DE2455358A1 - In 2-stellung thiosubstituierte cephalosporinsulfoxide - Google Patents
In 2-stellung thiosubstituierte cephalosporinsulfoxideInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
E. R. SQUIBB & SONS, INC.
Priorität: 23- November 1973, Nr. 418 520, USA
In 2-SteIlung thiosubstituierte Cephalosperin-
sulfoxide
Die Erfindung betrifft neue 2-(thiosubstituierte)-Cephalosporinsulf
oxide der' Formel
I^-C-NH
I I
CH2X
COOR
und ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, bei
deir. ein Cephalosporinsulfoxid der vorstehend angegebenen Formel,
in der jedoch der Substituent in 2-Stellung £ehlt, mit einem elek-
2 trophilen Schv»'efel enthaltenden Reagenz der Formel R -S-Y in
Gegenwart einer starken Base thioiiert wird. Durch Reduktion der Verbindung der Formel I mit einem Phosphorhalogenid, Zinnhalogenid
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oder Alkalimetalljodid-Acetylhalogenid-Reagenz wird ein in 2-Stellung
thiosubstituiertes Cephalosporinderivat mit antimikrobieller
Aktivität erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Cephalosporinderivaten, die in. 2-Stellung eine
substituierte Thiogruppe aufweisen.
Erfindungsgemäß wird als Ausgangsmaterial ein Cephalosporinsulfoxid
der folgenden Formel I verwendet
COOR
In dieser Formel I und in den anderen Formeln haben die Symbole die folgende Bedeutung:
R bedeutet eine Esterschutzgruppe, beispielsweise eine niedere Alkylgruppe, wie eine tert.-Buty!gruppe, eine niedere Alkoxybenzylgruppe,
wie eine p-Methoxybenzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe,
halogensubstituierte niedere Alkylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthylgruppe
oder eine nieder-Alkyl-silylgruppe, wie
eine Trimethylsilylgruppe. Jede der aufgezählten Gruppen stellt eine bevorzugte Ausführungsform dar, speziell die tert.-Butylgruppe.
Wenn die Schutzgruppe entfernt wird, wie später erläutert wird, wird als Rest R ein Wasserstoffatom erhalten.
R bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe,
Phenyl-nieder-alkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, 06-Aminophenyl-nieder-alkylgruppe, wie eine 06-Aminobenzyl-,
O^-Hydroxyphenyl-nieder-alkylgruppe, Phenoxy-nieder-alkylgruppe
(beispielsweise Phenoxymethylgruppe); Phenylthio-niederalkylgruppe
(beispielsweise Phenylthiomethylgruppe); Pyridylthionieder-alkylgruppe (wie eine Pyridylthiomethylgruppe); nieder-
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Alkoxy-Tiieder-allcylgruppe ("beispielsweise eine Kethoxyniethyl-,
Äthoxymethyl- oder Propoxyäthylgruppe); nieder-Alkylthio-niederalkylgruppe
(z. B. eine Methylthioäthyl-, Äthylthiomethylgruppe);
heterocyclisch substituierte niedere Älkylgruppe, wie Pyridylnieder-alky!gruppe
(beispielsweise eine Pyridylmethylgruppe) ; Thienyl-, Thenyl-, Furylmethylgruppe; eine mit einer niederen
Cycloalkylgruppe substituierte niedere Älkylgruppe, in der die
niedere Cycloalkylgruppe 4 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
5. bis 6.Kohlenstoffatome aufweist (z. B. eine Cyclopentylmethyl-
oder Cyelohexylathylgruppe);pC-Amino-nieder-cycloalkadien-niederalkylgruppe,
in der die niedere Cycloalkadiengruppe 5 oder 6
Kohlenstoffatome aufweist (z. B-. einece-Aminocyclohexadienylniethyi-
oder (X.-Aminocyclopentadienylmethylgruppe). Die cyclischen Phenyl-,
Thienyl-, Pyridyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkadienylgruppen.können
auch mit einer oder zwei' niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxy
gruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Amino- oder Trifluorr methylgruppen substituiert sein.
X bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe (niedere
Alkanoyloxygruppe) oder niedere Alkylthiogruppe. Die vorstehend angegebenen niederen Alkylgruppen sind Gruppen,
die 1 bis 7 Kohlenstoffatome in geradekettiger ader verzweigter
Kohlenwasserstoff kette aufweisen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-., Isopropyl-, Butyl-,- Isobutyl-, tert.-Butylgruppen oder .-dergleichen.
Die ersten vier Glieder, insbesondere die ersten beiden·
Glieder dieser Reihe werden bevorzugt.
Die niederen Alkoxygruppen, niederen Alkylthio- und Carbalkoxygruppen
bestehen aus Resten, deren Alkylteil ebenfalls dieser Definition genügt.
Die Bezeichnung "Halogen" soll die vier üblichen Halogenatome
umfassen; Chlor und Brom werden jedoch bevorzugt.
Zu niederen Alkanoyloxygruppen gehören die Acylreste von niederen
Fettsäuren bis zu 7 Kohlenstoffatomen in dem Acylrest., beispielsweise
die Acetoxy-,P ropionoxy- und Butyroxygruppe, die bevorzugt
werden, speziell die Acetoxygruppe, sowie die Pentanoyloxy-,
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Isopentanoy1oxy-, Hexanoyloxygruppe und dergleichen.
Das Ausgangsmaterial der Formel I wird in Gegenwart einer starken Base mit einer als Thiolierungsmittel v/irkenden Verbindung
behandelt. Das Thiolierungsmittel ist eine beliebige Verbindung einer weit verzweigten Gruppe bekannter elektrophiler Substanzen,
die mit einem Anion unter Einführung einer substituierten Schwefelgruppe reagieren. Dazu gehören Substanzen der Formeln
R2S-Y oder (R2S)2
ρ ■
R ist eine niedere Alkylgruppe, substituierte niedere Alkylgruppe,
in der als Substituent Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen vorliegen, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, in der
als Substituent Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, Nitro-,
Cyan- oder Carbo-nieder-alkoxygruppen vorliegen. Y ist ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Sulfonylgruppe, beispielsweise die Gruppe -SOpZ, in der Z eine niedere
Alkylgruppe, niedere Alkylcarbonylthiogruppe, z. B. Methoxycarbonylthiogruppe,
niedere Alkylthiogruppe, z. B. eine Methylthio-, Äthylthiogruppe und dergleichen darstellt.
Bei der Umsetzung wird etwa ein Äquivalent oder mehr des elektrophilen Thiolierungsmittels eingesetzt.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einer metallorganischen Base, speziell einer Base der Alkalimetalle,
durchgeführt. Dazu gehören niedere Alkoxide von AlKalimetallen,
wie Kalium-tert.-butoxid, Natriummethoxid oder Lithiuramethoxid,
Lithiumaryle, wie Triphenylmethyllithium, niedere Alkylamide von
lithium, wie lithiumdiisopropylamid, Lithiumcyclohexylißopropylamid
oder Natriumcyclohexylisopropylamid, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid.
Das Ausgangsmaterial, Thiolierungsmittel und die starke Base werden
vorzugsweise in einem lösungsmittel miteinander umgesetzt, welches diese Reaktion nicht stört, indem es mit dem. Thiolierungsmittel
oder den in dem Cephalosporinsubstrat vorliegenden reak-
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tiven Zentren in Einwirkung tritt.
Zu Beispielen dafür gehören inerte organische lösungsmittel, wie
tert.-Butanol, Dioxan, Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Methylenohlorid,
Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Nitrobenzol und Dime thy I-äther.
Wasserfreie Bedingungen werden "bevorzugt. Die Temperaturen
für die Reaktion liegen im Bereich von -76° C bis +30° G. Der. bevorzugte Bereich beträgt gewöhnlich -30 bis +30 C.
Bei diesem Verfahren wird allgemein das Anion aus dem als Ausgangsmaterial
verwendeten Oephemsulfoxid gebildet und das elektrophile
Reagenz reagiert dann mit diesem, wobei es den elektrophilen Schwefelsubstituenten in 2-Stellung einführt. In einer
bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 'das Anion aus
dem SuIfoxid unter wasserfreien Bedingungen unter Verwendung der
starken Base ausgebildet. Die Temperatur wird-dann vermindert
und das elektrophile Schwefelreagenz wird zugesetzt. Das Verschwinden
der Farbe des Anions ist ein Anzeichen für die Vollständigkeit der Reaktion.
Das Produkt dieser Umsetzung hat die folgende Formel II
eooR
Diese neuen Zwischenprodukte werden durch Reduktion unter Bedin gungen, welche keine Reduktion des Amins oder R-Iactamcarbonyls-
oder der 3,4-Doppelbindung bewirken, in 2-thiosubstituierte. Cephalosporinderivate
der Formel III übergeführt.
(Ill) J
R -C-NH
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Diese Reduktion erfolgt in Gegenwart eines chemischen Reduktionsmittels,
wie eines Phosphorhalogenids, beispielsweise . Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, eines Acylhalogenids,
wie Acetylchlorid, gemeinsam mit einem Alkalimetalldithionit, wie Natriumdithionit, oder eines Stannohalogenids, wie Stannochlorid",
oder Alkalimetall j odid-Fettsäure-Fettsäurehalogenid,
wie Kalium- oder Natriumiodid- Essigsäure-Acetylchlorid, gemäß dem in J. Org. Chem. 35, Seite 24 30 (1970) beschriebenen Verfahren.
Zu geeigneten lösungsmitteln für die Reduktionsreaktion gehören
die vorstehend genannten lösungsmittel, hauptsächlich Dimethylformamid,
Dioxan, Dirnethöxyäthan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Diäthyläther.
Die vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen werden vorzugsweise unter Verwendung von Verbindungen durchgeführt, in denen R eine
schützende Estergruppe darstellt, wie sie vorstehend definiert wurde. Die Produkte sind jedoch besonders wirksam als antimikrobielle
Mittel, wenn sie in Form der freien Säure oder in Form
ihrer Salze mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder einem Amin, wie Benzathin oder Procain, vorliegen. Diese Formen werden
durch Abspalten der leicht entfernbaren Schutzgruppe durch übliche
Methoden erhalten.
Mit Hilfe einer Modifikation des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, den Rest R des Acylamidosubstituenten in 7-Stellung
zu variieren. Geffiäß dieser Verfahrensvariante wird eine Verbindung
der Formel I, in der jedoch eine Triphenylmethylgruppe anstelle der Acylgruppe R -CO an der 7-Aminogruppe vorliegt, in
der beschriebenen Weise thioliert. Das entsprechenden Produkt der Formel II (mit der Triphenylmethylgruppe als 7-Substituent)
wird dann erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird einer Behandlung zur Hydrolyse der Triphenylmethylgruppe, beispielsweise mit einei
Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure oder dergleichen unterworfen, wobei das Produkt der Formel
109822/0991
ο t
(IV) . .
COOR
erhalten wird. Eine Acylgruppe R -CO-, die sonst unter den Bedingungen
der Ihiolierungsreaktion "beeinträchtigt werden könnte,
wird nun mit Hilfe eines üblichen Acylierungsverfahreris an der
7-Aminogruppe eingeführt, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure R COOH oder einem entsprechend geschützten Deriyat, .
einem Säurehalogenid R-CO-HaI 'oder einem Säureanhydsid (R CO)2O
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
Das Produkt dieser Reaktion entspricht nun der Formel II und wird in der vorstehend beschriebenen Weise weiter unigese.tzt.
In allen vorstehend erwähnten Verbindungen sind bes'onders bevorzugte
Gruppen, welche durch die einzelnen Symbole dargestellt werden, die folgenden Gruppen: R bedeutet eine·niedere Alky!gruppe,
insbesondere tert.-Butylgruppe, Trichloräthylgruppe, phenylsubstituierte
niedere Alkylgruppe, insbesondere.Benzylgruppe, nitrophenylsubstituierte niedere Alkylgruppe, insbesondere Mtrobenzylgruppe
und niedere Alkoxyphenyl-nieder-alkylgruppe, speziell Methoxybenzylgruppe; R * ist eine niedere Alkylgruppe, insbesondere
Äthyigruppe, eine Phenylgruppe, pbenylsubstituierte niedere
Alkylgruppe, speziell eine Benzylgruppe, QO -Aminophenyl-nieder-■alkylgruppe,
insbesondere eine PC-Aminobenzylgruppe, OC-Hydroxy- "
phenyl-nieder-alky!gruppe, insbesondere i'C-Hydroxybenzylgruppe,
Phenyoxy-nieder-alkylgruppe, insbesondere Phenoxymethylgruppe,
und in ZAveiter linie eine Thienylmethyl-, Furfurylmethyl-, Phenylthio-nieder-alkylgruppe,
insbesondere Phenylthiomethy!gruppe,
Pyridyl-nieder-alkylgruppe, speziell eine Pyridylmethylgruppe,
oder ^-Amino-cyclöhexadienyl-nieder-alkylgruppe, insbesondere
eine cxi-Aminoeyclohexadienylmethylgruppej R ist eine niedere Alkylgruppe,
insbesondere eine Methyl- oaer Äthylgruppe, eine nieder-Alkoxy-nieder-alkylgruppe,
insbesondere Methoxymethyl- oder Äthoxymethylgruppe, eine Phenyl-nieder-alkoxyphenylgruppe, insbesondere
Κethoxypheny!gruppe, Y bedeutet ein Halogenatom, ins-
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besondere ein Chlor- oder Bromatom, oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe;
X steht für ein Wasserstoffatom, eine niedereAlkanoyloxygruppe,
insbesondere Acetoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe,
insbesondere Methylthio- oder Äthylthiogruppe und Z ist eine niedere Alkylgruppe oder niedere Alkylthiogruppe.
Die Produkte, die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt
werden, sind wirksam gegen gram positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, und insbesondere
gegen gram negative Bakterien, wie Escherichia coli und Proteus vulgaris, wenn sie' in üblicher Weise zubereitet und
verabreicht werden, z. B. in der in der US-PS 3 673 1&3 beschriebenen V/eise.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung und stellen bevorzugte Ausführungsformen dar.
2-(Methyltbio)-7-(phenoxyac3tainido)-3-desacetoxy-cephalosporan~
säure-methylester-sulfoxid
7-(Phenoxyacetamido)-3-desacetoxy-cephalosporansäure-methylestersulfoxid'(720
mg, 1,90 mMol) wird in 30 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan
unter Stickstoff suspendiert und 214 mg (1,90 mMol) Kaliumtert.-butoxid
werden bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Suspension vollständig in lösung gegangen ist, wird das Gemisch auf
-20 bis -25° C gekühlt und 240 mg (1,90 mMol) Methylthiomesylat werden in Form einer lösung in trockenem Dimethoxyäthan (5 ml)
zugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird eine Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Durch Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen wird. Die organische
Schicht wird über MgSO, getrocknet. Das lösungsmittel wird in einem, rotierenden Dünnschichtverdampfer entfernt, wobei 862 mg
eines rohen Öls erhalten werden. Durch präparative Dünnschicht- . Chromatographie auf Silicagelplatten und Entwicklung in einem
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Gemisch von CHCl-, : Äthylacetat im Verhältnis 3 : 1 wird das ■
Gemisch getrennt.
Das Material mit dem niedrigsten Rf-Wert ist Ausgangsmaterial,
welches beim Digerieren mit Äther kristallisiert (178 mg, P. 215 bis 215,5° C). Das gewünschte 2-(Methylthiο)-7-(phenoxyacetamide)
)-3-desac et oxy cephalosporansäure-methyle st er-sulf oxid wird in
Form farbloser Kristalle (353 mg) erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äther werden Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165
bis 166° C erhalten.
NMR (CDCl5): /2,23 und 2,30 (zwei S, 6, -CH5 und-SCH3), 3,85
(S,3, -OMc} 4,20 (S,l,H2), 4,55 (S,2, -CH2-), 4,97 (d,l, J=5 Hz,
H6), 6,20 (q,l, J=5, 10 Hz, H7) 6,80 - 7,47 (Komplex, 5, aromatischer
H), 7,92 (CL1I1J=IO Hz, KH);
IR (CHCl5): 3370, 1805, 1735, 1695 cm"1; (M+-IS), m/e 406 ' '
IR (CHCl5): 3370, 1805, 1735, 1695 cm"1; (M+-IS), m/e 406 ' '
(C18H20N2S2O6 -424): ■ ·
Analyse berechnet für C18H20OgN2S2 : C, 51,19; H, 4,30; N, 6,63;
gefunden : C, 51,45; H, 4,54; N, 6,83
2-(Methy]thio)-7-(pheny!acetamido)-3-desacetoxy-cephalosporansäure-tert.-butylester-sulfoxid
280 mg 7-(Phenylacetamido)-3-desacetoxy-cephalosporansäure-tert. butylester-sulfoxid
(0,693 mMol) werden in Form eines trockenen amorphen Pulvers unter inerter Atmosphäre in wasserfreiem Dimethoxyäthan
suspendiert. Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise
wird durchgeführt, indem Kalium-tert.-butoxid (83 mg, 0,739
mMol) und Methylthiomesylat (92 mg, 0,728'mMol) verwendet werden. Nach der Aufarbeitung in üblicher Weise wird ein rohes Cl (312 mg)
erhalten, welches an Silicagelplatten für die präparative Dünnschichtchromatographie
chromatographiert. und in einem Gemisch aus CHCl5 und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 entwickelt wird. Der
Streifen mit dem niedrigsten Rf-Wert enthält Ausgangsmaterial
g09822/099§
(42 mg) und der nächste Streifen enthält das gewünschte 2-(Methylthio)-7-(phenyacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure-t-butylester-sulfoxid
(89 mg). .
NMR (CDCl3): cf 1,53 (S,9,-C(CH3)3), 2,23 (S, 3, CH3), 2,33 (S,3,CH3),
3,61 (S,2,CH2), 4,12 (S,1,H2), 4,85 (d,l,J=4,5 Hz, H6), 6,07
(q,l,J-4,5, 9 Hz, H7), 6,92 (d,l,J=9 Hz, NH), 7,31 (S,5, aromatisch);
1,0 (CHCl3) 3400, 1800, 1725, 1685 cm"1;
M+ m/e 450 (C2H26N2O5S2 =450)'
2-(Kethylthio)-7-(pheny!acetamido)-3-desacetoxy-cephalosporensäuretrichloräthylester-sulfoxid
672 mg (1,4 mMol) 7-(Phenylacatamido)-3-desacetoxycephalosporansäur'e-trichloräthylester-sulf
oxid werden in 20 ml trockenem Kethoxyäthan gelöst und die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise
wird unter Verwendung von 169 mg (1,4 mMol) Kalium-tert.-butoxid
und 177 mg (1,4 mMol) Methylthiomesylat durchgeführt. Der Rückstand aus dem Reaktionsgemisch wird auf Silicagelplatten
chromatographiert, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform im Verhältnis 1 : 1 entwickelt werden, wobei das gewünschte
2-(Methylthio)-7-(phenylacetamido)-3-desacetoxycephalo-r
sporansäure-trichlormethylester-sulfoxid in Form eines Glases
erhalten wird (171 mg).
NMR (CDCl3):/2,33 (S,6, -CH3 und SCH3), 3,57 (S,2, -CH2-), 4,28
(S,1,H2), 4,90 (Komplex m, 3, -CH2CCl3 und Hg), 6,08 (q,l,J=5,
9 Hz, H7), 7,03 (d,l,J=9 PIz, NH), 7,25 (S,-5, aromatischer H).
2-(Methylthio)-7-(phenox.yacetamido)-3-desacetoxy-cephalosporansäure-p-methoxybenzylester-suli'oxid
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7-(Ph'en oxy acetamido )-3-de sac et oxy cephal osporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid.
(1,5 g, 3 mMol) wird in 50 ml wasserfreiem
Dimethoxyäthan suspendiert und das in Beispiel 1 beschriebene
Verfahren wird unter Verwendung von Kalium-tert.-butoxid (336 mg,
3mKol) und Methylthiomesylat (378 mg, 3 mMol) durchgeführt. Nach
dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches in gleicher Weise wie in .
Beispiel 1 wird der Rückstand (1,5 g) an Silicagelplatten chromatographiert
und in einem Gemisch aus Chloroform und Athylacetat im Verhältnis von 3 : 1 entwickelt. Das Material mit dem niedrigsten
Rf-Wert ist Ausgangsmaterial (301 mg). Das gewünschte 2-(Methylthio)-7-(phenoxyacetamide)-3-desacetoxycephalosporansäurep-methoxybenzylester-sulfoxid
(631 mg) wird in- der folgenden Bande aufgefunden. Durch Umkristallisieren aus einem Chloroform-Ä'ther-Gemisch
wird ein Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 12S bis 130 0 (Zersetzung) erhalten.
HMR (CDOl5) ic/2,27 und 2,32 (zwei S,6, -CH3 und -SCH3),
3,87 (S,3, -OCH3), 4,28 (S,1,H2), 4,55 (S,2, -CH2CO), 4,8?
(d,l,J=5 Hz, H6), 5,24 (S,2, -OCH2-), 6,12 (q,l,J=5, H Hz, H7),
6,79 - 7,49 (Komplex m,9, aromatischer H),, 7,92 (d,l,J=ll Hz, KH);
IR : \)max 3380, 1800, 1730, 1690 cm'^-jAmax 225 τψ (E= 20,670),
270 ψ (Ε=12,455);.
Analyse: berechnet für C25H26N2O7S2,: C, 56,59; H, 4,94; N, 5,28'
gefunden ' : C, 56,64; H, 4,&7; N, 5,11
Die anderen in 2-Stellung thiosubstituierten 7-Acylamidocephalosporansäureester-sulfoxide
der Tabelle 1 werden durch nachstehendes Verfahren hergestellt:
Der Cephalosporinsulfoxidester der Formel I wird mit dem angegebenen
lösungsmittel vermischt und das Reaktionsgemisch wird auf 0 bis 40° C gekühlt. Ein Äquivalent der angegebenen Base
■0 wird zugesetzt, wonach das Thiolierungsmittel R -S-Y zugefügt
60 9-8 22/099Ö
wird. Nach Beendigung der Reaktion werden mit Wasser mischbare Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch
wird in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen und mit V/asser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann
2 2 chromatographiert, wobei das gewünschte 2-(S-R )-7-/"(R C0)amido_7-cephalosporansäureester-sulfoxid
der Formel II isoliert wird.
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GTT CD CO OO BO ISJ
R ^CO-N
Jl
-N
CH2X
• COOR (D
R1 -
X R
R-CO-K
COOR
(ID
Base Lösungsmittel
Cl
NaH
OM.A
OAc -CH^V-OMe CH- -SO0CH- KOt-Bu
OAc -CHj(^-OMe CH3 -SO2CH3 KOt-Bu
CH3CH2
OAcq -CH3CH3
-SCH2CH3 BuLi ;■■
CH,
NaNH
Dioxan
X . R
Bas,e
lösungsmittel
10
CH3 -SCH3 LiN[CH(CH3)
THF
11
O
-CH2CCl3
Cl
DMJl
cn
ο
co
12
13
CH ,-
NH-t-BOC
O-
CH2CO-
-CH2CCl3
- Cl
OAC -CH0CCl0 MeO-fV Cl
NaH
BuLi
DMnA
Dioxar.
ca
co
ca
co
ca
14
HCO-
Cl KOt-Bu
DM.1
15
.0 OAc ■ -CH
Br
KOt-Bu
THF
16
ν.— * OAc -CH2-^-OMe CH3
jKH, BuLi
17 OAc -
SCH3 KOt-Bu
DMF
X1 R .
• Base
lösungsmittel
| 18 | |
| 19 | |
| στ | 20 |
| CD | |
| CD | |
| OO | |
| FO | |
| ßO | 21 |
| O | |
| CD | |
| CD | 22 |
| 0£> |
Jzf,C-
OAC
OAc
OAc
t-Butyl ' ; CH.
CH2CCl3
OAc CH,
OAC CH'
j>
CH.
CH.
SO2CH3' ■ KOt-Bu
SO^CH- KOt-Bu
SO2CH3 KOt-Bu
CH., Cl
KOt-Bu
CH3 . SO2CH3 KOt-BU
DMA DMA.
DMA· DMl DMl
23
fi JI
TS.
CH3 SO2CH3. KOt-Bu
DM1
7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-p-iDethoxy'benzylestersulfoxid
2-(Kethylthio)-7-(N-triphenylmethyl)-arninocephalosporansäure-pmethoxybenzylester-sulfoxid
(709 mg; 1,0 mMol) wird in 25 ml Aceton gelöst und auf 0 abgekühlt. Ein Äquivalent p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
(190 mg; 1 mMol) wird dem Gemisch unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während einer lauer
von drei Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand wird in 5 ^iger NaHCO,-lösung und Methylenchlorid aufgenommen.
Die organische Schicht wird über Wa?SO4 getrocknet
und das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte 7-Amino-2-(inethylthio)-cephalosporansäure-(p-methoxybenzyl)-ester-sulfoxid
in Form eines öligen Rückstands erhalten wird.
Beispiel 25
7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-t-butylester-sulfoxid
7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-t-butylester-sulfoxid
2-(Methylthio)-7-(N-triphenylmethyl)-aminocephalosporansäuret-butylester-sulfoxid
wird in gleicher Weise wie in Beispiel 24 hydrolysiert, wobei 7-Amino-2-(methylthio) -cephalosporansäüre-tert. butylester-sulfoxid
in Form eines CIs erhalten wird.
7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-trichloräthylestersulfoxid
2-(Methylthio)-7-(N-triphenylmethyl)-aminocephalosporansäuretrichloräthylester-sulfoxid
wird mit Hilfe des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens hydrolysiert, .wobei 7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-trichloräthylester-sulfoxid
in Form eines
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Glases erhalten wird.
7-Αηίηο-2-(methylthio)-cephalosporansäure-bengylester-sulfoxid
2-(Methylthio)~7-(lT-triphenylraethyl)-aininocephalosporansäurebenzylester-sulfoxid
wird in der in Beispiel 24 "beschriebenen
V/eise hydrolysiert, wobei 7-Amino-2-(meth.ylthio)-cephalosporansäure-benzylester-sulfoxid
in Form eines amorphen Feststoffes erhalten wird.
7-Amino-2-(methylthio)-cepbalosporansäure-benzhydrylester-sulfoxid
2-(Methylthio)-7-(N-triphenylmethyI)-7-aminooephalosporansäurebenzhydrylester-sulfoxid
wird- mit Hilfe des in Beispiel 24 beschriebenen
Verfahrens hydrolysiert, wobei 7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-benzhydrylester-sulfoxid
erhalten wird.
7~Amino-2-(methyIthiο)-5-desacetoxycephalosporinsäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid
2-Methylthiodesacetoxy-7-(H-triphenylmethyl)-aminocephalosporansäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid
wird in der in Beispiel 24 beschriebenen Weise hydrolysiert, wobei 7-Amino-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid
in Form eines Glases erhalten wird. .
7-AEiriO-2-(n.ethylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid
2~(Kethylthio)-3-desacetoxy-7/'(N-triphenylmethyl)amino_7-cephalo-
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- IS -
sporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid wird mit Hilfe des
in Beispiel 24 "beschriebenen Verfahrens hydrolysiert, wobei
7-Amino-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid
erhalten wird.
2-(Methylthio)-7-phenylacetamidocephalosppransäure-trichloräthylester-sulfoxid
477 mg (1,0 mMol) 7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-trichloräthylester-sulfoxid
werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und die lösung wird auf 0 bis 5° C gekühlt. Unter Rühren werden
140 ml (1,0 mMol) Triäthylamin zugegeben, wonach 155 mg (1,0 mMol) Phenylacetylchlorid zugesetzt v/erden. Das Gemisch wird eine Stunde
bei 0 bis 5° C gerührt; dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer Pufferlösung vom
pH 3,5 gewaschen. Nach dem Trocknen über NapSO. v/ird das lösungsmittel
im Vakuum entfernt, wonach das gewünschte Produkt, 2-(Methylthio)-7-phenylacetamidocephalosporansäure-trichloräthylester-sulfoxid
in Form eines amorphen Peststoffes erhalten wird.
2-(Methylth'io)-7-(phenoxyacetamide)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid
7-Amino-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid
wird mit Hilfe des in Beispiel 31 beschriebenen Verfahrens mit PhenOxyacetylchlorid acyliert, wobei das
gewünschte Produkt, 2-(Kethylthio)-7-(phenoxyacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid
als amorpher Peststoff erhalten wird.
2-(Meth.ylthio)-7-Z2-(2-thienyl)acetamldo7cephalosporansäure-tbutylester-sulfoxid
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7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-t-butylester-sulfoxid
wird mit Hilfe von (2-Thienyl)-acetylchlorid unter Verwendung des in Beispiel 31 beschriebenen Verfahrens acyliert, wobei das gewünschte
Produkt, 2-(Methylthio)-7-/2-(2-thienyl)acetaraido7cepha
lospo'ransäure-t-butylester-sulfoxid, als Glas erhalten wird.
7-yf2-(>T-tert-3utoxycarbonyl)-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)
acetantido7-2-(methylthio)-cephalosporansäure-'(p-methoxy-benzyl)-ester-sulfoxid
Eine lösung von 2,53 g(O,Ql Mol) 2-/N-(tert.-Butoxy carbonyl)-
-2-(l,4-cyclohexadienylessigsäure) in 50 ml Tetrahydrofuran, die 2,02 g (o,02 Mol) Triäthylamin enthält, wird auf -10° C abgekühlt.
Unter kräftigem Rühren wird Isobutylchlorformiat während einer
Dauer von einer Minute zugesetzt. Die Aufschlämmung wird 15 Minuten bei -5° C gemischt. Zu dem Gemisch wird eine kalte Lösung
von 7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-p-methylbenzylester sulfoxid
( 4,54 g; 0,01 Mol).in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Temperatur wird eine Stunde zwischen 0° G und -10° C gehalten
und danach während zwei Stunden auf 35° C ansteigen gelassen.
Das Lösungsmittel ' wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in
Äthylaeetat und Wasser·aufgenommen. Die organische Schicht wird
dann mit'einer Pufferlösung vom pH 3,6 gewaschen und über Ka2SO,
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Produkt, 7-/2-(N-tert.-Butoxycarbony^-amino^-
il^-cyclohexadieny^acetamido./^-Cmethylthioy-cephalosporansäure-(p-methoxybenzyl)-ester-sulfoxid
in Form eines Glases erhalten wird.
7-/2-(H-tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamido7-2-(Eeth,ylthio)-3-desacetoxycephalospOransäure-(pmetho:>Lybenzyl)-este:L-sulf oxid
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Die in Beispiel 34 beschriebene Verfahrensweise wird angewendet, um 7-Amino-2-(methylthio)-3-desaceto2<ycephalosporansäure-pmethoxybenzylester-sulfoxid
zu acylieren, wobei als Produkt 7-/2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)-amin0-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido7-2-(methyltMo)-3~desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid
in Form eines Glases erhalten wird.
7-/2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-(phenyl)acetamido7-2- i (methiylthio)-cephalosporansäur.e-(p-methoxybenzyl)-ester-sulf
oxid
Die in Beispiel 34 beschriebene Verfahrensweise wird angewendet, um 7-Amino-2-(methylthio)-cephalosporansäure-p-methoxy-benzylester-sulfoxid
zu acylieren. Als Vorläufer für das gemischte Anhydrid wird jedoch 2-/N-tert.-Butoxycarbonyl)-amino7-2-phenylessigsäure
verwendet und es wird 7-/2-(l\T-tert.-Butoxycarbony^-
amino^-Cpheny^-acetamidoJZ^-Cmethylthioi-cephalosporansäurep-methoxybenzylester-sulfoxid
in Form eines Schaums erhalten.
7-/2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)amino-2-(phenyl)acetamido7-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylestersulfoxid
Die in Beispiel 36 beschriebene Verfahrensweise wird angewendet, um 7-Amino-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid
zu acylieren, wobei das gewünschte Produkt, 7-7^2-(K-tert.-But oxy carbonyl )-amino-2-( phenyl-ace tamido_7-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylestersulfoxid
in Form eines Schaums erhalten wird.
7-^andersäureamdo-2-(methylthio)-cephalosporansäure-benzhydr.ylester-sulfoxid
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2-Amino-2~(methylthio)-cephalosporansäure-benzhydrylester wird
mit Mandelsäurechlorid acyliert, wobei die in Beispiel 31 "be-"
schriebene Verfahrensweise angewendet wird. Als Produkt wird 7-Mandelsäureamido-2-(methylthio)-cephalosporansäure-benzhydrylester-sulfoxid
als amorpher Peststoff erhalten.
7-Amin o-2- (me thy lthic)-cephalosporan säur e-sulf oxid
2-(Methylthio)~7-aminocephalesporansäure~p-niethoxybenzylester
sulfoxid (435 mg; 1,0 mMol) wird in 75 ml Benzol gelöst und es
werden 2,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das
Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem
Gemisch aus Äthylacetat und V/asser aufgenommen und die organische Schicht wird abgetrennt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird
mit Natriumbicarbonatlösung auf 4>1 eingestellt und die wässrige
lösung wird im Vakuum konzentriert, wodurch die Abscheidung des Produkts, 2-(Methylthio)-7-aminocephalosporansäure-sulfoxid, verursacht
wird.
Verfahren B
2-Methylthio-7-(N-triphenylmethyl)-aminocephalosporansäure-sulf
oxid (565 mg; 1 mMol) wird in 50 ml Aceton gelöst und das Gemisch wird auf 0. C abgekühlt. Ein Äquivalent p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
(190 mg; 1 mMol) wird dem Gemisch unter Rühren zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und drei Stunden gerührt. Das lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck entfernt, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert auf 4,1 eingestellt. Die wässrige lösung wird
konzentriert, wobei sich das gleiche Produkt wie- in Verfahren A abscheidet. ■
7-Amin o-2-me thy lthio-5-desac et oxy cephalosporan'säur e-sulf oxid
S09822/0993
7-Amino-2-methylthiod9sacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid
wird unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie bei Verfahren A behandelt, wobei 7-Aniino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
erhalten wird.
2-Methylthio-7-(lT—triphenylmethylJ-amino-^-desacetoxycephalosporansäure
wird in gleicher Weise wie in dem. vorstehenden Verfahren B gespalten, wobei 7-Amino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
in Form eines amorphen Pulvers erhalten
wird.
wird.
2-(Methylthio)-7-/2-i(2jthienyil)acetamiQo7cephalosporansäure-sul
oxid
oxid
7-Amino-2-(methylthio)-cephal'osporansäure-sulf oxid (321 mg; 1
mMol) wird zu 50 ml gereinigtem Chloroform gegeben und der lösung werden 202 mg (2 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Nach dem Rühren
bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0 bis 5° C abgekühlt
und 161 mg (l mMol) 2-(2-Thienyl)-acetylchlorid werden der
Mischung zugegeben, die dann zwei Stunden gerührt wird. las Reaktionsgemisch wird mit einer Pufferlösung vom pH 3,5 gewaschen,
wonach die organische Schicht über Na2SO. getrocknet wird und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Dabei wird das gewünschte Produkt, 2-(Methylthio)-7-/*2-(2-thienyl)acetamido_7-cephalosporausäure-sulfoxid in Form eines Schaums erhalten.
mMol) wird zu 50 ml gereinigtem Chloroform gegeben und der lösung werden 202 mg (2 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Nach dem Rühren
bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 0 bis 5° C abgekühlt
und 161 mg (l mMol) 2-(2-Thienyl)-acetylchlorid werden der
Mischung zugegeben, die dann zwei Stunden gerührt wird. las Reaktionsgemisch wird mit einer Pufferlösung vom pH 3,5 gewaschen,
wonach die organische Schicht über Na2SO. getrocknet wird und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird. Dabei wird das gewünschte Produkt, 2-(Methylthio)-7-/*2-(2-thienyl)acetamido_7-cephalosporausäure-sulfoxid in Form eines Schaums erhalten.
2-(ly!ethylthio)-7-/2-(2-thien.yl)acetamido7-3-desacetox.ycephalosporansäure-sulfoxid
7-Amino-2-(methylthio)-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid wird
mit 2-(2-Thienyl)-acetylchlorid mit Hilfe der vorstehend beschriebenen
Verfahrensweise acyliert, wobei 2-(Methylthio)-7-/2-(2-thienyl)acetamidq/-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
erhalten wird.
S09822/099g
2,-(Methylthio)-7-phenoxyacetamido-3-desacetoxy-cephalosporansäure-sulfoxid
2-(Methylthio)-7-phenylacetamido-3-desacetoxy-cephalosporansäurep-methoxybenzylester-sulfoxid
(525 mg) wird in 70 ml Benzol gegeben, wonach 2,6 ml Anisol und 4,6 ml.Trifluoressigsäure zugesetzt
werden. Das Gemisch wird "bei Raumtemperatur 50 Minuten gerührt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und mit kalter
gesättigter wässriger Natriumbicart»onatlösung extrahiert. Die basische
Lösung wird abgetrennt, bis auf einen pH-Wert von 1,5 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das wässrige Gemisch
wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 406 mg 2-(Methylthio)-7-phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
als fester Rückstand erhalten werden. Die Verbindung wird aus einem Chloroform-Äther-Gemisch
umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt von 153 bis 154° C ·
NMR (CDCl3):/2,32 und 2,37 (zwei S, 6, -CH3 und -SCH3), 4,42
(S, 1, H2), 4,62 (S, 2, CH2CO), 5,00 (d," 1, J=5 Hz, Hg), 6,17
(q, 1, J=5, 10 Hz, H7), 6,69 - 7,46 (Komplex m, 5 aromatischer
H), 7,98 (d, 1, J=IO Hz, NH)
V> _ (CHCl,): 1800, 1720 (sh), 1695 cm"1
max j
Analyse: berechnet für c 1rj^lb^2°6S2 (430,46): C, 49-,74; H, 4,42;
N, 6,83. gefunden : C, 49,92; H, 4,46; N, 7,09.
Beispiele 4-2 bis 53
Die Entfernung der Esterschutzgruppe -0-R unter Freisetzung der
Carbonsäuregruppe erfolgt nach irgendeiner beliebigen von verschiedenen
möglichen Alternativmethoden. Wenn auch diese Methoden allgemein anwendbar sind, werden bestimmte Verfahren zum Abspalten
spezieller Estergruppen bevorzugt. Ein bevorzugtes Verfahren ( A) zur Entfernung von Methoxybenzylestern wird in Beispiel 24 aufgezeigt.
. ' ■
Β09822/099Θ
2^55358
Ein bevorzugtes Verfahren (B) zur Entfernung von Trichloräthylestergruppen
wird nachstehend beschrieben;
1 Moläquivalent des Cephem-trichloräthylesters wird in einem Gemisch
aus Dimethylformamid und Essigsäure im Verhältnis 5 : 1 gelöst
und die Lösung wird auf 0 bis 5° C abgekühlt. 10 Grammatom Äquivalente feiner Zinkstaub werden zugesetzt und das resultierende
Gemisch wird 1,5 Stunden in einem Eisbad gerührt. Nach Entfernen des Zinks durch filtration wird die lösung in ein Äthylacetat-Wasser-Gemisch
gegossen, die organische Schicht wird abgetrennt und erneut mit 'V/asser gewaschen. Während die organische Schicht
mit Wasser gerührt wird, wird der pH-Wert auf 8,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, Äthylacetat wird zugesetzt und
der pH-Wert wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt.
Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über NapSO- getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels
im Vakuum wird die freie Säure erhalten.
Ein bevorzugtes Verfahren (C) zur Entfernung der Benzhydrylestergruppe
wird nachstehend beschrieben:-
Der Ester wird in Dioxan gelöst, zu dem trockene HCl in Spuren zugesetzt"wird. Der Katalysator, .vorreduziertes 10 $ Pd-C (in
einer Menge entsprechend der zweifachen Gewichtsmenge des Esters) wird in Dioxan suspendiert und die Lösung des Esters wird zugesetzt. Die Hydrogenolyse wird bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoff
atmosphäre durchgeführt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und die Aufarbeitung erfolgt in Äthylacetat und
Wasser wie in Verfahren B, wobei die freie Säure erhalten wird.
Das bevorzugte Verfahren (D) zur Entfernung einer Benzyl- oder Nitrobenzylestergruppe ist das gleiche wie in C, wobei jedoch die
Zugabe von trockener HCl weggelassen wird..
Zur Entfernung einer tert.-Butylestergruppe wird folgendes bevorzugtes Verfahren (E) angewendet:
S09822/0999
2^55358
Der Ester wird entweder in 98 "bis 100 $iger Ameisensäure oder
Trifluoressigsäure bei Ö Ms 5° C gelöst. Die lösung wird'während
30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird dann in Äthylacetat und Wasser in der in Verfahren B beschriebenen '
Weise aufgearbeitet.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren sind in Tabellen 2 und 5
angegeben.
Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle 2 der Formel Ha, in denen eine freie Carboxylgruppe in 4-Stellung vorliegt, werden
aus den Verbindungen der Formel II durch Entfernen der Esterschutzgruppe -0-R nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren,
die in der Tabelle angegeben sind, erhalten.
509822/0999
Tabelle 2
R-CO-NH
COOR
R-CO-NH
η/
COOH '
(ID (Ha)
CD
CO
RO
OMe
-CH,
Verfahren
43
CH^-f. VOMe
-CH,
44
φ OCH,-
OxMe
-CH.
45
46
CH3CH2
-CH.
cn cn co cn cx>
Verfahren
47
48
OH
OAc
OAc
-CH.
Β·
CD CD OO fs) KJ
49
50
OAc
OAc
-CH.
CD CD CD CO-
51
CH2-
OAc
MeO
52
-CH2CH2CH3 - D
53
OAc
t-Bu
CH.
cn cn co
,Beispiel 54
2-(Methylthio)-7-phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäuremethylester
(A ) 2-(Methylthio)-7-phenyoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäureinethylester-sulfoxid
(0,100 g) wird in wasserfreiem Dimethylformamid in inerter Atmosphäre gelöst und auf -20 bis
-25° C gekühlt. Unter mechanischem Rühren wird 0,3 ml Phosphortribromid zugesetzt und das Gemisch wird 40 Minuten gerührt.
ml eiskalte Natriumchloridlösung werden zugefügt und das Gemisch v.'ird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten
Extrakte werden mit kalter Natriumcbloridlösung gewaschen, über
MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck entfernt, wobei 0,111 g eines CIs erhalten wird. Die Umkristallisation
aus einem Methylenchlorid-Äther-n-Hexan-Gemisch ergibt einen Peststoff, 2-(Methylthio)-7-phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäuremethylester
(0,074 g), P. 12fc,5 130° ;
NMR (CDCl3): ei 2,25 und 2,26 (swei S, 6, -CH3 und -SCH3), 3,&7
(S, 3, -COOMe), 7,38 (S, 1, H2), 4,58 (S, 2, -CH2CO), 5,40 (d,
1, J=5 Hz, H6), 6,01 (q, 1, J=5, 9 Hz, H7), 6,83 - 7,56 (Komplex
m, 6, aromatischer H und M);
\7max (CHCl3): 1790, 1735, 1695 cm"1;
\7max (CHCl3): 1790, 1735, 1695 cm"1;
M+, m/e 408 ( C19H20N2S2O5 = 4O8)
2-(Kethylthio)-7-phenoxyacetaffiido-3-desacetoxycephalospqrar!säurep-methoxybenzylester
(A ) 2-(Methylthio)-7-phenoxyacetamido-3'1-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxybenzylester-sulfoxid
(46 mg) wird in wasserfreiem Dimethylformamid in inerter Atmosphäre gelöst und die lösung
wird auf- -20° C gekühlt. Unter mechanischem Rühren des Gemisches wird 0,1 ml Phosphortribromid zugesetzt und das Gemisch wird
15 Minuten gerührt, während die Temperatur auf· -10° C ansteigt.
509822/0999
Dem Reaktionsgemisch wird eiskalte wässrige gesättigte Natriumchloridlösung
zugesetzt und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert» Die Extrakte werden über NapSO, getrocknet und das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei das Produkt, 2-(Methylthio)-7-phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure-(p-methoxybenzyl)ester
als Cl erhalten wird (38 mg). MR (CDCl3): </2,20 und 2,24 (zwei S, 6, -CH5 und -SCH3), 3,76
(s, 3, -OCH3), 4,32 (s, 1, H2), 4,53 (s, 2, -CH2CO), 5,20 (s, 2,
-OCH2), 5,32 (d, 1, J=5,5 Hz, H6), 5,93 (q, 1", J=5,5,,9 Hz, H7),
6,73 - 7,50 (Komplex m, 10, aromatischer H und EH); ^ V 1^, 1725, 1695 cm"1.
Zusätzlich zu den in Beispielen 53 und 54 beschriebenen Verfahren werden zur Reduktion von 2-(substituierten Tbio)-cephemsulfoxid-estern
folgende mögliche Verfahren angewendet:
(B ) ein Moläquivalent des Ce'phemsulf oxids wird in einem Gemisch
von Acetonitril und DMP im Verhältnis 2 :1 gelöst und die lösung wird auf -40°.C gekühlt. Dann wird fein pulverisiertes wasserfreies
Stannochlorid (1,25 Moläquivalente) unter Rühren zugesetzt, wonach 5 Moläquivalente Acetylchlorid zugefügt werden. Das Gemisch
wird eine Stunde bei 0 bis 5 C gerührt und danach eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wach dem Entfernen des Lösungsmittels
im Vakuum wird ein Äthylacetat-Wasser-Gemisch dem Rückstand zugesetzt. Sie organische Schicht wird mit 3 ^iger Chlorwasserstoff
säurelösung gewaschen, danach mit 5 #iger NaHCCU-Lösung
und schließlich mit Wasser gewaschen. Wach dem Trocknen über Ka2SO. wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt,
wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
(C ) Ein Moläquivalent des Cephemsulfoxids wird in Dimethylformamid
gelöst und vier Moläquivalente Natriumdithionit werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf 0 bis 5° C gekühlt und fünf Moläquivalente Acetylchlorid werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise
zugefügt. Nachdem 30 Minuten lang in der Kälte gerührt
worden ist, wird das Gemisch in gesättigte Natriumbicarbonat-
609822/0 99 9 ·
lösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische
Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Fa2SO, getrocknet und
das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte
Produkt erhalten wird.
60982 2/0999
a b e 1 1 ,e 3
οο Beispiel
ro
R-CO-NH
R1--CO-NH
S SR
CH2X
COOR · (III)
Ver.fa^ire-Ώ
56
57
OAc
OMe
OMe
-CH-
-CH.
58
OAc
~CH2\=/°Me
-CH-
59
CH3CH2-
OAc CH3CH2
Verfahren
60
CH2CCl3
-CH.
CD
CO
CO
61
62
CH2-
OH I
CH-
0-
/>-CH~
NH-t-B OC
OAc
OAc
OAc
-CH.
B*
CH2CCl3
CH2CCl3
CH2CCl3
MeO-f
ro ι
-CH2CH2CH3
OAc
t-Bu
CH2-CC (CH3)3
"Ο"
CM
CM
CM
co
+ι
CO γΗ
U U
CM
W U
| υ | ο | υ | CJ | CJ | υ |
| ο | ο | ο | ο | ο | ο |
609822/0 99 9
CM
CM
"Ό,
-3
ro
CO
in
CM
CJ
U ro
•Η Ρ< CQ
CO
ο\
CM
S3 Φ IM
- 34 -
2A55358
S
CM
U I
1CN
B B
m U
B-B
00
ε η ο β ο ^ / η Q 4 δ
2-(yethylthio)-7-(phenoxyacetamidO)-3-desacetoxycephalosporansäur.e
ο ■
(A) 2-(Methylthiο)-7-(phenoxyacetamide)-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
(120 mg) wird In 7 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf -20 C abgekühlt.. Unter mechanischem Rühren
wird 0,26 ml Phosphortribromid zugesetzt und das Gemisch wird 4 5 Minuten bei -20° C gerührt. Eine eiskalte Lösung von 5 %
(NH.)2 HPO. in Wasser wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die
wässrige Lösung wird auf- einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit .Natriumbicarbonat
extrahiert, die'wässrige Lösung wird auf pH 1,5 angesäuert
und die gewünschte Verbindung, 2-(l>iethylthio)-7-(phenoxyacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure
wird mit Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck werden 90 mg eines Rückstands erhalten, der mit einem' Äther-Hexan-Gemisch digeriert wird, wobei ein farbloser
Feststoff gebildet wird, F. 163 - 165° (Zers.).
NMR (CDCl3): (^2,30 (s, 6, -CH3 und -SCH3), 4,3ö (s, 1, H2), 4,61
(S^ 2, CH2OO), 5,39 (d, 1, J=5 Hz, H5), "6",00 (q, 1, J=5, 9 Hz),
6,87 - 7,52 (Komplex m, aromatischer H und NH);
^ max (°Η013)' 1785>
172ΰ (sb) 1695 cm'1.
(B ) Das in Beispiel 55 beschriebene Verfahren wird angewendet, um 2-(Methylthio)-7-(phenoxyacetamide)-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
zu reduzieren. Dabei wird ein Produkt erhalten,
das mit dem durch Verfahren A hergestellten ide ntisch ist..
Nachstehend werden weitere mögliche Verfahren zur Reduktion von 2-(substituierten Thio)-7-(acylamido)-cephalosporansäure-sulfoxiden
zu den entsprechenden 2-(substituierten Thio)-7-(acylamido)-cephalosporansäuren
beschrieben:
(C ) Ein Koläquivalent des Cephemsulfoxids wird in einem Acetonitril-DMF-Gemisch
(2:1) gelöst und die Lösung wird auf -40 C abgekühlt. 1,25 Moläquivalente fein pulverisiertes wasserfreies
S09822/0 9 99
Stannochlorid werden unter Rühren zugesetzt, wonach zehn Moläquivalente
Acetylchlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0 bis 5° C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Äthylacetat und Wasser aufgenommen und der pH-Wert der
wässrigen Schicht wird unter Rühren auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird entfernt und es wird weiteres Äthylacetat
zugesetzt. Nach dem Einstellen des pH-Werts der wässrigen Schicht auf 2,5 wird das Gemisch gründlich geschüttelt und der organische
Extrakt über Na2SO. getrocknet. Das lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
(D ) Ein Moläquivalent des Cephemsulfoxids wird in DKF gelöst und
vier Koläquivalente Eatriumdithionit v/erden zugesetzt. Das Gemisch
wird auf 0 bis 5° C gekühlt und zehn Moläquivalente Acetylchlorid
werden tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugefügt. Nachdem
30 Minuten in der Kälte gerührt worden ist, wird das Gemisch in
gleicher Weise wie in Verfahren B aufgearbeitet, um das gewünschte
Produkt zu erhalten.
Beispiele 81 bis 93
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen der Formel IHa werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Ha mit
Hilfe der in der Tabelle angegebenen vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten:
E09822/0999
R-CO-NH-
-N
R-CO-N
COOH
COOH
(Ha)
(Ilia)
| cn | Beispiel | R |
| 0982 | 81 | |
| 2/0 999 | 82 . 83 |
JZiOCH2- |
| 84- | CH3CH2 | |
| 85 | UU2. | |
| - | 86 | U-CH- |
R"
OAc OAc OAc
CH.
CH.
CH.
CH3CH2-
CH.
CH.
Verfahren
-J
cn co cn co
Beispiel R
Verfahren
87
OH I
CH-
OAc
88
Br
89
90
OAc
OAc
CH,
OD
I
I
92
CBL-
OAc
OAc " CH,
H -CH2CH2CH3
_ 39 —
7-/2-Amino-2-(1,4-cy clohexadienyl)-ace tainido7-2-(me thy lthio)-cephalosporansäure
Bei G0 C werden 3 ml kalte Trifluoressigsäure zu einem Gemisch
von 7-/2-N-tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetamido7-2-methylthiocephalosporan.säure-(p-methoxy'benzyl)-ester
(500 mg), der aus dem Produkt des Beispiels 33 mit Hilfe
des Verfahrens gemäß Beispiel'53 erhalten worden ist, und 1 ml
Anisol gegeben und mehrere'Minuten in rascher Bewegung gehalten,
las Gemisch wurde dann 15 Minuten bei 25° C gehalten und das lösungsmittel
iia Vakuum entfernt, wonach der Rückstand mit Äther digeriert wird. Das unlösliche Material wird in Wasser gelöst
und der pH-Wert der lösung durch Zugabe des Ionenaustauscherharzes Amberlite IR4B auf 5 erhöht, während kräftig gerührt wird. Mach
der Filtration wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Bas wässrige Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, bis das Produkt, 7-/2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)acetamido_7-2-(methylthio)-cephalosporansäure
abgeschieden wird, welches dann gewonnen und getrocknet wird.
7-X2:-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)acetaaiüo_7-2-(methylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure
7~/2-M-tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamidq7-2-(methylthio)-3-desacetoxy-cephalosporansäure-pmetboxybenzylester,
der aus dem Produkt des Beispiels.34 mit Hilfe des Verfahrens gemäß Beispiel 53 erhalten worden ist,
wird in der in Beispiel 94 beschriebenen Weise behandelt, wobei-7-/2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamidq7-2-(methylthiο)-3-desacetoxycephalosporansäure
erhalten wird.
Beispiel 96
7-Z2-Amino-2-(phenyl)acetamido7-2-(methylthio)-cephalosporansäure
509822/0999
7-/2-N-tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-(phenyl)-acetamido_7-2-methylthiocephalosporansäure-p-methoxyben;sylester
wird in der in Beispiel 94 beschriebenen Weise behandelt, wobei 7-/2-Aminö-2-(phenyi)-acetamidq7-2-(methylthio)-cephalosporansäure
erhalten wird.
7-/2-Amino-2-(phenyl)-acetamido.7-2-(ineth.ylthio)-3-desacetoxycephalosporansäure
7-/2-N-tert.-Butoxycarbonyl)-amino-2-(phenyl)acetamido/-2~(niethy1-thio)-3-desacetoxycephalosporansäure-p-methoxy-benzylester
wird mit Hilfe des in Beispiel 94 beschriebenen Verfahrens behandelt, wobei 7-/2-Amin0-2-(phenyl)-acetamido/-2-(methylthiο)-3-desacetoxycephalosporansäure
erhalten wird.
Beispiele 98 bis 111
Die nachstehenden zusätzlichen Verbindungen der Formel IHa werden durch Esterspaltung der entsprechenden Verbindungen der Formel
III mit Hilfe des in der Tabelle angegebenen Verfahrens (Beispiele 24 und A2.) erhalten:
609822/0999
T a Tj e 1 1 e 5
to co co
R-CO-NH
SR
CH2X
COOR
(III)
R-CO-NH
rsr
-N
CH2X
COOH
(Ilia)
■Verfahren
98
^CH0-
CH.
99
C2H5OCH2-
-CH2-^Jy- OMe
CH.
'
QSL.
101
CH3CH2-
N°
CH-CH" D
•cn cn co cn co
Verfahren-
103
CH-
OAc
CH.
. D
104
to to co
105
106
OH
CH
OAC
OAc
-CH2CCl
-CH2CCl3
~CH2~W
-CH2CH2CH3
107
OAc
t-Bu
CH.
108
OAC
W" N02
Ol Ol CO Ol CO
Verfahren
109
OAc
2>—NO,
110
OT CD CQ
111
CH3SCH2-
OAc.
OAc
-CH
OMe
OMe
-CH.
C2H5
CD CD CO CO
Z-Kethylthio-T-phe^ylaGetarrilaocephalosporsrisäure-sulf oxid
7—Phenylacetamidocephalosporansäure-sulfoxid (405 mg; 1 iiiEol)
wird in wasserfreien: Dimethoxyäthan (25 ml) suspendiert und 112 mg
(l ΐηΝοΙ) Kalium-tert.-"butoxid wird unter Rühren "bei Raumtemperatur
während 15 Minuten unter inerter Atmosphäre zugesetzt. Danach werden 10 mg (1 mKol) Irlmethylchlorsilan zugefügt, das Gemisch
wird bei Raumtemperatur weitere 15 Minuten gerührt, wonach die lösung auf—20 bis -25° G abgekühlt wird. 1 mMol Kalium-tert,-butoxid
wird zugesetzt, worauf 1 mKol "Metbylthiomesylat dem Gemisch
zugegeben wird. Das Eühlbad wird entfernt und die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nachdem eine Stunde
gerührt worden ist, wird das lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen., V/ährend die organische
Schicht mit Wasser gerührt wird, wird der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Dann wird die wässrige Schient abgetrennt, Äthylacetat
zugefügt und der pH-Wert wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf 3 eingestellt. Die organische Schicht wird dann
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Na,, SO. getrocknet. Durch
Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der nach der Chromatographie an Silicagel
die Verbindung 2-Methylthio-7-(phenylacetamido)-cephalosporansäure-sulfoxid
als amorphen Feststoff ergibt.
2-Fe i thylthio-7-(N-triphenylmethyl)-amino-3-desa.cetoxycephalosporansäure-sulfoxid
7_(u-Tripheny!methyl)-aminodesacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
(hergestellt durch Tritylieren des entsprechenden 7-Aminocepbencarboxylat-sulfoxids,
das mit Hilfe des Verfahrens von D.O. Hum- · ber, DT-OS 2 042 162 erhalten wurde, und anschließende Entfernung
der Esterschutzgruppe, oder durch Oxydation von 7-ADCA mit iiatriummetaperjodat
in wässriger Lösung erhalten wurde) wird mit Hilfe
509822/0999 BAD original
des in Beispiel 112 beschriebenen Verfahrens methylthioliert, wobei 2-Methylthio-7-(N-triphenylmethyl)amino-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
erhalten wird.
Beispiel 114
2-Methylthio-7-(N-triphenylmethyl)-amlnocephalosporansäure-sulf-
7-(N-IriphenylmethylJ-aminocephalosporansäure-sulfoxid, das mit
Hilfe des in Beispiel 113 beschriebenen Verfahrens hergestellt
worden ist, wird methylthioliert. Das erhaltene Produkt, 2-Methylthio-7-(E-triphenylmethyl)-aminocephalosporansäure-sulfoxid
wird mit Hilfe des Verfahrens gemäß Beispiel 112 isoliert.
Beispiel 115 · -
7-Amino-2-methylthlocephalosporansäure-su?foxid
7-Aminocephalösporansäure-sulfoxid (266 in™; 1 mMol) wird in inerter
Atmosphäre zu 30 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan gegeben und
zwei Äquivalente Bis-(trimethylsilyl)-acetaniid (203 mg; 1 ml'lol)
werden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Räumtemperatur vier Stunden
gerührt und danach auf -20° C abgekühlt. Ein Äquivalent
Kalium-tert.-butojcid j(117 mg; 1 mMol) wird zugegeben und, nachdem
einige Minuten gerührt wurde, um die Base zu lösen, werden außerdem 126 mg (1 mMol) Methylthiomesylat zugesetzt. Das Kühlbad
wird entfernt und das Gemisch wird während zwei Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Entfernen
des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in eiskaltem Wasser
aufgenommen und der pH-Wert wird auf 4,1 eingestellt, wodurch die Abscheidung, eines Gemisches, welches das gewünschte 7-Amino-2-methylthiocephalosporansäure-sulfoxid
enthält, aus der lösung verursacht wird.
Beispiel 116'
7-Amino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
7-Amino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid
509822/0999 . «» ««.nal
7-Aininodesacetoxycephalosporansäure-sulfoxid wird in der in
Beispiel 115 beschriebenen Weise behandelt, wobei das gewünschte 7-Amin o-2-rne thy lthio-3-desacet oxy cephalosporansäure-sulf oxid erhalten
wird.
Beispiel 117 7-Amino-2-methylthiocephalosporansäure
7-Amino-2-methylthiocephalosporansäure-sulfoxid (322 mg; 1 mMol)
wird zu 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben, wonach 1 mEol
Bromwasserstoff in trockenem !Dimethylformamid zugesetzt wird. las
Gemisch wird auf -20 .C gekühlt und, unter mechanischem Rühren,
wird 0,2 ml Phosphortribromid zugefügt und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 45 Minuten gerührt. Dann wird eine eiskalte
Lösung von 10 f (NH,)pHPO, in 15 ml V/asser dem Gemisch zugesetzt,
wonach die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erfolgt. Der Rückstand wird in einer Mindestmenge an Wasser aufgenommen und der
pH-Wert wird auf 4,3 eingestellt, worauf eich das Produkt, 7-Amino-2-methylthiocephalosporansäure,
abscheidet.
Beispiel 118 i 7-Amino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure
7-Amino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure-sulfoxid wird
in der in Beispiel 117 beschriebenen Weise reduziert, wobei 7-Amino-2-methylthio-3-desacetoxycephalosporansäure
erhalten wird.
Beispiel 119 >
2-(Meth,ylthio)~7r/2-(2-thien.yl)-acetamido/-cephalosporansäure
2-(Meth,ylthio)~7r/2-(2-thien.yl)-acetamido/-cephalosporansäure
7-Amino-2-methylthiocephalosporansäure wird nach der in Beispiel 40 beschriebenen Verfahrensweise acyliert, wobei 2-(Kethylthio)-7-/2-(2-thienyl)-acetamidoJir-cephalosporansäure
in !Form eines Schaums erhalten wird.
509822/0999
Beispiel 120
2-(Kethylthio)-7-/*2-(2-thieΏyl)-acetamido7~3-desacetoxycephal·osρoransäure
-
7-Aniino-2-'(methylthio)-3--desacetoxycephalo8poransäure wird mit
Hilfe des in Beispiel 40 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 2-(2-Thienyl)-acetylchlorid acyliert, wobei 2-(Methylthi ο )-7-/*2-(2-thienyl)-ac etamido_7-3-desacet oxy cephalospor ansäure erhalten wird.
Hilfe des in Beispiel 40 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 2-(2-Thienyl)-acetylchlorid acyliert, wobei 2-(Methylthi ο )-7-/*2-(2-thienyl)-ac etamido_7-3-desacet oxy cephalospor ansäure erhalten wird.
509822/0999
Claims (1)
- in der R eine Esterschutzgruppe, R" ein Wasserstoff.atom, eine
niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe, Phenyl-nieder-alkylgruppe,
OC -Aminophenyl-nieder-alkylgruppe, 06 -Hydroxyphenyl-nieder-alkylgruppe, Phenoxy-nieder-alkylgruppe, Phenylthio-nieder-alkyl-.gruppe, nieder-Alkoxy-nieder-alkylgruppe, nieder-Alkylthio-niederalkylgruppe, Pyridyl-nieder-alkylgruppe, Thienylgruppe, Thenylgruppe, Furylmethylgruppe, nieder-Cycloalkyl-nieder-alkylgruppe, nieder-Cycloalkadienyl-nieder-alkylgruppe bedeutet und jede dieser cyclischen Gruppen als Substituentenniedere ATkI-,niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen tragen2 *kann, R eine niedere Alkylgruppe, substituierte niedere Alkylgruppe, in der als Substituent Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen vorliegen, Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, in der als Substituent Halogenatome, niedere Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen oder Carbo-nieder-alkoxygruppen vorliegen, darstellt, X ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, niedere Alkanoyloxygruppe oder niedere Alkylthiogruppe und Y ein
Halogenatom oder die Gruppe -SOp-Z bedeutet, in der Z eine niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe, niedere Alkylcarbonylthiogruppe oder niedere Alkylthiogruppe darstellt,'509822/0999dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formelρ Οmit einer Verbindung der Formel R -S-Y oder (R S)p, wobei R, R , irjurd X die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formelo.o" R -C-NH-"CH2XCOOR1 2
in der R,- R , R und X die angegebene Bedeutung haben, unter Bildung des gewünschten Produkts chemisch reduziert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet," daß man zusätzlich die Esterschutzgruppe mit Hilfe einer starken Säure oder durch Hydrogenolyse entfernt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, in der R eine niedere Aikylgruppe,·Trichlormethylgruppe, Phenylnieder-alkylgruppe, Mtrophenyl-nieder-alkyl- oder nieder-Alkoxyphenyl-nieder-alkylgruppe, R eine niedere Aikylgruppe, Phenyl-509822/0999·nieder-alkylgruppe, οΟ -Aminophenyl-nieder-alkylgruppe, ££-Hydroxyphenyl-nieder-alkylgruppe ,· Phenoxy-nieder-alkylgruppe, Thienylmethyl-, Fury !methyl-, Phenylthio-niedei?-Alkylgruppe,Pyridyl-niederalkylgruppe oder O^-Aminocyclohexadienyl-nieder-alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkanoyloxy- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet, und die Thiolierung mit Hilfe einerVerbindung durchführt, in der R eine niedere Alkylgruppe, niedex-Alkoxy-nieder-alkylgruppe, Phenyl- oder Plienyl-alkoxyphenylgruppe, Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine" SuIf o'nylgruppe -SOpZ bedeutet in der Z eine niedere Alkyl- oder niedere. Alkylthiogruppe bedeuten.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der R eine tert.-Buty!gruppe, Trichloräthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl- oder Methcxybenzylgruppe, R eine Äthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Oi-Aminobenzyl-, (Χ,-Hydroxybenzyl-, Phenoxymethyl-, Thienylmethyl-, Furfury!methyl-, Phenyl'thiomethyl-, Pyridylmethyl- oder c^-Aminocyclohexadienylmethylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten und die Thiolierung mit Hilfe einer2
Verbindung durchführt, in der R eine Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe, Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine SuIf nylgruppe bedeutet, in der Z eine niedere Alkyl- oder niedere Alkylthiogruppe darstellt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Thiolierung in Gegenwart eines niederen Alkoxids eines Alkalimetalls, Lithiumaryls,- nie-509822/0999deren Alkylamids von Lithium oder Alkalimetallhydrids, durchführt.6. Verfahren, nach einem der Ansprüche 2 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die chenische Reduktion mit Hilfe eines Phosphorhalogenids,. Acylhalogenid-Alkalinietalldithionits, eines Stannohalogenids oder von Alkalimetalljodid-Acetylchlorid-Essigsäure durchfuhrt.7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6,· dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppe R durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Ameisensäure, Zink oder Palladium-Kohle entfernt.8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base Kaiium-tert.-butoxid und als Reduktionsmittel Phosphortribromic. verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Thiolierung: mit Hilfe, einer Ver-bindung durchführt, in der R eine Methylgruppe bedeutet.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch geken.nz-eich-n e t , daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, in der R eine tert.-Butylgruppe, R eine Phen^xymethy!gruppe und X ein Wasserstoff atom oder eine Acetoxygruppe bedeuten.11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung verwendet, in der R eine509822/09 99tert.-Butylgruppe, X eine Acetoxygruppe und R eine Thienyl oder Benzy!gruppe bedeuten.12. Verbindung der FormelQ 2/53Vn- S-R--C-NHCOOR1 2in der R, R , R und X die in Anspruch 5 angegebene Bedeutunghaben.1 215. Verbindung nach Anspruch 12, in der R, R , R und X diein Anspruch 4 gegebene Bedeutung haben.14. Verbindung nach Anspruch 13, in der R eine tert.-Butylgiuppe,1 " 2R eine Phenoxymethylgruppe, R eine Kethy!gruppe und X ein.Wasserstoff at on bedeuten.15· Verbindung nach Anspruch 12, in der R eine tert.-Butylgruppe,1 2R- eine Phenoxymethylgruppe, R eine Kethylgruppe und X eineAcetoxygruppe bedeuten.16. Verbindung nach Anspruch 12, in der R eine tert.-Butylgruppe, R eine Thienylg:
gruppe bedeuten.1 2R eine Thienylgruppe, R eine Methylgruppe und X eine Acetoxy-17. Verbindung nach Anspruch 12, in der R eine■tert.-Buxylgruppe,509822/09991 2R eine Benzy!gruppe, R eine Kethylgruppe und X eine Acetoxy-gruppe "bedeuten.16. Verbindung der FormelCOORin der R, R und X die in Anspruch 3 gegebene Bedeutung haben.19. Verbindung nach Anspruch 18, in der E, R und X die in Anspruch 4 gegebene Bedeutung haben.20. Verbindung nach Anspruch 18, in der B.eine p-Methoxybenzyl-2
gruppe, R eine Methylgruppe und X eine lcetoxygruppe bedeuten.21. Verbindung nach Anspruch 16, in der 1 eine tert.-Butylgruppe,2 '·R eine Methylgruppe und X eine Acetoxygruppe bedeuten.22. Verbindung der Pormel1 " /S\_ ς ρ2R-C-NH-, ( N- fa-KCOORin der R eine oo-Aminophenyl-nieder-alkylgruppe, (%-Hydroxyphenyl nieder-alky!gruppe, Phenylthio-nieder-alkylgruppe, nieder-Alkylthio-nieder—alkyl- oder Pyriuyl-nieder-alkylgruppe bedeutet undR,R' und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben.509822/0999 ,23. Verbindung nach Anspruch 22, in der R eine cc-Aminobenzyl- oder Oi,-Amino-1,4-cyclohexadienyl-l-yl-inethylgruppe bedeutet.509822/0999
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| GB (2) | GB1487597A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2848912A1 (de) * | 1977-11-14 | 1979-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel |
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-
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- 1974-11-22 JP JP49135407A patent/JPS5083392A/ja active Pending
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| DE2848912A1 (de) * | 1977-11-14 | 1979-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel |
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| GB1487597A (en) | 1977-10-05 |
| GB1487596A (en) | 1977-10-05 |
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