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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 die 1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methoxymethyl- oder Benzyloxymethylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wassermenge 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wassermenge von 1,2 bis 2,5 Mol beträgt.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel IV Propylenoxid, Butylenoxid, Styroloxid, 1,2-Epoxy-3phenoxypropan, 1 ,2-Epoxy-3-(p-tolyloxy)-propan oder 1 ,2-Epoxy-3-(p-chlorphenoxy)-propan eingesetzt werden.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV 1 ,2-Epoxy-3-phenoxypropan ist.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV in einer Menge von 3 bis 7 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in einer Menge von 1 bis 15 Mol der Verbindung der Formel II verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von 50 bis 100"C durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von 713-Acylamino-3-heterocyclylthiomethyl- 7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurederivaten, welche wertvolle Antibiotika sind.
Die Entdeckung von Cephamycin C, welches durch Fermentieren verschiedener Mikroorganismen erhalten werden kann, führte zur Entdeckung eines weiten Bereiches von Cephalosporinderivaten, welche im Gegensatz zu den ersten entdeckten Cephalosporinderivaten eine Methoxygruppe anstelle des Wasserstoffatoms in der 7a-Stellung aufweisen.
Cephamycin C selbst entspricht der 7p-(D-5-Amino-5-carb- oxyvaleramido)-3 -carbamoyloxymethyl-7-a-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure. Um diese Verbindung in Antibiotika von besonders wertvollen Eigenschaften überzuführen, ist es erforderlich, die in der 3-Stellung vorhandene Carbamoyloxy methylgruppe in eine Heterocyclylthiomethylgruppe überzuführen und die in der 7,13-Stellung vorhandene 5-Amino-5carboxyvalerylgruppe durch verschiedene andere Acylgruppen zu ersetzen.
Im allgemeinen geschieht dieses Verfahren mittels der folgenden Reaktionsstufen, nämlich: (a) durch Schützen der Aminogruppe in der 7ss-Seiten- kette; (b) durch Überführung der Carbamoyloxygruppe in der Seitenkette in der 3-Stellung in eine Heterocyclylthiogruppe; (c) durch Verestern der Carboxylgruppen in der 4-Stellung und in der 713-Seitenkette; und (d) durch Transacylierung des erhaltenen Produktes zwecks Überführung der so geschützten 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppe in der 7ss-Seitenkette durch eine andere erwünschte Acylgruppe.
Dabei hat sich gezeigt, dass insbesondere die letzte Arbeitsstufe Schwierigkeiten mit sich bringt. So offenbart beispielsweise die japanische Patentanmeldung Nr. 105.687/75, welche der Öffentlichkeit zur Verfügung steht und durch die Firma Kokai eingereicht worden ist, die Transacylierung unter Verwendung eines Molekularsiebes oder Zeolit, während die japanische Patentanmeldung der Firma Kokai mit der Nr. 85.386/75 die Transacylierung nach erfolgter Silylierung offenbart und die japanische Patentanmeldung Nr.20.723/80 der Firma Kokai die Transacylierung ohne Zuhilfenahme einer solchen Silylierung oder eines Katalysators erwähnt. Bei der Durchführung dieser Transacylierungsreaktionen ist es nötig, die Carboxylgruppe des Cephamycinderivates zu schützen.
Die japanische Patentanmeldung Nr.20.723/80 der Firma Kokai erwähnt als bevorzugte Schutzgruppen die Phenacyl- und Benzhydrylgruppen. Nach erfolgter Umsetzung müssen dann diese Schutzgruppen beseitigt werden. Ein Weg zur Eliminierung der Phenacylschutzgruppe besteht darin, dass man die geschützte Verbindung mit einem Kalium- oder Natriumsalz von Thiophenol umsetzt. Befindet sich aber in der 3-Stellung des Cephamycinderivates eine Heterocyclylthiomethylgruppe, so führt diese Eliminierungsreaktion zu einer Verschiebung in der Stellung der Doppelbindung des Cephemsystems, wobei ein ausserordentlich hoher Anteil an 2-Cephemisomeren im Endprodukt gebildet wird. Verwendet man für die Eliminierung einer Phenacylschutzgruppe Zink und eine Säure, so bildet sich in beachtenswerten Mengen die entsprechende Exomethylenverbindung.
Demzufolge sind die Ausbeuten an erwünschter 3 -Cephem-4-carbonsäureverbindung bei diesen Arbeitsverfahren stark verringert. Hinzu kommt, dass es schwierig ist, den Benzhydrylester in grossem Massstab herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass, sofern man die Carboxylgruppen durch Überführung in Alkoxymethyl- oder Aralkyloxymethylestergruppen schützt und die Transacylierungsreaktion unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels, das eine gewisse Wassermenge enthält, in Gegenwart eines Epoxyds als säurebildendes Mittel durchführt, das gewünschte Produkt in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden kann.
Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel:
EMI2.1
worin R eine Niederalkoxymethyl-, Niederalkoxycarbonylalkoxymethyl- oder Aralkyloxymethylgruppe oder das Wasserstoffatom bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte 1 H-Tetrazol-5-yl-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl- oder lH-1,2,3- Triazol-5-ylgruppe darstellt und R5 eine Acylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen, bei welchen R das Wasserstoffatom darstellt Gemäss einem ersten Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
worin R" eine Acylamido-, Alkoxycarbonylamido-, Aralkyloxycarbonylamido- oder Phthaloylaminogruppe und R2 eine Niederalkoxymethyl-, Niederalkoxycarbonylalkoxymethyloder Aralkyloxymethylgruppe bedeuten und R3 die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:
: R5-X (III) worin R5 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, welches mindestens 1 Mol Wasser pro Mol der besagten Verbindung der Formel II enthält, und in Gegenwart eines Epoxyds der Formel:
EMI3.2
worin R4 eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryloxyalkylgruppe bedeutet, um, wobei man zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin R eine Niederalkoxymethyl-, Niederalkoxycarbonylalkoxymethyl- oder Aralkyloxymethylgruppe bedeutet, gelangt. Das erhaltene Produkt behandelt man mit einer Säure, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin R das Wasserstoffatom darstellt. Gewünschtenfalls wird die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt, um auf diese Weise pharmazeutisch zulässige Salze solcher Verbindungen zu erhalten.
Die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial in Frage kommenden Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man die Aminogruppe an der Seitenkette in der 7-Stellung des Cephamycins C schützt, die Carbamoyloxymethylgruppe in der 3-Stellung in die gewünschte Heterocyclylthiomethylgruppe überführt und die Carboxylgruppen in der 4-Stellung und in der Seitenkette in der 7-Stellung mit einer Allryloxymethylgruppe, worin die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder einen Alkoxycarbonyl- oder Arylsubstituenten tragen kann, schützt.
Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt die kontinuierliche Umwandlung von Gruppen in den 3- und 7-Stellungen von Cephamycin C in andere erwünschte Gruppen, wodurch man zu Verbindungen mit stärkeren antibakteriellen Wirkungen gelangt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher von beträchtlichem wirtschaftlichem Wert. So hat sich beispielsweise die 7p-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy- 3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car- bonsäure der Formel I, worin Rs eine Cyanomethylthioacetylgruppe, R3 eine I -NIethyl- I H-tetrazol-5-ylgruppe und R das Wasserstoffatom bedeuten, als äusserst wertvolles antibakterielles Mittel erwiesen, wie dies aus der britischen Patentschrift Nr. 1.449.420 zu erkennen ist.
Die in den Verbindungen der Formel II durch das Symbol R' wiedergegebene Gruppe ist eine geschützte Aminogruppe.
Die Schutzgruppen können Acylgruppen (wobei R' eine Acylamidogruppe darstellt), wie z. B. Benzoyl-,p-Nitrobenzoyl, 3,5-Dinitrobenzoyl-, Toluoyl-, p-Chlorbenzoyl-, 3,5- Di- chlorbenzoyl-, p-Brombenzoyl-, p-tert.-Butylbenzoyl- oder Acetylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen (wobei R' Alkoxycarbonylamido darstellt), wie z.B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen (wobei R' Aralkyloxycarbonylamido darstellt), wie z.B. Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, oder eine Phthaloylgruppe (wobei R' Phthaloylamino darstellt), sein. Die Aminogruppe besonders schützenden Gruppen sind die p-Nitrobenzoyl- und p-Chlorbenzoylgruppen.
Durch das Symbol R3 in den Verbindungen der Formeln 1 und II wiedergegebene bevorzugte Gruppen umfassen die 1 -Methyl- 1 H-tetrazol- 5-yl-, 1 -Dimethylaminoäthyl- I H- tetrazol-5-yl-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- und l-Methyl I H-1,2,3-triazol-5-ylgruppen. Bevorzugte Gruppen für R und R2 in den Verbindungen der Formeln I und 11 (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, das durch R wiedergegeben wird) umfassen die Methoxymethyl-, Äthoxycarbonylmethoxymethyl-, Athoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrobenzyloxymethyl- und p-Chlorbenzyloxymethylgruppen. Von diesen Gruppen werden die Methoxymethyl- und Benzyloxymethylgruppen bevorzugt.
Die Veresterung der Carboxylgruppen in der 4-Stellung und in der Seitenkette in der 7,13-Stellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephamycin C oder von Derivaten davon lässt sich in an sich bekannter Weise durchführen, so z.B.
durch Vermischen des Ausgangsmaterials mit einem Chlormethylalkyläther oder einem Chlormethylaralkyläther und durch anschliessende Zugabe einer Base zum entstandenen Gemisch.
Beim erfindungsgemässen Verfahren lässt sich die Transacylierung der Acylgruppe in der 713-Stellung der Verbindungen der Formel II leicht durch Zusammenbringen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Epoxyds der Formel IV in einem wässrigen halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel durchführen. Geeignete halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlor äthan und Trichloräthylen, wobei man vor allem 1 ,2-Di- chloräthan einsetzen wird. Die im Lösungsmittel vorhandene Wassermenge beträgt mindestens 1 Mol pro Mol der besagten Verbindung der Formel II. Vorzugsweise liegt sie zwischen 1,0 bis 3,0 Mol und noch lieber zwischen 1,2 und 2,5 Mol pro Mol der besagten Verbindung der Formel II.
Für das erfindungsgemässe Verfahren als säurebindende Mittel geeignete Epoxyde der Formel IV sind Propylenoxid, Butylenoxid, Styroloxid, 1 ,2-Epoxy-3-phenoxypropan, 1 ,2-Epoxy-3-(p-tolyloxy)-propan und 1 ,2-Epoxy-3-(p-chlor phenoxy)-propan. 1 ,2-Epoxy-3 -phenoxypropan wird besonders bevorzugt. Die Menge an zu verwendendem Epoxyd der Formel IV liegt vorzugsweise bei 3 bis 7 Mol pro Mol der besagten Verbindung der Formel II.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich allgemein auf sämtliche Acylgruppen, wie sie durch R5 in der Formel I wiedergegeben sind, anwenden. Die Beschaffenheit der durch R5 wiedergegebenen Gruppe findet nur insofern eine Einschränkung, als sie davon abhängt, welche Acylgruppen letztendlich im Endprodukt erwünscht sind.
Die nachstehend erwähnten Beispiele solcher Acylgruppen haben lediglich erläuternden Charakter und sind in keiner Weise restriktiv zu bewerten. Beispiele geeigneter Gruppen, wie sie durch R5 in den Verbindungen der Formeln I und II wiedergegeben werden können, umfassen die Thienylacetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetylund Cyanomethylthioacetylgruppen. Bevorzugte Halogenatome, wie sie durch X in der Verbindung der Formel III wiedergegeben werden, sind Chlor- und Bromatome. Die Menge an verwendetem Säurehalogenid der Formel III liegt vorzugsweise zwischen 1 und 15 Mol und noch lieber zwischen 5 bis 12 Mol der besagten Verbindung der Formel II.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III beim erfindungsgemässen Verfahren erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50"C und 100 C. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Temperatur und den Reaktionsteilnehmern, doch ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von 10 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Nach der Transacylierungsreaktion, d.h. der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III, lässt sich die gebildete Alkoxymethylestergruppe bzw. die substituierte Alkoxymethylestergruppe in der 4-Stellung leicht durch Abdestillieren des Lösungsmittels, durch Lösen des entstandenen Rückstandes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, und durch anschliessende Behandlung der entstandenen Lösung mit einer Säure in die freie Säure überführen.
Die verwendete Säure ist vorzugsweise eine Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure. Die zu verwendende Säuremenge liegt vorzugsweise bei 0,2 bis 1,0 g pro g des Produktes der oben erwähnten Umsetzung. Die Spaltung der Estergruppe erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 C und 30"C, während die erforderliche Zeitdauer für diese Umsetzung im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 2 Stunden liegt.
Nach beendeter Umsetzung kann die Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsmedium gewonnen werden. So kann man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren und den entstandenen Rückstand mit Diisopropyläther versetzen. Gewünschtenfalls kann man zusätzlich zur Zugabe von Diisopropyläther eine geeignete Base, z.B. Dicyclohexylamin, Dimethylbenzylamin, Picolin oder Lutidin, dem Gemisch zugeben, um die gewünschte Verbindung in Kristallform zu isolieren.
Die erfindungsgemässen Produkte können als Nebenprodukt eine Acylaminoadipinsäure enthalten, die man nicht in allen Fällen nach der oben vorgeschlagenen Methode zu entfernen braucht. Man wird aber vorzugsweise das erfindungsgemäss anfallende Produkt einer weiteren Behandlung unterwerfen, um eben dieses Nebenprodukt zu entfernen. Diese zusätzliche Behandlung kann vor, nach oder anstelle des oben vorgeschlagenen Rückgewinnungsverfahrens erfolgen.
Findet diese Weiterbehandlung nach dem oben erwähnten Rückgewinnungsverfahren statt, so werden die aus einer Verbindung der Formel I bestehenden Kristalle zuerst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, aufgelöst. Das Reaktionsgemisch oder die Lösung im organischen Lösungsmittel wird hierauf mit Methanol in Gegenwart einer Säure behandelt, um die als Nebenprodukt vorhandene Acylaminoadipinsäure in den entsprechenden Dimethylester überzuführen. Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden hierauf in basischen, wässrigen Lösungen isoliert, wobei der Dimethylester der Acylaminoadipinsäure in der organischen Phase verbleibt.
Die wässrige Lösung wird hierauf angesäuert, und die Verbindungen der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, werden dann mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert, wobei man die gewünschten Verbindungen in im wesentlichen reiner Form erhält. Das Lösungsmittel wird hierauf vorzugsweise aus diesem Extrakt abdestilliert, worauf man Diisopropyläther und gegebenenfalls eine geeignete Base, wie sie schon beschrieben worden ist, hinzugibt, um die gewünschten Verbindungen in Kristallform zu erhalten.
Gewünschtenfalls kann man das so erhaltene Produkt durch an sich bestens bekannte, verschiedenartige Techniken, z.B. durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiterreinigen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, können durch übliche Salzbildungsmethoden in pharmazeutisch zulässige Salze übergeführt werden. Geeignete Salze sind die Metallsalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, die Ammoniumsalze und die Salze von organischen Aminen, z.B. die Cyclohexylammonium-, Diisopropylammoniumoder Triäthylammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Niederalkoxymethylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylalkoxymethylgruppe oder eine Aralkyloxymethylgruppe bedeutet, können gewünschtenfalls direkt ohne dazwischenliegende Reinigung als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Estern eingesetzt werden, wobei man sich der bestens bekannten Transveresterungstechniken bedient.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne indessen darauf beschränkt zu sein.
Beispiel I
Hestellung des Di-(methoxymethyl)-esters
3 g des Äthylacetat-Adduktes der 7ss-(D-5-Carboxy-5-p- nitrobenzoylaminovaleramido)-7a-methoxy-3 -(1 -methyl1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure wurden in 75 ml Aceton gelöst. Die entstandene Lösung wurde in einem Eisbad auf 3"C gekühlt und hierauf mit 0,7 ml Chlormethylmethyläther versetzt. Dann wurde die entstandene Mischung unter Rühren innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,16 ml Triäthylamin in 10 ml Aceton versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt, worauf man das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernte. Der Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck durch Eindampfen eingeengt. Der ent standene ölige Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat versetzt und das Gemisch während ungefähr 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine geringe weitere Menge an ausgefälltem Triäthylaminhydrochlorid erhielt.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 3,2 g des Di-(methoxymethyl)-esters des Ausgangsmaterials erhielt
Transacylierung
Die gesamte Menge an nach den obigen Angaben erhaltenem Di-(methoxymethyl)-ester wurde in 90 ml 1,2-Dichlor äthan, welches 120 mg Wasser enthielt, gelöst 3,2 ml 1 ,2-Epoxy-3-phenoxypropan und 4,5 ml Monochloracetylchlorid wurden der entstandenen Lösung hinzugegeben.
Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man es durch Eindampfen unter vermindertem Druck einengte. Der entstandene Rückstand wurde mit 60 ml Diisopropyläther versetzt und das Gemisch gerührt. Die obenauf schwimmende Flüssigkeit wurde abdekantiert. Der ölige Rückstand wurde mit 60 ml Aceton und 3,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch alsdann bei Zimmertemperatur während 45 Minuten gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitdauer gab man 20 ml Methanol hinzu und rührte die Lösung während einer weiteren Stunde, worauf man sie unter vermindertem Druck durch Eindampfen einengte. Der entstandene Rückstand wurde dann mit 40 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat versetzt.
Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von pulverigem Natriumbicarbonat unter Rühren auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde hierauf abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit der wässrigen Schicht vereinigt.
Die vereinigte wässrige Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat versetzt und das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt. Dann wurde das Gemisch geschüttelt und hierauf die Äthylacetatschicht abgetrennt.
Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden der Äthylacetatschicht hinzugegeben. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Diisopropyläther wurde hierauf dem Rückstand zugegeben und das Gemisch gerührt, wobei man zu einem Pulver gelangte, das man durch Filtrieren sammelte, mit weiteren Mengen Diisopropyläther wusch und hierauf trocknete. Auf diese Weise erhielt man 1,5 g 75-Chloracetamido-7a-methoxy-3-(1- methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carbon- säure.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton) 6 ppm: 3,5 (3H, Singulett); 3,67 (2H, Singulett); 3,98 (3H, Singulett); 4,42 (2H, breites Singulett); 5,08 (1H, Singulett)
Beispiel 2
3,2 g des nach den Angaben gemäss Beispiel 1 synthetisierten Di-(methoxymethyl)-esters wurden in 90 ml 1,2-Di- chloräthan, welches 100 mg Wasser enthielt, gelöst. Hierauf wurde die so erhaltene Lösung mit 3,0 ml 1,2-Epoxy-3-(ptolyloxy)-propan und 5,0 ml Cyanomethylthioacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 2 Stunden und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das entstandene Produkt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelte.
Auf diese Weise erhielt man 1,4 g 75-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl- I H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton) Gppm: 3,50 (3H, Singulett); 3,60 (2H, Singulett); 3,5-3,7 (2H, Quartett); 3,70 (2H, Singulett); 3,98 (3H, Singulett); 4,3-4,6 (2H, Quartett); 5,10 (in, Singulett)
Beispiel 3
Herstellung des Di-(benzyloxymethyl)-esters
2,6 g des Äthylacetat-Addukts der 7B-(D-5-Carboxy-5- nitrobenzoylaminovaleramido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- I H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 50 ml Aceton gelöst und diese Lösung hierauf unter Rühren im Eisbad mit 1,21 g Benzylchlormethyläther versetzt. Hierauf wurde eine Lösung von 1 ml Triäthylamin in 10 ml Aceton tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu der so entstandenen Lösung hinzugegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf in gleicher Weise, wie dies in Beispiel 1 im Zusammenhang mit der Herstellung des Di-(methoxymethyl)-esters beschrieben worden ist, behandelt. Auf diese Weise erhielt man 3,12 g des Di-(benzyloxymethyl)-esters des Ausgangsmaterials.
Transacylierung
Die Gesamtmenge an nach obigen Angaben erhaltenem Di-(benzyloxymethyl)-ester wurde in 90 ml 1,2-Dichlor äthan, enthaltend 100 mg Wasser, gelöst. Dann wurde die entstandene Lösung mit 2,6 ml 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan und 3,9 ml Monochloracetylchlorid versetzt und das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,1 g 713-Chlor- acetamido-7o-methoxy-3-(l -methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Dieses Produkt zeigte das gleiche magnetische Kernresonanzspektrum wie das Produkt gemäss Beispiel 1.
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3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R3 represents the 1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl group.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R2 represents a methoxymethyl or benzyloxymethyl group.
5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the amount of water is 1 to 3 moles per mole of the compound of formula II.
6. The method according to claim 5, characterized in that the amount of water is from 1.2 to 2.5 mol.
7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that as compounds of the formula IV propylene oxide, butylene oxide, styrene oxide, 1,2-epoxy-3phenoxypropane, 1, 2-epoxy-3- (p-tolyloxy) propane or 1, 2-epoxy-3- (p-chlorophenoxy) propane can be used.
8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula IV is 1, 2-epoxy-3-phenoxypropane.
9. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula IV is used in an amount of 3 to 7 moles per mole of the compound of formula II.
10. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula III is used in an amount of 1 to 15 moles of the compound of formula II.
11. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the reaction of the compound of formula II with the compound of formula III is carried out at a temperature of 50 to 100 "C.
The present invention relates to new processes for the preparation of 713-acylamino-3-heterocyclylthiomethyl-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, which are valuable antibiotics.
The discovery of cephamycin C, which can be obtained by fermenting various microorganisms, led to the discovery of a wide range of cephalosporin derivatives which, in contrast to the first cephalosporin derivatives discovered, have a methoxy group instead of the hydrogen atom in the 7a position.
Cephamycin C itself corresponds to 7p- (D-5-amino-5-carb-oxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-a-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid. In order to convert this compound into antibiotics with particularly valuable properties, it is necessary to convert the carbamoyloxy methyl group present in the 3-position to a heterocyclylthiomethyl group and to replace the 5-amino-5-carboxyvaleryl group present in the 7.13 position with various other acyl groups.
In general, this process occurs through the following reaction steps, namely: (a) by protecting the amino group in the 7ss side chain; (b) by converting the carbamoyloxy group in the side chain in the 3-position to a heterocyclylthio group; (c) by esterifying the carboxyl groups in the 4-position and in the 713 side chain; and (d) by transacylating the product obtained to convert the thus protected 5-amino-5-carboxyvaleryl group in the 7ss side chain to another desired acyl group.
It has been shown that the last stage in particular presents difficulties. For example, Japanese Patent Application No. 105.687 / 75, which is available to the public and filed by Kokai, discloses transacylation using a molecular sieve or zeolite, while Kokai's Japanese Patent Application No. 85,386 / 75 discloses the transacylation after silylation, and Japanese Patent Application No. 20.723 / 80 by Kokai mentions the transacylation without the aid of such a silylation or a catalyst. When carrying out these transacylation reactions, it is necessary to protect the carboxyl group of the cephamycin derivative.
Japanese patent application No. 20.723 / 80 by Kokai mentions phenacyl and benzhydryl groups as preferred protective groups. After implementation, these protective groups must then be removed. One way to eliminate the phenacyl protecting group is to react the protected compound with a potassium or sodium salt of thiophenol. However, if there is a heterocyclylthiomethyl group in the 3-position of the cephamycin derivative, this elimination reaction leads to a shift in the position of the double bond of the cephem system, with an extraordinarily high proportion of 2-cephemisomers being formed in the end product. If zinc and an acid are used to eliminate a phenacyl protective group, the corresponding exomethylene compound is formed in remarkable amounts.
As a result, the yields of the desired 3-cephem-4-carboxylic acid compound are greatly reduced in these processes. In addition, it is difficult to produce the benzhydryl ester on a large scale.
It has now surprisingly been found that if the carboxyl groups are protected by conversion to alkoxymethyl or aralkyloxymethyl ester groups and the transacylation reaction is carried out using a halogenated hydrocarbon solvent containing a certain amount of water in the presence of an epoxide as an acid-generating agent, the desired product is obtained in excellent yield can be obtained.
Accordingly, the present invention relates to processes for the preparation of cephalosporin derivatives of the formula:
EMI2.1
where R is a lower alkoxymethyl, lower alkoxycarbonylalkoxymethyl or aralkyloxymethyl group or the hydrogen atom, R3 is a substituted or unsubstituted 1 H-tetrazol-5-yl-, 1, 3,4-thiadiazol-2-yl or 1H-1,2,3 Represents triazol-5-yl group and R5 represents an acyl group, and pharmaceutically acceptable salts of these compounds in which R represents the hydrogen atom. According to a first method, a compound of the formula:
EMI3.1
wherein R "is an acylamido, alkoxycarbonylamido, aralkyloxycarbonylamido or phthaloylamino group and R2 is a lower alkoxymethyl, lower alkoxycarbonylalkoxymethyl or aralkyloxymethyl group and R3 has the above meaning, with a compound of the formula:
: R5-X (III) in which R5 has the above meaning and X represents a halogen atom, in the presence of a halogenated hydrocarbon which contains at least 1 mole of water per mole of the said compound of the formula II and in the presence of an epoxide of the formula:
EMI3.2
wherein R4 represents a lower alkyl group, an aryl group or an aryloxyalkyl group, whereby to arrive at a compound of formula I, wherein R represents a lower alkoxymethyl, lower alkoxycarbonylalkoxymethyl or aralkyloxymethyl group. The product obtained is treated with an acid to give a compound of formula I in which R represents the hydrogen atom. If desired, the carboxylic acid obtained is converted into a salt in order to obtain pharmaceutically acceptable salts of such compounds in this way.
The compounds of formula II which are suitable as starting material in the present process can be obtained by protecting the amino group on the side chain in the 7-position of cephamycin C, converting the carbamoyloxymethyl group in the 3-position to the desired heterocyclylthiomethyl group and converting the carboxyl groups in the 4-position and in the side chain in the 7-position with an allryloxymethyl group, in which the alkyl group can be unsubstituted or can carry an alkoxycarbonyl or aryl substituent.
The process according to the invention permits the continuous conversion of groups in the 3- and 7-positions of cephamycin C into other desired groups, which leads to compounds with stronger antibacterial effects. The process according to the invention is therefore of considerable economic value. For example, 7p-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy- 3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carbonic acid of formula I, in which Rs is a cyanomethylthioacetyl group, R3 is an I -NIethyl- I H-tetrazol-5-yl group and R is the hydrogen atom, proven to be an extremely valuable antibacterial agent, as can be seen from British Patent No. 1,449,420.
The group represented by the symbol R 'in the compounds of formula II is a protected amino group.
The protecting groups can be acyl groups (where R 'represents an acylamido group), such as. B. benzoyl, p-nitrobenzoyl, 3,5-dinitrobenzoyl, toluoyl, p-chlorobenzoyl, 3,5-di-chlorobenzoyl, p-bromobenzoyl, p-tert-butylbenzoyl or acetyl groups, alkoxycarbonyl groups ( where R 'represents alkoxycarbonylamido), such as Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl or isobutoxycarbonyl groups, aralkyloxycarbonyl groups (where R 'represents aralkyloxycarbonylamido) such as e.g. Benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl groups, or a phthaloyl group (where R 'represents phthaloylamino). The groups protecting the amino group in particular are the p-nitrobenzoyl and p-chlorobenzoyl groups.
Preferred groups represented by the symbol R3 in the compounds of the formulas 1 and II include the 1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl, 1-dimethylaminoethyl-I H-tetrazol-5-yl, 5-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl and l-methyl I H-1,2,3-triazol-5-yl groups. Preferred groups for R and R2 in the compounds of formulas I and 11 (except for the hydrogen atom represented by R) include the methoxymethyl, ethoxycarbonylmethoxymethyl, athoxymethyl, benzyloxymethyl, p-nitrobenzyloxymethyl and p-chlorobenzyloxymethyl groups. Of these groups, the methoxymethyl and benzyloxymethyl groups are preferred.
The esterification of the carboxyl groups in the 4-position and in the side chain in the 7.13-position of the cephamycin C used as starting material or of derivatives thereof can be carried out in a manner known per se, e.g.
by mixing the starting material with a chloromethyl alkyl ether or a chloromethyl aralkyl ether and then adding a base to the resulting mixture.
In the process according to the invention, the transacylation of the acyl group in the 713 position of the compounds of the formula II can easily be carried out by bringing a compound of the formula II into contact with a compound of the formula III in the presence of an epoxide of the formula IV in an aqueous halogenated hydrocarbon solvent. Suitable halogenated hydrocarbon solvents are methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and trichlorethylene, with 1,2-dichloroethane in particular being used. The amount of water present in the solvent is at least 1 mole per mole of said compound of formula II. It is preferably between 1.0 to 3.0 moles and more preferably between 1.2 and 2.5 moles per mole of said compound of formula II .
Epoxides of the formula IV which are suitable as acid-binding agents for the process according to the invention are propylene oxide, butylene oxide, styrene oxide, 1, 2-epoxy-3-phenoxypropane, 1, 2-epoxy-3- (p-tolyloxy) propane and 1, 2-epoxy -3- (p-chlorophenoxy) propane. 1,2-Epoxy-3-phenoxypropane is particularly preferred. The amount of epoxy of formula IV to be used is preferably 3 to 7 moles per mole of said compound of formula II.
The process according to the invention can generally be applied to all acyl groups as represented by R5 in formula I. The nature of the group represented by R5 is only limited insofar as it depends on which acyl groups are ultimately desired in the end product.
The examples of such acyl groups mentioned below are only illustrative and are in no way to be interpreted restrictively. Examples of suitable groups as can be represented by R5 in the compounds of the formulas I and II include the thienylacetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl and cyanomethylthioacetyl groups. Preferred halogen atoms, as represented by X in the compound of formula III, are chlorine and bromine atoms. The amount of acid halide of formula III used is preferably between 1 and 15 moles and more preferably between 5 and 12 moles of said compound of formula II.
The reaction of the compounds of the formulas II and III in the process according to the invention is preferably carried out at a temperature between 50 ° C. and 100 C. The progress of the reaction can be followed by thin layer chromatography. The time required for the reaction varies depending on the temperature and the reactants, however, the reaction is generally complete within 10 minutes to 10 hours.
After the transacylation reaction, i.e. the reaction of the compounds of the formulas II and III, the alkoxymethyl ester group or the substituted alkoxymethyl ester group formed in the 4-position can easily be distilled off by solvent, by dissolving the resulting residue in a water-miscible solvent, e.g. Convert methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran or acetonitrile, and then treat the resulting solution with an acid to the free acid.
The acid used is preferably a mineral acid, e.g. Hydrochloric acid or sulfuric acid. The amount of acid to be used is preferably 0.2 to 1.0 g per g of the product of the above-mentioned reaction. The ester group is preferably cleaved at a temperature between 0 ° C. and 30 ° C., while the time required for this reaction is generally between 10 minutes and 2 hours.
After the reaction has ended, the compound of the formula I in which R represents the hydrogen atom can be obtained from the reaction medium in a manner known per se. For example, the solvent can be distilled off from the reaction mixture and the residue formed can be mixed with diisopropyl ether. If desired, in addition to the addition of diisopropyl ether, a suitable base, e.g. Add dicyclohexylamine, dimethylbenzylamine, picoline or lutidine to the mixture to isolate the desired compound in crystal form.
The products according to the invention can contain an acylaminoadipic acid as a by-product, which need not be removed in all cases by the method proposed above. However, the product obtained according to the invention is preferably subjected to a further treatment in order to remove this by-product. This additional treatment can be done before, after, or instead of the recovery process suggested above.
If this further treatment takes place according to the recovery process mentioned above, the crystals consisting of a compound of formula I are first in a suitable organic solvent, such as e.g. Acetone, dissolved. The reaction mixture or the solution in the organic solvent is then treated with methanol in the presence of an acid in order to convert the acylaminoadipic acid present as a by-product into the corresponding dimethyl ester. The desired compounds of the formula I are then isolated in basic, aqueous solutions, the dimethyl ester of acylaminoadipic acid remaining in the organic phase.
The aqueous solution is then acidified and the compounds of formula I, wherein R represents the hydrogen atom, are then washed with an organic solvent, e.g. Ethyl acetate extracted to give the desired compounds in substantially pure form. The solvent is then preferably distilled off from this extract, whereupon diisopropyl ether and, if appropriate, a suitable base, as has already been described, are added in order to obtain the desired compounds in crystal form.
If desired, the product so obtained can be obtained by various techniques well known per se, e.g. purify by column chromatography or by thin layer chromatography.
The compounds of the formula I in which R represents the hydrogen atom can be converted into pharmaceutically acceptable salts by customary salt formation methods. Suitable salts are the metal salts, e.g. the lithium, sodium, potassium, calcium or magnesium salts, the ammonium salts and the salts of organic amines, e.g. the cyclohexylammonium, diisopropylammonium or triethylammonium salts.
The compounds of formula I, wherein R represents a lower alkoxymethyl group, a lower alkoxycarbonylalkoxymethyl group or an aralkyloxymethyl group, can, if desired, be used directly as intermediates for the preparation of other esters without intermediate purification, using the well known transesterification techniques.
The invention is illustrated by the following examples without, however, being restricted thereto.
Example I
Preparation of the di (methoxymethyl) ester
3 g of the ethyl acetate adduct of 7ss- (D-5-carboxy-5-p-nitrobenzoylaminovaleramido) -7a-methoxy-3 - (1-methyl1 H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4- carboxylic acid was dissolved in 75 ml acetone. The resulting solution was cooled in an ice bath to 3 ° C. and then 0.7 ml of chloromethyl methyl ether was added. Then, with stirring, a solution of 1.16 ml of triethylamine in 10 ml of acetone was added to the resulting mixture over the course of 20 minutes After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 20 minutes, after which the precipitated triethylamine hydrochloride was removed by filtration, and the precipitate was washed with acetone.
The filtrate and the wash water were combined and concentrated by evaporation under reduced pressure. The resulting oily residue was mixed with 50 ml of ethyl acetate and the mixture was stirred at room temperature for about 15 minutes, whereby a small additional amount of triethylamine hydrochloride was obtained.
The precipitate was isolated by filtration and washed with ethyl acetate. The filtrate and wash water were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to give 3.2 g of the di (methoxymethyl) ester of the starting material
Transacylation
The total amount of di (methoxymethyl) ester obtained according to the above was dissolved in 90 ml of 1,2-dichloroethane, which contained 120 mg of water, 3.2 ml of 1,2-epoxy-3-phenoxypropane and 4. 5 ml of monochloroacetyl chloride were added to the resulting solution.
The mixture was then heated to boiling under reflux for 3 hours, after which it was concentrated by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was mixed with 60 ml of diisopropyl ether and the mixture was stirred. The liquid floating on top was decanted. 60 ml of acetone and 3.0 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the oily residue and the mixture was then stirred at room temperature for 45 minutes. After this period, 20 ml of methanol was added and the solution was stirred for a further hour, after which it was concentrated by evaporation under reduced pressure. The resulting residue was then mixed with 40 ml of water and 50 ml of ethyl acetate.
The aqueous layer was adjusted to pH 6.5 to 7.0 by adding powdery sodium bicarbonate with stirring. The ethyl acetate layer was then separated and extracted with an aqueous sodium chloride solution. The extract was combined with the aqueous layer.
The combined aqueous solution was mixed with 50 ml of ethyl acetate and the mixture was adjusted to a pH of 1.8 by adding hydrochloric acid. Then the mixture was shaken and then the ethyl acetate layer was separated.
The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and the extracts were added to the ethyl acetate layer. The combined ethyl acetate solutions were concentrated by evaporation under reduced pressure. Diisopropyl ether was then added to the residue and the mixture was stirred to give a powder which was collected by filtration, washed with further amounts of diisopropyl ether and then dried. In this way, 1.5 g of 75-chloroacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were obtained.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuteroacetone) 6 ppm: 3.5 (3H, singlet); 3.67 (2H, singlet); 3.98 (3H, singlet); 4.42 (2H, broad singlet); 5.08 (1H, singlet)
Example 2
3.2 g of the di (methoxymethyl) ester synthesized as described in Example 1 were dissolved in 90 ml of 1,2-dichloroethane, which contained 100 mg of water. The solution thus obtained was mixed with 3.0 ml of 1,2-epoxy-3- (ptolyloxy) propane and 5.0 ml of cyanomethylthioacetyl chloride. The mixture was heated to boiling with reflux for 2 hours, after which the resulting product was treated in the manner described in Example 1.
In this way, 1.4 g of 75-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyl-I H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were obtained.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Deuteroacetone) Gppm: 3.50 (3H, singlet); 3.60 (2H, singlet); 3.5-3.7 (2H, quartet); 3.70 (2H, singlet); 3.98 (3H, singlet); 4.3-4.6 (2H, quartet); 5.10 (in, singlet)
Example 3
Preparation of the di (benzyloxymethyl) ester
2.6 g of the ethyl acetate adduct of 7B- (D-5-carboxy-5-nitrobenzoylaminovaleramido) -7a-methoxy-3- (1-methyl-I H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylic acid was dissolved in 50 ml of acetone and 1.21 g of benzylchloromethyl ether were added to this solution while stirring in an ice bath. A solution of 1 ml of triethylamine in 10 ml of acetone was then added dropwise to the resulting solution over the course of 30 minutes.
After the addition had ended, the mixture was stirred for a further 30 minutes and then treated in the same manner as described in Example 1 in connection with the preparation of the di- (methoxymethyl) ester. In this way, 3.12 g of the di (benzyloxymethyl) ester of the starting material was obtained.
Transacylation
The total amount of di (benzyloxymethyl) ester obtained according to the above was dissolved in 90 ml of 1,2-dichloroethane containing 100 mg of water. Then 2.6 ml of 1,2-epoxy-3-phenoxypropane and 3.9 ml of monochloroacetyl chloride were added to the resulting solution and the mixture was heated to boiling under reflux for 3 hours. The reaction mixture was then treated in the same manner as in Example 1, giving 1.1 g of 713-chloroacetamido-7o-methoxy-3- (1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3 -cephem-4-carboxylic acid was obtained. This product showed the same nuclear magnetic resonance spectrum as the product according to Example 1.