SE500217C2 - Förfarande för framställning av 7beta-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cefem-4-karboxylsyra och estrar därav - Google Patents

Description

500 217 S t ' v ' e Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av cefalo- sporin-mellanprodukter med nedan angivna formel I, syraadditionssalter och metallsalter därav. s H “_11 2 I ¿/_ N / 3 C003 I föreningarna med formel I är konfigurationen av S-propenylgruppen Z- eller cis-. R är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp.

Sistnämnda uttryck hänför sig till skyddsgnipper av det slag som konventionellt används för amino - eller karboxylgrupper vid syntes av cefalosporinfóreningar.

Lämpliga karboxylskyddande grupper innefattar aralkylgrupper såsom bensyl, p-metoxibensyl, g- nitrobensyl, p- nitrobensyl och difenylmetyl (benshydryl, alkylgrupper såsom t-butyl, haloalkylgrupper såsom 2,2,2 -trikloretyL alkenyl- grupper såsom allyl, 2 -klorallyL alkoximetylgrupper såsom metoximetyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, trimetylsilyl, Left. -butyldimetylsilyL tgfi. -butyldifenylsilyl och andra karboxylskyddande grupper som beskrivs i litteraturen, exempelvis i den brittiska patentskriften 1 399 086. Vi föredrar att använda karboxylskyd- dande grupper som lätt kan avlägsnas genom behandling med syra, speciellt benshydryl eller g-butyl. Syraadditionssaltema och metallsalterna av ovan angivna förening vari R. är väte utgör även del av föreliggande uppfinning.

Z- eller gs-konfigurationen hos ß-propenylgruppen är ett kritiskt särdrag hos föreliggande föreningar. Detta är den egenskap som är avgörande för de fördelaktiga gramnegativa antibakteriella egenskaperna hos de cefalosporin- slutprodukter som är föremål för vårt amerikanska patent 4 520 022 av den 28 maj 1985.

Förfarandet enligt uppfinningen utmärkes av att man omsätter en förening Ges-f f' \/'°“'"“= C003 med formeln ”\ sno 217' 3 vari R har ovan angivna betydelse och Ph är fenylgruppen, med acetaldehyd i närvaro av en litiumhalid och i ett inert organiskt reaktionsmedium, som utgörs av diklormetan, N,N'-dimetylformamid, isopropanol eller en blandning därav; vid en reaktionstemperatur mellan 0°C och 25°C för erhållande av en förening Ör-'rr-fs . °¿_u / C603 med formeln -==-=== och att man därefter avlägsnar bensylidengruppen eller både bensylidengruppen och den karboxylskyddande gruppen och, om så önskas, separerar 3 - (Z) - och 3 - (E) - isomerema.

Syraadditionssalterna innefattar salterna av föreningen med formel I med mineralsyror såsom klorvätesyra, svavelsyra och fosforsyra, med organiska sulfonsyror såsom p - toluensulfonsyra och andra syror, som är kända och används inom cefalosporinområdet.

De substanser med formel I vari R är väte bildar även metallsalter.

Syntetiskt lämpliga metallsalter innefattar natrium - , kalium- , kalcium - , magnesium - , aluminium - och zinksalterna.

De enligt uppfinningen frarnställda mest föredragna föreningarna âr: 1. Difenylmetyl - 7ß -amino- 3 - [(Z)- 1 - propen- 1 -yl] -3 - cefem-4- karboxy- lat. 2. Dífenylmetyl - 7ß - amino - 3 - [(Z) - 1 - propen- 1 - yl] - 3 - cefem- 4 - karboxy- lat - hydroklorid. 3. Difenylmetyl - 7 ß - amino - 3 - [(Z) - 1 - propen - 1 - yl] - 3 - cefem- 4 - karboxy- lat - sulfat. 4. Natrium- 7ß - amino- 3 - [(Z) - 1 -propen- 1 -y1]- 3 - cefem-4 - karboxylat.

. Kalium - 7,2 - amino - s - [(Z) - 1 - pmpen- 1 - yn - a - cefem-4 - karbmèylat. 6. 7/3 - arnino - 3 - [(Z) - 1 - propen - 1 - yl] - 3 - cefem- 4 - karboicylsyra.

D I. i I l .v . v ü .

Förfarandet enligt uppfinningen visas i reaktionsschemat nedan.

I reaktionsschemat visas difenylmetylgruppen som den föredragna kar- boxylskyddande gruppen. Det torde inses av fackmannen att andra karboxylskyd- dande grupper, som är välkända inom tekniken, kan användas. 500 217 4 Vid Wittig-reaktionen av förening III med acetaldehyd harivi funnit att tillsats av en lämplig litiumhalid såsom litiumklorid, litiumbrornid eller litium- jodid förbättrar utbytet och proportionen av Z/E - isomer i reaktionsprodukten Ila.

Reaktionen utföres företrädesvis med 5- 15 kemiska ekvivalenter, företrädesvis ekvivalenter litiumbromid.

Metylenklorid är det föredragna reaktionsmediet, som företrädesvis innehåller ett samlösningsmedel såsom dimetylformarnid eller isopropanol i mindre proportioner om från cirka 1/10 till 1/3 volymdelar per del metylenklorid.

Reaktionstemperaturer inom intervallet från O°C till +25°C är lämpliga.

Witti g- produkten IIa extraheras med ett lämpligt organiskt lösningsmedel såsom etylacetat ' och extraktet behandlas med Girards reagens T för erhållande av 7 -aminocef-3-em-föreningen Ia. Vi hänvisar till utföringsexempel 3 nedan.

Efterföljande behandling av produkten Ia med trifluorättiksyra (TFA) ger 7 ß - amino - 3 - l(Z) - 1 - propen - 1 -yl] - 3 - cefem- 4 - karboxylsyra (Ib, utförings- exempel 7) i ett förhållande Z/E av 9/1. Acylering av produkten Ib med p- - hydroxifenylglycin medelst en konventionell metod utnyttjande syraklorid eller en aktiverad ester ger den oralt effektiva cefalosporinen V enligt den amerikans- ka patentskriften 4 520 022.

Alternativt erhålls även cefalosporinen V genom acylering av 7,6 -amino- - 3 - propen- 1 - yl - cefalosporinester Ia med N - BOC @fi. - butoxikarbonyl) - bloc- kerad p - hydroxifenyl glycin i närvaro av DCC (di cyklohexylkarbodiimid) och följt av avblockering med TFA (trifluorättiksyra). 500 217.

PhCH-N S pfïgwwæa O COOïhz xlExempel 4 nzu--j/ s o//r-Ng- CB-æetßa COOCBPII: IIa Exempel 5 J Exempel 7. elzler 8 I Ia \/ HCG çgçgug 323 m” / CPCH-CH; / cn-ca-caa ° h o coon coocar 2 _ n, nxeflpel s J 1 9 ' Exempe - BWQ-cacoun. S | m: ]/:N -cn-cn: v o coon ' BMY-ZBIOO 500 217 6 I ufo' Följande förkortningar, som förekommer i utfóringsexemplen nedan, har es 'v' vsec' so e nedan angivna betydelser: Ph = fenyl BOC = -COOC(CH3)3 DCC = dicyklohexylkarbodiimid TFA = trifluorättiksyra EtOAc = etylacetat DMF = dimetylformamid - abo at- o' Till en suspension av 200 g (0,44 mol) difenylmetyl-7-amino-3-k1or- metyl-3-cefem-4-karboxylat-hydroklorid i 940 ml CHZCIZ sattes 440 ml 1N natriumhydroxid vid rumstemperatur. Blandningen skakades 10 minuter och det organiska skiktet separerades. Till detta organiska skikt sattes '75 g magnesium- sulfat och 51 g (0,48 mol) bensaldehyd och blandningen fick stå 3 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtrerades och det olösliga materialet tvättades med 200 ml CH2Cl2. Till kombinationen av filtrat och tvättvätskor sattes 126 g (0,48 mol) trifenylfosfin. Blandningen koncentrerades till cirka 400 ml under reducerat tryck och fick stå 4 dagar. Den erhållna viskösa oljan späddes med 1 liter etylacetat och triturerades for att avskilja den i rubriken angivna föreningen, som var ett blekgult kristallint pulver, vilket tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum. Utbytet 322 g (96%). Smältpunkt 185-190°C (sönderdelning).

IR; »max KBr cm-l 1780, 1720, 1630.

UV; imax 0142012 mn (f) 260 (24100).

(III) En blandning av 322 g (0,42 mol) difenylmetyl-7-bensylidenamino-3- - trifenylfosfoniometyl - 3 - cefem - 4 - karb oxylat - klorid och 252 ml 5N natrium- karbonat i 1,6 liter CH2Cl2 omrördes kraftigt 15 minuter vid rumstemperatur. 500 217' 7 Det organiska skiktet separerades, torkades över magnesiuinsulfat och koncentre- rades till en volym av cirka 500 ml. Koncentratet späddes med 1 liter aceton under omröring, varvid man erhöll ett lj usgult kristallint pulver, som tillvaratogs genom filtrering, vilket gav 237 g (78%) av föreningen III med en smâltpurikt av 195 - 198°C (sönderdelning).

IR; »max KBr cm* 1770, 1620.

UV; im, cH2c12 mn (f) 254 (zsooo), 389 (zzooo).

NMR; a 00013 ppm 2,56 & 3,16 (2H, ABq), 5,00 (1H, d, J=4 Hz), 5,23 (1H, d, J=4 Hz), 5,47 (1H, d, J =22 Hz), 6,95 (1H, s), 7,2 _ 7,8 (son, m), 8,55 (m, s).

(Ia - hydroklorid) Till en kall lösning av 19 g (216 mmol) LiBr i en lösningsmedelsblandning av 100 ml dimetylformamid och 300 ml metylenklorid sattes 20 ml (360 mmol) acetaldehyd och 15 g (20 mmol) difenylmetyl-7-bensylidenamino-3[(trifenyl- fosfor- anyliden)metyl] - 3 - cefem - 4 - karboxylat (III) vid - 5°C. Blandningen fick stå 20 timmar vid från - 5 till - 10°C och därefter 5 timmar vid rumstemperatur.

Den erhållna ljusbruna lösningen koncentrerades till en volym av cirka 100 ml i vakuum och sattes till ett tvåskiktslösningsmedel av 400 ml etylacetat och 400 ml vatten. Det övre skiktet separerades och späddes med 400 ml isopropyleter.

Silikagel (Wako - gel C - 100, 40 g) sattes till blandningen. Blandningen skakades minuter och filtrerades genom en kudde av diatomacéñlterhjälpmedel. Olösligt material tvättades med ett blandlösningsmedel av 200 ml etylacetat/isopropyleter i förhållandet 1/1. Kombinationen av ñltrat och tvättvätskor koncentrerades till en volym av cirka 400 ml. En lösning av 0,5 M Girard-reagens T i 60 ml metanol och 6 ml ättiksyra sattes till ovan angivna koncentrat och blandningen omrördes 15 minuter vid rumstemperatur. Blandningen indunstades till en volym av cirka 200 ml, tvättades i tur och ordning med 200 ml vatten, 3x20 ml av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och 20 ml saltlösning, torkades över magnesiumsulfat, behandlades med träkol och koncentrerades till cirka 50 ml. Till koncentratet sattes IN saltsyra i 40 ml metanol vid rumstemperatur och det hela fick stå 15 minuter. Blandningen indunstades till cirka 30 ml och späddes genom tillsats av 300 ml eter. Fällningen tillvaratogs genom filtrering och torkades över fosforpentoxid för erhållande av 7,9 g av ett ljusgult pulver. En 500 217 s lösning av 7,3 g av detta pulver i ett blandlösningsmedel av 80 ml metanol och 80 ml etylacetat behandlades med träkol, koncentrerades till cirka 100 ml, försattes med groddkristaller av den kristallina hydrokloriden av den i rubriken angivna föreningen, späddes långsamt med 80 ml eter och omrördes 1 timme. De avskilda färglösa kristallerna tillvaratogs genom filtrering och torkades över fosforpentoxid i vakuum, varvid man erhöll 6,3 g (71%) av den i rubriken angivna föreningen. Denna produkt är en blandning av isomererna Z och E med hänsyn till propenylgruppen i ß-ställningen (Z/E = 9/1 enligt HPLC) (Lichrosorb RP- 18, 80% metanol - fosfatbuffert pH 7,2, 254 nm, 1 ml/min).

IR; vmax KBr cm-l 2650, 1765, 1725.

UR; imax stoH nm (E 1 omm) 267 (176).

NMR; o DMSO _66 ppm 1,47 (27/10H, d-d, J= 7, 2 Hz, =CHCH3, cis), 1,74 (3/10H, d, J=7 Hz, =CHC_I-l3, trans), 3,47 & 3,8 (vardera IH, d, J=16 Hz), 5,13 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,23 (1H, <1,J=4,5 Hz, 7-H), 5,62 (1H, d-q, J=10 sz 7 Hz, 3-CH=CH), 6,24 (1H, d-d J= 10 & 2 Hz, ß-CH), 6,81 (1H, s, CHPH2), 7,35 (10H, m, Ph-H).

Till en ornrörd suspension av 5 g (11,3 mmol) av hydrokloriden av difenyl- metyl - 7 -amino- 3 - ((Z) - 1 - propen - 1 -yl) - 3 - cefem -4 - karboxylat i 20 ml vatten och 40 ml etylacetat sattes natriumvätekarbonat till dess blandningens pH blev 8. Det organiska skiktet tvättades med 5 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en volym av cirka 20 ml. Den erhållna lösningen späddes med 10 ml isopropyleter och försattes med groddkristaller av kristallin Ia. Ytterligare isopropyleter (30 m1) sattes långsamt till blandningen under omröring. Efter 15 minuter tillvaratogs de utfällda färglösa kristallerna genom filtrering, tvåttades med 10 ml isopropyl- eter och torkades över fosforpentoxid i vakuum, varvid man erhöll 4,3 g (94%) av deni rubriken angivna föreningen (Z/E = 9/1 enligt HPLC) (Lichrosorb RP - 18 80% metanol pH 7,2 fosfatbuffert, 254 nm, 1 ml/min).

IR; vmax KBr om* 3450, 1765, 1730.

Uv; 11mm, EtoH pm (I: 1 cmwñ 269 (185).

NMR; f) 00013 ppm 1,46 (aH, d-d, J=2 & 7 Hz, CH=CHCH3), 1,66 (2H, br, s, 500 217' 9 försvann med D20, NHz), 3,23 & 3,55 (varje IH, d, J= 17 Hz, 2--H), 4,73 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 4,96 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,46 (1H, d-q, J=1o & 7 Hz, a- CH=CH), 6,06 (1H, br, d, J = 10 Hz, 3 -CHL 6,94 (1H, s, CHPhZ), 7,3 (1oH, m, Ph-H).

En blandning av 4,2 g (10,4 mmol) difenylmetyl -7-amino-3-((Z)-1- - propen - 1 -yl) - 3 - cefem- 4 - karboxylat (Ia), 3,3 g(12,5 mmol) (D) - a - (t - butoxi- karbonylamino)-a-(4-hydroxifenyl)ättiksyra och 2,6 g (12,5 mmol) DCC i 104 ml etylacetat omrördes 1,5 timmar vid rurnstemperatur. Blandningen filtrerades och olösligt material tvättades med 20 ml etylacetat. Filtratet och tvättvâtskoma kombinerades och tvåttades i tur och ordning med 3x5 ml av en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat, 5 ml saltlösning, 5 ml 10%- ig saltsyra och saltlösning, torkades över magnesiumsulfat, behandlades med träkol och filtrera- des. Filtratet koncentrerades till cirka 10 ml och späddes med 20 ml n-heptan. _ Fällningen tillvaratogs genom filtrering och torkades över fosforpentoxid i vakuum. Utbyte 7,8 g- (90% renhet, kvantitativt utbyte till vikten) som ett färglöst pulver (Z/E = 9/1 enligt HPLC) (Lichrosorb RP - 18, 80% metanol - pH 7,2 fosfatbufïert, 254 nm, 1 ull/min). m; vmx Kßr em-l 3460, 1790, 1720, 1690.

Uv; Anm EtoH dm (E lcmlqñ 276 (113), 269 (116), 295 (96).

NMR: ö CDCl3 ppm 1,3 - 1,45 (12H, m, BOC-H & =CH-CH3), 3,08 & 3,33 (varje 1H, d, J=1s Hz, zfH), 4,92 <1H, d, J=4,6 Hz, 6-H), 6,66 (1H, d, J=6 Hz, e med D20, cHN), 6,6 <1H, d-Q, J=1o se 7 Hz, s-cH=cH), 6,66 <1H, d-d, J=4,6 se s Hz, d, J=4,6 Hz med D20, 7-H>, 6,01 (1H, d, Je 1o Hz, s-CH), 6,66 se 7,08 (varje 2H, d, Jes Hz, dogo 6,71 uH, d, J=s Hz, fsmvemi med D20, 7-NH2>, 6,66 <1H, e, cfiphz), 7,3 <1oH, m, Ph-H).

En blandning av difenylmetyl - 7 - [(D) - a - (t - butoxikarbonylalnino) - a -(4- 500 217 . - hydroxifenyDacetamido] - 3 - ((Z) - 1 - propen- 1 - yl) - 3 - cefem- 4 - karboxylat (IV), som framställdes enligt Exempel 5 (90% renhet; 7,7 g; 10,6 mmol), 7,7 ml anisol och 77 rnl trifluorättiksyra omrördes 1 timme vid rumstemperatur.

Blandningen koncentrerades i vakuum. 50 ml toluen sattes till koncentratet och blandningen indunstades i vakuum. 200 ml eter sattes till den resterande oljan.

Det utfällda fasta materialet tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 20 ml eter och torkades över kaliumhydroxid i vakuum, varvid man erhöll 5,3 g trifluorättiksyra (TFA) -salt av föreningen BMY-28100. Saltet (5,3 g) upplöstes i 100 ml vatten, behandlades med träkol och applicerades på en kolonn fylld med 0,6 liter Diaion HP- 20. Kolonnen tvättades med 4 liter vatten och eluerades med en 40% - ig vattenlösning av metanol. De metanoliska fraktionerna (1,7 liter) som innehöll den önskade produkten tillvaratogs och indunstades till en volym av cirka 20 ml. Koncentratet späddes långsamt med 100 ml aceton. Det utfällda färglösa kristallina pulvret tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 20 ml aceton och torkades över fosforpentoxid i vakuum, varvid man erhöll 4 g (97%) BMY-28100 (Z/E=9/1, zwitterjon) (Lichrosorb RP-18, 20% metanol - pH 7,2 fosfatbuffert, 254 nm, 1 ml/min). _ Till en omrörd lösning av 260 ml anisol och 1,38 liter trifluoråttiksyra (TFA), som hade kylts till 0°C, sattes 149,7 g (0,338 mol) difenylmetyl -7 -amino- - 3 - l(Z) - 1 - propen- 1 -yl] - 3 - cefem- 4 - karboxylsyra - hydroklorid (Exempel 3 eller 11). Den erhållna uppslamningen ornrördes därefter 1 timme vid rumstem- peratur. Det mesta av överskottet av TFA avlâgsnades i vakuum på rotations- indunstare. Den resterande överliggande lösningen dekanterades och den resterande uppslamningen triturerades med 1,5 liter torr eter under 1 timme.

Den kristallina produkten filtrerades och torkades över fosforpentoxid, varvid man erhöll 87,24 g av trifluoracetatet av föreningen Ib. Dessa 87,24 g trifluor- acetat suspenderades och utrördes i 900 ml vatten (pH cirka 2,5). Blandningen kyldes till +5°C och instålldes därefter på pH 0,6 med 12N klorvätesyra. Den gula lösningen behandlades med träkol och uppslamningen filtrerades på en dyna av diatomacéfilterhjâlpmedel. Den erhållna lösningen kyldes till +5°C och pH inställdes på 2,0 med 20%-ig natriumhydroxid. Suspensionen hölls 1 timme i kylskåp för att underlätta kristallisation. Kristallerna tillvaratogs, tvättades med 800 ml vatten och 800 ml aceton och vakuumtorkades vid rumstemperatur. 500 217' 11 Utbyte 69,4 g (85,5-%). Innehöll 9,7% trans-isomer (bestämd medelst HPLC- -kolonn RP- 18 Merck; H2(NH4)PO4, 0,1 mol 95 ml + CH3 CN 5 m1; detekterad vid 290 nm).

En lösning av 50,0 g (68,7 mmol) av fosforanylförening III, som hade framställts medelst Exempel 2, i 500 ml metylenklorid blandades med en lösning av 29,8 g (343 mmol) litiumbrornid i 170 ml torr DMF, som innehöll en liten mängd metylenklorid (10 ml), och därefter med 39 ml (687 mmol) vattenfri acetaldehyd (framställd utgående från paraldehyd och toluensulfonsyra genom destillation enligt det förfarande som har beskrivits av N.L. Drake och G.B.

Cooke, Org. Syn. Col. Vol. II, sid. 407). Blandningen infördes i ett slutet kärl och hölls 2 dagar vid 20°C. Reaktionsblandningen indunstades och den resterande vätskan späddes med 800 ml EtOAc, tvättades med 3x300 ml vatten och 300 ml av en mättad natriuinkloridlösning och indunstades för erhållande av det blockerade 3-propenylderivatet IIa som ett skummigt fast material (34 g), som användes för nästa reaktion utan ytterligare rening.

Ovan erhållna råprodukt IIa behandlades med 35 m1 98%-ig myrsyra och 17 ml (206 mmol) koncentrerad saltsyra vid rumstemperatur under 1 timme. Till reaktionsblandningen sattes 350 ml vatten för att avskilja ett oljeskikt, som uttvättades med 3x100 ml EtOAc. Vattenskiktets pH-värde inställdes på cirka 3 med cirka 65 m1 4N natriumhydroxid under omröring, varvid man erhöll ett' kristallint fast material, som tillvaratogs genom filtrering och tvättades med 50 ml vatten för erhållande av den i rubriken angivna föreningen (Ib; 9,7 g; 59%).

HPLC [Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, MeOI-I: fosfatbuffert (pH 7) = 15 : 85] visade att denna produkt var en 83:17 -blandning av Z- och E - isomerema rimt 3-propenylgruppens dubbelbindning. Smältpunkt 200°C (sönderdelning). 1R=vnmx(KB1-)cm'1 3420, 1805, 1620.

UV: Anm, (pH 7 fosfatbuffert i nm (e) 283 (8900).

NMR: ö (D20 + NaHCOß) i ppm 1,69 och 1,88 (3H, varje d, J=6,0 Hz, Z och E av -CH=CH-CH3), 3,8 och 3,72 (2H, Abq, J=l7 Hz, H-2), 5,18 (IH, d, Ja, 7=5,0 Hz, H-6), 5,51 (1H, d, H-7), ca 5,8 (IH, m, -CH=Cfl-CH3) och 6,06 (1H, d, J=11 Hz, -CH=CH-CH3).

Claims (2)

10 15 20 25 500 217 12 Analys. Beräkn. for C10H12N2O3S: c 49,99; H 5,03; N 11,66; S 13,a4%. Funnet; C 50,20; H 4,94; N 10,93; S 12,s2%. - cefem - 4 - kggbogçylsygg, V 1,7 ml (13,1 mmol) dimetylanilin, 2,1 ml (16,4 mmol) trimetylsilylklorid och 2,3 ml (16,4 mmol) trietylamin (TEA) sattes i tur och ordning till en suspension av 1,58 g (6,56 mmol) av förening Ib, som hade framställtsmedelst Exempel 8, i 16 ml metylenklorid under iskylning. Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur. Till blandningen sattes portionsvis under omröring 1,46 g (6,56 mmol) D-p-hydroxifenylglycylklorid-hydroklorid och reaktionen övervakades medelst HPLC [Lichrosorb RP -18, 4x300 mm, MeOH: fosfatbuffert (pH 7) = 25:75]. En ytterligare mängd av glycylkloriden sattes till blandningen 3 gånger med 15 minuters intervall (291 mg varje gång) för att fullborda acyleringen. Efter tillsats av 2,0 ml torr metanol, som innehöll 0,1 ml torr DMF, neutraliserades den klara lösningen med 3,2 ml TEA till pH 6 och späddes därefter med 30 ml metylenklorid, varvid manerhöll en fállning, som tillvaratogs genom filtrering och tvättades med 10 ml metylenklorid for erhållande av den i rubriken angivna Föreningen som dimetylformaniidsolvat (2,39 g; utbyte 94%; ca 50% renhet; Z/E = 47:12 enligt HPLC). PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av en förening med formeln 'er-KJ J/...n e; ca-ca-ca, vari ß-propenylgmppen har Z-konfiguration och R är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp, eller ett syraadditionssalt därav eller ett metallsalt därav i det fall R år väte, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med formeln 10 217. 500 13 _ w / m, CÛOS vari R har ovan angivna betydelse och Ph år fenylgruppen, med acetaldehyd i närvaro av en litiumhalid och i ett inert organiskt reaktionsmedium, som utgörs av diklormetan, N ,N'-dimetylformarnid, ísopropanol eller en blandning därav, vid en reaktionstemperatur mellan O°C och 25°C för erhållande av en förening med Öflï-fs d- , formeln *ga och att man därefter avlägsnar bensylidengruppen eller både bensylidengruppen och den karboxylskyddande gruppen och, om så önskas, separerar 3-(Z)- och 3-(E)- isomererna.

2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat därav, att litiumhaliden är litiumklorid, litiumbromíd eller litiumjodid, företrädesvis litiumbromid.