KR900004930B1

KR900004930B1 - 7-아미노-3-프로페닐 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법

Info

Publication number: KR900004930B1
Application number: KR1019900002094A
Authority: KR
Inventors: 호시 히데끼; 오쿠무라 준; 아베 요시오; 나이또 다까유끼; 아부라끼 심페이
Original assignee: 브리스톨 마이어스 스퀴브 캄파니; 이삭 쟈코브스키
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1990-02-21
Publication date: 1990-07-12

Abstract

내용 없음.

Description

7-아미노-3-프로페닐 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법

본 발명은 다음 일반식을 갖는 신규한 세팔로스포린 중간체인, 7β-아미노-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카복실산 및 그 에스텔과, 이들의 산부가염 및 R이 수소인 전기 물질의 금속염들을 제공하는 것이다.

이 식에서, 3-프로페닐 그룹의 배열은 종종 시스-라고 불리워지는 Z이고, R은 수소이거나 통상적인 카복실-보호그룹이다. 이들 화합물은 경구로 작용하는 세팔로스포린의 제조용 중간체로서 유용하다.

본 출원은 1983년 12월 28일자 출원되어 출원번호 제564,604호로 계류중이다가 현재는 1985.3.28.자로 특허된 미국특허 제4,520,022호의 부분 계속출원으로서 1983.1.28.자 출원했다가 현재는 포기한 제461,833의 부분 연속출원이다. 제564.604의 전체 공개내용을 참고로 본원에 포함시켰다.

1974.1.3자로 공고된 영국특허명세 제1,342,241호(1973.10.30. 및 1976 .11.30.에 특허된 미국 특허 제3,769,277 및 제3,994,884호에 상당함)는 화합물(VI)를 소개하고 있지만 이 화합물의 제조에서 중간체인 7β-아미노-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카복실산에 관한 설명은 없다.

1973.10.11. 특허된 미국특허 제4,409,214호는 제법 38과 39에서 디페닐메틸 7-벤질리덴아미노-3-트리페닐포스포니오메틸세프-3-엠-4-카복실레이트에 의한 위티그(Wittig)반응을 거쳐 화합물(VII)을 제조하는 방법을 소개하고 있으나 7-β-아미노-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카복실산에 관한 설명은 물론 다른 3-(1-프로펜-1-일)세팔로스포린 화합물에 관한 설명도 없다.

1978.4.29. 특허된 미국 특허 제4,110,534호는 특허 위티그 반응에 의한 VI 및 VII와 같은 화합물의 제조에 관한 것이다. 특히 칼럼 8,9 및 49(실시예 21)에서 참조된다.

유기화학잡지 29, 3327-3333(1964)에서 에이취.오우.하우스 등은 알데히드와 위티그 반응에서 생성된 시스- 및 트란스-올레핀의 비율에 의한 리튬염을 함유하는 용매 및 첨가제의 영향에 관하여 고찰했다.

본 발명은 일반식(I)을 갖는 세팔로스포린 중간체와 합성적으로 유용한 산부가염 및 그 금속염과 그것들의 제조방법에 관한 것이다.

일반식(I)의 화합물에서, 3-프로페닐 그룹의 배열은 Z-나 시스-이다. R은 수소이거나 통상적인 카복시-보호그룹이다. 후자인 카복시 보호그룹은 세팔로스포린, 화합물의 합성에서 아미노나 카복실 그룹용으로 통상적으로 이용되는 일종의 보호그룹에 관한 것이다. 적당한 카복실보호그룹으로는 벤질, P-메톡시벤진, O-니트로벤질, P-니트로벤질 및 디페닐메틸(벤즈히드릴)과 같은 아랄킬그룹, t-부틸과 같은 알킬그룹, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로알킬그룹, 알릴, 2-클로로알릴과 같은 알케닐그룹, 메톡시 메틸과 같은 알콜시메틸그룹, 2-(트리메틸실릴)에틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 기타 문헌, 예컨데 영국특허 명세서 제1,399,086호에서 설명되어 있는 다른 카복실 보호그룹들이 포함된다. 산으로 처리하여 용이하게 제거할 수 있는 카복실보호그룹, 특히 벤즈히드릴이나 t-부틸을 이용하는 것이 바람직하다. 산부가염과 R이 수소인 전기한 물질의 금속염도 본 발명의 일부이다.

3-프로페닐 그룹의 Z-, 또는 시스-배열은 본 발명 화합물의 중요한 특징이다. 이 특징은 모 출원 제564,604호의 목적물인 세팔로스포린 최종 생성물의 유익한 그람음성살균 특성을 결정하는 것이다.

합성적으로 유용한 산부가염으로 일반식(I)과 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 일반식(I)과의 염, P-톨루엔술폰산과 같은 유기성 술폰산과 기타 세팔로스포린 기술에서 공지되어 사용되고 있는 산들과 일반식(I)과의 염들이 포함된다.

R이 수소인 이들 일반식(I)의 물질들도 금속염을 형성한다. 합성적으로 적당한 금속염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연염이 포함된다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다.

또 다른면에서, 본 발명은 일반식(I)화합물의 제조방법에 관한 것이다. 바람직한 공정은 반응도표 1과 2에 나타나 있다.

반응도표 1에서, 디페닐메틸그룹은 바람직한 카복시-보호그룹으로 표시되어 있다. 기술적으로 공지된 다른 카복시-보호그룹들이 이용될 수도 있다는 것은 본 분야에 통상의 지식을 가진자이면 알 수 있다.

일반식(III)과 아세트알데히드의 위티그반응에서, 염화리튬, 취화 리튬 또는 옥소리튬등과 같은 적합한 할로겐화 리튬을 추가하는 것이 반응 생성물(IIa)의 수율과 Z/E이성체의 비율을 개선한다는 것을 알았다. 이 반응은 취화리튬의 5 내지 15화학당량으로, 좋기는 10당량으로 실시하는 것이 바람직하다.

염화메틸렌은 바람직한 반응매질인데, 더좋기는 염화메틸겐 1부당 약 1/10 내지 1/3부의 최소 용적비율로 디메틸 포름아미드나 이소프로파놀과 같은 보조용매를 함유하는 것이 좋다. -10℃ 내지 ＋25℃ 범위의 반응 온도가 적당한데 0°내지 25℃가 바람직하다. 위티그 생성물(IIa)은 에틸아세테이트와 같은 적당한 유기용매로 추출하고 그 추출물은 그리냐르 시약 T로 처리하여 본 발명의 7-아미노세프-3-엠(Ia)을 얻는다. 본원의 방법 3을 참조하면 된다. Ia를 트리플루오로아세트산(TFA)으로 연속처리하여 Z/E=9/1의 비율로 7β-아미노-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카복실산(Ib, 방법 7)을 얻는다. 통상의 산 염화물 방법이나 활성을 띤 에스텔 방법으로 Ib를 P-하이드록시페닐 그리신으로 아실화시켜 모발명 제564,604호의 경구적 효과가 있는 세팔로스포린을 얻는다.

또 다른 경로로는, 7β-아미노-3-프로펜-1-일 세팔로스포린 에스텔 Ia를 N-BOC(tert-부톡시카보닐)로 아실화시켜 DCC(디사이클로헥실카르보디이미드)의 존재하에 P-하이드록시페닐글리신을 차단하고 TFA(트리플루오로초산)으로 탈보호시켜서도 세팔로스포린 V을 얻는다.

특수한 예의 설명

다음의 실험 방법들에서 표시되는 다음 약호는 아래에 지시한 의미를 갖는다.

ph=페닐

BOC=-COOC(CH₃)₃

DCC= 디사이클로헥시카보디이미드

TFA=트리플루오로초산(삼불화초산)

EtOAc=에틸아세테이트

DMF=디메틸포름아미드

[방법 1]

[디페닐메틸 7-벤질리덴아미노-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨-4-카복실산 염화물]

디페닐메틸 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실산 염산염(200g, 0.44몰)을 CH₂Cl₂(940ml)에 넣은 현탁액에 실온에서 1N NaOH(440ml)를 가했다. 혼합물을 10분간 진탕시키고 유기층을 분리했다. 이 유기층에 MgSO₄(75g)과 벤즈알데히드(51g. 0.48몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 불용물을 CH₂Cl₂(200ml)로 세척했다. 여액과 세척액을 합친것에 트리페닐포스핀(126g, 0.48몰)을 가했다. 혼합물을 감압하에 약 400ml까지 농축시키고 4일간 방치시켰다. 그 결과 생긴 점성의 오일을 에틸아세테이트(1l)로 희석하고 분쇄하여 연황색의 결정성 분말인 표제화합물을 분리하고 여과시켜 수거하고 진공 건조시켜 322g(96%)을 얻었다. 융점 185-190℃(분해).

[방법 2]

[디페닐메틸 7-벤질리덴아미노-3-[(트리페닐포스포라닐리덴)-메틸I-3-세펨-4-카복실산염(III)]

CH₂Cl₂(1.6l)에 디페닐메틸 7-벤질리덴아미노-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨-4-카복실산 염화물(322g, 0.42몰)과 5N Na₂Co₃(252ml)의 혼합물을 넣어 실온에서 15분간 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리하고 MgSO₄로 건조 약 500ml부피까지 농축한다. 농축액을 교반하면서 아세톤(1l)로 희석하여 연황색 결정성 분말을 얻고,여과시켜 수거하여 237g(78%)의 3을 얻었다.

[방법 3]

[디페닐메틸 7-아미노-3-((Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산 염산염(Ia 염산염)]

건조 디메틸포름아미드(100ml)와 CH₂Cl₂(300ml)의 혼합용매에 LiBr(19g, 216몰)을 녹인 냉각용매에 아세트알데히드(20ml, 360m몰)과 디페닐메틸 7-벤질리덴 아미노-3-[(트리페닐포스포르아닐리덴)메틸]-3-세펨]-4-카복실산염(III)(15g, 20m몰)을 -5℃에서 가했다. 혼합물을 -5℃-10℃에서 20시간 동안 방치시킨 다음 실온에서 5시간 동안 방치했다. 그 결과 생긴 연한 갈색 용액을 진공에서 약 100ml의 부피까지 농축하고 에틸 아세테이트(400ml)와 H₂O(400ml)로 된 두 층의 용매에 넣었다. 상층을 분리하고 이소프로필 에틸(400ml)로 희석했다. 실리카겔(wako 겔 C-100,40g)혼합물에 첨가했다. 혼합물을 5분간 진탕하고 규조토 여과 보조용 페드에 통과시켜 여과했다. 불용물을 에틸아세테이트-이소프로필에텔(1/1,200ml)로 된 혼합용매로 세척했다. 여액과 세척액을 합쳐서 약 400ml부피까지 농축시켰다. 메타놀(60ml)와 초산(60ml)에 0.5M 그리냐르 시약 T를 녹인 용액을 상기 농축액에 가하고 혼합물을 15분간 실온에서 교반했다. 혼합물을 약 200ml부피까지 증발시키고 H₂O(200ml)과 N₂HCO₃(3×20ml)포화수용액 및 염수(20ml)로 연속적으로 세척하고 MgSO₄로 건조하여 목탄으로 처리하고 약 50ml까지 농축시켰다.

농축액에 NHCl을 메타놀(40ml)에 녹인액을 실온에서 가하고 15분간 방치한채 두었다. 혼합물을 약 30ml까지 증발시키고 에텔(300ml)을 가하여 희석했다. 침전물을 여과시켜 수거하고 P₂O₃으로 건조하여 7.9g의 연황색 분말을 얻었다. 메타놀(80ml)와 에틸 아세테이트(80ml)의 혼합용매에 분말(7.3g)을 녹인 용액을 목탄으로 처리하여 약 100ml까지 농축하고, 표제화합물의 결정형 염화 수소로 종자물질을 넣어서 에텔(80ml)로 서서히 희석하고 1시간 동안 교반했다. 분리한 무색 결정을 여과하여 수거하고 P₂O₅로 진공에서 건조하여 6.3g(71%)의 표제화합물을 얻는다. 이 제품은 3위치에서 프로페닐 일부에 관련되는 이성체 Z와 E의 혼합물이다(Z/E=9/1HPLC)에 의함)(Lichrosorb Rp-18, 80% 메타놀-pH7.2 인산염 완충액, 254nm, 1ml/분).

[방법 4]

[디페닐메틸 7-아미노-3-((Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산염(Ia)]

디페닐메틸 7-아미노-3-((Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산염의 염산염(5g, 11.3m몰)을 H₂O(20ml)와 에틸아세테이트(40ml)에 현탁시켜서 교반한 현탁액에 혼합물의 pH가 8이 될 때까지 NaHCO₃를 첨가한다. 유기층을 포화 NaCl수용액(5ml)로 세척하고 MgSO₄로 건조하여 약 20ml부피로 농축시켰다. 그 결과 생긴 용액을 이소프로필 에텔(10ml)로 희석하고 결정형 Ia으로 종자물질을 넣었다. 추가로 이소프릴에텔(30ml)을 교반하면서 그 혼합물에 서서히 가하였다. 15분후 분리된 무색결정을 여과하여 수거하고 이소프로필 에텔(10ml)로 세척하여 P₂O₅로 진공중에서 건조하여 4.3g(94%)의 표제화합물을 얻었다(HPLC에 의하여 Z/E=9/1)(Lichrosorb Rp-18,80% 메타몰-pH7.2인산염 완충액, 254nm, 1ml/분).

[방법 5]

[디페닐메틸 7-[(D)-α-(t-부톡시카보닐아미노)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-((Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산염(IV)]

디페닐메틸 7-아미노-3-((Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산 (Ia)(4.2g, 10.4m몰), (b)-α-(t-부톡시카보닐아미노)-α-(4-하이드록시페닐)아세트산(3.3g, 12.5m몰) 및 DCC(2.6g, 2.5m몰)의 혼합물을 에틸 아세테이트(104ml)에 넣고 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 불용물을 에틸 아세테이트(20ml)로 세척하였다. 여액과 세척액을 합쳐서 포화 NaHCO₃수용액(3×5ml), 염수(5ml), 10%HCl(5ml) 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조하여 목탄으로 처리하고 여과했다. 여과액을 약 10ml까지 농축시키고 2n-헵탄으로 희석시켰다. 침전물을 여과하여 수거하고 진공속에서 P₂O₅로 건조하였다. 수율 7.8g(90%순수, 중량으로). 무색분말(HPLC에 근거하여 Z/E=9/1)(Lichrosorb Rp-18,80%메탄올-pH7.2인산염 완충액, 254nm, 1ml/분).

[방법 6]

[BMY-28100 ; 7-[(D)-2-아미노-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-(프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산(V)]

방법 5에서 디페닐메틸 7-[(D)-α-(t-부톡시카보닐-아미노)-α-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-((Z)-1-프로펜-1-일-3-세펨-4-카복실산염(IV)(90% 순수 7.7g, 10.6m몰), 아니솔(7.7ml)와 트리플루오로아세트산(77ml)의 혼합물을 실온으로 1시간 교반했다. 그 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 톨루엔(50ml)을 그 농축액에 가하고 그 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 에텔(200ml)를 잔류 오일에 가했다. 분리된 고체를 여과하여 수거하고 에텔(20ml)로 세척하여 KOH로 진공에서 건조하고 BMY-28100의 트리플루오로아세트산(TFA)염 5.3g을 얻었다. 그 염(5.3g)을 H₂O(100ml)에 용해하고 목탄으로 처리하여 Diaion HP-20(0.6l)로 채워진 칼럼에 넣었다. 그 칼럼을 H₂O(4l)로 세척하고 40% MeOH 수용액으로 희석시켰다. 목적하는 생성물이 함유되어 있는 메타놀성 유분(1.7l)을 수거하고 약 20ml의 체적까지 증발시켰다. 농축액을 아세톤(100ml)으로 서서히 희석시켰다. 분리시킨 무색 결정형 분말을 여과시켜 수거하고 아세톤(20ml)로 세척하여 진공에서 P₂O₅로 건조하여 4g(97%)의 BMY-28100을 얻었다(Z/E=9/1, Zwitterion)(Lichrosorb Rp-18,20%메타놀-pH7.2인산염 완충액, 254nm, 1ml/분).

[방법 7]

[7-아미노-3-[(Z)-1-프로펜-1-일)]세프-3-엠-4-카복실산]

260ml의 아니솔과 1.38l의 트리플루오로아세트산(TFA)을 교반하여 0℃까지 냉각시킨 용액에 149.7g(0.338몰)의 디페닐메틸 7-아미노-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카복실산 염산염(0.338몰, 방법 3이나 11)을 가했다.

그 결과 생긴 슬러리를 1시간 동안 실온에서 교반했다. 거의 과잉의 TFA를 진공에서 로타리 증발법에 의해 제거했다. 잔류한 상징액을 따루어서 잔류 슬러리를 1시간 동안 1.5l의 건조 에텔로 분쇄하였다. 결정 생성물을 여과하고 P₂O₅로 건조하여 87.24g의 Ib, 트리플루오로 초산염을 얻었다. 이 87.24g의 트리플루오로 초산염을 900ml의 몰(pH dir 2.5)에 현탁, 교반시켰다.

혼합물을 ＋5℃까지 냉각시킨 다음 12N HCL로 pH0.6까지 조절했다. 황색 용액을 목탄 처리하고 슬러리를 규조토 여과 보조 페드로 여과했다. 그 결과 용액을 ＋5℃까지 냉각하고 20% NaOH로 pH를 2.0까지 조절했다. 현탁액을 냉장고에 1시간 보관하여 결정이 되도록 했다. 그 결정을 수거하고, 800ml의 물과 800ml아세톤으로 세척하여 실온으로 진공 건조하였다. 수율 69.4g(85.5%). 9.7%의 트란스 이성체 함유(HPLC 칼럼 Rp18 MERCK로 판정 ; H₂(NH₄)PO₄0.1몰 95ml＋CH₃CN 5ml ; 290nm에서 탐지).

[방법 8]

[7-아미노-3-((Z)-1-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산, Ib]

CH₂Cl₂(500ml)에 방법 2에서 제조된 것과 같은 포스포라닐 화합물 III(50.0g, 68.7m몰)을 녹인 용액을 소량의 CH₂Cl₂(10ml)를 함유하는 건조 DMF(170ml)에 취화 리튬(19.8g, 343m몰)을 녹인 용액과 혼합한 다음(엔.엘.드라크 및 지.비.쿠크, 유기합성 Col, II권 407면)의 방법에 따라, 파라알데히드 및 톨루엔 술폰산으로 증류에 의해서 제조한)무수 아세트 알데히드(39ml,687m몰)와 혼합했다. 그 혼합물을 밀폐시킨 용액을 넣고 2일간 20℃로 유지했다. 그 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류 액체를 EtOAc(800ml)로 희석시켜 물(3×300ml)과 포화된 NaCl용액(300ml)으로 세척하고 증발시켜서 발포형 고체인 차단된 3-프로페닐 유도체 IIa(34g)을 얻고 다시 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

위에서 얻은 불순한 IIa를 98% 개미산(35ml)과 농 HCl(17ml,206m몰)로 1시간 동안 실온에서 처리했다. 그 반응혼합물에 물(350ml)을 가하여 오일상의 층을 분리하고 EtOAc(3×100ml)로 세척했다. 수층의 pH를 4N NaOH(약 65ml)로 교반하면서 약 3까지 조절하여 결정형 고체를 얻고 여과하여 수거하고 물(50ml)로 세척하여 표제화합물(Ib,9.9g,59%)을 얻었다. HPLC[리크로소르브 Rp-18,4×300nm, MeOH : 인산염 완충액(pH7)=15 : 85]는 이 생성물이 이중결합의 3-프로페닐 그룹에 대해 Z와 E 이성체의 83 : 17의 혼합물임을 나타냈다. 융점 200℃(분해).

분석 : C₁₀H₁₂N₂O₃S에 대한

계산치 : C ; 49.99, H ; 5.03,

실측치 : N ; 11.66, S ; 13.34% C ; 50.20, H : 4.94, N ; 10.93, S ; 12.82%

[방법 9]

[7-[(D)-2-아미노-2(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-((z)-프로펜-1-일)-3-세펨-4-카복실산, V]

디메틸아닐린(1.7ml, 13.1m몰), 염화트리메틸실릴(2.1ml, 16.4m몰) 및 트리에틸아민(TEA, 2.3ml,16.4m몰)을 CH₂Cl₂(16ml)에 방법 8에 의해 제조된 Ib(1.58g,6.56m몰)을 현탁시킨 액에 얼음-냉각시키면서 연속적으로 가했다. 혼합물을 실온으로 30분간 교반했다. 그 혼합물에 염화 D-P-하이드록시페닐글리신 염산염(1.46g,6.56m몰)을 교반하면서 일부씩 가하고 그 반응을 HPLC[리크로소르브 Rp-18.4×300mm, MeOH : 인산염 완충액(pH7)=25 : 75]로 탐지했다. 글리실 염화물 추가량을 그 혼합물에 15분 간격으로 (각 291mg씩)3회 첨가하여 아실화 반응을 완료했다. 건조 DMF(0.1ml)을 함유하는 건조 MeOH(2.0ml)를 첨가한 후 그 결과 생긴 깨끗한 용액을 TEA(3.2ml)로 pH6까지 중화시킨 다음 CH₂Cl₂(30ml)로 희석시켜서 침전물을 얻고 여과하여 수거하고 CH₂Cl₂(10ml)로 세척하여 디메틸포름아미드 용매화물인 표제화합물(2.39g, 수율 94% ; 약 50% 순수 : HPLC로 Z/E=47:12).

[방법 10]

[디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-((z)-프로펜-1-일)세프-3-엠-4-카복실산염]

18l의 CCl₄, 1.8l의 메타놀 및 12g의 p-벤조일 벤조익산을 교반한 용액을 8℃까지 냉각시키고 970ml의 아세트알데히드를 가하였다. 그때 생긴 용액의 온도를 ＋14℃로 높혔다. 5분후, 588g(0.7749몰)의 디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[(트리페닐-포라닐리덴)메틸]-3-세펨-4-카복실산염을 가했다. 냉각조를 제거하고 혼합물을, 포스포란의 완전한 용해가 일어날때까지 N₂분위기하에 빛이 차단된 그늘에서 35℃로 4시간 동안 격렬하게 교반했다. 그 결과 용액을 진공 농축하고 잔사물을 2l의 에타놀에 녹이고 용액을 진공 농축시켜 반-결정의 잔사물을 얻고 3l의 에타놀에 슬러리시켰다.

그 혼합물을 2시간 동안 ＋5℃로 교반하고 하룻밤 방치시켜서 결정을 두 번 수거하고 에타놀로 세척하고 실온으로 진공 건조시켰다. 수율 191g(47%), 융점 124-128℃, 7.5%의 트란스 이성체 함유(85% 톨루엔, 15% 에틸아세테이트로 용출시킨 Si 60 5㎛ 메르크의 HPLC칼럼리크로소르브에 의해서 판정).

[방법 11]

[디페닐메틸 7-아미노-3-((Z)=프로펜-1-일)세프-3-엠-4-카복실산염의 염산염, Ia]

2.8l의 CH₂Cl₂에 159.7g(0.767몰)의 PCl₅를 교반 용해한 용액에 280ml의 CH₂Cl₂에 56.7ml(0.700몰)의 피리딘을 녹인 용액을 20분간에 걸쳐 첨가했다. 질소분위기하에 슬러리를 2℃까지 냉각시키고 이때 방법 10에 의해 제조된 IX의 256g(0.488몰)을 첨가했다. 혼합물을 40분간 교반하고 그때 생긴 슬러리를, 1.4l의 CH₂Cl₂와 209ml(2.33몰)의 1,3-부탄디올을 격렬하게 교반한 용액에 -20℃에서 재빨리 붓고 온도가 -5℃이상 상승되지 않도록 했다. 냉각조를 치우고 40분후 온도를 10℃까지 높혀서 35분간 그 상태로 두었다. 물(1.0l)을 가하고 유기층들이 분리하기 시작하여 5분후까지 교반을 계속했다. 유기층을 600ml의 2N HCl로 세척한 다음 400ml의 포화 염수로 세척했다. 수층 추출액을 합쳐서 2×600ml의 CH₂Cl₂으로 다시 세척하고 최초의 CH₂Cl₂추출물과 합쳤다.

용액을 무수 MgSO₄로 건조하였다. MgSO₄슬러리를 여과하고 MgSO₄를 2×500ml의 CH₂Cl₂로 세척했다. 여과액을 합하여 로타리 증발기에 의해 진공에서 농축시켜서 2.4l 부피까지 농축하고 2.5l의 에틸아세테이트로 희석했다. 용액을 다시 농축하여 약 1.3l의 부피로 했다. 그때 생긴 결정-슬러리를 여과하고 3×300ml 에틸아세테이트로 세척하였다. P₂O₅로 공기 및 진공 건조후, 베이지색인 표제화합물 149.8g을 얻었다.

수율 69.3%.

Claims

R이 수소이거나 통상적인 카복시-보호그룹이며 ph가 페닐그룹인 다음 일반식의 중간체를,

디클로로메탄, N,N'-디메틸포름아미드, 이소프로파놀 또는 그 혼합물로 이루어지는 불활성 유기반응 매질에서 0℃와 25℃사이의 반응온도로 아세트 알데히드와 반응시켜서 다음 일반식의 화합물을 얻은 후,

벤질리덴 그룹이나 벤질리덴 그룹과 카복시-보호그룹 둘다를 제거하고 3-(Z) 및 3-(E) 이성체를 분리시켜서 R이 위에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 다음 일반식의 화합물을 제조하는 방법.
아세트알데히드와의 반응이 할로겐화 리튬의 존재하에 진행되는 청구범위 제1항의 방법.
할로겐화 리튬이 염화리튬, 취화리튬, 또는 요오드화리튬인 청구범위 제2항의 방법.
할로겐화 리튬이 취화리튬인 청구범위 제2항의 방법.