CH644129A5

CH644129A5 - 3-unsubstituierte-3-cephemverbindungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH644129A5
Application number: CH846779A
Authority: CH
Inventors: Yoshio Hamashima; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1978-09-20
Filing date: 1979-09-19
Publication date: 1984-07-13
Also published as: ES484270A0; ES8103756A1; US4254119A; IT7968839A0; FR2436787B1; ES492001A0; FR2436787A1; ES492003A0; SE7907764L; CA1127632A; ES492002A0; ES8103755A1; AU528117B2; IE48942B1; JPS5543011A; ES8100300A1; GB2031425B; AU5064479A; DE2937868A1; IE791777L

Description

Die Erfindung bezieht sich auf 7-[2-(2-Amino-5-halo-4-thiazolyl)-2-alkoxy-iminoacetamido]-3-cephem-4-carbon-säuren, sowie deren amino- oder carboxygeschützten Derivaten mit dem Ziel einer bequemen Synthese derselben oder Modifizierung der pharmakologischen Eigenschaften, d. h. Verbesserung der enteralen Absorption, Veränderung der Verteilung im Körper, Verlängerung der Aktivität usw.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze

C—CONH

COOR

worin Hai Halogen, R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R2 Niedrigalkyl und R3 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, sowie die in den Ansprüchen 6 bis 9 definierten Verfahren und die Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate.

7ß-[a-(2-Amino-5-halo-4-thiazolyl)-a-alkoxyiminoaceta-mido]-cephalosporine sind beschrieben in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 52195/1976 (TAKEDA), mit Ausnahme von 3-unsubstituierten Cephem-verbindungen. Inder veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 149296/1976 (TAKEDA) wurden ferner Cephem- und Penamverbindungen beschrieben, die eine tt-(2-Amino-5-halo-4-thizolyl)-cc-alkoxyiminoacetamido-Gruppe als Seitenkette haben, es wurde jedoch keine besondere Veröffentlichung gefunden über den 3-unsubstituierten-3-Cephem-4-carbonsäure Kern. In der vorgenannten Veröffentlichung werden ferner keine bakteriziden Aktivitäten der Verbindungen erwähnt. In der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 13.0691/1978 (HOECHST) sind zwar a-(2-Amino-5-unsubstituierte-4-thiazolyl)-a-alkoxyimino-acetamido-3-unsubstituierte-3-cephem-Verbindungen eingeschlossen, jedoch werden trotz detaillierter Beschreibung anderer Typen des Cephemkerns keine wissenschaftlichen Daten für den 3-unsubstituierten-3-Cephemkern angegeben.

Für die Verbindungen der vorstehenden Formel I wurde nun eine hohe antibakterielle Aktivität, wobei sie eine überlegene antipseudomonale Aktivität haben gegenüber nicht halogenierten Thiazolylderivaten und 3-Alkyl-, 3-Halo-, 3-Acyloxymethyl-, und 3-Heterothiomethylderivaten, wie dies weiter unter dargelegt wird.

Nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung wurde die japanische Patentanmeldung Nr. 52.096/1979 (FUJISAWA) veröffentlicht, in der Verbindungen der Formel I beschrieben werden, die kein Halogen in der 5-Stel-lung des Thiazolrings tragen. Diese Verbindung wurde

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jedoch als Standard in der vorliegenden Prioritätsanmeldung verwendet.

In der oben aufgeführten Formel I kann das Halogen Fluor, Chlor, Brom usw. sein.

Die Aminoschutzgruppe R1 kann beispielsweise sein Acyl, wie Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen (z. B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl), Alkoxy-carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Alkansulfonyloxycarbonyl (z. B. t-Butoxycarbonyl, Chlor-propylmethoxycarbonyl, Methansulfonyloxyäthoxycar-bonyl), Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Nitro-benzyloxycarbonyl), Alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Metho-xydimethylsilyl), Alkylstannyl, Oxoalkylen (z. B. Alkoxycar-bonyloxypropenyl, Carbamoyloxypropenyl, Acetylpro-penyl, Oxotetrahydrofuranylidenäthyl, Oxocyclopentenyl), Aralkyliden (z. B. Äthyliden), Aralkyliden (z. B. Benzal) oder andere übliche Aminoschutzgruppen. Wenn R1 Wasserstoff ist, können die Verbindungen der Formel I Säureadditionssalze bilden (mit beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Alkansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, Essigsäure, Zitronensäure, Thiocyansäure, Trifluoressigsäure). Diese Salze sollen auch in der Formel I eingeschlossen sein.

Das durch R2 angegebene Alkyl kann sein Ci-Co-Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, t-Butyl).

Die Carboxyschutzgruppe R3 kann eine der verschiedenen Schutzgruppen sein, die in der Penicillin- und Cephalospo-rinchemie bekannt sind, einschliesslich Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxy-carbonyl oder Alkansulfonyl (z. B. Methyl, Äthyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropyläthyl, Trichloräthyl, Me-thoxymethyl, Acetoxymethyl, Butyryloxyäthyl, Äthoxycar-bonyloxyäthyl, Methansulfonyläthyl, Diacetylmethyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Alkoxy, Nitro, Hydroxy, Alkyl, Diphenylmethyl, Alkoxydiphenylmethyl, Trityl, Anthranylmethyl, Phenacyl, Halophenacyl, Phthalidyl), Aryl (z. B. Phenyl, Indanyl, Napththyl, Pentachlorphenyl, Pyridyl), Alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Äthylendioxymethylsilyl), Alkylstannyl (z. B. Trimethylstannyl), und andere Ester und Alkalimetallsalze (z. B. Lithium, Natrium, Kalium), Leichtmetalle (z. B. Magnesium, Calcium, Aluminium), organische Basen (z. B. Triäthylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Dicyclohe-xylamin, Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin) Salze und dergleichen. Andere äquivalente Carboxyschutzgruppen z. B. Amide, Anhydride usw. sollen erfindungsgemäss eingeschlossen werden ebenso wie Ester und Salze.

Besonders wichtig sind Verbindungen, die Fluor, Chlor oder Brom für Hai; Methyl für R2; Wasserstoff, C1-C5-Alkanoyl, gegebenenfalls halogeniert oder Cs-Ci: Aralkoxycarbonyl für R1, Wasserstoff, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, C7-Cn-Aralkyl oder C2-C6-AlkanoyloxyaIkyl für R3 aufweisen.

Spezielle Beispiele von Verbindungen sind die folgenden:

1) R' = H, R2=CHj, R3=H, und Hal = F;

2) R'=H, R2=CHj, R3=H,und Hal=Cl;

3) R'=H,R2=CH3, R3=HundHal=Br;

4) R'=H, R2=CH3, R3=Phthalidyl und Hal=Cl;

5) R'=H, R2=CH3, R3=Pivaloyloxymethylund Hal=Cl;

6) R'=Carbobenzoxy, R2=CH3, R3=Diphenylmethyl und Hal = F;

7) R'=Carbobenzoxy, R2=CH3, R3=Diphenylmethyl und Hal=Cl;

8) R'=Carbobenzoxy, R2=CH3, R3=Diphenylmethyl und Hal=BR, und

9)R'=Chloracetyl, R2=CH3, R3=DiphenyImethyl und

Hai=C1, oder wenn R3=H deren Natrium- oder Kaliumsalz, oder wenn R' = H ist, Mineralsäureadditionssalze derselben.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Synthese 1) Amidbildung

Die Umsetzung eines Amins der Formel II oder dessen reaktiven Derivate mit Alkoxyiminoessigsäure (III) oder deren reaktiven Derivate ergibt Verbindung I

N

(H)

JU

(in)

•C-COOH

Hai NOR

R

N r-

i XX

—C—CONH

II 2

Hai NOR

COOR-

(I)

eoo worin Hai, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben. Für diese Amidbildung können Verfahren angewandt werden wie sie für Cephalosporine an sich bekannt sind. Beispielsweise kann umgesetzt werden 1 Mol Äquivalent eines Amins (II) oder dessen reaktiven Derivats an der Amino-gruppe, das fähig ist ein Amid zu bilden durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, z. B. Trimethylsilylamin, Imi-nohalogenid, Iminoäther, Enamin, Amid, Isonitril, Iso-eyanid) mit 1) Säure (III) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin) oder 2) einem reaktiven Derivat einer Säure (III) [wie Säurehalogenid (z. B. Chlorid, Bromid), Säureanhydrid (z. B. gemischtes Anhydrid mit Alkoxyamei-

ls sensäure, symmetrisches Anhydrid zwischen zwei Molekülen der Säure (III), reaktive Ester (z. B. Dinitrophenylester, Suc-cinimidoylester), reaktive Amide (z. B. Amide mit Imidazol) oder andere reaktive Derivate der Säure (III)], sofern erforderlich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (z. B.

20 Triäthylamin, Dimethylanilin, Dimethylbenzylamin, Pyridin, eines Alkalimetalljiydroxyds, einer Pufferlösung). Die Reaktion kann durchgeführt werden in üblicher Weise, vorzugsweise bei — 20°C bis — 50°C in einem Lösungsmittel.

25 2) Oximbildung

Die Umsetzung des Glyoxylylamin (IV) mit dem Niedrig-alkoxyamin (V) ergibt Verbindung I.

(IV)

COOR-

(I)

worin Hai, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben.

Diese Oximbildung wird durchgeführt unter üblichen Reaktionsbedingungen.

Das Glyoxylylamin (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung des Amins (II) mit Glyoxalsäure (VI) oder deren reaktiven Derivaten oder durch Oxidation von Glycoxylyl-so amin (VII).

Ez\ S

R

I I

COCOOH

Hai

(VI)

(Verbindung IV)

(II)

COOR-

Oxidation

N —CH<

ÌTFìh l.TTT-^S-^TT ,

'CHCONH

R NH

Hai (VII)

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worin Hai, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben.

durch Wasserstoff ergibt Verbindung I.

Beispielsweise ergibt die Decarbonylierung von 3-Formyl-3-cephem-4-carbonsäurederivaten (VIII) oder Reduktion 3) Bildung des Kerns von 3-(HaIogen- oder Sulfonyloxy)-3-cephem-4-carbonsäu-

Ersatz des 3-Substituenten in üblichen Cephalosporinen 5 rederivaten (VIII) die Verbindung I.

ç—conh 2

OR

-N.

H

(Verbindung I)

oor3

-X

Hai (VIII)

worin Hai, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und X Formyl, Halogen oder Sulfonyloxy ist.

4) Einführung von R2

Die Umsetzung der Hydroxyiminoverbindung (IX) mit R2 in der Bedeutung von Wasserstoff mit einem Alkylierungs-mittel (z. B. Diazoalkan, Dialkylsulfat) ergibt Verbindung I

c—conh

Hai NOH

(ix)

coor-

Alkylierung mit z.B.

(R20)2S02

(Verbindung I)

worin Hai, R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben.

5) Entfernung der Schutzgruppen

Die Schutzgruppen R1 und R3 der Verbindung I können entfernt werden durch Solvolyse mit einer Base oder einer Säure (wenn R1 ein Salz, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycar-bonyl, Enamin bildende Gruppe, Alkanoyl usw. ist; oder wenn R3 ein Salz, Alkylester, Aralkylester, Anhydrid oder eine Silylester bildende Gruppe ist usw.), Reduktion (wenn R1 Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitrobenzyl-oxycarbonyl usw., oder wenn R3 Trichloräthyl, Nitrobenzyl usw. ist) oder mittels anderer Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen wie sie in der Penicillin- und Cephalosporin-chemie bekannt sind.

6) Modifikation der Carboxygruppe

Verbindungen der Formel I, die ein Wasserstoff als R1

haben, können ein Säureadditionssalz bilden und solche, die als R3 Wasserstoff haben, können ein Salz durch Rektion mit einer Base bilden. Salze sind wasserlöslich und daher geeignet zur Verwendung in Injektionslösungen.

Verbindungen I, die als R3 ein Wasserstoff haben, oder deren Carboxylatsalze können umgewandelt werden in die genannten Derivate als Ester nach üblichen Verfahren.

Solche Verbindungen, in denen R3 ein physiologisch aktiver Ester ist, sind geeignet für orale Medikamente.

Die genannten Reaktionen können ausgeführt werden unter üblichen Bedingungen im allgemeinen bei —20°C bis 100°C, hauptsächlich in halogenierten Kohlenwasserstoffen, Äthern, Estern, Alkoholen, Ketonen oder wässrigen Lösungsmitteln.

V. Wirkungen und Verwendungen

Verbindungen der Formel I, die als R1 und R3 Wasserstoff haben und deren nicht toxische Salze (insbesondere Natrium-und Calciumsalze) sind potente antibakterielle Medikamente. Diese Verbindungen I sind stärker wirksam gegen gramnegative Bakterien als bekannte Verbindungen, mit ähnlicher Struktur, die jedoch Acyloxymehtyl, Heterocyclyl-

thiomethyl oder Halogen in der 3-Stellung des Ringes haben. 30 Diese Wirkung tritt besonders in Erscheinung bei einer hohen Inokulation oder gegen einige cephalosporinresistente Stämme von Bakterien bis zum 200fachen Verhältnis. Ferner sind Verbindungen der Formel I die wirksamsten unter analogen 3-Norcephalosporinen (z. B. entsprechenden 35 3-Cephemverbindungen, die Chlor, Methyltetrazolylthio, Methoxy usw. in 3-Stellung haben). Physiologisch aktive Ester sind ebenfalls potente antibakterielle Mittel für orale Verabreichung.

Verbindungen der Formel I können auch formuliert 40 werden in Form von Kapseln (gefüllt mit Füllmitteln, Talkum, Magnesiumstearat usw.), Suspensionen (z. B. in wässrigen Acacialösungen usw.) oder in anderen oralen Zubereitungen (als Pulver, Tablette, Lösung, Granulat).

Verbindungen der Formel I insbesondere deren Alkalime-4s tallsalze sind leicht löslich in Wasser und leicht zu verwenden als Lösungen für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion nach üblichen Verfahren. Verbindungen der Formel I können gelöst werden in wässrigen oder ölhaltigen Lösungsmitteln für die Injektion (z. B. Wasser, Sesamöl, Me-50 thyloleat) und ergeben eine injizierbare Lösung in einer Ampulle. Zur Konservierung der Injektionslösung für längere Zeit ist es vorteilhaft eine Zubereitungsform in einem Behälter herzustellen, enthaltend Kristalle, Pulver, Mikrokri-stalle oder die Verbindung I zu lyophilisieren. Diese Zuberei-55 tungen können unmittelbar vor der Verwendung für die Injektion gelöst oder suspendiert werden in den genannten Lösungsmitteln. Die Zubereitungen können Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Äthyl p-Hydroxybenzoat, Sorbinsäure) enthalten.

60 Die Präparate können verabreicht werden an Menschen und Tiere, die unter infektiösen Erkrankungen leiden, verursacht durch gramnegative Bakterien (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae, Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Salmonella sp.) oder gram-65 positive Bakterien (z. B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus) in täglichen Dosierungen von 50 mg bis 500 mg (i.v.) in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit der Bakterien und

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6

der Bedingungen des zu behandelnden Patienten. Die genannten täglichen Dosierungen können reduziert werden in Fällen von äusserer oder topischer Anwendung. Acyloxy-methylester, Phthalidylester, Indanylester usw. können mit hoher Wirksamkeit oral verabreicht werden.

Tabelle I -CCONII

Physikalische Konstanten von

N n C

JÜC^ Ii

ZN1I Hai NOCH

Die folgenden Beispiele zeigen einige Ausführungsformen der Erfindung. pH bedeutet Phenyl.

In Tabelle 1 sind die physikalischen Konstanten von neun Verbindungen der Formel I angegeben.

Cbz = Carbobenzoxy ClAc = CICH2CO-; t-But = tertiäres Butyl

OOR-

No.

Z

Hal

R»

IR:u™cl,cm-'

NMR: SpjîJf'' (Hz-Wertezeigen die Kupplungskonstanten)

1

H-

-F

-H

3320,3420, 1775, 1675, 1632, 1535, 1217, 1040. (KBr)

3.55m2H, 3.83s3H, 5.07d(4.5Hz)lH, 5.80dd(4.5;9Hz)lH, 6.47m 1H, 7.05brs2H, 9.55d(9Hz)lH. (CDjSOCDj)

2

H-

-Cl

-H

—

3.57m2H,4.02s3H, 5.07d(5Hz)lH, 5.91d(5Hz)lH, 6.62dd(4;6Hz) 1 H. (CDCI3+CD3OD)

3

H-

-Br

-H

3409,3206,1775, 1675, 1634,1040. (Nujol)

4

Cbz-

-F

-CHPhz

3400,1780, 1730,1695, 1345,1280,1040.

3.50m2H, 4.02s3H, 5.03d(5Hz)lH, 5.20s2H, 6.07dd(5;8Hz) 1 H, 6.67m 1 H, 6.92s 1H, 7.2-7.6m 15H, 7.95d(8Hz)lH.

5

Cbz-

-Cl

-CHPhî

3400, 1772,1723,1682, 1280,1038.

3.5m2H, 4.03s3H, 5.02d(5Hz) 1H, (5.12-5.24)ABq(12Hz)2H, 6.0dd(5;8Hz)lH, 6.63mlH, 6.90s 1 H, 7.20-7.47m 15H, 8.10d(8Hz71 H, 11,6brs 1H.

6

Cbz-

-Br

-CHPh2

3406,3208,1779,1728, 1684,1548,1284.

3.43m2H, 4.00s3H, 4.97d(4.5Hz)lH, 5.20ABq(12.5Hz)2H, 5.99dd(4.5;8.5Hz)lH, 6.65m 1 H, 6.92s 1 H, 7.05-7.80m 15H, 8.20d(8.5Hz)lH, 10.12brslH.

7

CIAc-

-Cl

-CHPh2

1790,1775, 1695, 1290, 1050.

3.53m2H, 4.05s5H, 5.03d(5Hz) 1 H, 6.03dd(5;9Hz)1H, 6.68ml H, 6.93s 1 H, 7.2-7.5m 1 OH, 8.20d(9Hz) 1H, 10.8brslH.

No. Z

Hai B'

NMR: 8!

CDCI

* (Hz-Werte zeigen Kupplungskonstanten)

8 H-

-C1 0

3.53m2H, 4.02s3H, 5.07d(5Hz)lH, 5.97d(5Hz)lH, 6.67mlH, 7.32slH, 7.47-8.0m4H. (CDCI3+CD3OD)

9 H- -Cl -CH20C=0

I

t-Bu

3400,2950,1795,1750, 1.18s9H, 3.00s3H, 3.08s3H, 3.53m2H, 4.03s3H,

1685, 1615, 1460, 1400, 5.02d(5Hz)lH,(5.81,5.89)ABq(6Hz)2H,6.00d(5;9Hz)lH,

1120, 1110. 6.58mlH, 8.25slH.

Beispiel 1-1

(2)

COOCHEh,

PIiCH2QC0NH

n« p

AJÇ

-c-cooh

Hai NOCH,

(3)

7

644 129

V

phchgocokh al N

c—conh.

och

Die Umsetzung des Amins (2) mit dem Säurechlorid der Säure (3) unter den folgenden Bedingungen ergibt Verbindungen 1.

Nr.

Hai

(3)

Lösungsm. (ml)

PCb

Zeit

Temp.

(2)

PyCH:

Ch

Zeit

Temp.

(i)

(mg)

CH2CI2/THF

(mg)

(Min.)

(°C)

(mg)

(Hl)

(ml)

(Min.)

CO

(mg)

1

Cl

185

3 + 3

113

60

0

123

250

4

30

-20

255

Br

272

0+3.5

165

45

0

200

146

4,5

45

0

370

F

204

3+0

134

50

0

145

200

4

30

5

271

(THF = Tetrahydrofuran: Py = Pyridin)

Das detaillierte Verfahren der Reaktion Nr. 1 wird unten im Beispiel angegeben für ein ähnliches Verfahren, das bei anderen Reaktionen anwendbar ist.

(Nr. 1).

Zu einer Suspension von 2-(2-Carbobenzoxyamino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (185 mg) in einer Mischung (6 ml) von Dichlormethan und Tetrahydrofuran (1:1) wird Phosphorpentachlorid (0,113 g) unter Eiskühlen zugegeben und die Mischung 60 Minuten bei 0°C gerührt. Zu der Mischung wird eine Lösung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (123 mg) und Pyridin (250 jil) in Dichlormethan (4 ml), gekühlt auf —20°C

zugeführt und die Mischung dann bei —20°C 30 Minuten 30 gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Schicht wird gewaschen mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und verdünnt mit wässriger Phosphorsäure, getrocknet und unter vermin-35 dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer Sili-cagelkolonne chromatographisch gereinigt und ergibt 7ß-[2-(2-Carbobenzoxyamino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (255 mg).

40

Beispiel 1-2

N , C

™ XIT^ 1

C-COOH

phchgoconh

Hai NOCH,

OOCHPh..

Oc-O

(DCC)

PhCHgOCONH

C—CONH

toch,

0 COOCHPh,

Die Reaktion des Amins (2) und der Säure (3) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem Lösungsmittel ergibt die Verbindung I.

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No.

Hai

(2)

(3)

CH2CI2

DCC

Temp.

Zeit

(l)

(mg)

(ml)

(mg)

(°C)

(Min.)

(mg)

1

F

207

20

142

23

60

281

2

Cl

103

10

75

25

60

163

3

Br

180

150

20

138

20

30

262

(DCC-Dicyclohexylcarbodiimid)

Eine detaillierte Beschreibung der Reaktion Nr. 1 wird unten als Beispiel angeführt für ein ähnliches Verfahren, das für andere Reaktionen anwendbar ist.

(Nr. 1)

Zu einer Lösung von 2-(2-Carbobenzoxyamino-5-fluor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (207 mg) und 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester s (207 mg) in Dichlormethan (20 ml) wird Dicyclohexylcarbo-diimid (142 mg) zugefügt und die Mischung bei 23°C 60 Minuten gerührt und zur Entfernung von Dichlormethan eingeengt. Der Rückstand wird gelöst in Äthylacetat, zur Entfernung der Feststoffe filtriert und unter vermindertem io Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt wird in einer Sili-kagelkolonne chromatographiert und ergibt 7ß-[2-(2-Carbo-benzoxyamino-5-fluor-4-thiazolyI)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (281 mg).

Beispiel 1-3

COOCHPÏL,

N

ÀJ

Y

C1CH2C0NH"

C-COOH OCH„

I

C1CH2C0NH Cl

-CONH

TOCH

COOCHPh.,

Zu einer Lösung von 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon-säure Diphenylmethylester (1,10 g) in Dichlormethan (120 ml) werden eine Lösung von 2-(2-Chloracetamido-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (1,20 g) und N,N,-Dicyclohexylcarbodiimid (0,80 g) zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Nach dem Einengen zur Entfernung von Dichlormethan wird der erhaltene Rückstand behandelt mit einer kleinen Menge Äthylacetat und zur Entfernung der unlöslichen Stoffe filtriert. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt in einer Silikagelko-<•0 lonne, wobei 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-chloracetamido-5-chlor-4-thiazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (1,49 g) erhalten wird.

F. 149 - 151°C nach Umkristallisation aus Benzol. In ähnlicher Weise werden Verbindungen der Tabelle 1 4s erhalten.

CbzNH

Cbz

3 0^-^

COOCHPh.

644129

Zu einer Lösung von 7ß-(2-Carbobenzoxyamino-5-chlor-4-thiazolyl)glyoxylylamino-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (280 mg) in Äthanol (5 ml) werden zugefügt Triäthylamin (50 ul) und Methoxyaminhydro-chlorid (34 mg) und die Mischung bei Zimmertemperatur 40 5

Minuten gerührt. Die übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung ergibt 7ß-[2-(2-Carbobenzoxyamino-5-chlor-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester.

Beispiel 2-2

X

'fr conh

N-

l I

v

Cl NOCH

\

H2N ^C1

0'

Nv^> COOCHPh,

H NOCH-2 3

Y

■C—CONH

COOCHPh,

In einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2 - 1 wird 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl)glyoxylylamino]-3-cephem-4-carbonsäure (276 mg) behandelt mit Methoxy-aminhydrochlorid (58 mg) in Methanol (5 ml) in Gegenwart von Natriumcarbonat (74 mg), wobei 7ß-[2-(2-Amino-5-

35

chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt.

N-

X

Beispiel 3-1

-c—co:

H„N" Cl NOCH

3 0^

COOCHPh,

Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-car-bonsäure Diphenylmethylester (180 mg) in Dichlormethan (5 ml) werden zugefügt Zinkpulver ( 120 mg) und Essigsäure (1 ml) und die Mischung 10 Minuten bei - 10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wird gewaschen mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser, getrocknet und eingeengt. Die übliche Aufarbeitung des erhaltenen Rückstandes ergibt 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-65thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbon-säure Diphenylmethylester.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt.

644 129

10

CbzNH

Beispiel 4-1

C—CONH

TOH

>s.

<7

COOCHPh.,

ch2n2

Y

CbzNH

N ,—

xr

-C—CONH

OCH

COOCHPh.,

Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-Carbobenzoxyamino-5-fluor-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamidoJ-3-cephem-4-carbonsäure Diphenylmethylester (180 mg) in Dichlormethan (3 ml) wird eine Lösung von Diazomethan in Äther zugefügt bis die gelbe Farbe der Lösung nicht mehr ausbleicht. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung eingedampft und ergibt 7ß-[2-(2-Carbobenzoxyamino-5-fluor-4-25 thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbon-säure Diphenylmethylester (153 mg).

In ähnlicher Weise werden Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt.

PhCH OCONH'

n r—

XX

Beispiel 5-1

—C—CONH

Hai NOCH

CH^OPh

(2)

COOCHPh,

A1C1,

H2N

X

-CONH

al

NOCH,

1

-N-

COOH

(1)

Die Behandlung des Esters (2) mit Aluminiumchlorid und Anisol in einem Lösungsmittel ergibt die Verbindung (1).

No.

Hai

(2)

CHîOPh

AICIj

Lösungsm.

Temp.

Zeit

(t)

(mg)

(ml)

(mg)

(ml)

(-C)

(min.)

(mg)

1

F

270

4

510

-

0

180

90

2

Cl

216

5

400

-

0

90

3

Br

300

4

790

-

0

80

138

Die Beschreibung des detaillierten Verfahrens der Reaktion Nr. 2 wird unten als Beispiel angegeben für ein ähnliches Verfahren, das für andere Reaktionen anwendbar ist.

(Nr. 2)

Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-Carbobenzoxyamino-5-

chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-55 carbonsäure Diphenylmethylester (216 mg) in Anisol (5 ml) wird unter Eiskühlen Aluminiumchlord (400 mg) zugefügt und die Mischung bei 10°C 90 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wird mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung auf einen pH von 8-9 eingestellt und zur so Entfernung der festen Stoffe filtriert. Das Filtrat wird gewaschen mit Äthylacetat, angesäuert mit 10%iger Salzsäure auf ein pH von 2 und mit Methyläthylketon extrahiert. Die Extraktion wird gewaschen mit Salzlösung, über.Natrium-sulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand ® wird mit Äther behandelt, durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen, wobei 7ß-[2-(2-amino-5-chlor-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoacethamido]-3-cephem-4-carbonsäure (93 mg) erhalten wird. Ausbeute: 74%.

11

Beispiel 5-2 N C—CONH

644129

X

C1CH2C0NH "S Cl

OCH

Y

C—CONH

Cl î,

COOCHPh.,

0CH3 o^U"N-|^

COOCHPh,

Zu einer Lösung von 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-chlor-acetamido-5-chlor-4-thiazolyl)acetaomido]-3-cephem-4-car-bonsäure Diphenylmethylester (330 mg) in einer Mischung von Äthanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wird Thio-harnstoff (152 mg) zugefügt und die Mischung 4 Stunden gerührt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Lösung 10 Minuten mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogen-carbonatlösung gerührt, zur Entfernung des organischen Lösungsmittels eingedampft und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen und ergibt rohen 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure

Diphenylmethylester (273 mg), der gerührt wird mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) in Dichlormethan (5 ml) unter Eiskühlung während 1,5 Stunden, eingedampft 25 und behandelt wird mit Äthyläther und einem hochporigen Polymeren, wobei 7ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5chlor-4-thiazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (164 mg) erhalten wird. Ausbeute: 76,7%. Dieses Produkt ist identisch mit einer Probe, die nach einem anderen authentischen Ver-30 fahren hergestellt wurde.

In ähnlicher Weise werden Verbindungen, der Tabelle 1 hergestellt.

H2N

Beispiel 6-1 -C—CONH

Cl NOCH

C—CONH

Cl NOCH

Zu einer Lösung von 7ß-[2-(2-Amino-5-chlor-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (209 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) werden Triäthyl-amin (0,07 ml) und Phthalidylbromid (128 mg) zugefügt und die Mischung 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und der ausgeschie-' dene Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Der feste Stoff wird gelöst in Äthylacetat, gewaschen mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung,

Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, verdünnter wässriger Phosphorsäure und Wasser, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des «5 Rückstandes durch Silikagelchromatographie ergibt 7ß-[2-(2-Amino-5chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure Phthalidylester (220 mg).

644129

12

Beispiel 6-2 C—CONiL _S.

ci noch3 0^

Y

cook

ICH2OCOC(-CH^)3

h2n

X

c—CONEL

"S:

toch3

"T»-

Zu einer Lösung des Kaliumsalzes von 7ß-[2-Methoxy-imino-2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, hergestellt aus 1,16g der freien Säure und einem Mol Äquivalent von Kalium 2-Äthylhexanoat in N,N,-Dimethylformamid (7 ml) wird ein keiner Überschuss einer Lösung von Pivaloyloxymethyljodid in N,N-Dimethyl-formamid (7 ml) zugefügt, und die Lösung bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wird chromatographisch über Silikagel (50 g) unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) gereinigt und ergibt 2ß-[2-Methoxyimino-2-(2-amino-5chlor-4-thiazolyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbon-säure Pivaloyloxymethylester.

c00ch20cqc(ch3)

In ähnlicher Weise werden Verbindungen der Tabelle : hergestellt.

25

Beispiel 7-1 (Experiment 1) (Natriumsalz)

Die freien Carbonsäuren hergestellt nach den Verfahren 30 der vorangehenden Beispiele werden gelöst in einer wässrigen 0,01 IN Natriumhydrogencarbonatlösung und ergeben Lösungen der Natriumsalze. Diese wurden geprüft auf die minimale inhibitorische Konzentration bei 37°C durch das zweifache Verdünnungsverfahren auf einem Agar Medium 35 (Mühler Hinton) bei pH 7, wobei die Werte der folgenden Tabelle 2 erhalten wurden.

Tabelle 2

Vn c conh

JU

k »

y noch

J

3 V

ï

KX

z

cooii

(Inokulum Wert = lOVml)

Y

F

Cl

Br

Cl*

H

Z

H

Cl

CHiSTet

-CHiOAc

Escherichia coli JC-2

0.1

1.6

6.3

100

0.1

0.4

0.8

0.2

Klebsiella 363

0.2

0.8

3.1

50

0.2

1.6

>

3.1

Proteus vulgaris No. 3

0.4

0.8

6.3

>

0.4

>

Pseudomonas aeruginosa 25619

6.3

0.8

1.6

100

25

>

3.1

12.5

Pseudomonas aeruginosa 24

100

25

50

>

Tet = l-methyI-lH-tetrazol-5-yl; Ac = acetyl; = 100

N 1 CCONII-

*anti Ii jl ON

II2N

geometrisches Isomeres

In dieser Beschreibung befinden sich R:0- und Amidocar-bonyl in der Seitenkette in der syn-geometrischen Position hinsichtlich der C=N Doppelbindung, sofern nichts anderes angegeben ist. Die anti-geometrischen Isomeren dieser Serie sind sehr schwache Antibakterizide.

Im folgenden werden einige Einzelheiten zur Herstellung «5 einiger Ausgangsprodukte angegeben. Die physikalischen Konstanten sind nach dem Herstellungsverfahren 4 angegeben.

13

644129

Herstellungsverfahren 1

?°2H5 H (f V

v / (2 Aequiv.)

C-Q

FCHiCOCl-

-^-FCHîCOCHJCOOCÎHS

[1]

CH2CI2 -10°C

lh.

CH3COOH

10°C ^ 30 min.

NaN02(1.2 Äquiv.)

FCH2COCCOOC2H5

NOH

[2]

[3]

(50.4%)

(73%)

(CH3)2S04 (1.1 Äquiv.) Bn (1.2 Äquiv.)

K2CO3 (1.2 Äquiv.) _ FrHirnronr.îHï AIBN(cat.) ^ BrFCHCOCCOOC2H5 —(0—^

45°C 11 ' CCU II

NOCHa

1.5 h in (CH3)2CO

[4]

(42.5%)

OH

N-

1 Ì

[6]

CCOOCgH^

H2N' "S F NOCH,

NOCH3

CH3COOH (1:1) [5] Rückfluss, 3 h

(80%)

OH

(ü)

->

PhCH20C0

J-

[7]

s"S

-ÔCOOC-H

II 2 5

NOCH-

(iü)

->

PhCH20C0NH

N r—

CC00C2H5

(iv)

F NOCH,

N.

PhCH20C0NH

[9]

[8]

•CCOOH

F NOCH,

(i) Zu einer Lösung von Bromfluoressigsäure Ester [5] (8,6 g) in Äthanol (43 ml) wird Thioharnstoff (2,54 g) zugefügt und die Mischung bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt und zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird verdünnt mit Äthylacetat, gewaschen mit verdünnter Natriumhydro-gencarbonatlösung und Wasser, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes (8,38 g) durch Silikagelkolonnenchromatographie ergibt Thiazolincarbonsäure Ester [6] (4,26 g).

Ausbeute: 50,5%

(ii) Zu einer Lösung von Thiazolincarbonsäure Ester [6] (3,56 g) in Dichlormethan (40 ml) werden Benzylchlorofor-60 miat (4,6 ml) und Pyridin (2,4 ml) bei — 10°C zugefügt. Die Mischung wird eine Stunde unter Eiskühlen gerührt, verdünnt mit Dichlormethan und aufeinanderfolgend gewaschen mit verdünnter Salzsäure, wässriger Natriumcarbonat-lösung und Salzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat 65 und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Reinigung des rückständigen Öls durch Silikagelchromatographie ergibt Carbobenzoxythiazolin Ester [7] (4,71 g) und Fluorthiazol Ester [8] (1,05 g).

644129

14

(iii) Zu einer Lösung von Carbobenzoxythiazolin Ester [7[ (4,71 g) in Dioxan (47 ml) wird Toluol-p-sulfonsäure (3,37 g) zugefügt und die Mischung bei 60°C 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Dioxan eingeengt und der erhaltene Rückstand gelöst in Äthylacetat, gewaschen mit Wasser, getrocknet über Magnesiumsulfat, eingeengt und der Rückstand gereinigt durch Silikagelkolon-nenchromatographie, wobei Fluorthiazol Ester [8] (2,50 g) erhalten wird. Ergibt 3,55 g.

Gesamtausbeute aus (ii) und (iii): 64,7%.

(iv) Zu einer Lösung von Fluorthiazolyl Ester [8] (2,3 g) in Methanol (23 ml) wird 3N wässrige Natriumhydroxidlösung (23 ml) zugefügt, und die Mischung bei 50°C 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft. Der s erhaltene Rückstand wird gelöst in Eiswasser, gewaschen mit Äthylacetat und mit 10%iger Salzsäure auf ein pH von etwa 2 angesäuert. Der ausgeschiedene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, gewaschen mit Wasser, getrocknet, mehrere Male gewaschen mit Äther und aufgeschlämmt in einer io Mischung von Äthylacetat und Äther (1:1), wobei Fluorthia-zolcarbonsäure [9] (590 mg) erhalten wird. Ausbeute 28,7%.

Herstellungsverfahren 2

N

PhCH^OCONH

U

[10]

-ÇC00CH,

„ - NOCH« S<^ 3

(i)

PhCH^OCO

CCOOCH'

u

NOCH Cl J

(iii)

Y

N.

P1LCH20C0NH

ÀJ

[12]

COOH

1

NOCH

(iii)

ehchgoconh

CCOOH

Cl NOCH,

[13]-

(i) Zu einer Lösung von unsubstituiertem Ester [10] (166 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Trichlorisocyanursäure (37 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,3 ml) bei 50°C zugefügt. Nachdem 30 Minuten gerührt wurde, wird die Mischung in Eiswasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei der Chlorester [11] (80 mg) erhalten wird.

(ii) Zu einer Lösung des Chloresters [11] (470 mg) in Aceton (5 ml) wird tropfenweise wässrige 1N Natriumhydroxidlösung (5 ml) bei Zimmertemperatur zugefügt und die Mischung 40 Minuten bei derselben Temperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wird neutralisiert mit Salzsäure. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und umkristallisiert aus Aceton, wobei Chlorcarbonsäure [13] (415 mg) erhalten wird. F. 186-187°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C14H12N3O5SCI)

35Ber.(%): C 45,47; H 3,27; N 11,36. Gef.: C 45,21; H 3,20; N 11,47.

(iii) Zu einer Lösung der unsubstituierten Carbonsäure [12] 40 (3,35 g) (hergestellt durch Hydrolyse des unsubstituierten Esters [10] unter analogen Bedingungen wie oben unter (ii)) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wird eine Lösung von Trichlorisocyanursäure (0,815 g) N,N-Dimethylformamid (3 ml) bei 50°C zugefügt und die Mischung 30 Minuten 45 gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen. Die gebildete Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert, wobei Chloracarbonsäure [13] (3,18 g) erhalten wird, die identisch ist mit derjenigen die nach dem obigen Verfahren (ii) herge-so stellt wurde.

F 186-187°C (Zersetzung).

H2N

X

■CCOOC-H

l 2 5 NOCH^

Herstellungsverfahren 3 N

[1*]

CICHgCOMH

JJ

[15]

-C-COQCH„ Ii 2 5

NOCH^

C1CH2C0NH

N-

1

Cl

C-COOCgH

OCH,

[16]

N-

C1CH2C0NH

X

-C-COOH

Cl NOCH,

[17]

15

644129

Zu einer Lösung von nicht halogeniertem Ester [14] (4,59 g) in Dichlormethan (40 ml) wird Pyridin (2,4 ml) und Chlor-acetylchlorid (2,3 ml) bei -30°C zugefügt und die Mischung nach üblichen Verfahren behandelt, wobei der Chloracetyl-nichthalogenierte Ester [15] (4,77 g) erhalten wird. F 118-119°C nach Umkristallisation aus Äthylacetat.

Zu einer Lösung von Chloracetyl nichthalogeniertem Ester [15] (4,59 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) erwärmt auf 40°C bis 50°C wird eine Lösung von Trichlorisocyanursäure (1,29 g) in N,N-Dimethylformamid (13 ml) zugefügt und die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und extrahiert mit Äthylacetat. Nach dem Waschen mit gesättigter Salzlösung wird die Extraktionslösung über Magnesiumsulfat getrocknet. zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und mit Benzol behandelt, wobei Kristalle des Chlor-acetyläthylchlor Esters [16] (4,05 g) erhalten wurden, F 125— 126°C.

s Zu einer Lösung v on Kaliumhydroxid (3,0 g) in einer Mischung von Wasser (10 ml) und Äthanol (100 ml) wird Chloracetylchlorester[16> (3,3 g) zugefügt und die Mischung eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, bis sie transparent ist. Nach Eindampfen des Äthanols im Vakuum wird die io rückständige Lösung mit einer kleinen Menge Wasser gemischt, gewaschen mit Äthylacetat und mit 10%iger Salzsäure auf ein pH von 2,0 angesäuert, wobei sich Kristalle (1,59 g) der Chloracetylchlorsäure [17] ausscheiden, F159-160°C.

Herstellungsverfahren 4

FhCH OCONEf

N p

JÜJ

[18]

CCOOH

I

NOCH„

->

PhCH^OCONH

CCOOH

OCH,

Zu einer Suspension von unsubstituierter Carbonsäure [18] (506 mg) in Dichlormethan (8 ml) wird tropfenweise unter Eiskühlen während 45 Minuten eine 3%ige Lösung von Brom in Essigsäure (7,85 ml) zugefügt. Nachdem eine Stunde bei 0°C gerührt wurde, wird die Mischung zur Abtrennung des Niederschlags filtriert, der gewaschen wird mit Benzol, wobei die Bromcarbonsäure [19] (190 mg) erhalten wird. Die Mutterlauge ergibt weitere 258 mg desselben Produktes, insgesamt 448 mg. Ausbeute: 72%. Es werden etwa 101 mg des Antiisomeren als Nebenprodukt erhalten.

NMR: ô£^SOCDl3,82s3H, 5,07s2H, 7,20s5H. IR: Umai 3253,1742,1705,1245,1049,739 cm"1.

Tabelle 3

Physikalische Konstanten der Zwischenprodukte

Verbindung Nr. ÏR'^max cm

NMR: 5

CDCh

(Hz-Werte zeigen Kupplungskonstanten)

[8]

[9] [11] [13]

[16]

[17] [19]

3395, 1737, 1546, 1258, 1037.

3350, 1730, 1685,1535.

3173,1723,1718, 1312,1279, 1046,721 (Nujol).

1.33t(7Hz)3H, 3.95s3H, 4.37q(7Hz)2H, 5.22s2H, 7.33s5H, 8.78brslH.

3.93s3H, 5.25s2H, 7.37s5H (CH3C0CDj-CD30D(8:1)

3.87s3H, 3.95s3H, 5.20s2H, 7.33s5H.

3.93s3H, 5.23s2H, 7.37s5H, 12.37slH, (CD3SOCD3).

1.38t(7Hz)3H, 4.03s3H, 4.23s2H, 4.40q(7Hz)2H.

4.40s3H, 4.27s2H, (CD3OD)

3.77s3H, 5.08s2H, 7.26s5H (CD3SOCD3).

B

Claims

644 129

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze

C—CONH.

al NOR

worin Hai Halogen, R' Wasserstoff oder eine Aminoschutz-gruppe, R2 Niedrigalkyl und R3 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R3 Wasserstoff, Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin R3 Aralkyl ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin Hal=F, R'=H, R2=CHsund R3=H; Hal=Cl, R' = H, R-=CH3, und R3=H; oder Hal=Br, R'=H, R2=CH3 und R3=H ist, sowie deren Natrium- oder Kaliumsalz.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin Hal=Cl, R' = H, R2=CH3 und R3=Phthalidyl oder Pivaloyl-oxymethyl; Hal=F, RJ=Carbobenzoxy, R2=CH3 und R3=Diphenylmethyl; Hal=Cl, R'=Carbobenzoxy, R2=CH3 und R3=Diphenylmethyl; oder Hal=Br, R'=Carbobenzoxy, R2=CH3 und R3=Diphenylmethyl ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Amin der Formel II

COOR-

Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Glyoxalylamino-Verbindung der Formel IV

|-yCOCONIL^S. R1NHX'^ Hai

(IV)

OOR-

worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R3 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe und Hai Halogen ist, mit einem O-Niederalkylhydroxyamin in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der is Formel I erhalten wird

CD

al NOR2 ^

éooR3

worin R2 Niedrigalkyl ist und R1, R3 und Hai die oben 25 genannte Bedeutung haben.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

65 worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R3 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe und Hai Halogen ist, mit einem Niedrig-Alkylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei -20° bis 50°C umgesetzt wird, wobei eine

Verbindung der Formel I erhalten wird

C—CONH

Hai NOR'

worin R1, R3 und Hai die oben genannte Bedeutung haben und R: Niedrigalkyl ist.

7"trt

COOR3

worin R3 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, oder eine entsprechende Verbindung deren Aminogruppe als Trialkylsilylamino-, Enamino-, Amido-, Isocyano-, Imino-halogenid- oder Imioäthergruppe vorliegt, mit einer Carbonsäure der Formel III

(III)

worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R2 Niedrigalkyl, R3 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe, Hai Halogen und X Formyl, Halogen oder Sulfonyloxy ist, 40 die Gruppe X durch Wasserstoff ersetzt wird durch Einwirkung eines Reduktionsmittels oder Decarboxylierung der Formylgruppe durch Wärme, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird

C—CONIL___S ( I )

kl Is

OR

Hai NOR

50

COOR-

worin R1 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R2 Niedrigalkyl und Hai Halogen ist, oder deren reaktiven funktionellen Carbonsäure-Derivaten in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eines Kondensationsmittels, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird worin R1, R2, R3 und Hai die oben genannte Bedeutung haben.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel VIII

30

N

I I

(II)

R"S

35 (VIII)

al NOR
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 55 Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Hydroxyiminoverbindung der Formel IX

N 1 C

jijT^ H

C—CONH.

al NOR

R'SîH'

JL:

Hai NOH

-CONII___S. c

(IX)

COOR-

COOR-

worin R!, R2, R3 und Hai die oben genannte Bedeutung haben.
10. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.