AT392072B

AT392072B - Verfahren zur herstellung der neuen 7-amino-3propenylcephalosporansaeure sowie von estern und salzen derselben

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Publication number: AT392072B
Application number: AT0106786A
Authority: AT
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1991-01-25
Also published as: DK182486A; HU195223B; FI861634A0; FR2580652B1; GR861065B; NZ215717A; CN86102630A; FR2580652A1; SU1435155A3; ZM4286A1; NO861430L; CN1015714B; SG90890G; JPS61249989A; IE59014B1; DE3613365A1; OA08245A; ZA862985B; JPH0327554B2; YU65986A

Description

AT 392 072 B

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel

ch=ch-ch3 ,(I) worin R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und die 3-Propenylgruppe Z-Konfiguration besitzt, sowie deren Säureadditionssalzen und den Metallsalzen derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die GB-PS 1 342 241 (veröffentlicht am 3. Jänner 1974; entsprechend den US-PS 3 769 277 und 3 994 884) beschreibt die nachstehend gezeigte Verbindung VI

CH-CONH

VI.

ch=ch-ch3 COOH

O

Es wird jedoch nicht beschrieben, daß 7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure als Zwischenverbindung zur Herstellung der genannten Verbindung eingesetzt wurde.

Die US-PS 4 409 214 beschreibt die Herstellung der nachstehend gezeigten Verbindung VH über die Wittig-Reaküon mit Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniummethylceph-3-em-4-carboxylat in den Präparatbeispielen 38 und 39. Es findet sich dort jedoch keine Beschreibung der 7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-caibonsänre oder einer anderen 3-(l-Propen-l-yl)-cephalosporinverbindung.

ch=ch2

VH

Die US-PS 4 110 534 befaßt sich insbesondere mit der Herstellung von Verbindungen, z. B. den oben gezeigten VI und VH, über die Wittig-Reaktion, man vgl. insbesondere die Spalten 8,9 und 49 (Beispiel 21). H. O. House et al. untersuchen in J. Org. Chem. 29, 3327-3333 (1964) die Wirkung von Lösungsmitteln und Additiven einschließlich Lithiumsalzen auf die Anteile an cis- und trans-Olefinen, die bei der Wittig-Reaküon -2-

AT 392 072 B mit Aldehyden entstehen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen 7-Amino-3-propenylcephalosporansäure der eingangs genannten Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie Dichlormethan, N.N'-Dimethylformamid, Isopropanol oder einer Mischung davon, mit Acetaldehyd bei einer Reaktionstemperatur von -10 °C bis +25 °C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOR umsetzt, anschließend die Benzylidengruppe vorzugsweise durch Einwirkung von Girard’s Reagens T, entfernt und gleichzeitig oder anschließend die Carboxylschutzgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet sowie gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E)-Isomere durch Chromatographie oder Kristallisation auftrennt, worauf man gegebenenfalls in ein Säureadditions- oder Metallsalz überführt.

Die 3-Propenylgruppe der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzt Z- bzw. cis-Konfiguration. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Letztere Gruppe bezeichnet Schutzgruppen, die üblicherweise bei der Synthese von Cephalosporinverbindungen für Amino- oder Carboxylgruppen eingesetzt werden. Geeignete Carboxylschutzgruppen sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Niüobenzyl und Diphenylmethyl (Benzhydryl), Alkylgruppen, wie t-Butyl, Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, Alkenylgruppen, wie Allyl und 2-Chlorallyl, Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl, und andere Carboxylschutzgruppen, die in der Literatur beschrieben sind, beispielsweise in der GB-PS 1 399 086. Vorzugsweise werden Carboxylschutzgruppen eingesetzt, die mit Hilfe einer Säure leicht entfernt werden können. Dazu zählen insbesondere Benzhydryl- und t-Butylgruppen. Die Herstellung der Säure- bzw. Metallsalze derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind gleichfalls erfindungsgemäß umfaßt.

Die Z- bzw. cis-Konfiguration der 3-Propenylgruppe ist für die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen von wesentlicher Bedeutung. Dies stellt ein Merkmal dar, das die vorteilhaften gram-negativen antibakteriellen Eigenschaften der Cephalosporin-Endprodukte bestimmt

Zu den synthetisch nützlichen Säureadditionssalzen zählen die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und anderen Säuren, die in der Cephalosporinchemie bekannt sind und eingesetzt werden.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet bilden auch -3-

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Metallsalze. Für synthetische Zwecke geeignete Metallsalze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium- und Zinksalze.

Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind die folgenden:

1. Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylaL 2. Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid.

3. Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat-sulfaL

4. Natrium-7ß-amino-3-[(Z>l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylaL 5. Kalium-7ß-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylaL 6.7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem4-carbonsäure.

Die bevorzugte Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt

Schema

- CH=CH-CH. COOCHPh. Ia

CH=CH-CH.

Ib -4-

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Bei der im Reaktionsschema gezeigten Umsetzung ist die Diphenylmethylgruppe als bevorzugte Carboxylschutzgruppe eingesetzt Selbstverständlich können auch andere Carboxylschutzgruppen eingesetzt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.

Es wurde gefunden, daß bei der Wittig-Reaktion der Verbindung ΠΙ mit Acetaldehyd die Zugabe eines geeigneten Lithiumhalogenids, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumjodid, die Ausbeute und das Verhältnis von Z/E-Isomer des Reaktionsprodukts Ila verbessert. Die Umsetzung führt man vorzugsweise mit 5 bis 15 chemischen Äquivalenten, vorzugsweise 10 Äquivalenten, an Lithiumbromid durch.

Methylenchlorid ist das bevorzugte Reaktionsmedium, das vorzugsweise ein Co-Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Isopropanol, in geringeren Anteilen von etwa 1/10 bis 1/3 Volumenteilen pro Volumenteil Methylenchlorid enthält. Die Reaktionstemperaturen liegen bei -10 °C bis +25 °C und vorzugsweise bei 0 °C bis 25 °C. Das Wittig-Produkt Ila extrahiert man in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Ethylacetat Den Extrakt behandelt man mit Girard's-Reagens T, wobei man die 7-Amino-ceph-3-em-Verbindung Ia erhält. Anschließend behandelt man Ia mit Trifluoressigsäure (TFA) und erhält 7ß-Amino-3-[(Z)-l-propen-I-yl]-3-cephem-4-carbonsäure im Verhältnis Z/E=9/1.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung Ib kann man anschließend mit p-Hydroxyphenylglycin nach einem üblichen "Säurechlorid-Verfahren" oder einem "aktivierten Ester-Verfahren" acylieren und erhält das oral wirksame Cephalosporin V:

COOH

V BMY-28100

In alternativer Weise kann man den 7ß-Amino-3-propen-l-yl-cephalosporinester Ia mit N-BOC-(tert.-B utoxycarbonyl)-blockiertem p-Hydroxyphenylglycin in Gegenwart von DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) acylieren. Anschließend deblocldert man mit TFA (Trifluoressigsäure) und erhält das Cephalosporin V:

CH=CH-CH 3 COOCHPh2Ia

-5

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COOH BMY-28100

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert Dabei werden folgende Abkürzungen benutzt:

Ph = Phenyl BOC = -COOC(CH3)3 DCC = Dicyclohexylcaibodiimid TFA = Trifluoressigsäure

EtOAc = Ethylacetat DMF = Dimethylformamid

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Umsetzung 1

Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-cafboxylat-chlorid Zu einer Suspension von Diphenylmethyl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (200 g; 0,44 Mol) in 940 ml CH2CI2 gibt man bei Raumtemperatur 440 ml 1 N NaOH. Man schüttelt die Mischung 10 min und trennt die organische Schicht ab. Zu dieser organischen Schicht gibt man MgS04 (75 g) und Benzaldehyd (51 g; 0,48 Mol) und läßt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur stehen. Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht die unlöslichen Bestandteile mit 200 ml CH2CI2. Zum Filtrat, das man mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel vereinigt, gibt man Triphenylphosphin (126 g; 0,48 Mol). Man engt die Mischung bei vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein und läßt 4 Tage stehen. Das erhaltene viskose 01 verdünnt man mit 1 1 Ethylacetat und verreibt, um die Titelverbindung als hellgelbes kristallines Pulver abzutrennen, das man abfiltriert und im Vakuum trocknet, Ausbeute 322 g (96 %); Schmp. 185-190 °C (Zers.). KBr IR: v cm'1 1780,1720,1630. max ch2ci2 UV: λ nm (ε) 260 (24100). max

Umsetzung 2

Diphenylmethyl-7-benzyIidenamino-3-[(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat(III)

Eine Mischung aus Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-triphenylphosphoniomethyl-3-cephem-4-carboxylat-chlorid (322 g; 0,42 Mol) und 252 ml 5 N Na2C03 in 1,610¾¾ rührt man heftig 15 min bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über MgS04 und engt auf etwa 500 ml ein.

Das Konzentrat verdünnt man unter Rühren mit 11 Aceton und erhält ein hellgelbes kristallines Pulver, das man abfiltriert, Ausbeute 237 g (78 %) an ΙΠ mit Schmp. 195 -198 °C (Zers.). -6- KBr IR: v cm"1 1770, 1620. max

max UV: λ

AT 392 072 B nm (ε) 254 (23000), 389 (22000). NMR: 8CDC13 ppm 2,56 und 3,16 (2H, Abg); 5,00 (1H, d, J = 4 Hz); 5,23 (1H, d,J = 4 Hz); 5,47 (1H, d, J = 22 Hz); 6,95 (1H, s); 7,2 ~ 7,8 (30H, m); 8,55 (1H, s).

Beispiel 1

Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)- 1-propen- l-yl)-3-cephem-4-carboxyIat-hydrochlorid (Ia Hydrochlorid)

Zu einer kalten Lösung von LiBr (19 g; 216 mMol) in einem Lösungsmittelgemisch aus trockenem Dimethylformamid (100 ml) und 0¾¾ (300 ml) gibt man bei -5 °C Acetaldehyd (20 ml; 360 mMol) und

Diphenylmethyl-7-benzylidenamino-3-[(triphenylphosphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (HI) (15 g; 20 mMol). Man läßt die Mischung 20 h bei -5 °C bis -10 °C und dann 5 h bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene hellgelbe Lösung engt man im Vakuum auf ca. 100 ml ein und gibt sie in ein Lösungsmittel (zwei Schichten) aus Ethylacetat (400 ml) und H2O (400 ml). Die obere Schicht trennt man ab und verdünnt sie mit 400 ml Isopropylether. Man gibt Silikagel (Wakogel C-100; 40 g) zu der Mischung. Die Mischung schüttelt man 5 min und filtriert dann durch ein Kissen aus Diatomeenerde (Filterhilfe). Die unlöslichen Bestandteile wäscht man mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat-Isopropylether (1/1; 200 ml). Man vereinigt das Filtrat mit dem zum Waschen eingesetzten Lösungsmittel und engt auf 400 ml ein. Eine 0,5 M Girard-Reagens-T-Lösung in 60 ml Methanol und 6 ml Essigsäure gibt man zum oben genannten Konzentrat und rührt die Mischung 15 min bei Raumtemperatur. Man engt die Mischung auf ca. 200 ml ein, wäscht nacheinander mit 200 ml H2O, 3 x 20 ml gesättiger wäßriger NaHCOß-Lösung und 20 ml Kochsalzlösung, trocknet über

MgSCfy, behandelt mit Kohle und engt auf ca. 50 ml ein. Zum Konzentrat gibt man bei Raumtemperatur 40 ml N HCl in Methanol und läßt 15 min stehen. Man engt die Mischung auf ca. 30 ml ein und verdünnt durch Zugabe von 300 ml Ether. Man filtriert das Präzipitat ab und trocknet es über P2O5. wobei man 7,9 g eines hellgelben Pulvers erhält. Eine Lösung dieses Pulvers (7,3 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Methanol und 80 ml Ethylacetat behandelt man mit Kohle, engt man auf ca. 100 ml ein, impft man mit einem kristallinen Hydrochlorid der Titelverbindung an, verdünnt langsam mit 80 ml Ether und rührt 1 h. Die abgeschiedenen farblosen Kristalle filtriert man ab und trocknet sie im Vakuum über P2O5, wobei man 6,3 g (71 %) der Titelverbindung erhält. Dieses Produkt ist eine Mischung der Z- und E-Isomere bezüglich der Propenyleinheit in der 3-Stellung (Z/E = 9/1 mittels HPLC) (Lichrosorb RP-18, 80 % Methanol - pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min). IR: v KBr cm"1 2850,1785,1725. max

EtOH 1 %

UR:X

nm (E max 1 cm ) 287 (173). DMSO-d NMR: δυΜΛυ"α6 ppm 1,47 (27/10 H, d-d, J = 7,2 Hz, =CHCH3, cis); 1,74 (3/10 H, d, J = 7 Hz, =CHCH3, trans); 3,47 und 3,8 (jeweils 1H, d, J = 16 Hz); 5,13 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H); 5,23 (1H, d,J = 4,5Hz, 7-H); 5,62 (1H, d-q, J = 10 und 7 Hz, 3-CH=CH); 6,24 (1H, d-d, J = 10 und 2Hz, 3-CH); 6,81 (1H, s, CHPH2); 7,35 (10H, m, Ph-Il). -7-

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Beispiel 2

Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)--l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxyIat(Ia)

Zu einer gerührten Suspension des Hydrochlorids von Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carboxylat (5 g; 11,3 mMol) in 20 ml H2O und 40 ml Ethylacetat gibt man NaHCOg, bis der pH-Wert der Mischung 8 wird. Man wäscht die organische Schicht mit 5 ml gesättigter wäßriger NaCl-Lösung, trocknet über MgSO^ und engt auf ca. 20 ml ein. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 10 ml Isopropylether und impft mit der kristallinen Verbindung Ia an. Man gibt weiteren Isopropylether (30 ml) langsam unter Rühren zu der Mischung. Nach 15 min filtriert man die abgeschiedenen farblosen Kristalle ab, wäscht sie mit 10 ml Isopropylether und trocknet sie im Vakuum über P2O5, wobei man 4,3 g (94 %) der Titelverbindung erhält (Z/E = 9/1 mittels HPLC) (Lichrosorb RP-18,80 % Methanol - pH 7,2 Phosphatpuffer, 254 nm, 1 ml/min). KBr IR: V cm'1 3450,1765,1730. max

EtOH 1 % UV: λ nm (E ) 289 (185). max 1 cm NMR: 8CDC13 ppm 1,43 (3H, d-d, J = 2 und 7 Hz, CH=CHCH3); 1,66 (2H, br, s, verschwand mit D2O, NH2); 3,23 und 3,55 (jeweils 1H, d, J = 17 Hz, 2-H); 4,73 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H); 4,96 (1H, d,J = 4,5 Hz, 7-H); 5,46 (1H, d-q, J = 10 und 7 Hz, 3-CH=CH); 6,06 (1H, br, d, J = 1 = Hz, 3-CH); 6,94 (1H, s, CHPh2); 7,3 (1 = H, m, Ph-H).

BfiisiM3. 7-Amino-3-[(Z)- 1-propen- l-yl]-ceph-3-em4-carbonsäure, Ib

Zu einer gerührten Lösung aus 260 ml Anisol und 1,381 Trifluoressigsäure (TFA), die auf 0 °C gekühlt ist, gibt man 149,7 g (0,338 Mol) Diphenylmethyl-7-amino-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (0,338 Mol; Beispiel 1 oder 6). Die erhaltene Aufschlämmung rührt man dann 1 h bei Raumtemperatur. Den Hauptteil der überschüssigen TFA entfernt man im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Die verbleibende überstehende Lösung dekantiert man. Die zurückgebliebene Aufschlämmung reibt man 1 h mit 1,51 trockenem Ether, Man filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet es über P2O5, wobei man 87,24 g Ib-Trifluoracetat erhält. Diese 87,24 g des Trifluoracetats suspendiert man in 900 ml Wasser (pH ca. 2,5) und rührt. Man kühlt die Mischung auf +5 °C und stellt dann den pH-Wert mit 12 N HCl auf 0,6 ein. Die gelbe Lösung behandelt man mit Kohle und filtriert die Aufschlämmung mit einem Diatomeeneide-Filterhilfekissen. Man kühlt die erhaltene Lösung auf +5 °C und stellt den pH-Wert mit 20 %iger NaOH auf 2,0 ein. Man läßt die Suspension 1 h in einem Kühlschrank stehen, um die Kristallisation zu unterstützen. Man sammelt die Kristalle, wäscht sie mit 800 ml Wasser und 800 ml Aceton und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, Ausbeute 69,4 g (85,5 %). Das Produkt enthält 9,7 % des trans-Isomers (bestimmt mit einer HPLC-Säule RP 18 MERCK; H2 (NH^)P04; 0,1 Mol 95 ml + CH3 CN 5 ml; detektiert bei 290 nm).

Beispiel 4 7-Amino-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure,Ib

Eine Lösung der Phosphoranylverbindung ΠΙ (hergestellt gemäß Umsetzung 2; 50,0 g; 68,7 mMol) in 500 ml CH2CI2 mischt man mit einer Lösung von Lithiumbromid (29,8 g; 343 mMol) in 170 ml trockenem DMF, das eine geringe Menge 0¾¾ (10 ml) enthält, und dann mit wasserfreiem Acetaldehyd (39 ml; 687 mMol; hergestellt aus Paraldehyd und Toluolsulfonsäure mittels Destillation gemäß dem Verfahren von N. L. Drake und G. B. Cooke, Org. Syn. Col. Band Π, S. 407). Man gibt die Mischung in ein verschlossenes Gefäß und läßt 2 Tage bei 20 °C stehen. Man engt die Reaktionsmischung ein, verdünnt die zurückbleibende Flüssigkeit mit 800 ml EtOAc, wäscht mit 3 x 300 ml Wasser und 300 ml einer gesättigten NaCl-Lösung und engt ein, wobei man das geschützte 3-Propenylderivat Ha als schaumartigen Feststoff (34 g) erhält, den man für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet

Das erhaltene Rohprodukt Ha behandelt man mit 98 %iger Ameisensäure (35 ml) und konzentrierter HCl (17 ml; 2=6 mMol) 1 h bei Raumtemperatur. Zur Reaktionsmischung gibt man 350 ml Wasser, wobei sich eine -8-

Claims

AT 392 072 B ölige Schicht abscheidet, die man mit 3 x 100 ml EtOAc auswäscht. Den pH-Wert der wäßrigen Schicht stellt man mit 4N NaOH (ca. 65 ml) unter Rühren auf etwa 3 ein, wobei man einen kristallinen Feststoff erhält, den man abfiltriert und mit 50 ml Wasser wäscht, wobei man die Titelverbindung (Ib; 9,7 g; 59 %) erhält. HPLC (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, MeOH : Phosphatpuffer (pH 7) = 15 : 85) zeigt, daß dieses Produkt eine 83 :17-Mischung der Z- und E-Isomere bezüglich der Doppelbindung der 3-Propenylgruppe ist; Schmp. 200 °C (Zers.). IR: v (KBr) in cm'13420,1805,1620. max UV: (pH 7 Phosphatpuffer) in nm (ε) 283 (8900). max NMR: δ (D20 + NaHCOs) in ppm 1,69 und 1,88 (3H, jeweils d, J = 6,0 Hz, Z und E von -CH=CH-CH3); 3,38 und 3,72 (2H, Abq, J = 17 Hz, H-2); 5,18 (1H, d, J6 7 = 5,0 Hz, H-6); 5,51 (1H, d, H-7); ca. 5,8 (1H, m, -CH=CH-CH3) und 6,06 (1H, d, J - 11 Hz, -CH=CH-CH3). Analyse für CjqH^^C^S: C H N S ber.: 49,99 5,03 11,66 13,34 % gef.: 50,20 4,94 10,93 12,82 % PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel

ch=ch-ch3 ,(D worin R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und die 3-Propenylgruppe Z-Konfiguration besitzt, sowie deren Säureadditionssalzen und den Metallsalzen derjenigen Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet» daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel -9- AT 392 072 B

COOR worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ph eine Phenylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Reaktionsmedium, wie Dichlormethan, N.N’-Dimethylformamid, Isopropanol oder einer Mischung davon, mit Acetaldehyd bei einer Reaktionstemperatur von -10 °C bis +25 °C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

ch=ch-ch3 umsetzt, anschließend die Benzylidengruppe, vorzugsweise durch Einwirkung von Girard's Reagens T, entfernt und gleichzeitig oder anschließend die Carboxylschutzgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet sowie gewünschtenfalls die 3-(Z)- und 3-(E>Isomere durch Chromatographie oder Kristallisation auftrennt, worauf man gegebenenfalls in ein Säureadditions- oder Metallsalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Acetaldehyd in Gegenwart eines Lithiumhalogenids durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lithiumhalogenid Lithiumchlorid, Lithiumjodid oder vorzugsweise Lithiumbromid einsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung eine solche verwendet, in der R für die Diphenylmethylgruppe steht. -10-