsningen. Reduksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert. Filtratet ble inndampet for å fjerne tetrahydrofuran, og det vandige, sure residuum ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 5% vandig saltsyre og med vann og ble deretter tørret. Den tørre ekstrakt ble inndampet til et lite volum, og ved fortynning med eter ble det utfelt en krystallinsk blanding av reduksjonsproduktene, 3-metylen-7-[2-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre og 3-metyl-7-[2'-(a-tienyl)-acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre. ;Den krystallinske blanding ble fraksjonert omkrystallisert ;fra metylenklorid for å gi 700 mg 3-metylen-7-[2-(a-tienyl)-acetamido]cefam-4-karboksylsyre som et hvitt, krystallinsk, fast stoff. ;Eksempel 11 ;Til en oppløsning av 300 mg 3-etoksytionokarbonyltiometyl-7-fenoksyacetamido-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt i 5,5 ml tetrahydrofuran, 1,5 ml vann, 1,5 ml maursyre og 1,5 ml DMF ble satt 700 mg sinkstøv, og reduksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 18 timer. Sinken ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Konsentratet ble tatt opp i etylacetat-vann, surgjort til pH 2,5, og etylacetatlaget ble fraskilt og vasket suksessivt med 5% saltsyre og vann og tørret. Det tørrede etylacetatlag ble inndampet til tørrhet. Det kjernemagnetiske resonansspektrum for residuet viste at residuet hovedsakelig omfattet 3-metylen-7-fenoksy-acetamidocefam-4-karboksylsyre og noe uomsatt utgangsmateriale. ;Eksempel 12 ;En oppløsning av 500 mg 3-benzoyltiometyl-7-[2'-(a-tienyl)-acetamido]-A^-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende 5,5 ml tetrahydrofuran, ;1,5 ml vann, 1,5 ml maursyre og 1,5 ml dimetylformamid. 5 g sink-støv ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 50°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran. Residuet ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann, surgjort til pH 2,5, og etylacetatlaget ble fraskilt. Etylacetatlaget ble vasket med 5% saltsyre og vann og ble deretter tørret. Etylacetatlaget ble inndampet til et lite volum og fortynnet med 3 volumdeler eter for å utfelle reduksjonsproduktet, 3-metylen-7-[21 -(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre, som et hvitt, krystallinsk, fast stoff. ;Eksempel 13 ;Til en oppløsning av 8,2 g 3-amidinotiometyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-indre salt i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende 60 ml tetrahydrofuran, ;20 ml DMF, 20 ml maursyre og 25 ml vann, ble satt 13 g sinkstøv, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Sinken ble filtrert fra reaksjonsblandingen og vasket med tetrahydrofuran. Filtrat og vaskevæske ble samlet og konsentrert i vakuum for å ;fjerne det lavtkokende oppløsningsmiddel. Residuet ble oppløst i en blanding av vann og etylacetat, og det organiske lag ble fraskilt. Det fraskilte lag ble vasket med 5% saltsyre og méd vann og ble deretter tørret. Den tørrede oppløsning ble inndampet til et lite volum i vakuum for å gi 4 g 3-metylen-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-cefam-4-karboksylsyre. ;Eksempel 14 ;5 g 3-benzoyltiometyl-7-[21-(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt ble oppløst i en blanding av 55 ml tetrahydrofuran, 15 ml DMF, 15 ml maursyre og 15 ml vann. Til oppløsningen ble satt 7 g sinkstøv, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og sinken ble. vasket på filteret med tetrahydrofuran. Filtratet og sink-vaskevæsker ble samlet og konsentrert i vakuum for å fjerne de mer flyktige oppløsningsmidler. Konsentratet ble tatt opp i etylacetat-vann, og etylacetatlaget ble fraskilt. Etylacetat- oppløsningen ble vasket med 5% saltsyre og vann før tørring over magnesiumsulfat. Den tørrede oppløsning ble deretter konsentrert i vakuum til et volum på 20 ml for å utfelle 1,2 g av reaksjonsproduktet, 3-metylen-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre, som smelter ved ca. 178°C. De følgende fysikalske data som ble oppnådd for produktet, er i overensstemmelse med den antatte struktur: ;NMR spektrum: (i CDCl3-DMS0 d&) i T-verdier: ;6,52 (2d, 2H, C2H2), 6,20 (s, 2H, side-kjede CH2), 4,98 ;(s, 1H, C4H), 4,77 (s, 2H, C 3 CH2), 4,70-4,32 (m, 2H, C6H og ;C7H), 3,10-2,8 (m, 3H, aromatisk H) og 1,72 (d, 1H, amid NH). ;Infrarødt absorpsjonsspektrum: (Nujol "mull") i mikron ;2,95 (amidNH), 5,7 (^-laktam-karbonyl), 5,75 (karboksyl-karbonyl), ;6,1 og 6,6 (amid-karbonyl). ;Elektrometrisk titrering i 66% vandig DMF viser tilstedeværelse av en titrerbar gruppe med en pKg-verdi på 4,4. ;Molekylvekten basert på de ovenstående titreringsdata var ;335 (beregnet 338). ;Elementæranalyse, beregnet for C]_4H]_4N2°4S: ;Teoretisk: C 49,71, H 4,17, N 8,28 ;Funnet: C 49,58, H 4,36, N 8,25 ;Filtratet erholdt etter frafiltrering av reaksjonsproduktet fra etylacetatkonsentratet ble ved kjernemagnetisk resonans og tynnskiktkromatografi vist å inneholde ytterligere mengder 3-metylen-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre og den isomere 3-metyl-7-[ 2 ' - (a-tienyl) acetamido] - C\ -cefem-4-karboksylsyre. ;Eksempel 15 ;Til en oppløsning av 500 mg 3-benzoyltiometyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende 5,5 ml tetrahydrofuran, 1,5 ml vann, 1,5 ml maursyre og 2 dråper DMF, ble satt 1 g sinkstøv, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum.Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat.Ekstrakten ble vasket med 5% saltsyre og med vann og tørret. Den tørrede ekstrakt ble inndampet til tørrhet for å gi reduksjons- - produktet som et amorft residuum. Residuet ble oppslemmet med metylenklorid for å gi 222 mg krystallinsk produkt, 3-metylen-7-[21 -(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre. ;Eksempel 16 ;1 g 3-amidinotiometyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A<3->cefem-4-karboksylsyre ble oppløst i en oppløsningsmiddelblanding inneholdende' 5,5 ml tetrahydrofuran, 1,5 ml vann, 1,5 ml DMF og 1,5 ml maursyre. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til en temperatur på 0-5°C og ble omrørt i 24 timer med 1,4 g sinkstøv.. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Vann ble satt til konsentratet som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 5% saltsyre og med vann og tørret. Den tørrede ekstrakt ble inndampet i vakuum for å gi en blanding av 3-metylen-7-[2'-a-tienyl)acetamido-cefem-4-karboksylsyre og 3-metyl-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-A -cefem-4-karboksylsyre i et forhold på henholdsvis ca. 4:1. ;Eksempel 17 ;En oppløsning av 11 g (31 mmol) 3-etoksytionokarbonyl- ;3 ;tiometyl-7-amino-A -cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt i 260 ml av en 5% oppløsning av natriumbikarbonat inneholdende 40 ml etanol ble hydrogenert i 12 timer under et hydrogentrykk på 3,15 kg/cm<2>ved romtemperatur i nærvær av 66 g Raneynikkel-katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble avkjølt i et isbad og surgjort til pH 3,5 med konsentrert saltsyre. Et bunnfall av uomsatt utgangsmateriale ;(ca. 2,2 g) ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum til lite volum. Det urensede reaksjonsprodukt ble utfelt fra konsentratet og ble filtrert. Det urensede reaksjonsprodukt ble krystallisert fra vann for å gi 4,5 g (85% utbytte) ren 3-metylen-7-aminocefam-4-karboksy1syre. ;Det kjernemagnetiske resonansspektrum for produktet i ;DMSO dg ga de følgende signaler ved de angitte T-verdier: ;6,49 (g, 2H, C2 H2), 5,46 (d, lH, C6H), 5,07 (s, 1H,C4H), 4,80 (bred s, 3 H, C3CH2og C7H) og 4,13 (bred s, vasket ut av D20). ;Massespekteret ga en topp ved 214 m/e svarende til<C>8<H>10<N>2°3S/ mec^ ^en beregnede molekylvekt på 214,2. ;Det infrarøde spektrum viste bånd ved 5,65 (/3-laktam) og 6,1 (karboksylat) mikron. ;Elementæranalyse, beregnet for CgH^0N2<0>3<S:>;Teoretisk: C 44,85, H 4,70, N 13,08 ;Funnet: C 45,12, H 4,73, N 13,11 ;Eksempel 13 ;Til en oppløsning av 1 g benzyl-3-benzoyltiometyl-7-f21 - ;(a-tienyl)acetamido]-a 3-cefem-4-karboksylat i en oppløsningsmiddel-blanding av 6 ml tetrahydrofuran, 1,5 ml DMF, 1,5 ml vann og 1,5 ml maursyre ble satt 1,4 g<*>sinkstøv, og reduksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Sinken ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning i vakuum. Konsentratet ble tatt opp i vann-etylacetat, og etylacetatlaget ble fraskilt og vasket med 5% saltsyre og vann før det ble tørret over magnesiumsulfat.
Den tørrede etylacetatoppløsning ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra benzen-eter for å gi 800 mg av et krystallinsk produkt inneholdende en henholdsvis 3:2 blanding av benzyl-3-metyl-7-[21 -(a-tienyl)acetamido]-A 3-cefem-4-karboksylat og benzyl-3-metylen-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]-cefam-4-karboksylat, som vist ved det kjernemagnetiske resonansspektrum for produktblandingen.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum (CDCl^) viste signaler ved de følgende T-verdier:
7,86 (s,C3metyl)
6,68 (2d, 2H, C2hydrogen)
6,15 (s, 2H, side-kjede metylen)
5,03 (d, 1H, C6- hydrogen)
4,82-4,57 (m, C4-hydrogen, C^-metylen og ester CH2)
4,21 (g, 1H, C7-hydrogen)
3,15-2,56 (m, aromatisk hydrogen)
Eksempel 19
En oppløsning av 5 70 mg 3-benzoyltiometyl-7-[2'-(a-tienyl)-acetamido]-A -cefem-4-karboksylsyre-natriumsalt i 10 ml tetrahydrofuran, 10 ml vann og 10 ml DMF ble satt til krom(II)klorid (fremstilt fra 5 g kromklorid i en atmosfære av karbondioksyd),
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet ble tatt opp i etylacetat. Etylacetatet ble deretter vasket med vann og tørret.Inndampning av den tørrede etylacetat-produktoppløsning ga en reaksjonsproduktblanding som hovedsakelig inneholdt 3-metylen-7-[2-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre. Tynnskiktkromatografi
viste tilstedeværelse av utgangsmateriale såvel som en mindre mengde 3-metyl-7-[2-(a-tienyl)acetamido]- A -cefem-4-karboksylsyre.
Eksempel 20
Til en oppløsning av 2 g 3-amidinotiometyl-7-[2'-(a-tienyl)-acetamido]- A 3-cefem-4-karboksylsyre i 8 ml DMF og 3 ml etanol ble satt 1 g finskåret aluminiumfolie og 60 mg kvikksølv(II)klorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et vannbad som ble holdt ved en temperatur på 50°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i en vann-etylacetat-blanding. Det organiske lag ble fraskilt og ble vasket suksessivt med 5% saltsyre og vann og deretter tørret. Det tørrede organiske lag ble inndampet til tørrhet for å gi 100 mg av en krystallinsk blanding inneholdende hovedsakelig 3-metylen-7-[2-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylsyre, som vist ved det kjernemagnetiske resonansspektrum.
Eksempel 21
Til en oppløsning av 700 mg 3-metylen-7-[21 -(a-tienyl)-acetamido]cefam-4-karboksylsyre-natriumsalt i 7 ml dimetylacetamid ble satt 600 mg anisylbromid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Bunnfallet ble filtrert og krystallisert fra etylacetat for å gi p-metoksybenzyl-3-metylen-7-[2<1->(a-tienyl)-acetamido]cefam-4-karboksylat, som smelter ved ca. 114°c.
Elementæranalyse, beregnet for C22H22<N>2°5^2:
Teoretisk: C 57,64, H 4,84, N 6,11
Funnet: C 57,76, H 4,94, N 6,02.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (i CDCl3) viste signaler ved de følgende T-verdier: 6.65 (2d, 2H, C2~H)
4,20 (s, 5H, ester -0CH3, og side-kjede CH2)
4,90 - 4,8 (m, 5H, C4~H, C3metylen og ester CH2)
4.66 (d, 1H, C,-H)
b
4,27 (g, 1H, C?-H) og
3,3 - 2,66 (m, 8-H, amid N-H og aromatisk hydrogen).
Eksempel 2 2
En suspensjon av 677 mg 3-metylen-7-[2<1->(a-tienyl)acetamido]-cefam-4-karboksylsyre i 30 ml vann ble omdannet til natriumsaltet ved å regulere suspensjonens pH-verdi til 5,5 med IN natriumhydroksyd. Saltoppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi det tørre, faste natriumsalt.
Natriumsaltet ble oppløst i 20 ml DMA, og 475 mg p-nitro- benzylbromid ble tilsatt under omrøring. Reaksjonsblandingen bie omrørt ved romtemperatur i ca. 18 timer og ble deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, cg oppløsningen bie vasket suksessivt med 5% natriumbikarbonat og vann. Oppløsningen ble deretter tørret og inndampet til et lite volum. Reaksjonsproduktet krystalliserte for å gi 300 mg p-nitrobenzyl-3-metylen-7-[2'-(a-tienyl)acetamido]cefam-4-karboksylat, som smelter ved ca. 157°C.
Det kjernemagnetiske resonansspektrum for produktet viste de følgende signaler ved de angitte T-verdier: 6,46 (2d; 2H, C2H2)
6,21 (s, 2H, side-kjede CH2)
4,71 (s, 1H, C4H)
4,63 (s, 2H, C3CH2)
4,55 (s, 2H, ester CH2)
4,7-4,39 (m, 2H, CgH og C7H)
3,1-1,6 (m, 7H, aromatisk H)
0,82 (d, 1H, amid NH)
Infrarødt spektrum (nujol "mull") viste de følgende absorpsjonsmaksima ved de angitte bølgelengder i mikron:
5,70 (/3-laktam-karbonyl)
5,75 (ester-karbonyl)
6,0 og 6,5 (amid-karbonyl)
Det ultrafiolette absorpsjonsspektrum (i etanol) viste absorpsjonsbånd ved 237 m/J( £ = 10.700) og 264 m//( l = 9.000).
Elementæranalyse, beregnet for C2iHi<gN>3°6<S>2<:>
Teoretisk: C 5 3,28, H 4,05, N 8,88
Funnet: C 5 3,09, H 4,32, N 8,61
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporinderivater med den generelle formelhvor er hydrogen, en karboksylsyre-beskyttende gruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt kation; R er hydrogen, fenoksyacetyl eller en acylgruppe med formelen:hvor Q er a-tienyl, 3-tienyl eller fenyl, og b er hydrogen, C^-C^-alkyl eller hydroksy,karakterisert vedat en 3-substituert metyl-3-cefem-forbindelse med formelen:hvor R og R^er som ovenfor angitt, og R 2 er benzoyl, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksytionokarbonyl, metyltetrazolyl, en amidinogruppe med formelen:reduseres i et inert oppløsningsmiddel enten (1) med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel ved romtemperatur, eller (2) med et kjemisk reduksjonsmiddel i nærvær av minst en katalytisk mengde dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og 60°C, hvor det kjemiske reduksjonsmiddel er a) aluminiumamalgam, b) sink i nærvær av en syre, c) krom(II)kationer i nærvær av en syre, idet nevnte syre er en karboksylsyre med en pKspå minst 4,0 eller en fortynnet mineralsyre i en konsentrasjon mellom 0,5 og 5%, hvorefter, om ønsket, en eventuell karboksylsyrebeskyttende gruppe avspaltes, en erholdt fri syre omdannes til et salt eller til forbindelser hvor R, er en karboksylsyrebeskyttende gruppe, eller et erholdt salt omdannes til den frie syre eller til forbindelser hvor R-j^ er en karboksylsyrebeskyttende gruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/118,941 US3932393A (en) | 1971-02-25 | 1971-02-25 | 3-Methylenecephalosporins and process for production thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO147916B true NO147916B (no) | 1983-03-28 |
| NO147916C NO147916C (no) | 1983-07-06 |
Family
ID=22381674
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO570/72A NO147916C (no) | 1971-02-25 | 1972-02-24 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. |
| NO4834/72A NO147917C (no) | 1971-02-25 | 1972-12-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metyl-delta3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser |
| NO4835/72A NO147918C (no) | 1971-02-25 | 1972-12-29 | 3-eksometylen-cefalosporin-forbindelser til bruk som utgangsmaterialer for fremstilling av desacetoksycefalosporin-antibiotika |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4834/72A NO147917C (no) | 1971-02-25 | 1972-12-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metyl-delta3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser |
| NO4835/72A NO147918C (no) | 1971-02-25 | 1972-12-29 | 3-eksometylen-cefalosporin-forbindelser til bruk som utgangsmaterialer for fremstilling av desacetoksycefalosporin-antibiotika |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3932393A (no) |
| JP (2) | JPS5516154B1 (no) |
| AR (3) | AR193637A1 (no) |
| AT (2) | AT318809B (no) |
| BE (1) | BE779305A (no) |
| BG (2) | BG22839A3 (no) |
| CA (1) | CA1011731A (no) |
| CH (2) | CH574964A5 (no) |
| CS (2) | CS183696B2 (no) |
| DD (1) | DD96072A5 (no) |
| DE (1) | DE2209020C2 (no) |
| ES (3) | ES400089A1 (no) |
| FI (1) | FI57419C (no) |
| FR (1) | FR2127798A5 (no) |
| GB (1) | GB1358963A (no) |
| HU (1) | HU163864B (no) |
| IE (1) | IE36084B1 (no) |
| IL (1) | IL38764A (no) |
| LU (1) | LU64811A1 (no) |
| MX (1) | MX4162E (no) |
| NL (1) | NL173646C (no) |
| NO (3) | NO147916C (no) |
| OA (1) | OA03967A (no) |
| PH (2) | PH9807A (no) |
| PL (2) | PL92431B1 (no) |
| RO (3) | RO62695A (no) |
| SE (2) | SE417207B (no) |
| SU (1) | SU628821A3 (no) |
| YU (1) | YU36524B (no) |
| ZA (1) | ZA72796B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE412238B (sv) * | 1971-05-24 | 1980-02-25 | Ciba Geigy | Forfarande for framstellning av 7 beta-amino-cefem-4-karboxylsyraforeningar genom dekarbonylering av en 3-formyl-cefem-4-karboxylsyraforening |
| US4008228A (en) * | 1971-12-06 | 1977-02-15 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-methyl-3-cephem antibiotics |
| US4060688A (en) * | 1972-11-28 | 1977-11-29 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin intermediates |
| CA1022542A (en) * | 1973-01-09 | 1977-12-13 | Bruno Fechtig | Process for the manufacture of methylene compounds |
| US4031082A (en) * | 1976-01-19 | 1977-06-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-acycloxymethyl-2-cephem compounds |
| US4042472A (en) * | 1976-04-12 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Electrolytic process for 7-methoxy-3-exomethylenecepham compounds |
| US4129731A (en) * | 1976-12-08 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins |
| US4176231A (en) * | 1977-12-24 | 1979-11-27 | Lilly Industries Limited | Process for preparing 3-exomethylenecepham sulfoxides |
| US4211702A (en) * | 1979-02-01 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
| US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US5571910A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins |
| KR100390549B1 (ko) * | 1996-07-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1279402A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-28 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
| US3660395A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Thioether cephalosporin compounds |
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
-
1971
- 1971-02-25 CS CS7600004360A patent/CS183696B2/cs unknown
- 1971-02-25 US US05/118,941 patent/US3932393A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-02-07 ZA ZA720796A patent/ZA72796B/xx unknown
- 1972-02-11 BE BE779305A patent/BE779305A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-14 IE IE182/72A patent/IE36084B1/xx unknown
- 1972-02-15 IL IL38764A patent/IL38764A/xx unknown
- 1972-02-18 LU LU64811A patent/LU64811A1/xx unknown
- 1972-02-18 PH PH13277*A patent/PH9807A/en unknown
- 1972-02-21 OA OA54498A patent/OA03967A/xx unknown
- 1972-02-22 SE SE7202125-6A patent/SE417207B/xx unknown
- 1972-02-23 RO RO7200078609A patent/RO62695A/ro unknown
- 1972-02-23 RO RO7200078608A patent/RO62694A/ro unknown
- 1972-02-23 PL PL1972177893A patent/PL92431B1/pl unknown
- 1972-02-23 PL PL1972153635A patent/PL88957B1/pl unknown
- 1972-02-23 RO RO69875A patent/RO59021A/ro unknown
- 1972-02-23 AR AR240653A patent/AR193637A1/es active
- 1972-02-23 ES ES400089A patent/ES400089A1/es not_active Expired
- 1972-02-24 CA CA135,453A patent/CA1011731A/en not_active Expired
- 1972-02-24 MX MX725476U patent/MX4162E/es unknown
- 1972-02-24 HU HUEI410A patent/HU163864B/hu unknown
- 1972-02-24 NO NO570/72A patent/NO147916C/no unknown
- 1972-02-24 GB GB868372A patent/GB1358963A/en not_active Expired
- 1972-02-25 FR FR7206459A patent/FR2127798A5/fr not_active Expired
- 1972-02-25 DE DE2209020A patent/DE2209020C2/de not_active Expired
- 1972-02-25 FI FI500/72A patent/FI57419C/fi active
- 1972-02-25 NL NLAANVRAGE7202531,A patent/NL173646C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 CS CS7200001236A patent/CS183654B2/cs unknown
- 1972-02-25 AT AT269773A patent/AT318809B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 BG BG23678A patent/BG22839A3/xx unknown
- 1972-02-25 CH CH274972A patent/CH574964A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 JP JP1961172A patent/JPS5516154B1/ja active Pending
- 1972-02-25 DD DD161129A patent/DD96072A5/xx unknown
- 1972-02-25 AT AT156472A patent/AT318804B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 CH CH321675A patent/CH567514A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-02-25 BG BG19815A patent/BG20116A3/xx unknown
- 1972-03-23 YU YU00450/72A patent/YU36524B/xx unknown
- 1972-10-30 AR AR244870A patent/AR201273A1/es active
- 1972-10-30 AR AR244869A patent/AR193670A1/es active
- 1972-12-29 NO NO4834/72A patent/NO147917C/no unknown
- 1972-12-29 NO NO4835/72A patent/NO147918C/no unknown
-
1973
- 1973-07-02 SU SU731942401A patent/SU628821A3/ru active
-
1974
- 1974-03-29 PH PH15672A patent/PH10522A/en unknown
- 1974-07-01 ES ES427861A patent/ES427861A1/es not_active Expired
- 1974-07-01 ES ES427863A patent/ES427863A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-01-28 SE SE7500871A patent/SE417969B/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-12 JP JP13169779A patent/JPS5598187A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
| CS195262B2 (en) | Method of producing novel penicillin and cephalosporin derivatives | |
| JP2825655B2 (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| JPS6124396B2 (no) | ||
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| JPS6133833B2 (no) | ||
| US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
| US3775408A (en) | Process for producing cephalosporin derivatives | |
| US6835829B2 (en) | Purification process | |
| DE2451931C2 (de) | 7&beta;-Acylamido-7&alpha;-methoxycephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes antibiotisches Mittel | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4012380A (en) | 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems | |
| US6107481A (en) | De-esterification process | |
| US4584371A (en) | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid | |
| JP2001019695A (ja) | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 | |
| US4501741A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US3928333A (en) | Process for the preparation of 3 cephalosporin esters | |
| US4525304A (en) | Process for preparing oxazolinoazetidinones | |
| JPS59104390A (ja) | １−オキサ−β−ラクタムの製造法 | |
| US3715347A (en) | Process for acetylation | |
| US5922861A (en) | De-esterification process | |
| US4008228A (en) | Process for preparing 3-methyl-3-cephem antibiotics | |
| US3943126A (en) | Process for acylating a 7-aminocephalosporin | |
| JP2661810B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 | |
| DE2456528C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen |