FI72122C - Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72122C FI72122C FI813320A FI813320A FI72122C FI 72122 C FI72122 C FI 72122C FI 813320 A FI813320 A FI 813320A FI 813320 A FI813320 A FI 813320A FI 72122 C FI72122 C FI 72122C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- process according
- per mole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 1H-tetrazol-5-yl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- CUFXMPWHOWYNSO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OCC1OC1 CUFXMPWHOWYNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KSLSZOOZWRMSAP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCC1OC1 KSLSZOOZWRMSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC#N ALCKLBOCZKLPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N aminometradine Chemical group CCN1C(=O)C=C(N)N(CC=C)C1=O NGXUUAFYUCOICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
72122 1 Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av derivat av kefalosporin 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää kaavan (I) mukaisen 7β-asyyliamino- 3-heterosyklyylitiometyyli-7ar-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisen: §ch3 10 R5-NH—f- (Il J-, 0 Y CH2SR3 15 C00R2 2 (jossa R tarkoittaa vetyatomia; 3 R tarkoittaa substituoitua lH-tetratsol-5-yyliryhmää; ja 20 tarkoittaa kefalooporiinikemiassa tavanomaista asyyliryhmää, kuten klooriasetyyli- tai syanometyylitioasetyvliryhmää) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
25 Nämä tuotteet ovat arvokkaita antibiootteja.
Kefamysiini C:n, joka voidaan saada erilaisten mikro-organismien käymisen kautta, keksiminen on johtanut siihen, että on keksitty laaja 30 joukko kefalosporiinijohdannaisia, joilla toisin kuin ensimmäisillä keksityillä kefalosporiinijohdannaisilla on metoksiryhmä (eikä vety-atomi) 7a-asemassa.
Kefamysiini C itse on 7 &-(D-5-amino-5-karboksivaleramido)-3-karbamoyyli-35 oksimetyyli-7a-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappo. Tämän yhdisteen muuttamiseksi joiksikin erityisen käyttökelpoisiksi antibiooteiksi on tarpeen muuntaa karbamoyylioksimetyyliryhmä 3-asemassa heterosyklyylitio- 2 72122 1 metyyliryhmäksi ja korvata 5-amino-5-karboksivaleryyliryhmä 78-asemassa joukolla erilaisia muita asyyliryhmiä. Yleensä tällainen menetelmä toteutetaan seuraavilla vaiheilla: 5 (a) suojaamalla aminoryhmä 7 3-sivuketjussa; (b) muuntamalla karbamoyylioksiryhmä sivuketjussa 3-asemassa hetero-syklyylitioryhmäksi; 10 (c) esteröimällä karboksyyliryhmät 4-asemassa ja 78-sivuketjussa; ja (d) saattamalla tuote vaihtoasylointireaktioon, suojatun 5-amino-5-karboksivaleryyliryhmän 7B-sivuketjussa korvaamiseksi jollain toisella, halutulla asyyliryhmällä.
15
Erityisesti viimeinen vaihe aiheuttaa hankaluuksia. Esimerkiksi japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai (so. julkisesti nähtäväksi pantu) n:o 105 687/75 selitetään vaihtoasylointi molekyyliseulaa tai seoliittia käyttäen, japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 85 386/75 seli- 20 tetään vaihtoasylointi silyloinnin jälkeen ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 20 723/80 selitetään vaihtoasylointi ilman mitään tällaista silylointia tai katalyyttiä. Näitä vaihtoasylointeja suoritettaessa on välttämätöntä suojata kefamysiinijohdannaisen karboksiryhmä. Japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o 20 723/80 selitetään, että 25 edullisia suojaryhmiä ovat fenasyyliryhmä ja bentshydryyliryhmä. Reaktion tapahduttua nämä suojaryhmät täytyy poistaa. Yksi tapa fenasyyli-suojaryhmän poistamiseksi on saattaa suojattu yhdiste reagoimaan tio-fenolin kalium- tai natriumsuolan kanssa; kuitenkin, jos kefamysiinijohdannaisen 3-asemassa on heterosyklyylitiometyyliryhmä, johtaa tämä 30 poistoreaktio kaksoissidoksen siirtymiseen kefeemirungossa aiheuttaen hyvin suuren 2-kefem isomeerien osuuden lopputuotteessa. Käytettäessä fenasyylisuojaryhmän poistamiseen sinkkiä ja happoa syntyy merkittäviä määriä vastaavaa eksometyleeniyhdistettä. Niinpä halutun 3-kefem-4-karboksyylihappoyhdisteen saanto on paljon pienempi näissä tapauksissa.
'35 Lisäksi on vaikeaa valmistaa bentshydryyliesteriä kaupallisessa mittakaavassa.
72122 1 Olemme nyt yllättäen havainneet, että haluttua tuotetta voidaan saada hyvin saannoin, jos karboksiryhmät suojataan muuttamalla ne alkoksi-metyyli- tai aralkyylioksimetyyliesteriryhmiksi ja vaihtoasylointi-reaktio aikaansaatetaan käyttäen halogenoitua hiilivetyliuotinta, joka 5 sisältää tietyn määrän vettä, yhdessä epoksidin happoa sitovana aineena kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä on siten tunnettu siitä, että 10 (a) saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukainen yhdiste: R1 s chich2) 3cohh—r-r 1 im 15 COOR20 ^ ch2sr3 C00R2a 20 (jossa R^ tarkoittaa asyyliamidoryhmää, alkoksikarbonyyliamidoryhmää, aralkyyliryhmää, aralkyylioksikarbonyyliamidoryhmää tai ftaloyyli-amidoryhmää; 2a R tarkoittaa alempaa alkoksimetyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyyli-25 alkoksimetyyliryhmää tai aralkyylioksimetyyliryhmää; ja 3 R on edellä määritelty) kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 30 R5 - X (III) (jossa R5 on edellä määritelty ja X tarkoittaa halogeeniatomia), halo-genoidun hiilivetyliuottimen läsnäollessa, joka sisältää vähintään 35 moolin vettä yhtä kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti ja kaavan (IV) mukaisen epoksidin läsnäollessa: 4 72122 R4 C\~^CH2 (Π) Χ(Γ 5 4 (jossa R tarkoittaa aryylioksialkyyliryhmää), kaavan (I) mukaisen 2 yhdisteen, jossa R tarkoittaa alempaa alkoksimetyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyylialkoksimetyyliryhmää tai aralkyylioksimetyyliryhmää, 10 valmistamiseksi; (b) valinnaisesti käsitellään vaiheen (a) tuotetta hapolla kaavan (I) 2 mukaisen yhdisteen, jossa R tarkoittaa vetyatomia, valmistamiseksi; ja 15 (c) valinnaisesti muodostetaan suola vaiheen (b) tuotteesta, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jotka ovat lähtöaineita tämän keksin-20 non mukaisessa menetelmässä, voidaan saada suojaamalla aminoryhmä sivu-ketjussa kefamysiini C:n 7-asemassa, muuttamalla karbamoyylioksimetyy-liryhmä 3-asemassa halutuksi heterosyklyylitiometyyliryhmäksi ja suojaamalla karboksiryhmät 4-asemassa ja sivuketjussa 7-asemassa alkyylioksi-metyyliryhmällä (jossa alkyyliryhmä voi olla substituoimaton tai 25 alkoksikarbonyylillä tai aryylillä substituoitu).
Tämän keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa ryhmien kefamysiini C:n 3- ja 7-asemissa jatkuvan muuttamisen muiksi halutuiksi ryhmiksi, tehokkaampia antibakteerisia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden val-30 mistamiseksi. Tämän keksinnön menetelmällä on siten huomattava teollinen arvo. Esimerkiksi 7S-syanometyylitioasetamido-7a-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo
^kaava (I), jossa R tarkoittaa syanometyylitioasetyyliryhmää, R
2 tarkoittaa l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmää ja R tarkoittaa vety-35 atomia^ on hyvin arvokas antibakteerinen aine, kuten patenttijulkaisussa GB 1 449 420 selitetään.
Il 5 72122 Ί R^:n tarkoittama ryhmä kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on suojattu aminoryhmä. Suojaryhmä voi olla: asyyliryhmä (R^ tarkoittaa asyyli-amidoryhmää), kuten bentsoyyli-, p-nitrobentsoyyli-, 3,5-dinitro-bentsoyyli-, toluoyyli-, p-klooribentsoyyli-, 3,5-diklooribentsoyyli-, 5 p-bromibentsoyyli-, p-t-butyylibentsoyyli-, tai asetyyliryhmä; alkoksikarbonyyliryhmä (R^ on alkoksikarbonyyliamido) kuten metoksi-karbonyyli-, etoksikarbonyyli-, isopropoksokarbonyyli-, tai iso-butoksikarbonyyliryhmä; aralkyylioksikarbonyyliryhmä (R^ on aral-kyylioksikarbonyyliamido), kuten bentsyylioksikarbonyyli tai p-10 nitrobentsyylioksikarbonyyli; tai ftaloyyliryhmä (R* on ftaloyyli- amino). Erityisen edullisia aminon suojaryhmiä ovat p-nitrobentsoyyli-ja p-klooribentsoyyliryhmät.
3
Edullisia R :n tarkoittamia ryhmiä kaavojen (I) ja (II) mukaisissa yh- 15 disteissä ovat l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmä, 1-dimetyyliamino- etyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmä, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli- 2 ryhmä ja l-metyyli-lH-l,2,3-triatsol-5-yyliryhmä. Edullisia R :n ja 2a R :n tarkoittamia ryhmiä kaavojen (I) ja (II) mukaisissa yhdisteissä 2 (paitsi R :n tarkoittamaa vetyatomia) ovat metoksimetyyli-, etoksi-20 karbonyylimetoksimetyyli-, etoksimetyyli-, bentsyylioksimetyyli-, p-nitrobentsyylioksimetyyli- ja p-klooribentsyylioksimetyyliryhmät. Näistä edullisia ovat metoksimetyyli- ja bentsyylioksimetyyliryhmät.
Karboksiryhmien 4-asemassa ja sivuketjussa 73-asemassa esteröinti voi-25 daan suorittaa kefamysiini C lähtöaineessa tai sen johdannaisessa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi sekoittamalla lähtöaine kloori-metyylialkyylieetterin tai kloorimetyyliaralkyylieetterin kanssa ja lisäämällä sitten emästä saatuun seokseen.
30 Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan asyyliryhmän 73-asemassa kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä vaihtoasylointi helposti suorittaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste kosketukseen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (IV) mukaisen epoksidin läsnäollessa, vesipitoisessa halogenoidussa hiilivetyliuottimessa. Sopivia 35 halogenoituja hiilivetyliuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani ja trikloorietyleeni, edullisimmin 1,2-dikloori-etaani. Veden määrä liuottimessa on vähintään 1 mooli kaavan (II) mu- 72122 1 kaisen yhdisteen moolia kohti, edullisesti 1,0-3,0 moolia ja edullisimmin 1,2-2,5 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Sopivia kaavan (IV) mukaisia epoksideja, joita käytetään happoa sito-5 vana aineena keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat propyleenioksidi, butyleenioksidi, styreenioksidi, 1,2-epoksi-3-fenoksipropaani, 1,2-epoksi-3-(p-tolyylioksi)propaani ja l,2-epoksi-3-(p-kloorifenoksi)-propaani, edullisesti l,2-epoksi-3-fenoksipropaani. Käytettävä epok-sidin (IV) määrä on edullisesti 3-7 moolia kaavan (11) mukaisen yhdis-10 teen moolia kohti.
Keksinnön mukainen menetelmä on yleisesti sovellettavissa kaikkiin asyyliryhmiin joita tarkoittaa kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä ja R^:n tarkoittaman ryhmän luonne on rajoitettu vain sikäli kuin lop-15 putuotteeseen haluttujen asyyliryhmien luonne voi olla rajoitettu.
Niinpä tässä annetut esimerkit sellaisista asyyliryhmistä ovat tarkoitetut vain malliksi eivätkä ole millään tavoin rajoittavia. Esimerkkejä sopivista ryhmistä, joita R^ voi tarkoittaa kaavojen (I) ja (II) mu-20 kaisissa yhdisteissä, ovat tienyyliasetyyli-, klooriasetyyli-, dikloori-asetyyli-, bromiasetyyli-, dibromiasetyyli- ja syanometyylitioasetyyli-ryhmät. Edullisia halogeeniatomeja, joita X tarkoittaa kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä, ovat kloori- ja bromiatomit. Käytettävä happo-halidin (III) määrä on edullisesti 1-15 moolia, edullisimmin 5-12 moo-25 lia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Keksinnön mukaisen menetelmän vaihe (a) aikaansaadaan edullisesti lämpötilassa 50-100°C. Reaktion edistymistä voidaan seurata ohutkerros-kromatografisin menetelmin. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee tietys-30 ti, riippuen lämpötilasta ja reagoivista aineista, mutta yleensä reaktio menee loppuun 10 minuutin - 10 tunnin aikana.
Vaihtoasylointireaktion ^"keksinnön mukaisen menetelmän vaihe (a)^7 jälkeen voidaan saatu alkoksimetyyli- (tai substituoitu alkoksimetyyli) 35 esteriryhmä 4-asemassa helposti muuntaa vapaaksi hapoksi poistamalla liuotin tislaamalla, liuottamalla jäännös veteen sekoittuvaan liuotti-meen (esim. metanoliin, etanoliin, asetoniin, tetrahydrofuraaniin tai li 7 72122 1 asetonitriiliin) ja käsittelemällä saatua liuosta sitten hapolla. Käytettävä happo on edullisesti mineraalihappo, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo. Käytettävä hapon määrä on edullisesti 0,2-1,0 grammaa vaiheen (a) tuotteen grammaa kohti. Reaktio aikaansaadaan edullisesti 5 lämpötilassa 0-30°C ja reaktioon tarvittava aika vaihtelee yleensä 10 minuutista 2 tuntiin.
2
Reaktion lopussa voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, ottaa talteen reaktioväliaineesta tavanomaisin keinoin.
10 Esimerkiksi voidaan liuotin poistaa tislaamalla reaktioseoksesta ja jäännökseen lisätä di-isopropyylieetteriä. Haluttaessa voidaan di-iso-propyylieetterin lisäksi lisätä seokseen sopivaa emästä (esimerkiksi disykloheksyyliamiinia, dimetyylibentsyyliamiinia, pikoliinia tai lutidiinia) halutun yhdisteen eristämiseksi kiteinä.
15
Esillä olevan keksinnön mukainen tuote voi sisältää sivutuotteena asyyliaminoadipiinihappoa, joka ei aina poistu edellä ehdotetulla menettelyllä. Niinpä on edullista käsitellä keksinnön mukaisen menetelmän tuotetta edelleen tämän sivutuotteen poistamiseksi. Tämä jatkokä-20 sittely voi tapahtua ennen edellä ehdotettua talteenottomenettelyä, sen jälkeen tai sen asemasta. Kun jatkokäsittely seuraa edellä ehdotettua talteenottomenettelyä, liuotetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteet ensin sopivaan orgaaniseen liuottimeen, kuten asetoniin. Reaktioseos tai liuos orgaanisessa liuottimessa saatetaan sitten kos-25 ketukseen metanolin kanssa, hapon läsnäollessa asyyliaminoadipiinihapon (sivutuote) muuttamiseksi dimetyyliesterikseen. Haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään sitten emäksisenä vesiliuoksena asyyliaminoadipiinihapon dimetyyliesterin jäädessä orgaaniseen faasiin. Vesiliuos tehdään sitten happamaksi ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jos-30 sa R on vetyatomi, uutetaan orgaanisella liuottimena (kuten etyyliasetaatilla) yhdisteen saamiseksi olennaisesti puhtaana. Liuotin poistetaan sitten edullisesti tislaamalla tästä uutteesta ja lisätään di-isopropyylieetteriä ja valinnaisesti sopivaa emästä (kuten edellä on selitetty), halutun yhdisteen ottamiseksi talteen kiteinä.
Tuote voidaan sitten tarvittaessa edelleen puhdistaa erilaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kolonni- tai ohutkerroskromatografiällä.
35 ______ — ΤΓ77 72122 2 1 Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, voidaan tarvittaessa muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavanomaisilla suolanmuodostusmenetelmillä. Sopivia suoloja ovat metallisuolat (esim. litium-, natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumsuolat), ammonium-5 suolat ja orgaanisten amiinien suolat (esim. sykloheksyyliammonium-, di-isopropyyliammonium-, tai trietyyliammoniumsuolat).
2
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa alempaa alkoksi-metyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyylialkoksimetyyliryhmää tai aral-10 kyylioksimetyyliryhmää, voidaan haluttaessa käyttää suoraan, ilman välipuhdistusta, välituotteina muiden estereiden valmistamiseksi tunnetuilla vaihtoesteröintimenetelmillä.
Esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää valaistaan edelleen seuraa-15 villa esimerkeillä, jotka eivät ole rajoittavia.
Esimerkki 1
Di(metoksimetyyli)esterin valmistus 20 3 g 7 B-(D-5-karboksi-5-p-nitrobentsoyyliaminovaleramido)-7a-metoksi- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon etyyliasetaattiadduktia liuotettiin 75 ml:aan asetonia. Saatu liuos jäähdytettiin 3°C:een jäähauteella ja siihen lisättiin 0,7 ml kloori-25 metyylieetteriä. Liuos, jossa oli 1,16 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa asetonia, lisättiin seokseen tipoittain, hämmentäen, 20 minuutin aikana. Tämän lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin edelleen 20 minuutin ajan, minkä jälkeen saostunut trietyyliamiinihydrokloridi poistettiin suodattamalla. Saostuma pestiin asetonilla. Suodos ja pesuneste yhdis-30 tettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Saatuun öljymäiseen jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa noin 15 minuutin ajan, jolloin saostui hieman lisää trietyyliamiinihydrokloridia. Saostuma poistettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuneste 35 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,2 g lähtöaineen di(metoksimetyyli)esteriä.
72122 9 1 Vaihtoasylointi
Edellä saatu di(metoksimetyyli)esteri kokonaisuudessaan liuotettiin 90 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jossa oli 120 mg vettä. Saatuun liuok-5 seen lisättiin 3,2 ml 1,2-epoksi-3-fenoksipropaania ja 4,5 ml mono-klooriasetyylikloridia. Seosta refluksoitiin sitten 3 tunnin ajan hämmentäen, minkä jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 60 ml di-isopropyylieetteriä ja seosta hämmennettiin. Päällä oleva liuos poistettiin dekantoimalla.
10 öljymäiseen jäännökseen lisättiin 60 ml asetonia ja 3,0 ml väkevää kloorivetyhappoa ja sitten seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 45 minuutin ajan. Tämän ajan lopussa lisättiin 20 ml metanolia ja liuosta hämmennettiin edelleen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin 15 40 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 6,5-7,0 lisäämällä jauhettua natriumbikarbonaattia hämmentäen. Sitten etyyliasetaattikerros erotettiin ja sitä uutettiin natrium-kloridin vesiliuoksella. Uute yhdistettiin vesikerrokseen. Yhdistettyyn vesiliuokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja sitten seoksen 20 pH säädettiin arvoon 1,8 lisäämällä kloorivetyhappoa. Seosta ravisteltiin ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja uutteet lisättiin etyyliasetaatti-kerrokseen. Yhdistetty etyyliasetaattiliuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Sitten jäännökseen lisättiin di-isopropyyli-25 eetteriä ja seosta hämmennettiin, jolloin saatiin jauhe, joka koottiin suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 g 7B-klooriasetamido-7ct-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
30 NMR-spektri (deuteroasetoni) ppm: 3,5 (3H, singletti); 3,68 (2H, singletti); 3,98 (3H, singletti); 35 4,42 (2H, leveä singletti); 5,08 (1H, singletti).
72122 10 1 Esimerkki 2 32 g di(metoksimetyyli)esteriä, syntetisoitu kuten esimerkissä 1 on selostettu, liuotettiin 90 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jossa oli 5 100 mg vettä. Saatuun liuokseen lisättiin 3,0 ml l,2-epoksi-3- (p-tolyylioksi)propaania ja 5,0 ml syanometyylitioasetyylikloridia. Seosta refluksoitiin hämmentäen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 1 on selostettu, jolloin saatiin 1,4 g 7 S-syanometyylitioasetamido-7 a-metoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-10 5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa.
NMR-spektri (deuteroasetoni) ppm: 3,50 (3H, singletti); 15 3,60 (2H, singletti); 3,5-3,7 (2H, kvartetti); 3,70 (2H, singletti); 3,98 (3H, singletti); 4,3-4,6 (2H, kvartetti); 20 5,10 (1H, singletti).
Esimerkki 3
Di(bentsyylioksimetyyli)esterin valmistus 25 2,6 g 7 8-(D-5-karboksi-5-p-nitrobentsoyyliamino-valeramido)-7a-metoksi- 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon etyyliasetaattiadduktio liuotettiin 50 mlraan asetonia ja sitten liuokseen lisättiin hämmentäen, jäähauteella, 1,21 g bentsyylikloorimetyyli-30 eetteriä. Näin saatuun liuokseen lisättiin tipoittain, 30 minuutin aikana, 1 ml trietyyliamiinia liuotettuna 10 mlraan asetonia. Tämän lisäyksen jälkeen seosta hämmennettiin edelleen 30 minuutin ajan ja käsiteltiin sitten kuten di(metoksimetyyli)esterin valmistuksessa esimerkissä 1, jolloin saatiin 3,12 g lähtöaineen di(bentsyylioksimetyyli) esteriä, 11 11 , 72122 1 Valhtoasylolntl
Edellä saatu di(bentsyylloksimetyyli)esteri kokonaisuudessaan liuotettiin 90 ml:aan 1,2-dikloorietaania, jossa oli 100 mg vettä. Saatuun 5 liuokseen lisättiin 2,6 ml l,2-epoksi-3-fenoksipropaania ja 3,9 ml monoklooriasetyylikloridia ja seosta refluksoitiin 3 tunnin ajan. Reaktioseosta käsiteltiin sitten kuten esimerkissä 1 on selostettu, jolloin saatiin 1,1 g 76-klooriasetamido-7a-raetoksi-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefem-4-karboksyylihappoa, jolla oli 10 sama NMR-spektri kuin esimerkin 1 tuotteella.
15 20 25 30 35
Claims (15)
12
1 Patenttivaatimukset 7 2 Ί 2 2
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen 7 fr-asyyliamino-3-heterosyklyylitio-metyyli-7 a-metoksi-3-kefem-4-karboksyylihappojohdannaisen:
5 OCHj r5-nh—I-Ss N _I (I)
10. CH2jR3 COOR2 2 (jossa R tarkoittaa vetyatomia; 15 3 R tarkoittaa substituoitua lH-tetratsol-5-yyliryhmää; ja R"’ tarkoittaa kefalooporiinikemiassa tavanomaista asyyliryhmää, kuten klooriasetyyli- tai syanometyylitioasetyyliryhmää) 20 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan kaavan (il) mukainen yhdiste:
25 R1 CHlCHj^CONH—ί-r | (ΠΙ COOR20 0>-N^Nh2SR3 C00RZa (jossa R tarkoittaa asyyliamidoryhmää, alkoksikarbonyyliamidoryhmaä, aralkyylioksikarbonyyliamidoryhmää tai ftaloyyliaminoryhmää; o c 2 3 35. tarkoittaa alempaa alkoksimetyyliryhmää, alempaa alkoksikarbonyy-lialkoksimetyyliryhmää tai aralkyylioksimetyyliryhmää; ja 13 1 on edellä määritelty) 7 21^2 reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen:
5 R5 - X (III) (jossa R^ on edellä määritelty ja X tarkoittaa halogeeni atomia) kanssa, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen: m R1—CH-CH, \ / 2 (ΠΙ 0 (jossa R tarkoittaa aryylioksialkyyliryhmää) läsnäollessa ja halogenoi- 15 dussa hiilivetyliuottimessa, joka sisältää vähintään yhden moolin vettä yhtä kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti, kaavan (I) mukaisen 2 2a yhdisteen, jossa R tarkoittaa jotain R :n tarkoittamista ryhmistä, valmistamiseksi; 20 (b) valinnaisesti saatetaan vaiheen (a) tuote reagoimaan hapon kanssa, 2 kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R tarkoittaa vetyatomia, valmistamiseksi; ja (c) valinnaisesti muodostetaan suola vaiheen (b) tuotteesta, sen farrca-25 seuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 3 että R tarkoittaa J-metyyli-lH-tetratsol-5-yyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu 2 3 siitä, että R tarkoittaa metoksimetyyli- tai bentsyylioksimetyyli-ryhraää. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että veden määrä on 1-3 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti. U 72122
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veden määrä on 1,2-2,5 moolia.
6. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukainen yhdiste on 1,2- epoksi-3-fenoksipropaani tai 1,2-epoksi-3-(p-tolyylioksi)propaani.
7. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukainen yhdiste on 1,2- 10 epoksi-3-fenoksipropaani.
8. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukaista yhdistettä käytetään määrässä 3-7 moolia kaavan (I) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
9. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukaista yhdistettä käytetään määrässä 1-15 moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
10. Minkä tahansa edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (a) suoritetaan lämpötilassa 50-100°C. 25 30 li 35 721 22 15
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14911280 | 1980-10-24 | ||
JP55149112A JPS5772986A (en) | 1980-10-24 | 1980-10-24 | Production of cephalosporin derviative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI813320L FI813320L (fi) | 1982-04-25 |
FI72122B FI72122B (fi) | 1986-12-31 |
FI72122C true FI72122C (fi) | 1987-04-13 |
Family
ID=15467965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI813320A FI72122C (fi) | 1980-10-24 | 1981-10-23 | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5772986A (fi) |
CA (1) | CA1155835A (fi) |
CH (1) | CH649088A5 (fi) |
ES (1) | ES8303430A1 (fi) |
FI (1) | FI72122C (fi) |
IT (1) | IT1144849B (fi) |
NL (1) | NL8104831A (fi) |
-
1980
- 1980-10-24 JP JP55149112A patent/JPS5772986A/ja active Granted
-
1981
- 1981-10-23 CA CA000388592A patent/CA1155835A/en not_active Expired
- 1981-10-23 FI FI813320A patent/FI72122C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 IT IT68386/81A patent/IT1144849B/it active
- 1981-10-23 CH CH6792/81A patent/CH649088A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-23 ES ES506532A patent/ES8303430A1/es not_active Expired
- 1981-10-26 NL NL8104831A patent/NL8104831A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES506532A0 (es) | 1983-02-01 |
JPH0157116B2 (fi) | 1989-12-04 |
CH649088A5 (en) | 1985-04-30 |
FI72122B (fi) | 1986-12-31 |
JPS5772986A (en) | 1982-05-07 |
ES8303430A1 (es) | 1983-02-01 |
FI813320L (fi) | 1982-04-25 |
IT1144849B (it) | 1986-10-29 |
NL8104831A (nl) | 1982-05-17 |
IT8168386A0 (it) | 1981-10-23 |
CA1155835A (en) | 1983-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0567632B2 (fi) | ||
US5183929A (en) | Method for production of T-butyl 3-oxobutyrates and their use | |
NO149281B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 7alfa-metoksycephalosporinderivater | |
US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
FI84268C (fi) | 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa. | |
US5387679A (en) | Process for the preparation of cephalosporins intermediates | |
DK148796B (da) | Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
FI72122C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kefalosporin. | |
JPH0134227B2 (fi) | ||
EP0806424A1 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
FI72521B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat. | |
US4107433A (en) | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives | |
JPH0521912B2 (fi) | ||
KR910005230B1 (ko) | 아제티디논의 제조방법 | |
US4500709A (en) | Thiinyl and oxothiolyl derivatives | |
US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
US4048155A (en) | Process for preparing 7 α-alkoxycephalosporin derivatives | |
US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
US4064242A (en) | 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
JPH0358351B2 (fi) | ||
SU503525A3 (ru) | Способ получени 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |