PL92431B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasów 3-«metylo-A8jcefemokarbo- iksylowych-4 o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, grupe ochronna grupy karboksylowej lub dopuszczalny w farmacji kation, a R ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkiloacylowa o 1—8 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkiloacylowa o 6—10 ato¬ mach wegla, grupe hydroksyalkiloacylowa o 2—8 atomach wegla, grupe alkiloacylowa o 3—8 ato¬ mach wegla, podstawiona grupe karboksylowa i aminowa lub ochroniona aminowa, grupe ben- zoilowa podstawiona lub niepodsitawiona, grupe acyiowa o wzorze 2 w którym P oznacza grupe a-tienylowa, (J-tienylowa, a-furylowa, fj-furylowa, benzotienylowa, benzofurylowa, podstawiona lub niapodistaiwiona fenylowa, Z oznacza aitom tlenu lub siarki, n jest równe 0 lub 1, m oznacza liczbe calkowita 0—3, a oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla gru¬ pe hydroksylowa, aminowa lub ochroniona ami¬ nowa, przy czym jesli n= 1, P ozmacza grupe fe¬ nylowa lub podstawiona fenylowa, a b oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla.Zgodnie z podanym przez Morina i wspólpra¬ cowników w J. Am. Chem. Soc. 84, 3400, (1962) na¬ zewnictwem antybiotyków z grupy cefalosporyn kwas 7-ADC oznacza kwas 3-metyao-7-aminoA8- -cefemokarboksylowy-4 w którym A8 odnosi sie do miejsca podwójnego wiazania miedzy atomami wegla. Kwas 7-aminodezaacetoksycefalosporanowy jest zwykle zwiazkiem posrednim do otrzymywa¬ nia antybiotyków z grupy kwasów dezacetoksyce- falosporanowych. Na przyklad, acylowanie kwasu 7-ADC mieszanym bezwodnikiem N-III-rzed. buty- Looksykarbonylo-D-fenyloglicyny i chloromrówcza- nu metylu, a nastepnie usuniecie grupy Ill-rzed. butyloksykarbonylowej prowadzi do otrzymywania kwasu 7-/a-D-aminofenyloacetamido/dezacetoksyce- falosporanowego znanego pod nazwa cefaleksyna.Innym majacym zastosowanie zwiazkiem jest zwiazek, w którym podwójne wiazanie miedzy atomami wegla znajduje sie w pozycji 2 (A2) pier¬ scienia cefemowego, na przyklad ester kwasu 7- -acyloA2-cefemokarboks^lowego-4 jest opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3/536/705 i w J. Org. Chem. 35.2429, (1970).Jednak zwiazki cefamowe zawierajace podwójne egzocykliczne wiazanie, tak jak to przedstawia wzór 3, nie byly nigdy poprzednio opisywane.Okreslenie grupa alkiloacylowa o 1—8 atomach wegla odnosi sie do grupy formylowej, acetylowej, propionylowej, nnbutyrylowej, izobutyrylowej, wa- lerylowej, kaproilowej, heptanoilowej, izooktanoilo- wej itp. Okreslenie grupa cykloalkiloacylowa o 6— atomach wegla odnosi sie do grupy cyklo-penta- noilowej, cykloheksanoilowej, 4-metylocykloheksa- noilowej, cykloheptanoilowej, 3-metylocyklohepta- 92 431s mollowej, 3-etycyfklolhefcsanoiflawej, 3,4-idwumetylo- cyklopentanoilowej itp. Okreslenie grupa hydroksy- ailikiJloacylowa o 2—8 atomach odnosi sie do grupy glikoilowej, a-hydroksypropionylowej, (l-hydroksy- butyrylowej, x-hydroksybutyrylowejt x-hydroksy- walerylowej i innych. Okreslenie grupa alkiloacylo- wa o 3—8 atomach wegla podstawiona grupa kar¬ boksylowa i aminowa odnosi sie do podstawni¬ ków aminokwasowych, takich jak grupa 5-amino- adypinoilowai, 2^aim4nosiukcynoilowa, 4-aimiinogluta- noilowa* 7-aminosuiberoilowa itp.Podstawiona grupa benzoilowa oznacza ugrupo¬ wanie gdzie jeden luib wiecej atomów wegla w pierscieniu benzenowym jest podstawiony grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, chlorowcem luib grupa ami¬ nowa, np. grupa 4-metylobenzoilowa, 4-iizopropy- iobenzoilowa, 3,4-dwuimetylofoenzoiilowa, 4-chloro- benzoilowa, 3-Jbromofoenzoilowa, 4-anetoksybenzO'ilo- wa, 3-metoksy-4-etoksybenzoilowa, 3-izopropoksy- benzoilowa, 2-aminofoenzoilowa, 3^amino-4-metylo- benzoilowa i inne podstawione grupy benzoilowe.Okreslenie podstawiona grupa fenylowa oznacza, ze 1 luib wiecej pozycji w pierscieniu jest podsta¬ wionych grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksylowa o 1^3 atomach wegla, hydroksylowa, aminowa lub atomem chlorowca np. grupa 3,4- -dwumetylofenylowa, 4-etylofenylowa, 4-izopropy- lofenylowa, 4-imetoksyfenylowa, 4-metoksy-3-eto- ksyfenylowa, 4-izopropoksyfenylowa, 3,4-dwuchlo- rofenylowa, 3-hydroksy£enylowa, 24Dromofenylowa, 4-ifluorofenylowa, 3,4-dwuhydroksyfenylowa, 2-hy- droksyfenylowa, 4-aminofenylowa, 4-acetaminofe- nylowa itp.Okreslenie grupa ochronna grupy karboksylowej odnosi sie do grup estrowych lub bezwodników stosowanych zwykle do blokowania funkcji karbo¬ ksylowej antybiotyków penicylinowych i cefalospo- rynowych, a ogólnie do ochrony grupy karboksy¬ lowej aminokwasów i peptydów. Jako grup ochron¬ nych uzywa sie grup latwo odszczepialnych pod wplywem kwasów lufo zasad lub na drodze uwo¬ dornienia, np. grupa III-rzed. butylowa, benzylo¬ wa, p^metoksyfoenzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-nitorobenzylowa, benzhydrylowa, 4-imetoksybenz- hydirylowa, fenacyilowa, pnbromofeniacylowa, cztero- wodoropiranylowa, lub mieszane bezwodniki kwa¬ sów octowego i propionowego.Okreslenie dopuszczalne farmaceutyczne kationy odnosi sie do kationów metali alkalicznych, takich jak litu, sodu i potasu, metali ziem alkalicznych, takich jak wapnia, i magnezu i kationu cynku, Okreslenie chlorowce odnosi sie do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.Okreslenie ochroniona grupa aminowa odnosi sie do grupy aminowej podstawionej jednym z ogól¬ nie stosowanych podstawników blokujacych grupe aminowa, takich jak grupa III-rzed. butyloksykar- bonylowa, benzyloksykarbonylowa, podstawiona benzyloksykarfoonylowa, trójchloroetyloksykarbony- lowa, adamantyloksykarfoonylowa, trójfluoroacety- lowa, chloToacetylowa, pentano-l,3-dionowa, ftalo- ilowa, formylowa i inne stosowane w chemii anty¬ biotyków i polipeptydów.Zwiazki 3-metylenocefalosporynowe o wzorze 4, ! 431 w którym atom wodoru lub reszte kwasu orga¬ nicznego zawierajacego wolna grupe aminowa np. grupe 5-aiminoadypoilowa, a Ri oznacza atom wo¬ doru istnieja w postaci jonów podwójnych. Jezeli B R i Ri oznaczaja. atomy wodoru to wzór 4 ozna¬ cza kwas 3- lub jezeli R oznacza grupe anfenyloglikolowa, a Ri oznacza atom wodoru to wzór 4 oznacza kwas 7-/D-a-fenyloglicyloamido/-3^metyilenocefamokar- boksylowy-4. Oba te zwiazki wystepuja w postaci jonów podwójnych i w formie niezjonizowanej.Podstawnik R we wzorze 1 moze oznaczac gru¬ pe acylowa np.: formylowa, acetylowa, propionyIo¬ wa, heksanoilowa, fenyloacetylowa, fenoksyaeetylo- Hi wa, 4-metylofenyloacetylowa, 4-chilorofenyloacety- lowa, a-tienyloacetylowa, jl-tienyloacetylowa, (l-fe- nylopropionylowa, a^furyloacetylowa, p-furyloacety- lowa, benzoilowa, fenyllotioloacetylowa, a-benzofu- ryiloacetylowa, a-benzotienyloacetylowa, walerylowa, 3,4-dwuimetylofenyloacetyiowa, 4-metoksyfenyloace- tylowa, o^toluilotioloacetylowa, 5-aminoadypoilowa, 5Hftalimidoadypoilowa, a-aniino-afenyloacetylowa,. 5K;hloroacetamidoadypoilowa, 5-formamiidoadypo- ilowa, a-hydroksy-a-ifenyloacetylowa-a-amiinoa-/3- hydroksyfenylo/acetylowa, cyklopentyloacetylowa* 3^MorofenylotiO'loacetylowa, 2-bromofenylotiolo- acetylowa, a-fenoksyizoamyloilowa, anfenoksyizo- butanoilowa, a-fenoksy-n4Dutanoilowa, a-/4-metc— ksyfenoksy/iizofoutanoilowa. 90 Kwasy 3-metylenocefamokarfooksylowe-4 o wzo¬ rze 4 latwiej krystalizuja i charakteryzuja sie wieksza rozpuszczalnoscia w wodzie w porównaniu z analogicznie podstawionymi kwasami 3 metylo- -A8-cefemokarbo'ksylowymi-4 (kwasy dezacetoksy- cefalosporynowe). W przeciwienstwie do kwasów 3-metylo-A8-cefemokarboksylowych-4 zwiazki 3- - tle ultrafioletowym przy dlugosci fali 260 m\i, na¬ tomiast podobnie jak zwiazki 3-metylo-A8jcefemo- 40 we wykazuja absorpcje charakterystyczna dla wia¬ zania p-laktymowego (C = 0) w swietle podczerwo¬ nym przy dlugosci fali odpowiadajacej okolo 1790 cm—*. Widmo magnetycznego renozansu jadro¬ wego zwiazków 3-metylenocefamowych wykazuje 45 istnienie protonów ugrupowania typu allilowego przy 4 atomie wegla i dwa protony winylowe przy 3 atomie wegla, charakterystyczne dla struktury kwasów 3-metylenocefamokarboksylowych-4.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- 50 nia pochodnych kwasów 3-metylo-A3-cefemokarfoo- ksylowych-4 polegajacy na izomeryzacji 3-metyle- iiocefalosporyn. W reakcji tej zilustrowanej sche¬ matem zwiazek o wzorze 4, zawierajacy egzocy- kliczne wiazanie podwójne przeksztalca sie w izo- F5 meryczny zwiazek o wzorze 1, zawierajacy endocy- kliczne podwójne wiazanie w pozycji A8 pierscie¬ nia cefemowego, we wzorze 4 i 1 podstawniki R i Rj maja wyzej podane znaczenie.Proces izomeryzacji kwasów 3-rnetylenocefaimo- 60 wyeh lub ich estrów prowadzi sie przy uzyciu aprotycznego rozpuszczalnika o wysokiej stalej dielektrycznej i mocnej trzeciorzedowej aiminy.Jako rozpuszczalniki stosuje sie dwumetylosulfotle- nek, dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid, itp.,. 85 korzystnie dwumetyloacetamid.ff2T43Tr Jako trzeciorzedowe aminy stosuje sie aminy ali¬ fatyczne zawierajace grupy alkilowe o 1—10 ato¬ mach wegla posiadajace wartosci pK 9,5 np., trój- metyloamine, trójetyloamine, trój^n^ropyloamine, metylodwuetyloamine, trój-n-butyloamine, trój-n- ojtetyloaanine, trój-n-decyloamine itp., korzystnie trójetyloamine. , Do reakcji uzywa sie korzystnie nadmiaru ami¬ ny chociaz równiez przy dodaniu mniejszej jej ilos¬ ci, np. kilku kropli aminy Otrzymuje sie pozadany produkt. Proces izomeryzacji prowadzi sie zwykle w temperaturze otoczenia, a z duza wydajnoscia w temperaturze 20—35°C. W wielu przypadkach pro¬ ces izomeryzacji przebiega z zadowalajacymi wyni¬ kami przy dodaniu katalitycznych ilosci aminy, podczas 12-godzinnego< mieszania mieszaniny reak¬ cyjnej w temperaturze otoczenia, przy czym na¬ stepuje calkowita izomeryzacja zwiazku wyjscio¬ wego.Typowym przykladem tego procesu jest nastepu¬ jacy sposób postepowania: 100 mg kwasu 3-metyle- no-7-/a-tienylo/acetamidokar!boksylowegt)-4 rozpu¬ szcza sie w 5 ml dwuimetyloacetamidu, dodaje 15 kropli trójetyloaminy i calosc miesza w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 18 godzin. Po tym czasie mieszanine reakcyjna wlewa sie do mieszaniny octanu etylu i wody i zakwasza kwasem solnym do wartosci pH = 2. Warstwe octanowa przemywa sie kwasem, a nastepnie odparowuje do sucha.Otrzymuje sie kwas 3-metyl6-'7-/atieinylo/acetami- d.Q-A*^efemokarboksylowy-4 z 70% wydajnoscia.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przy¬ klady.Przyklad I. 2 g soli sodowej kwasu 3-{6-/l- -imetylotetrazoilo/ti^metylo]-7-/atienylK/aceltamli- ójO-A*-cefemokarboksylowego-4 rozpuszczono w 16 ml czterowodoroifuranu zawierajacego 5 mi wo¬ dy, 5 ml dwumetylolormamidu oraz 5 ml kwasu mrówkowego; a nastepnie dodano 2,S g pylu cyn¬ kowego. Calosc mieszano w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 18 godzin. Po przesaczeniu odparo¬ wano czterowodorofuran, a pozostalosc ekstraho^ wano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemy¬ to 5% kwasem solnym i woda, wysuszono i zate- zono do malej objetosci. Pb rozcienczeniu eterem wypadla krystaliczna mieszanina produktów re¬ dukcji, kwasu 3-metyleno-7-/a-tienyio/acetamid'oce- famokarboksylowego^4 oraz kwasu 3-metyio-7-/a- -tienylo/acetamido-A8^efemokarboksylowego-4. Mie¬ szanine te poddano krystalizacji frakcjonowanej z chlorku metylenu otrzymujac 700 mg kwasu 3^metyleno-7-/a-tienylo/acetamidocefamokarboksy- lowego-4 w postaci bialych krysztalów.Przyklad II. 5 g soli sodowej kwasu 3Hbenzoiibo- ticmetylo-7-/aJtdenylo/acetam^ ksylowego-4 rozpuszczono w mieszaninie 55 ml czterowodorofuranu, 15 ml dwumetyloformamidu, ml kwasu mrówkowego i 15 'ml wody. Do roz¬ tworu dodano 7 g pylu cynkowego i calosc mie¬ szano w ciagu 12 godzin w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie odsaczono cynk i przemyto go czterowodorofuranem. Przesacze polaczono i od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem bardziej lotne rozpuszczalniki Pozostalosc' rozpuszczono w mieszaninie wody i octanu etylu, warstwe octano¬ wa oddzielono i przemyto 5%. kwasem solnym oraz woda. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu roztwór zatezbno do objetosci 20 mO, wypadl wte¬ dy osad kwasu 3-metyleno-i7-/a^tienylo/acetamido- cefamokarboksylowego-4 w ilosci 1,2 g, o tempe¬ raturze topnienia okolo 178°C. Dane fizykochemicz¬ ne otrzymanego produktu sa zgodne z przewidy¬ wana struktura.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w mieszaninie CDC13 i deuterowanego sulfotlenku. dwumetylu wystepuja ugrupowania sygnalów o nastepujacych wartosciach tau: 6,52 (2d 2H przy weglu C2), 6,20 (s, 2H, grupa CH2 w lancuchu bocznym), 4,98 (s, 1H przy weglu C4), 4,77. (s, ,2H^ grupa metylenowa przy weglu C3), 4,70^-4,312 (m, 2H przy weglach C6 i C7), 3,10-h2,8 (m, 2H, pierscien aromatyczny), 1,72 (d, 1H, grupa NH)'.W widmie w podczerwieni w oleju parafinowym wystepuja pasma absorpcji przy nastepujacych dlugosciach fali: 2,95 (grupa amidowa), 5,7 (grupa karbonylowa w ugrupowaniu (l-laktamowym), 5,75 (grupa karbonylowa grupy karboksylowej) oraz 6,1 i 6fi p, (gru^a karlbonylowa wiazania amidowego).Miareczkowanie potencjómetryczne w 66% rqz- tworze wodnym dwumetyloformamidu wykazalo obecnosc jednej dajacej sie miareczkowac grupy °pK wynoszacym 4,4. Ciezar czasteczkowy wyliczo¬ ny na podstawie wyników miareczkowania, poten- cjometrycznego wynosi 335 wobec wyliczonego te- oretycznie 33& Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C14H14N*04S: C — 49,71; H — 4,17; N — 8,28 znaleziono: C — 49,58; H — 4,36; N — 8,25.Badania widma magnetycznego rezonansu jadro¬ wego oraz chromatografia - cienkowarstwowa wy¬ kazaly, ze w lugach znajduje sie jeszcze dodat¬ kowa ilosc kwasu 3-metyleno-i7-/a-tienylo/acetanii- docefamokarboksylowe.go-4 oraz izomeryczny kwas lowy-4.Przyklad III. 1 g kwasu 3*amidynotiometylo- -7-/a^tienylo/-acetamido-A,Jcefemokarboksylowego- -4 rozpuszczono w mieszaninie zawierajacej 5,5 ml « czterowodorofuranu, 1,5 ml wody, 1,5 ml dwume- tyloformamidu oraz 1,5 ml kwasu mrówkowego.Roztwór ochlodzono do temperatury 0-^5pC i mie¬ szano w ciagu 24 godzin z 1,4 g pylu cynkowego.Po odsaczeniu cynku przesajcz zatezono pod 50 zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie dodano wo¬ dy i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octano¬ wy przemyto 5% kwasem solnym i woda, su¬ szono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac mieszanine (4:/I) kwasu 3-metyleno-7-/a- 55 -tieiiyloacetaniidocecaniokarbc4csylowe^o-4oraz kwa¬ su 3-metylo^7-/a-tienylo/acetamido-A*-cefemokar- boksylowego-4.Przyklad IV. 5 g soli sodowej kwasu 3-foen- zoilotiometylo-7/a-tienyl,o/acetamido-A*Jce(famokar- «o boksylowego-4 rozpuszczonego prawie calkowicie w 50. ml dfwumetyloacetamddu, po czyim dodano podczas mieszania 2fi g bromku benzylu. Miesza¬ dle kontynuowano przez noc w temperaturze poko¬ jowej, a nastepnie calosc wlano do duzej ilosci 65 mieszaniny wody i octanu etylu. Warstwe octano-92431 wa oddzielono, przemyto 5% kwasem solnym i' woda, suszono i zatefcono pod zmniejszonym ci¬ snieniem do malej objetosci. Z zawezonego roztwo¬ ru po ochlodzeniu krystalizowal powoli ester ben¬ zylowy kwasu 3nbenzoil|otiometylo-7-/aJtienylo/ace- tamido-A^efemokarboksylowego^ o temperaturze topnienia 150—151°C.Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C^Ha^O^Si: C — 59,66; H — 4,28; N — 4,06 znaleziono: C — 50,5(3; H — 4,57; N — 5,12.Przyklad V. 1 g estru benzylowego kwasu 34)enzoil^tiometylo-7-/a-tienylo/acetamiido-A8-,cefe- mokarboksylowego-4 rozpuszczono w mieszaninie 6 ml czterowodorofuranu, 1,5 mi dwumetyloforma- rnidu, 1,5 ml wody i 1,5 kwasu mrówkowego. Do roztworu dodano 1,4 g pylu cynkowego i calosc mieszano w ciagu 18 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Po odsaczeniu cynku przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wlano do mieszaniny wody i octanu etylu, oddzielono warstwa octanowa i przemyto ja 5% kwasem sol¬ nym i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem ma¬ gnezu ekstrakt octanowy odparowano do sucha a pozostalosc krystalizowano z rnieszaniny benzenu i eteru otrzymujac 800 mg krystalicznego produk¬ tu skladajacego sie, jak to wynika z analizy widma magnetycznego rezonansu jadrowego^ z mieszaniny w stosunku 3:2 estru benzylowego kwasu 3-metylo-7-^/a^ienyloacetamido-A,Jcefemo- kariboksylowego-4 oraz estru benzylowego kwasu 3-metyleno^7-/aJtienylo/aiceta,midocefemlokartoksy- lowego-<4. - W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego w CDOlj wystepuja ugrupowania sygnalów o na¬ stepujacych wartosciach tau: 7*86 (s, grupa metyle- nowaLprzy weglu C8) 6,68 (2d, 2H przy weglu C2\ M5 (s, 2H, gnujpa CH2 w lancuchu bocznym), ,03 (d, 1H przy wegilu Ce) 4,82—4,57 (m, H ptrzy weglu C4, grupa metylenowa przy weglu C3 oraz grapa CHa esibrowa), 4^1 (& 1H przy weglu C7) 3gl5^-ay66 (m, pierscien aromatyczny).Przyklad VI. 570 mg soli sodowej kwasu 3-lbenzoilotiornetylo-7-/a^tienylo/acetamido-'A,-,cefe- mokarboksyilowego^ rozpuszczono w mieszaninie ml czterowodorofuranu, 10 ml wody i 10 ml dwumetyloformamidu. Do roztworu dodano chlor¬ ku chromawego, przygotowanego z 5 g chlorku chromowego w atmosferze dwutlenku wegla, i ca¬ losc mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu, roz¬ twór przemyto woda i wysuszono. Po odparowaniu octanu etylu otrzymano produkt zawierajacy glow¬ nie kwas 3jmetyleno-7-/a-tienylo/acetamidocefamo- kariboksylowy-4. Chromatograficzna analiza cienko- wairstwowa wykazala obecnosc zwiazku wyjsciowe* go oraz mala ilosc kwasu 3-metylo-7-/a-tienylo/ace- tamido-A^^emokariboksyilowego^.Przyklad VII. Do 5 ml dwumetylofirmamidu zawierajacego 4 krople trójetyloaminy dodano 100 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-mety- leno-7-/a-tienylo/acetamidocefamokarboksylowe- go-4 i calosc pozostawiono na noc w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlano na¬ stepnie do mieszaniny wody i octanu etylu, od¬ dzielono warstwe octanowa i przemyto ja 5% $ kwasem solnym i woda. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem magnezu odparowano octan do sucha otrzymujac bialy krystaliczny tster p-nitrobe»zy- lowy kwasu 3-metylo-7-/a-tienylo/acetamido-A,- -cefemokarboksylowego-4.Przyklad VIII. Do 5 ml dwumetyioacetamd- du dodano 15 kropli trójetyloaminy oraz 100 mg kwasu 3-metyleno-7-/a-tienylo/acetamidocefamo- karboksylowego-4 i calosc pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna is wlano do mieszaniny wody i octanu etylu i szyb¬ ko zakwaszono do wartosci pH 2 przy pomocy 5% lswasu solnego. Warstwe octanowa oddzielono, przemyto 5% kwasem solnym i woda, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo magnetycz¬ ne rezonansu jadrowego oraz chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym wyka¬ zaly, iz pozostalosc po odparowaniu zawiera 70% izomerycznego kwasu 3-metylo-7-/a-tienylo/aceta- mido-A*-cefemokarboksylowego-4.Przyklad IX. Do zawiesiny 1 g kwasu 3-me- tyleno-7-aminocefamokarboksylowego-4 w 20 ml acetonitrylu dodano podczas mieszania 3 g N-/ /trójmetylosilylo/acetamidu oraz nastepnie 3 krople trójetyloaminy. Calosc mieszano w oiagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozcienczono woda i zakwaszono kwasem solnym do wartosci pH 3,5. Z zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej .wy¬ padl krystaliczny osad kwasu 3-metylo-7-amino- 36 -A8-cefemokarboksylowego-4. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 40 3-metyk)-A,-cefemokarboksylowych-4 o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe o- , chjonna grupy karboksylowej lub dopuszczalny w farmacji kation, R oznacza atom wodoru, gru- 45 pe alkiloacylowa o 1—8 atomach wegla grupe cykloalkiloacylowa o 6—10 atomach wegla, grupe hydroksyalkiloacylowa o 2—8 atomach wegla, grupe alkiloacylowa o 3—8 atomach wegla, pod^ stawiona grupe karboksylowa i aminowa lub 0- 50 chroniona aWnowa, grupe benzoilowa, podsta^ wiona benzoilowa lub grupe acylowa o wzorze 2, w którym P oznacza grupe cc-tienylowa, jl-tieny- lowa, p-furylowa, benzotienylowa, benzofurylowa, fenylowa lub podstawiona fenylowa, Z oznacza 55 atom tlenu lub siarki, n jest równe 0 lub 1, m oznacza liczbe calkowita 0—3, a oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, b oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe amT- ^ nowa lub ochroniona aminowa, przy czym jesli n =* 1, to P oznacza grupe fenylowa lub podsta¬ wiona fenylowa,. a b oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, znamienny tym, ze 3-metylenocefalosporyne o wzorze 4, w a którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie roz-9 92431 10 prasza sie w rozpuszczalniku aprotycznym o wy¬ sokiej stalej dielektrycznej i mocnej aminie trze¬ ciorzedowej o wartosci pK co najmniej 9,5.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze
3. 3. -metylenocefalosporyne rozpuszcza sie w dwu- metyloacetamidzie i trójetyloaminie. R-N- 0 <: / -U CH, COCR W*Ór 1 ? ° p-(Z)n-(CH2)m-^-^ b Hior 2 GA 7rTTV CH, Wsór 3 M70r 4 H R-lll- r -Nk^CH2 COO^ H R-lil- 0 C00R, H^or 4 H2or 1 Schemat PL