NL8104831A

NL8104831A - Werkwijze voor de bereiding van cefalosporinederivaten.

Info

Publication number: NL8104831A
Application number: NL8104831A
Authority: NL
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1980-10-24
Filing date: 1981-10-26
Publication date: 1982-05-17
Also published as: IT1144849B; ES8303430A1; FI72122B; CH649088A5; ES506532A0; FI72122C; JPH0157116B2; IT8168386A0; CA1155835A; FI813320L; JPS5772986A

Description

4 815236/BZ/cd " i-jé — "I —

Korte aanduiding; Werkwijze voor de bereiding van cefalosporine- derivaten.

<

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van een reeks van 7p-acylamino-3-heterocyclyl-thiomethyl-7«-methoxy-3-cefem-4-carbonzuurderivaten, die waardevolle antibiotica zijn· 5 De ontdekking van cefamycine C, dat door fermentatie van verschillende micro-organismen kan worden verkregen, heeft geleid tot een groot aantal cefalosporinederivaten die in tegenstelling tot de eerste cefalosporinederivaten, op de 7a-plaats ©en methoxy-groep (in plaats van een waterstofatoom) dragen.

10 Cefamycine C zelf is een 7P-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)- 3-carbamoyloxymethy 1-7 α-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur. Om de verbinding in een aantal bijzonder bruikbare antibiotica te kunnen omzetten moet de carbamoyloxymethylgroep op plaats 3 in een heterocyclylthiomel thylgroep worden omgezet en de 5-amino-5-carboxyvalerylgroep op de 15 7P-plaats door verschillende andere acylgroepen vervangen worden.

In het algemeen voert men deze werkwijze trapsgewijs als volgt uit; (a) bescherming van de aminogroep in de 7p-zijketen; (b) omzetting van de carbamoyloxygroep in de zijketen op plaats 3 in een heterocyclylthiogroepj 20 (c) verestering van de carboxygroepen op de 4-plaats en in de 7P-zijketen; en (d) onderwerping van het produkt aan heracylering ter vervan ging van de aldus beschermde 5-smiao*-5-ca*boxyvalerylgroep in de 7β-zijketen door een willekeurige andere gewenste acylgroep.

25 Vooral de laatste trap leidt tot moeilijkheden. De Japanse octrooiaanvrage 105,687/75 beschrijft bijvoorbeeld een heracylering met behulp van een molecuulzeef of zeoliet, de Japanse octrooiaanvrage 85,386/75 beschrijft een heracylering na silyleren en de Japanse octrooiaanvrage 20.723/80 beschrijft het heracyleren zonder silyleren 30 of een katalysator. Bij de uitvoering van deze heracyleringsreaktie moet de carboxylgroep van het cefamycinederivaat beschermd worden.

De Japanse octrooiaanvrage 20,723/80 toont aan dat beschermende groepen die de voorkeur verdienen fenacyl- en benzhydrylgroepen zijn. Nadat de reaktie heeft plaats gevonden moeten deze beschermen-35 de groepen verwijderd worden.

8104831 I * -2- Eën van de methoden om de "beschermende fenacylgroep te verwijderen is de beschermde verbinding met een kalium- of natrium-zout van thiofenol te laten reageren. Als echter op plaats 3 van het cefamycinederivaat een heterocyclylthiomethylgroep aanwezig is leidt 5 deze verwijderingsreaktie tot een verschuiving in de stand van de dubbele binding van het cefemsysteem, waardoor het eindprodukt een zeer grote hoeveelheid '2-cefemisomeren zal bevatten. Als bij de verwijdering van de beschermende fenacylgroep zink en een zuur gebruikt worden ontstaan een aanzienlijke hoeveelheid van de overeenkomstige 1q exomethyleenverbinding, waardoor de opbrengst van de gewenste j-cefem-4-carbonzuurverbinding sterk afneemt. Bovendien is het moeilijk benzhydrylester op commerciële schaal te bereiden.

Men heeft nu geheel onverwachts gevonden dat bij bescherming van de carboxylgroepen door omzetting in alkoxymethyl- of ar-15 alkyloxymethylestergroepen en uitvoering van de heracyleringsreaktie met een halogeenkoolwaterstofoplosmiddel, dat een bepaalde hoeveelheid water bevat, alsmede een epoxyde als zuurbindend middel, het gewenste produkt in goede opbrengsten kan worden verkregen.

De onderhavige uitvinding voorziet derhalve in een werk-20 wijze ter bereiding van een eefaiosporinederivaat met formule 1 van het formuleblad (waarin E een lagere alkoxymethylgroep, een lagere alkoxycarbonylalkoxymethylgroep, een aralkyloxymethylgroep of een 3 waterstofatoom; E een al dan niet gesubstitueerde lH-tetrazol-5- ylgroep, een 1,3»4-thiadiazol-2-ylgroep of een 1H-1,2,3-triazol-- — 25 5-ylg^oepj en E^ een acylgroep voorstellen) alsmede van de farma- 2 ceutisch aanvaardbare zouten van die verbindingen waarin E een waterstofatoom voorstelt, waarbij men achtereenvolgensi (a) een verbinding met formule 2 van het formuleblad (waarin E een acylaminogroep, een alkoxycarbonylamidogroep, een aralkyl- 2a 30 oxycarbonylamidogroep of een ftaloylaminogroep; E een lagere alkoxymethylgroep, een lagere alkoxycarbonylalkoxymethylgroep of een aralkyloxymethylgroep voorstellen; en E' de bovengenoemde betekenis bezit) laat reageren met een verbinding met formule 3 (waarin E^ de hierboven genoemde betekenis bezit en X een halogeenatoom voorstelt) 35 in aanwezigheid van een halogeenkoolwaterstofoplosmiddel, dat tenminste 1 mol water per mol van de verbinding met formule 2 en in aanwezigheid van een epoxyde met formule 4 van het formuleblad (waarin E^ een lage alkylgroep, een arylgroep of een aryloxyalkylgroep 2 voorstelt) onder vorming van de verbinding met formule 1, waarin E 40 een lage alkoxymethylgroep, een lage alkoxycarbonylalkoxymethylgroep 8104831 -3- of een aralkyloxymethylgroep voorstelt; (b) eventueel het produkt van trap (a) behandelt met een zuur 2 onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin E een waterstofatoom voorstelt} em ^ (c) eventueel het produkt van trap (b) in een zout omzet ter bereiding van een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

De verbindingen met formule 2, die volgens de werkwijze der onderhavige uitvinding als uitgangsmaterialen gebruikt worden, kan men bereiden door bescherming van de aminogroep in de zijketen IQ op plaats ^ van cefamycine C, omzetting van de carbamoyloxymethyl-groep op plaats 3 in de gewenste heterocyclylthiomethylgroep en bescherming van de carboxygroepen op plaats 4 en in de zijketen op plaats 7 met een alkyloxymethylgroep (waarin de alkylgroep al dan niet met een alkoxycarbonyl- of arylgroep gesubstitueerd is).

Ί5 Volgens de werkwijze der uitvinding kunnen de groepen op de plaatsen 3 en 7 van cefamycine G continu in andere gewenste groepen worden omgezet ter bereiding van verbindingen met sterkere bac-tericidewerking. De werkwijze der onderhavige werkwijze is daarom van groot industrieel belang. Zo is bijvoorbeeld 7P“cyanomethylthioacetami-20 do-7d-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-car- bonzuur (met formule 1), waarin R'’ een cyanomethylthioacetylgroep, 3 2

Ir een 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylgroep en R een waterstofatoom voorstellen) een zeer waardevol antibacterieel middel, dat beschreven is in het Britse octrooischrift 1.449.420.

•j 25 De in de verbinding met formule 2 met E aangegeven'groep is een beschermde aminogroep, bijvoorbeeld een acylgroep (E stelt een acylamidogroep voor), bijvoorbeeld een benzoyl-, p-nitrobenzoyl-, 3,5-diniteobenzoyl-, toluoyl-, p-chloorbenzoyl-, 3» 5-dichloorbenzoyl-, p-broombenzoyl-, p-t-butylbenzoyl- of acetylgroep} een alkoxycarbonyl-30 groep (E^ is alkoxycarbonylamido) b.v. een methoxycarbonyl-, etho-xycarbonyl-, isopropoxycarbonyl- of een isobutoxycarbonylgroepj een aralkylcarbonylgroep (B is aralkyloxycarbonylamido), b.v. benzyloxy-carbonyl- of p-nitrobenzyloxycarbonyl- of een ftaloylgroep (R is ftaloylamino). Beschermende aminogroepen waar in het bijzonder de 35 voorkeur aangegeven wordt zijn de p-nitrobenzoyl- en p-chlöorbenzoyl-groepen.

3

De met E in de verbindingen met formule 1 en 2 aangegeven groepen die de voorkeur verdienen zijns de 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-groep, de 1-dimethylaminoethyl-lH-tetrazol-5-ylgroep, de 5-iaeth.yl-40 1,3»4-thiadiazol«2-ylgroep en de 1-methyl-lH-1,2,3-triazol-5-yl- 8104831 -4- 2 2a groep.Groepen, die met H en R in de verbindingen met formule 1 en 2 zijn aangegeven (behalve het door R aangegeven waterstofatoom) die de voorkeur verdienen zijn de methoxymethyl-, ethoxycarbonyl-methoxymethyiL-, ethoxymethyl-, benzyloxymethyl-, p-nitrobenzyloxy-5 methyl- en p-chloorbenzyloxymethylgroepen. Hiervan wordt aan de methoxymethyl- en benzyloxymethylgroepen de voorkeur gegeven.

Men kan de carboxylgroepen op plaats 4 en in de zijketen op de 7P~plaats van de uitgangsverbinding cefamyeine C of een derivaat daarvan op de gebruikelijke wijze veresteren,.bijvoorbeeld 10 door mengen van het uitgangsmateriaal met chloormethylalkylether of. chloormethylaralkylether en toevoegen van een base aan het verkregen mengsel.

Volgens de werkwijze der uitvinding kan men de acylgroep op de 7P~plaa-ts van de verbinding met formule 2 gemakkelijk heracyle-15 ren door de verbinding met formule 2 met de verbinding met formule 3 in aanwezigheid van een epoxyde met formule 4 in een waterig halo-geenkoolwaterstofoplosmiddel in aanraking te brengen. Voorbeelden van geschikte halogeen bevattende koolwaterstofoplosmiddelen zijn methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloorethaan en trichlooretheen, 20 in het bijzonder 1,2-dichloorethaan. De hoeveelheid water in het oplosmiddel bedraagt tenminste 1 mol/mol verbinding met formule 2, bij voorkeur 1,0 tot 3,0 mol en beter nog 1,2 tot 2,5-mol/mol verbinding met formule 2.

Voorbeelden van geschikte epoxyden met formule 4 die vol-25 gens de werkwijze der uitvinding als zuurbindend middel worden gebruikt zijn propyleenoxyde, butyleenoxyde, styreenoxyde, 1,2-epoxy-3-fenoxypropaan, 1,2-epoxy-3-(p-tolyloxy)propaan en 1,2-epoxy-3-(p-chloorfenoxy)propaan, bij voorkeur 1,2-epoxy-3-fenoxypropaan. De hoeveelheid epoxyde (formule 4) bedraagt bij voorkeur 3-7 mol/mol 30 verbinding met formule 2.

De werkwijze der uitvinding kan in het algemeen toegepast worden op alle acylgroepen (voorgesteld door R^ in de verbinding met formule 1), waarbij de aard van de door R^ weergegeven groep alleen door de aard van de in het eindprodukt gewenste acylgroepen wordt 35 beperkt. Daarom dienen de aangegeven acylgroepen uitsluitend als voorbeelden en niet als beperking. Voorbeelden van geschikte door R·' in de verbindingen met formules 1 en 3 voorgestelde groepen zijn de thienylacetyl, ehlooracetyl, dichlooracetyl, broomacetyl, dibroom-acetyl en cyanomethylthioacetylgroepen. Door X voorgestelde halogeen-40 atomen in de verbinding met formule 3 waaraan de voorkeur wordt gege- 8104831 » -5- ven zijn chloor en broom. De hoeveelheid van de zure halogeniden (formule 3) bedraagt bij voorkeur 1-15 mol, of beter 5-12 mol/mol verbinding met formule 2.

Men voert trap (a) van de werkwijze der onderhavige uit-5 vinding bij voorkeur uit bij een temperatuur van 50-l00°C. Men kan het verloop van de reaktie met behulp van dunne-laag-chromatografie-technieken volgen. De reaktieduur is vanzelfsprekend afhankelijk van de temperatuur en van de reaktiemiddelen, maar in het algemeen is de reaktie na 10 min. tot 10 uren beëindigd.

10 Na de heracyleringsreaktie (trap(a)van de werkwijze der uitvinding) kan men de verkregen alkoxymethyl- (of gesubstitueerde alkoxymethyl-)estergroep op plaats 4 gemakkelijk in het vrije zuur omzetten door afdestilleren van het oplosmiddel, oplossen van het verkregen residu in een met water mengbaar oplosmiddel (b.v. methanol, 15 ethanol, aceton, tetrahydrofuran of acetonitril) en behandeling van de verkregen oplossing met een zuur, bij voorkeur een anorganisch zuur bijvoorbeeld zoutzuur of zwavelzuur. De hoeveelheid zuur bedraagt bij voorkeur 0,2 tot 1 g/g produkt van trap (a). De reaktie wordt bij voorkeur bij een temperatuur van 0-30°C uitgevoerd en 20 duurt gewoonlijk van 10 min, tot 2 uren,

Na afloop van de reaktie kan men de verbinding met formule 2 1, waarin R een waterstofatoom voörstelt, op bekende wijze uit het reaktiemedium verwijderen. Men kan bijvoorbeeld het oplosmiddel uit het reaktiemengsel afdestilleren en aan het verkregen residu diiso-25 propylether toevoegen. Desgewenst kan men behalve diisopropylether, een geschikte base (bijvoorbeeld dicyclohexylamine, dimethylbenzyl-amine, picoline of lutidine) aan het mengsel toevoegen om de gewenste verbinding in de vorm van kristallen te isoleren.

Het produkt van de werkwijze kan als bijprodukt acylamino-30 adipinezuur bevatten dat volgens de bovenaangegeven methode niet altijd verwijderd kan worden. Daarom verdient het aanbeveling het produkt van de werkwijze der uitvinding verder te behandelen om dit bijprodukt te verwijtferen. Men kan deze behandeling voor, na of inplaats van de boven voorgestelde terugwinmethode toepassen. Als de 35 nabehandeling volgt op de bovenaangegeven winning, worden de kristallen van de verbinding met formule 1 eerst in een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton opgelost. Vervolgens brengt men het reaktiemengsel of de oplossing in het organische oplosmiddel in aanraking met methanol, in aanwezigheid van een zuur om het bijpro-40 dukt acylaminoadipinezuur in de dimethylester om te zetten. De ge- 8104831 -6~ zochte verbinding met formule 1 wordt daarop als basische waterige oplossing geïsoleerd, waarbij de dimethylester van acylaminoadipinezuur in de organische fase achterblijft. De waterige fase wordt daarop aan-gezuurd en de verbinding met formule 1, waarin E een waterstofatoom 5 voorstelt, met een organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld ethylacetaat) geëxtraheerd, waardoor men de verbinding in praktisch zuivere vorm verkrijgt. Daarop wordt bij voorkeur het oplosmiddel uit dit extract afgedestilleerd en de diisopropylether en eventueel een geschikte base (zoals hierboven beschreven) toegevoegd om de gewenste verbin-10 ding in de vorm van kristallen af te zonderen.

Daarna kan het produkt desgewenst volgens één of andere bekende methode verder gezuiverd worden, bijvoorbeeld door kolom- of dunne-laag-chromatografie.

De verbinding met formule 1, waarin E een waterstofatoom 15 voorstelt, kan desgewenst volgens een bekende werkwijze in een farmaceutisch aanvaardbaar zout worden omgezet. Geschikte zouten zijn metaalzouten (bijvoorbeeld lithium-, natrium-, kalium-, calcium- of magnësiumzout'}, ammoniumzouten en de zouten van organische arninen (bijvoorbeeld cyclohexylammonium-, diisopropylammonium- of triethyl-20 ammoniumzout).

2

Men kan de verbindingen met formule 1, waarin E een lagere alkoxymethylgroep, een lagere alkoxycarbonylalkoxymethylgroep of een aralkyloxymethylgroep voorstelt, desgewenst zonder voorafgaande zuivering volgens een bekende heresteringsmethode als tussenprodukt voor 25 de bereiding van andere esters gebruiken.

De werkwijze der uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld I.

Bereiding van di(methoxymethyl)ester.

30 Men lost 3 g van het ethyl acetaat adduct van 7P~(D-5-carboxy- 5-p-ni trobenzoylaminovaleramido) -7 α-me thoxy-3- (1 -me thyl-lH-te trazol- 5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-earbonzuur op in 75 al aceton. Men koelt de verkregen oplossing in een ijsbad af tot 3°C en voegt vervolgens 0,7 ml chloormethylmethylether aan de oplossing toe. Vervolgens druppelt men 35 een oplossing van 1,16 ml triethylamine in 1Q ml aceton onder roeren binnen 20 min. in het verkregen mengsel. Nadat alles is toegevoegd roert men het mengsel nog 20 min. waarna men het neergeslagen tri-ethylaminehydrochloride door filtreren verwijdert. Men wast het neerslag met aceton, voegt het filtraat en de wasvloeistof bij elkaar en 40 concentreert door indampen onder verminderde druk. Aan het verkregen 8104831 ' -7- olieachtige residu voegt men 50 ml ethylacetaat toe en roert het mengsel "bij kamertemperatuur ongeveer 15 min. onder vorming van een kleine extra hoeveelheid neergeslagen triethylaminehydrochloride.

Men filtreert het neerslag af en wast met ethylacetaat. Men voegt het 5 filtraat en de wasvloeistof bij elkaar en dampt onder verminderde druk in tot droog, waarbij men 3»2 g van de di(methoxymethyl)ester van het uitgangsmateriaal verkrijgt.

Heraoylering,

Men lost alle verkregen di(methoxymethyl)ester op in 90 ml 10 1,2-dichloorethaan dat 120 mg water bevat. Aan de verkregen oplossing voegt men 3,2 ml 1,2-epoxy-3-fenoxypropaan en 4»5 ml monochloor-acetylchloride toe. Men kookt het mengsel vervolgens onder roeren 3 uren onder terugvloeikoeling, waarna men door indampen onder verminderde druk concentreert. Aan het verkregen residu voegt men 60 ml 15 diisopropylether toe en roert het mengsel. De bovenstaande vloeistof giet men af. Aan het olieachtige residu voegt men 60 ml aceton en 3,0 ml geconcentreerde zoutzuur toe en roert het mengsel vervolgens 45 min. bij kamertemperatuur. Na afloop van deze periode voegt men 20 ml methanol toe en roert de oplossing nog 1 uur, waarna men door 20 indampen onder verminderde druk concentreert. Aan het verkregen residu voegt men vervolgens 40 ml water en 50 ml ethylacetaat toe. De waterlaag wordt door toevoeging van poedervormig natriumbicarbonaat onder roeren op een pH-waarde van 6,5-7>0 ingesteld. Men scheidt de ethylacetaatlaag af en extraheert met een waterige oplossing van na-25 triumchloride. Men voegt het extract samen met de waterlaag.

Aan de samengevoegde waterige oplossing voegt men 50 ml ethylacetaat toe en stelt vervolgens het mengsel door toevoeging van zoutzuur in op een pH-waarde van 1,8. Men schudt het mengsel en scheidt de ethylacetaatlaag af. Men extraheert de waterlaag 2 x met ethylacetaat en 30 voegt de extrakten toe aan de ethylacetaatlaag. De samengevoegde ethylacetaatoplossingen concentreert men door indampen onder verminderde druk. Vervolgens voegt men di-isopropylether aan het residu toe en roert het mengsel onder vorming van een poeder, dat men filtreert, opnieuw met diisopropylether wast en vervolgens droogt, waarbij men 35 1,5 ë 73-chlooracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio- methyX-3-cefem-4-carbonzuur,verkrijgt.

Keraspinresonantiespectrum (deuteroaceton).

8104331 -8- & ppm 3,5 (5Η, singlet); 3,67 (2H, singlet)$ 3.98 (3H, singlet); 5 4,42 (2H, breed siaglet); 5,08 (1Ξ, singlet)?

Voorbeeld II.

Men lost 3»2 g van de volgens voorbeeld I bereide di(methoxy~ methyl)-ester op in 90 rail 1,2-dichloorethaan dat 100 mg water bevat.

10 Vervolgens voegt men 3,0 ml 1,2-epoxy-3-(p-tolyloxy)propaan en 5,0 ml cyanomethylthioacetylchloride aan de verkregen oplossing toe. Men kookt het mengsel onder roeren 2 uren onder terugvloeikoeiing, waarna men het behandelt als beschreven in voorbeeld I onder vorming van 1,4 g 7P“cy^oraethylthioacetamido-7a-methbxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-15 5-yl)-thiomethyl-3-cefem-4*carbonzuur.

Kernspinresonantiespectrum (deuteroaceton) S ppm 3,50 (3H, singlet); 3,60 (2H, singlet); 20 3,5-3,7 (2H, quartet); 3,7° (2ïï, singlet); 3.98 (3H, singlet); 4,3-4,6 (2H, quartet); 5,10 (1H, singlet).

25 Voorbeeld III.

Bereiding van di(benzyloxymethyl)ester.

Men lost 2,6 g van het ethylacetaatadduct van 7£-(D-5-car-boxy-5-p-nitrobenzoylaminovaleramido)-7a~methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4~carbonzuur op in 50 ml ace ton en voegt 30 vervolgens 1,21 g benzylchloormethylether onder roeren aan de oplossing op een ijsbad toe'. Vervolgens voegt men binnen 30 min. een oplossing van 1 ml triethylamine in 10 ml aceton druppelsgewijs aan de verkregen oplossing toe. Nadat alles is toegevoegd roert men het mengsel nog 30 min. en behandelt vervolgens zoals beschreven bij de bereiding van 35 di(methoxymethyl)ester in voorbeeld I en verkrijgt 3*12 g van de di (benzyloxymethyl) ester van het uitgangsmateriaal.

Eeracylering.

Men lost alle boven bereide di(benzyloxymethyl)ester op in 90 ral 1,2-dichloorethaan dat 100 mg water bevat. Aan de verkregen 40 oplossing voegt men 2,6 ml 1,2-epoxy-3-fenoxypropaan en 3,9 ral mono- 8104831 -9- chlooracetylchloride toe en kookt het mengsel 5 uren onder terug-vloeikoeling. Vervolgens "behandelt men het reaktiemengsél zoals • beschreven in voorbeeld I en verkrijgt 1,1 g 7 β-chlooracetamido-7<*- methoxy-3-(1-methyl-1ïï-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-carbonzuur met hetzelfde kemspinresonantiespectrum als het produkt-van voorbeeld 5 1.

S

j- -Conclusies- i i j j 8104831

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van een cefalosporinederi-vaat met formule 1 van het formuleblad (waarin R een lagere alkoxy-methylgroep, een lagere alkoxycarbonylalkoxymethylgroep, een lagere alkoxycarbonylalkoxymethylgroep, een aralkyloxymethylgroep of een wa- 5 terstofatoom; R^ een al dan niet gesubstitueerde 1H-tetrazol-5-yl-groep, een 1,3,4-thiadiazol-2-ylgroep of een 1H-1,2,3-triazol-5-yl-groepj en R^ een acylgroep voorstellen) alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men achtereenvolgens 10 (a) een verbinding met formule 2 van het formuleblad (waarin R1 een acylamidogroep, een alkoxycarbonylamidogroep, een aralkyloxy-j amido ga carbonyfgroep of een ftaloylaminogroep; R een lagere alkoxymethyl- groep, een lagere alkoxycarbonylalkoxymethylgroep of een aralkyloxymethylgroep voorstellen en R^ de bovengenoemde betekenis bezit) laat 15 reageren met een verbinding met formule 3 van het formuleblad (waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit en X een halogeenatoom voorstelt) / 4 in aanwezigheid van een verbinding met formule 4 (waarin R een lagere alkylgroep, een arylgroep of een aryloxyalkylgroep voorstelt) in een halogeen bevattend koolwaterstofoplosmiddel dat tenminste 20. mol water per mol van de verbinding met formule 2 bevat, onder vor- 2 2a ming van een verbinding met formule I, waarin R één van de door R voorgestelde groepen voorsteltj (b) desgewenst het produkt van trap (a) met een zuur laat 2 reageren ter bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R 25 een waterstofatoom voorsteltj en (c) desgewenst het produkt van trap (b) in een zout omzet ter bereiding van het farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan.

2. Werkwijze volgens conclusie 1,met het ken- X merk, dat R een l-methyl-lH-tetrazol-5-ylgroep voorstelt. 30

3· Werkwijze volgens conclusie 1 of 2,met het ken- 2a merk, dat R een methoxymethyl- of benzyloxymethylgroep voorstelt.

4. Werkwijze volgens één of meer der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de hoeveelheid water van 1-3 mol/mol verbinding met formule 2 bedraagt. 8104831 ' ’ -11-

5· Werkwijze volgens conclusie 4» m e t het k e n -me r k, dat de hoeveelheid water 1,2 tot 2,5 mol bedraagt.

6. Werkwijze volgens één of meer der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 4 propy-5 leenoxyde, butyleenoxyde, styreenoxyde, 1,2-epoxy-3-fenoxypropaan, 1,2-epoxy-3-(p-tolyloxy)propaan of 1,2-epoxy-3-(p-chloorfenoxy) propaan is.

7· Werkwijze volgens één of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 4 1,2-10 epoxy-3-fenoxypropaan is.

8. Werkwijze volgens één of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 4 met een hoeveelheid van 3-7 mol/mol van de verbinding met formule 1 gebruikt wordt. 15

9· Werkwijze volgens één of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 3 met een hoeveelheid van 1-15 mol/mol van de verbinding met formule 2 gebruikt wordt.

10. Werkwijze volgens één of meer der voorgaande conclusies, 20 met het kenmerk, dat trap (a) bij een temperatuur van 50 tot 100°C wordt uitgevoerd. i assaesa ( i i I 1 8104831