FI72122C - Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. - Google Patents

Description

72122 1 Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av derivat av kefalosporin 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää kaavan (I) mukaisen 7β-asyyliamino- 3-heterosyklyylitiometyyli-7ar-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisen: §ch3 10 R5-NH—f- (Il J-, 0 Y CH2SR3 15 C00R2 2 (jossa R tarkoittaa vetyatomia; 3 R tarkoittaa substituoitua lH-tetratsol-5-yyliryhmää; ja 20 tarkoittaa kefalooporiinikemiassa tavanomaista asyyliryhmää, kuten klooriasetyyli- tai syanometyylitioasetyvliryhmää) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

25 Nämä tuotteet ovat arvokkaita antibiootteja.

Kefamysiini C:n, joka voidaan saada erilaisten mikro-organismien käymisen kautta, keksiminen on johtanut siihen, että on keksitty laaja 30 joukko kefalosporiinijohdannaisia, joilla toisin kuin ensimmäisillä keksityillä kefalosporiinijohdannaisilla on metoksiryhmä (eikä vety-atomi) 7a-asemassa.

Kefamysiini C itse on 7 &-(D-5-amino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyyli-35 oksimetyyli-7a-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo. Tämän yhdisteen muuttamiseksi joiksikin erityisen käyttökelpoisiksi antibiooteiksi on tarpeen muuntaa karbamoyylioksimetyyliryhmä 3-asemassa heterosyklyylitio- 2 72122 1 metyyliryhmäksi ja korvata 5-amino-5-karboksivaleryyliryhmä 78-asemassa joukolla erilaisia muita asyyliryhmiä. Yleensä tällainen menetelmä toteutetaan seuraavilla vaiheilla: 5 (a) suojaamalla aminoryhmä 7 3-sivuketjussa; (b) muuntamalla karbamoyylioksiryhmä sivuketjussa 3-asemassa hetero-syklyylitioryhmäksi; 10 (c) esteröimällä karboksyyliryhmät 4-asemassa ja 78-sivuketjussa; ja (d) saattamalla tuote vaihtoasylointireaktioon, suojatun 5-amino-5-karboksivaleryyliryhmän 7B-sivuketjussa korvaamiseksi jollain toisella, halutulla asyyliryhmällä.

15

Erityisesti viimeinen vaihe aiheuttaa hankaluuksia. Esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (so. julkisesti nähtäväksi pantu) n:o 105 687/75 selitetään vaihtoasylointi molekyyliseulaa tai seoliittia käyttäen, japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 85 386/75 seli- 20 tetään vaihtoasylointi silyloinnin jälkeen ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 20 723/80 selitetään vaihtoasylointi ilman mitään tällaista silylointia tai katalyyttiä. Näitä vaihtoasylointeja suoritettaessa on välttämätöntä suojata kefamysiinijohdannaisen karboksiryhmä. Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 20 723/80 selitetään, että 25 edullisia suojaryhmiä ovat fenasyyliryhmä ja bentshydryyliryhmä. Reaktion tapahduttua nämä suojaryhmät täytyy poistaa. Yksi tapa fenasyyli-suojaryhmän poistamiseksi on saattaa suojattu yhdiste reagoimaan tio-fenolin kalium- tai natriumsuolan kanssa; kuitenkin, jos kefamysiinijohdannaisen 3-asemassa on heterosyklyylitiometyyliryhmä, johtaa tämä 30 poistoreaktio kaksoissidoksen siirtymiseen kefeemirungossa aiheuttaen hyvin suuren 2-kefem isomeerien osuuden lopputuotteessa. Käytettäessä fenasyylisuojaryhmän poistamiseen sinkkiä ja happoa syntyy merkittäviä määriä vastaavaa eksometyleeniyhdistettä. Niinpä halutun 3-kefem-4-karboksyylihappoyhdisteen saanto on paljon pienempi näissä tapauksissa.

'35 Lisäksi on vaikeaa valmistaa bentshydryyliesteriä kaupallisessa mittakaavassa.

72122 1 Olemme nyt yllättäen havainneet, että haluttua tuotetta voidaan saada hyvin saannoin, jos karboksiryhmät suojataan muuttamalla ne alkoksi-metyyli- tai aralkyylioksimetyyliesteriryhmiksi ja vaihtoasylointi-reaktio aikaansaatetaan käyttäen halogenoitua hiilivetyliuotinta, joka 5 sisältää tietyn määrän vettä, yhdessä epoksidin happoa sitovana aineena kanssa.

Keksinnön mukainen menetelmä on siten tunnettu siitä, että 10 (a) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen yhdiste: R1 s chich2) 3cohh—r-r 1 im 15 COOR20 ^ ch2sr3 C00R2a 20 (jossa R^ tarkoittaa asyyliamidoryhmää, alkoksikarbonyyliamidoryhmää, aralkyyliryhmää, aralkyylioksikarbonyyliamidoryhmää tai ftaloyyli-amidoryhmää; 2a R tarkoittaa alempaa alkoksimetyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyyli-25 alkoksimetyyliryhmää tai aralkyylioksimetyyliryhmää; ja 3 R on edellä määritelty) kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 30 R5 - X (III) (jossa R5 on edellä määritelty ja X tarkoittaa halogeeniatomia), halo-genoidun hiilivetyliuottimen läsnäollessa, joka sisältää vähintään 35 moolin vettä yhtä kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti ja kaavan (IV) mukaisen epoksidin läsnäollessa: 4 72122 R4 C\~^CH2 (Π) Χ(Γ 5 4 (jossa R tarkoittaa aryylioksialkyyliryhmää), kaavan (I) mukaisen 2 yhdisteen, jossa R tarkoittaa alempaa alkoksimetyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyylialkoksimetyyliryhmää tai aralkyylioksimetyyliryhmää, 10 valmistamiseksi; (b) valinnaisesti käsitellään vaiheen (a) tuotetta hapolla kaavan (I) 2 mukaisen yhdisteen, jossa R tarkoittaa vetyatomia, valmistamiseksi; ja 15 (c) valinnaisesti muodostetaan suola vaiheen (b) tuotteesta, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jotka ovat lähtöaineita tämän keksin-20 non mukaisessa menetelmässä, voidaan saada suojaamalla aminoryhmä sivu-ketjussa kefamysiini C:n 7-asemassa, muuttamalla karbamoyylioksimetyy-liryhmä 3-asemassa halutuksi heterosyklyylitiometyyliryhmäksi ja suojaamalla karboksiryhmät 4-asemassa ja sivuketjussa 7-asemassa alkyylioksi-metyyliryhmällä (jossa alkyyliryhmä voi olla substituoimaton tai 25 alkoksikarbonyylillä tai aryylillä substituoitu).

Tämän keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa ryhmien kefamysiini C:n 3- ja 7-asemissa jatkuvan muuttamisen muiksi halutuiksi ryhmiksi, tehokkaampia antibakteerisia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden val-30 mistamiseksi. Tämän keksinnön menetelmällä on siten huomattava teollinen arvo. Esimerkiksi 7S-syanometyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo

^kaava (I), jossa R tarkoittaa syanometyylitioasetyyliryhmää, R

2 tarkoittaa l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmää ja R tarkoittaa vety-35 atomia^ on hyvin arvokas antibakteerinen aine, kuten patenttijulkaisussa GB 1 449 420 selitetään.

Il 5 72122 Ί R^:n tarkoittama ryhmä kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on suojattu aminoryhmä. Suojaryhmä voi olla: asyyliryhmä (R^ tarkoittaa asyyli-amidoryhmää), kuten bentsoyyli-, p-nitrobentsoyyli-, 3,5-dinitro-bentsoyyli-, toluoyyli-, p-klooribentsoyyli-, 3,5-diklooribentsoyyli-, 5 p-bromibentsoyyli-, p-t-butyylibentsoyyli-, tai asetyyliryhmä; alkoksikarbonyyliryhmä (R^ on alkoksikarbonyyliamido) kuten metoksi-karbonyyli-, etoksikarbonyyli-, isopropoksokarbonyyli-, tai iso-butoksikarbonyyliryhmä; aralkyylioksikarbonyyliryhmä (R^ on aral-kyylioksikarbonyyliamido), kuten bentsyylioksikarbonyyli tai p-10 nitrobentsyylioksikarbonyyli; tai ftaloyyliryhmä (R* on ftaloyyli- amino). Erityisen edullisia aminon suojaryhmiä ovat p-nitrobentsoyyli-ja p-klooribentsoyyliryhmät.

3

Edullisia R :n tarkoittamia ryhmiä kaavojen (I) ja (II) mukaisissa yh- 15 disteissä ovat l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmä, 1-dimetyyliamino- etyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmä, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli- 2 ryhmä ja l-metyyli-lH-l,2,3-triatsol-5-yyliryhmä. Edullisia R :n ja 2a R :n tarkoittamia ryhmiä kaavojen (I) ja (II) mukaisissa yhdisteissä 2 (paitsi R :n tarkoittamaa vetyatomia) ovat metoksimetyyli-, etoksi-20 karbonyylimetoksimetyyli-, etoksimetyyli-, bentsyylioksimetyyli-, p-nitrobentsyylioksimetyyli- ja p-klooribentsyylioksimetyyliryhmät. Näistä edullisia ovat metoksimetyyli- ja bentsyylioksimetyyliryhmät.

Karboksiryhmien 4-asemassa ja sivuketjussa 73-asemassa esteröinti voi-25 daan suorittaa kefamysiini C lähtöaineessa tai sen johdannaisessa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi sekoittamalla lähtöaine kloori-metyylialkyylieetterin tai kloorimetyyliaralkyylieetterin kanssa ja lisäämällä sitten emästä saatuun seokseen.

30 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan asyyliryhmän 73-asemassa kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä vaihtoasylointi helposti suorittaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste kosketukseen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (IV) mukaisen epoksidin läsnäollessa, vesipitoisessa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa. Sopivia 35 halogenoituja hiilivetyliuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani ja trikloorietyleeni, edullisimmin 1,2-dikloori-etaani. Veden määrä liuottimessa on vähintään 1 mooli kaavan (II) mu- 72122 1 kaisen yhdisteen moolia kohti, edullisesti 1,0-3,0 moolia ja edullisimmin 1,2-2,5 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti.

Sopivia kaavan (IV) mukaisia epoksideja, joita käytetään happoa sito-5 vana aineena keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat propyleenioksidi, butyleenioksidi, styreenioksidi, 1,2-epoksi-3-fenoksipropaani, 1,2-epoksi-3-(p-tolyylioksi)propaani ja l,2-epoksi-3-(p-kloorifenoksi)-propaani, edullisesti l,2-epoksi-3-fenoksipropaani. Käytettävä epok-sidin (IV) määrä on edullisesti 3-7 moolia kaavan (11) mukaisen yhdis-10 teen moolia kohti.

Keksinnön mukainen menetelmä on yleisesti sovellettavissa kaikkiin asyyliryhmiin joita tarkoittaa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä ja R^:n tarkoittaman ryhmän luonne on rajoitettu vain sikäli kuin lop-15 putuotteeseen haluttujen asyyliryhmien luonne voi olla rajoitettu.

Niinpä tässä annetut esimerkit sellaisista asyyliryhmistä ovat tarkoitetut vain malliksi eivätkä ole millään tavoin rajoittavia. Esimerkkejä sopivista ryhmistä, joita R^ voi tarkoittaa kaavojen (I) ja (II) mu-20 kaisissa yhdisteissä, ovat tienyyliasetyyli-, klooriasetyyli-, dikloori-asetyyli-, bromiasetyyli-, dibromiasetyyli- ja syanometyylitioasetyyli-ryhmät. Edullisia halogeeniatomeja, joita X tarkoittaa kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä, ovat kloori- ja bromiatomit. Käytettävä happo-halidin (III) määrä on edullisesti 1-15 moolia, edullisimmin 5-12 moo-25 lia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti.

Keksinnön mukaisen menetelmän vaihe (a) aikaansaadaan edullisesti lämpötilassa 50-100°C. Reaktion edistymistä voidaan seurata ohutkerros-kromatografisin menetelmin. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee tietys-30 ti, riippuen lämpötilasta ja reagoivista aineista, mutta yleensä reaktio menee loppuun 10 minuutin - 10 tunnin aikana.

Vaihtoasylointireaktion ^"keksinnön mukaisen menetelmän vaihe (a)^7 jälkeen voidaan saatu alkoksimetyyli- (tai substituoitu alkoksimetyyli) 35 esteriryhmä 4-asemassa helposti muuntaa vapaaksi hapoksi poistamalla liuotin tislaamalla, liuottamalla jäännös veteen sekoittuvaan liuotti-meen (esim. metanoliin, etanoliin, asetoniin, tetrahydrofuraaniin tai li 7 72122 1 asetonitriiliin) ja käsittelemällä saatua liuosta sitten hapolla. Käytettävä happo on edullisesti mineraalihappo, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo. Käytettävä hapon määrä on edullisesti 0,2-1,0 grammaa vaiheen (a) tuotteen grammaa kohti. Reaktio aikaansaadaan edullisesti 5 lämpötilassa 0-30°C ja reaktioon tarvittava aika vaihtelee yleensä 10 minuutista 2 tuntiin.

2

Reaktion lopussa voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, ottaa talteen reaktioväliaineesta tavanomaisin keinoin.

10 Esimerkiksi voidaan liuotin poistaa tislaamalla reaktioseoksesta ja jäännökseen lisätä di-isopropyylieetteriä. Haluttaessa voidaan di-iso-propyylieetterin lisäksi lisätä seokseen sopivaa emästä (esimerkiksi disykloheksyyliamiinia, dimetyylibentsyyliamiinia, pikoliinia tai lutidiinia) halutun yhdisteen eristämiseksi kiteinä.

15

Esillä olevan keksinnön mukainen tuote voi sisältää sivutuotteena asyyliaminoadipiinihappoa, joka ei aina poistu edellä ehdotetulla menettelyllä. Niinpä on edullista käsitellä keksinnön mukaisen menetelmän tuotetta edelleen tämän sivutuotteen poistamiseksi. Tämä jatkokä-20 sittely voi tapahtua ennen edellä ehdotettua talteenottomenettelyä, sen jälkeen tai sen asemasta. Kun jatkokäsittely seuraa edellä ehdotettua talteenottomenettelyä, liuotetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteet ensin sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten asetoniin. Reaktioseos tai liuos orgaanisessa liuottimessa saatetaan sitten kos-25 ketukseen metanolin kanssa, hapon läsnäollessa asyyliaminoadipiinihapon (sivutuote) muuttamiseksi dimetyyliesterikseen. Haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään sitten emäksisenä vesiliuoksena asyyliaminoadipiinihapon dimetyyliesterin jäädessä orgaaniseen faasiin. Vesiliuos tehdään sitten happamaksi ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jos-30 sa R on vetyatomi, uutetaan orgaanisella liuottimena (kuten etyyliasetaatilla) yhdisteen saamiseksi olennaisesti puhtaana. Liuotin poistetaan sitten edullisesti tislaamalla tästä uutteesta ja lisätään di-isopropyylieetteriä ja valinnaisesti sopivaa emästä (kuten edellä on selitetty), halutun yhdisteen ottamiseksi talteen kiteinä.

Tuote voidaan sitten tarvittaessa edelleen puhdistaa erilaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kolonni- tai ohutkerroskromatografiällä.

35 ______ — ΤΓ77 72122 2 1 Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, voidaan tarvittaessa muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavanomaisilla suolanmuodostusmenetelmillä. Sopivia suoloja ovat metallisuolat (esim. litium-, natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumsuolat), ammonium-5 suolat ja orgaanisten amiinien suolat (esim. sykloheksyyliammonium-, di-isopropyyliammonium-, tai trietyyliammoniumsuolat).

2

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa alempaa alkoksi-metyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyylialkoksimetyyliryhmää tai aral-10 kyylioksimetyyliryhmää, voidaan haluttaessa käyttää suoraan, ilman välipuhdistusta, välituotteina muiden estereiden valmistamiseksi tunnetuilla vaihtoesteröintimenetelmillä.

Esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää valaistaan edelleen seuraa-15 villa esimerkeillä, jotka eivät ole rajoittavia.

Esimerkki 1

Di(metoksimetyyli)esterin valmistus 20 3 g 7 B-(D-5-karboksi-5-p-nitrobentsoyyliaminovaleramido)-7a-metoksi- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon etyyliasetaattiadduktia liuotettiin 75 ml:aan asetonia. Saatu liuos jäähdytettiin 3°C:een jäähauteella ja siihen lisättiin 0,7 ml kloori-25 metyylieetteriä. Liuos, jossa oli 1,16 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa asetonia, lisättiin seokseen tipoittain, hämmentäen, 20 minuutin aikana. Tämän lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin edelleen 20 minuutin ajan, minkä jälkeen saostunut trietyyliamiinihydrokloridi poistettiin suodattamalla. Saostuma pestiin asetonilla. Suodos ja pesuneste yhdis-30 tettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa noin 15 minuutin ajan, jolloin saostui hieman lisää trietyyliamiinihydrokloridia. Saostuma poistettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuneste 35 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,2 g lähtöaineen di(metoksimetyyli)esteriä.

72122 9 1 Vaihtoasylointi

Edellä saatu di(metoksimetyyli)esteri kokonaisuudessaan liuotettiin 90 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jossa oli 120 mg vettä. Saatuun liuok-5 seen lisättiin 3,2 ml 1,2-epoksi-3-fenoksipropaania ja 4,5 ml mono-klooriasetyylikloridia. Seosta refluksoitiin sitten 3 tunnin ajan hämmentäen, minkä jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 60 ml di-isopropyylieetteriä ja seosta hämmennettiin. Päällä oleva liuos poistettiin dekantoimalla.

10 öljymäiseen jäännökseen lisättiin 60 ml asetonia ja 3,0 ml väkevää kloorivetyhappoa ja sitten seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 45 minuutin ajan. Tämän ajan lopussa lisättiin 20 ml metanolia ja liuosta hämmennettiin edelleen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 15 40 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6,5-7,0 lisäämällä jauhettua natriumbikarbonaattia hämmentäen. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin ja sitä uutettiin natrium-kloridin vesiliuoksella. Uute yhdistettiin vesikerrokseen. Yhdistettyyn vesiliuokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja sitten seoksen 20 pH säädettiin arvoon 1,8 lisäämällä kloorivetyhappoa. Seosta ravisteltiin ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja uutteet lisättiin etyyliasetaatti-kerrokseen. Yhdistetty etyyliasetaattiliuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Sitten jäännökseen lisättiin di-isopropyyli-25 eetteriä ja seosta hämmennettiin, jolloin saatiin jauhe, joka koottiin suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 g 7B-klooriasetamido-7ct-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa.

30 NMR-spektri (deuteroasetoni) ppm: 3,5 (3H, singletti); 3,68 (2H, singletti); 3,98 (3H, singletti); 35 4,42 (2H, leveä singletti); 5,08 (1H, singletti).

72122 10 1 Esimerkki 2 32 g di(metoksimetyyli)esteriä, syntetisoitu kuten esimerkissä 1 on selostettu, liuotettiin 90 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jossa oli 5 100 mg vettä. Saatuun liuokseen lisättiin 3,0 ml l,2-epoksi-3- (p-tolyylioksi)propaania ja 5,0 ml syanometyylitioasetyylikloridia. Seosta refluksoitiin hämmentäen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 1 on selostettu, jolloin saatiin 1,4 g 7 S-syanometyylitioasetamido-7 a-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-10 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa.

NMR-spektri (deuteroasetoni) ppm: 3,50 (3H, singletti); 15 3,60 (2H, singletti); 3,5-3,7 (2H, kvartetti); 3,70 (2H, singletti); 3,98 (3H, singletti); 4,3-4,6 (2H, kvartetti); 20 5,10 (1H, singletti).

Esimerkki 3

Di(bentsyylioksimetyyli)esterin valmistus 25 2,6 g 7 8-(D-5-karboksi-5-p-nitrobentsoyyliamino-valeramido)-7a-metoksi- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon etyyliasetaattiadduktio liuotettiin 50 mlraan asetonia ja sitten liuokseen lisättiin hämmentäen, jäähauteella, 1,21 g bentsyylikloorimetyyli-30 eetteriä. Näin saatuun liuokseen lisättiin tipoittain, 30 minuutin aikana, 1 ml trietyyliamiinia liuotettuna 10 mlraan asetonia. Tämän lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin edelleen 30 minuutin ajan ja käsiteltiin sitten kuten di(metoksimetyyli)esterin valmistuksessa esimerkissä 1, jolloin saatiin 3,12 g lähtöaineen di(bentsyylioksimetyyli) esteriä, 11 11 , 72122 1 Valhtoasylolntl

Edellä saatu di(bentsyylloksimetyyli)esteri kokonaisuudessaan liuotettiin 90 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jossa oli 100 mg vettä. Saatuun 5 liuokseen lisättiin 2,6 ml l,2-epoksi-3-fenoksipropaania ja 3,9 ml monoklooriasetyylikloridia ja seosta refluksoitiin 3 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin sitten kuten esimerkissä 1 on selostettu, jolloin saatiin 1,1 g 76-klooriasetamido-7a-raetoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa, jolla oli 10 sama NMR-spektri kuin esimerkin 1 tuotteella.

15 20 25 30 35

Claims (15)

12

1 Patenttivaatimukset 7 2 Ί 2 2

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 7 fr-asyyliamino-3-heterosyklyylitio-metyyli-7 a-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisen:

5 OCHj r5-nh—I-Ss N _I (I)

10. CH2jR3 COOR2 2 (jossa R tarkoittaa vetyatomia; 15 3 R tarkoittaa substituoitua lH-tetratsol-5-yyliryhmää; ja R"’ tarkoittaa kefalooporiinikemiassa tavanomaista asyyliryhmää, kuten klooriasetyyli- tai syanometyylitioasetyyliryhmää) 20 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan kaavan (il) mukainen yhdiste:

25 R1 CHlCHj^CONH—ί-r | (ΠΙ COOR20 0>-N^Nh2SR3 C00RZa (jossa R tarkoittaa asyyliamidoryhmää, alkoksikarbonyyliamidoryhmaä, aralkyylioksikarbonyyliamidoryhmää tai ftaloyyliaminoryhmää; o c 2 3 35. tarkoittaa alempaa alkoksimetyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyy-lialkoksimetyyliryhmää tai aralkyylioksimetyyliryhmää; ja 13 1 on edellä määritelty) 7 21^2 reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen:

5 R5 - X (III) (jossa R^ on edellä määritelty ja X tarkoittaa halogeeni atomia) kanssa, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen: m R1—CH-CH, \ / 2 (ΠΙ 0 (jossa R tarkoittaa aryylioksialkyyliryhmää) läsnäollessa ja halogenoi- 15 dussa hiilivetyliuottimessa, joka sisältää vähintään yhden moolin vettä yhtä kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti, kaavan (I) mukaisen 2 2a yhdisteen, jossa R tarkoittaa jotain R :n tarkoittamista ryhmistä, valmistamiseksi; 20 (b) valinnaisesti saatetaan vaiheen (a) tuote reagoimaan hapon kanssa, 2 kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R tarkoittaa vetyatomia, valmistamiseksi; ja (c) valinnaisesti muodostetaan suola vaiheen (b) tuotteesta, sen farrca-25 seuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 3 että R tarkoittaa J-metyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmää.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu 2 3 siitä, että R tarkoittaa metoksimetyyli- tai bentsyylioksimetyyli-ryhraää. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että veden määrä on 1-3 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti. U 72122

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veden määrä on 1,2-2,5 moolia.

6. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukainen yhdiste on 1,2- epoksi-3-fenoksipropaani tai 1,2-epoksi-3-(p-tolyylioksi)propaani.

7. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukainen yhdiste on 1,2- 10 epoksi-3-fenoksipropaani.

8. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaista yhdistettä käytetään määrässä 3-7 moolia kaavan (I) mukaisen yhdisteen moolia kohti.

9. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään määrässä 1-15 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti.

10. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (a) suoritetaan lämpötilassa 50-100°C. 25 30 li 35 721 22 15