SE435183B - Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat - Google Patents

Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat

Info

Publication number
SE435183B
SE435183B SE7907454A SE7907454A SE435183B SE 435183 B SE435183 B SE 435183B SE 7907454 A SE7907454 A SE 7907454A SE 7907454 A SE7907454 A SE 7907454A SE 435183 B SE435183 B SE 435183B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
cephem
carboxylic acid
methyl
reference example
mixture
Prior art date
Application number
SE7907454A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7907454L (sv
Inventor
S Tsushima
M Sendai
M Shiraishi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2315875A external-priority patent/JPS5837316B2/ja
Priority claimed from JP3375975A external-priority patent/JPS5951553B2/ja
Priority claimed from JP3471475A external-priority patent/JPS5951554B2/ja
Priority claimed from JP127476A external-priority patent/JPS5283869A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of SE7907454L publication Critical patent/SE7907454L/sv
Publication of SE435183B publication Critical patent/SE435183B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

àsovusa-s i? COOH eller -CH \oH som kan vara substituerade med en nitrogrupp, eller ett salt därav. _ , Cefalosporinderivat med en 3-hydroximetylgrupp har hittills 'endast kunnat framställas genom enzymatisk spjälkning av 3-acetyl~ gruppen ur 3-acetoximetylcefalosporiner eller genom att separera dem från jäsningsbiprodukten vid jäsning av cefalosporin C. Under 'senare tid har det blivit möjligt att framställa 7~(d-5-amino- -5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra (desacetylcefalosporin C, DCPC) i hög titer genom jäsning (amerikanska patentskriften 3 926 726, Nature New Biology, 246, 154 (1963) ) och jämte cefalosporin C har denna substans blivit eftertraktad som utgångsmaterial för framställning av cefalosporin-š föreningar med kraftigare antibiotisk verkan.
Man har emellertid ansett det svårt att acylera 3-hydroxi- metylgruppen i 3-hydroximetylföreningen (cefalosporadesinsyra).
Exempelvis har rapporterats (Van Heyningen: J.Med.Chem., 8, 22 (1965), Advan. Drug.Res., 4, 28 (1968)) att O-acylering av cefalosporadesinsyra endast varit möjlig med användning av ett stort överskott av aroylklorid (utbyte 32-57%) och att man genom att använda keten, alifatisk syraklorid eller ättiksyraanhydrid till stånd 0-acyleringen, eller inducerat en lakto- Chem. 13, 1114 (1970) har Kukolja för syntes av O-acyloximetyl- ej kan få nisering. I publikationen J.Med. rapporterat en kringgående metod cefalosporiner, som består i att man O-acylerar en 3-hydroximetyl- den senare isomeriseras till patentskriften 3.532.694 och 33080/1975 beskriver ett för- farande, där man för att förhindra laktoniseringsreaktionen först -2-cefemförening och sedan låter 3-cefemförening. Den amerikanska den japanska patentpublikationen skyddar 4-karboxylgruppen i cefalosporadesinsyran genom exempelvis förestring och därefter utför O-acyleringen. I den japanska 7907454 -8 utläggningsskriften 42792/1972 beskrives ett förfarande, som består i att man 0-acylerar cefalosporadesinsyra med azolid.
Dessa förfaranden är emellertid ej kommersiellt användbara då de ger mycket låga utbyten och/eller innefattar besvärliga och tidsödande procedurer och/eller dyrbara reagens. Exempelvis kan ej förestringen av cefalosporadesinsyran åstadkommas genom en vanlig förestringsprocess, vid vilken omlagringen av dubbelbind- ningen eller laktoniseringen dominerar. Även om det är möjligt att införa sådana begränsade grupper som metyl, etyl, difenylmetyi, bensyl etc. med hjälp av diazoföreningar, såsom diazometan, diazo- etan, difenyldiazometan, fenyldiazometan etc., är det svårt att efter 3-acylering deestrifiera föreningen utan åtföljande sido- reaktioner, såsom klyvning av/9-laktamringen eller förflyttning av dubbelbindningen.
Reaktionen, vid vilken B-acyloximetylgriippen i en cefalo- sporinförening substitueras med ett nukleofilt reagens, åtföljd å andra sidan av en icke önskvärd sönderdelning av utgångsmateria- let, mellanprodukten och slutprodukten under reaktionens lopp och även utsträckt reaktionstid, vilket leder till låga utbyten (A.B. Taylor, J.Chem.Soc., 7020 (1965)). Det har därför varit ett önskemål att få fram derivat, som uppvisar en grupp, som lättare kan substitueras än acetoxigruppen.
För att övervinna ovannämnda problem har omfattande forsk~ ningsverksamhet företagits, som lett fram till att det lyckats att syntetisera föreningarna (I) och det har visat sig att före- ningarna I eller salter därav undergår den önskade substitutionen med en nukleofil förening med stor lätthet. Uppfinningen baserar sig på denna upptäckt.
Av föreningarna II kan föreningarna, i vilka W betecknar en acetonylgrupp, framställas genom att omsätta en förening med den allmänna formeln (III) COOH 7907454-8 4 i vilken R2 betecknar väte eller en acylgrupp med diketen.
Diketenen kan lika väl användas i form av en addukt med aceton, 'acetofenon eller liknande. Detta är en ekvimolär reaktion, vilket innebär att den önskade reaktionen kan åstadkommas med användning av föreningen IIIoch diketen i ekvimolära proportio- ner. För att förhindra eventuell sönderdelning av diketenen, som skulle kunna äga rum i närvaro av vatten eller alkohol, kan man emellertid använda ett överskott av diketen. Normalt kan denna reaktion med framgång genomföras genom att låta en 3- hydroximetylcefalosporin (III) och diketen inverka på varandra i ett lämpligt inert lösningsmedel vid en temperatur mellan -300 och 40°C. Som lämpligt inert lösningsmedel kan man använda sådana lösningsmedel som diklormetan, kloroform, dikloretan, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, acetonitrilf etylacetat, aceton, dioxan, eter med flera och olika blandningar av dessa lösningsmedel. Reaktionen mellan diketen och 3-hydroxi- metylcefalosporin III försiggår med hög hastighet men man får ha ¿ i beaktande att reaktionshastigheten något beror av reaktions- å temperaturen och för att säkerställa att reaktionen går till fullbordan genomföres reaktionen vanligen under en tidsperiod av 0,5-15 timmar. Vid behov kan man tillsätta en amin, såsom tri- l etylamin, till reaktionssystemet eller, då utgångsmaterialet III är ett alkalimetallsalt, kan en ekvivalent av t.ex. trietylhydro= klorid tillsättas för att åstadkomma en saltbildning innan den ¿ önskade reaktionen äger rum.
När W betecknar OOH kæuföreningen framställas genom att omsätta en 3-hydroximetylcefalosporin III med en förening med den allmänna formeln (IV) C ; där X betecknar dekarboxylatdelen av W. U Som exempel på föreningar (IV) må nämnas maleinsyraanhydrid, 79-074514-8 bärnstenssyraanhydrid, ftalsyraanhydrid, glutarsyraanhydrid, diglykolsyraanhydrid, tiodiglykolsyraanhydrid, p-klorfenylbärn~ stenssyraanhydrid, metylenbärnstenssyraanhydrid, 3-nitroftalsyra- anhydrid, trimellitsyraanhydrid och isatoinsyraanhydrid.
Reaktionen mellan föreningen III och föreningen IV genomföres med fördel i närvaro av ett lämpligt inert lösnings- medel av samma slag som användes i reaktionen ovan. De stökio- metriska proportionerna mellan reaktanterna, reaktionstemperaturen och andra reaktionsbetingelser kan också sammanfalla med de som användes för ovan beskrivna reaktion.
-CH Föreningen, i vilken W betecknar \\0H kan framställas genom att omsätta en 3-hydroximetylcefalosporin III med en förening med den allmänna formeln ”Ci” M x\ /3 O - C \\ O i vilken X betecknar dehydroxidelen av W.
Som exempel på föreningar V kan nämnas O-karboximandel- syraanhydrid, 0-karboxi-d-hydroxipropionsyraanhydrid, O-karboxi- 76-hydroxipropionsyraanhydrid , O-karboxi-3-metyl-s alicylsyraanhydrid , Ö-karboxi-3-metylsalicylsyraanhydrid, O-karboxi-($-hydroxi-d-fenyl)- -propionsyraanhydrid, O-karboxi-fix-hydroxi7Ö-fenyl)-propionsyra- anhydrid, m.fl.
Betingelserna vid reaktionen mellan föreningen III och föreningen V är desamma som användes vid ovan angivna reaktioner.
När utgångsföreningen III har en oskyddad aminogrupp kan reaktionen med diketen, föreningen IV eller föreningen V utföras så att såväl 3-hydroxigruppen som aminogruppen samtidigt acyleras av samma acylgrupper.
Den sålunda erhållna föreningen II eller ett salt därav överföres till föreningen I eller motsvarande salt därav. Det- ta sker genom avspjälkning av acylgruppen represgntera¿ av R1 1907454-à på i och för sig känt sätt (t.ex. medelst någon av de metoder som anges i de japanska patentpublikationerna 13862/1966 och 40899/1970, japanska utläggningsskrifterna 34387/1972, 95292/1975 och 96591/1975, japanska patentpublikationen 35079/1975 och amerikanska patentskriften 3.632.578).
Föreningarna (I) och deras salter är användbara som viktiga mellanprodukter för syntes av olika cefalosporinanti- biotika.
Aminogruppen och gruppen -OCOW kan modifieras på olika sätt. Exempelvis kan man i föreningarna I eller deras salter införa en förening med ovannämnt slag som exempel på R; som 6- eller 7-substituenter i penicillin- eller cefalo- sporinföreningar genom att dessförinnan aktivera desama på känt sätt. Sålunda kan t.ex. föreningen, i vilken Rl betecknar _ 4-halogen-3-oxo-butyryl, erhållas genom att omsätta nämnda fö- Ã rening med en 4-halogen-3-oxobutyrylhalogenid, vilken i sin tur kan omsättas med tiokarbamid för erhållande av motsvarande 7-[?-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamid§]förening. Ehuru i nå- gon mån beroende av typen av 3-substituent uppvisar dessa fö- reningar genomgående utmärkt antibiotisk verkan. Exempelvis är föreningen med l-metyltetrazol-5-yltiometyl i 3-position särskilt användbara och ungefär samma effekt uppnås med denna förening vid en dos, som är ca 1/5 av den för cefazolin.
Uppfinningen belyses närmare nedan i anslutning 5 till exempel. Hartser benämnda "Amberlite GD" är produkter tillverkade av Rohm & Haas Co-, USA. "Celite" och "Sepha- dex" marknadsföres av Johns-Manvilla Sales Corp. respektive Pharmacia AB. Samtliga temperaturer är okorrigerade och pro- centtalen är beräknade på vikten om ej annat anges. NMR- spektra är uppmätta med användning av en Varian Model HA 100 (100 MHzl eller T 60 (50 MHz) spektrometer med tetrametyl- silan som inre referens och samtliga Ö-värden är angivna i ppm. Beteckningen s står för singlett, d står för dubblett, t står för triplett, q står för kvartett, m står för multi- plett och J är en kopplingskonstant.
Exempel l I 75 ml diklormetan suspenderades 6,51 g 7P-[É-5- ftalimido-5-karboxivaleramido]-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl- 1907454-s 3-cefem-4-karboxylsyra. Därefter tillsattes vid en temperatur ej överstigande l0° C 4,20 ml trietylamin. Till den sålunda erhållna lösningen sattes 10,0 ml N,N-dimetylanilin jämte 4,40 ml dimetyldiklorsilan. Blandningen omrördes vid 20 - 250 C under 30 minuter och blandningen kyldes sedan till -300 C, varefter tillsattes 4,20 g fosforpentaklorid. Den fick sedan reagera vid -25 120 C under 30 minuter, varefter 25 ml metanol tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande -200 C.
Blandningen fick reagera vid en temperatur mellan -15 och -30° C under 20 minuter och efter tillsats av 50 ml vatten omrördes kraftigt under 5 minuter. Reaktionsblandningen separe- rades och vattenskiktet togs till vara, tvättades med etyl- acetat och inställdes på pH 3,2 med 40 % kaliumkarbonatlös- ning. De resulterande kristallerna uppsamlädes genom filtre- ring, tvättades med vatten, 50 % metanollösning och aceton i nämnd ordning och torkades. Härigenom erhölls 3,43 g 7ß-fimuno- 3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Irzškßrn 3170, 1798, 1730, 1700, 1615 cm* Nmuá 1 D20 + Naonn 3.ss(2H,Asq,J = 10112), 4.6 - 5.6 Mmm), 7.30 - 7.90(4H,m) Exemgel 2 I 70 ml diklormetan suspenderades 5,88 g 7ß-tD-5- ftalimido~5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)-metyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Därefter tillsattes vid en temperatur ej överstigande 1o° c 2,80 m1 trietylamin följt av tiusats av l0,0 ml N,N-dimetylanilin och 3,13 ml dimetyldiklorsilan.
Blandningen omrördes vid 20 - 250 C under 30 minuter, varefter 4,20 g fosforpentaklorid tillsattes vid -300 C. Blandningen fick reagera vid -25 i2° C under 30 minuter, varefter 25 ml metanol tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande -200 C. Reaktionen fick fortgå vid en temperatur mellan -15 och -100 C under 20 minuter och därefter tillsattes 50 ml vat- ten vid en temperatur mellan -15 och -100 C åtföljt av kraf- tig omröring under 5 minuter. Vattenskiktet togs till vara, tvättades med diklormetan och inställdes på pH 3,5 med en 40 % vattenlösning av kaliumkarbonat. De resulterande kristal- lerna utvanns genom filtrering, tvättades med vatten, 50 % metanollösning och aceton och torkades slutligen. Härigenom 19n7nsa-s erhölls 2,84 g 7P-æmáno-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem~4- karboxylsyra.
IR(KBr): 3200, 1800, 1745, 1720, 1622 cm- NMRMS i D20 + NaoD) = 2.27(3H,s) , 3.4S(2H,ABq,J = 18Hz), 4.6 - 5.6(4H,m) Exemgel 3 I 70 ml dimetylformamid suspenderades 13,7 g des- acetylcefalosporin C följt av tillsats av 2,4 ml koncentrerad svavelsyra. Till den resulterande lösningen sattes 29 ml tri- etylamin jämte 8,5 g N-karboetoxiftalimid. Blandningen omrör- des vid 300 C under 50 minuter varefter tillsattes 3,0 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes under 30 minuter och därefter tillsattes ytterligare 0,6 g bärnstenssyraanhydrid.
Blandningen omrördes under l timma och hälldes sedan i en kyld mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml). Lösningen surgjordes med fosforsyra och extraherades tre gånger med . etylacetat. Extraktet extraherades tillbaka i en lösning av 8 g natriumvätekarbonat i vatten (150 ml). Vattenskiktet in- ställdes på pH 1,7 med fosforsyra och extraherades med en blandning av tetrahydrofuran och diklormetan (l:4). Extraktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades efter tillsats av 18 ml trietylamin till torrhet. Till åter- stoden sattes 200 ml diklormetan jämte 6 ml trietylamin och 30 ml dimetylanilin. Efter tillsats av 20 ml dimetyldiklor- silan omrördes blandningen sedan under 30 minuter, varefter den kyldes till -300 C och 20 g fosforpentaklorid tillsattes. l Blandningen omrördes vid -300 C under 30 minuter och efter tillsats av 63 ml metanol företogs omröring under ytterligare 30 minuter. Därefter späddes blandningen med 120 ml vatten och bringades till pH 3,0 och fick svalna. De resulterande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom erhölls 5,4 g 7-amino-3-(3-karboxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra.
Imran: 1802, 1735, 1720 (rygg) cnfl Exemgel 4 Till 6,67 g 7§--[0-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramidél-3~mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra sattes 60 ml diklormetan och under kylning med is tillsattes 3,78 ml 7907454 '-8 dimetylanilin och 4,20 ml trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes 3,87 g dimetyldiklorsilan, varefter omrördes vid 8 - 150 C under l timma. Därefter tillsattes vid -300 C l,26 ml dimetylanilin och 4,17 g fosforpentaklorid. Blandning- en omrördes vid en temperatur mellan -30 och -20° C under 2 timmar. Därefter tillsattes vid -450 C 30 ml metanol droppvis under en period av 10 minuter. Efter avslutad tillsats före- togs omröring av blandningen vid en temperatur mellan -10 och -50 C under 40 minuter och därefter tillsattes 20 ml vat- ten droppvis under 5 minuter. Blandningen inställdes därefter på pH 3,3 med koncentrerad ammoniak, varpå en vit uppslamning avskildes. Efter att ha stått l timma under kylning med is ut- vanns fällningen genom filtrering, tvättades med vatten, met- anol och eter i nämnd ordning och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 2,31 g 7ß -amino- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Ruuarn 1800, 1740, 1621 cm* Exemgel 5 Till 7,26 g v? -fin-s-(p-t-butylbensamiao)-s-karb- oxivaleramidd]-3-få-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi]metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra sattes 60 ml diklormetan och under kylning med is tillsattes 3,78 ml dimetylanilin och 4,20 ml trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes 3,87 g di- metyldiklorsilan, varefter omrördes vid 7 - 150 C under l tim- ma. Blandningen kyldes till -300 C och 1,26 ml dimetylanilin och 4,17 g fosforpentaklorid tillsattes. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -30 och -200 C under 2 timmar, var- efter den kyldes till -450 C och 30 ml metanol tillsattes droppvis under en period av l5 minuter. Efter avslutad till- sats omrördes blandningen vid en temperatur mellan -10 och -80 C under 40 minuter och därefter tillsattes 20 ml vatten droppvis under 10 minuter. Blandningen inställdes på pH 3,4 med koncentrerad ammoniak, varpå en i huvudsak vit uppslam- 'ning avskildes. Efter att ha stått 45 minuter under kylning med is utvanns fällningen genom filtrering och tvättades med vatten, metanol och eter i nämnd ordning. Den torkades sedan under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 7890711511-8 10 2,93 g 7ß-amino-3-E2-karboxi-6(eller M-nitrobensoyloxg- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1787, 1734, 1614, 1535, 1350 cnfl Exempel 6 I 48 ml vatten suspenderades 7,33 g 7ß -amino-3- (2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid 0 - 30 C tillsattes l9,5 ml 2N natriumhydroxid i små portioner, varvid pH-värdet ej tilläts överstiga 8,5. Efter tillsats av 3,65 g natriumvätekarbonat tillsattes droppvis en lösning av 5,0 g D-ål-sulfofenylacetylklorid i 8,8 ml etylacetat vid 0 - 50 C under en period av l timma. Efter avslutad tillsats utfördes reaktionen vid 0 - 5° C under 20 minuter. Reaktions- blandningen inställdes på pH 5,5 och separerades. Vattenskik- tet togs tillvara, befriades från gas och efter det pH-värdet befunnits ligga inom området 5,5 - 6,5 tillsattes 800 ml etanol under en period av l timma. Därefter omrördes blandning- en under 30 minuter, varefter företogs kylning till en tempe- ratur ej överstigande 5° C. De resulterande kristallerna ut- vanns genom filtrering, tvättades med etanol-vatten (lO:l) och etanol i nämnd ordning och torkades. Härigenom erhölls 11,6 g 7? -(D-Cl-sulfofenylacetamido)-3-(2-karboxibensoyloxi)- 'metyl-3-cefem-4-karboxylsyratrinatriumsalt.
IR(KBr): 3350, 1768, 1735, 1670, 1610 cm_l Nnmå i 1920): 3.44(2H,ABq,J = 18112), 5.oo(2H,ABq,J = 13Hz), 5.06(lH,d,J = 5Hz), 5.08(lH,s), 5.67(lH,d,J = 5Hz), 7.3 - 7.9(m,9H) Exempel 7 I 48 ml vatten suspenderades 6,09 g 7ß-amino-3- (3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid 0 - 3°C tillsattes i små portioner 10,4 ml 2N natriumhydroxid, varvid pH-värdet ej tilläts överstiga värdet 8,5. Efter tillsats av 3,65 g natriumvätekarbonat tillfördes droppvis en lösning av 5,0 g D-QL-sulfofenylacetylklorid i 8,8 ml etylacetat vid 0 - 50 C under en period av l timma. Efter avslutad tillsats ut- fördes reaktionen vid 0 - 50 C under 20 minuter. Därefter in- ställdes reaktionsblandningen på pH 5,5 och separerades. Vat- tenskiktet togs tillvara, befriades från gas och sedan pH- 1907454-s 11 värdet befunnits ligga inom området 5,5 - 6,5 tillsattes 800 ml etanol till denna vattenlösning (ca 80 ml). Därefter omrördes blandningen under 30 minuter, varefter den kyldes till en temperatur ej överstigande 5° C. De resulterande kri- stallerna utvanns genom filtrering, tvättades med etanol-vat- ten (l0:1) och etanol och torkades. Härigenom erhölls 8,8 g 7ß-(D-0L-sulfofenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047 cm- Nmu <5 i Dzop 2.27(3H,s, S? >, 3.29<2H,A1aq,;r = lsnz, -CCH3 2-CH2), 4.84(2H,ABq,J = 13Hz,3-CH2), 5.00(lH,d,J = 1 5Hz,6-H), 5.07(lH,s,-çH- ), 5.70(lH,d,J = 5Hz,7-H), SO3Na 7.25 - 7.80(5H,m) Exemgel 8 I 80 ml diklormetan suspenderades 15,7 g 7? -amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vid -100 C tillsattes 10,1 g trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes en lösning av 44,9 g 4-klor-3-oxobutyrylklorid (l,4l mMo1/g) droppvis vid en temperatur mellan -20 och -150 C un- der en period av 20 minuter. Efter avslutad tillsats utfördes reaktionen vid en temperatur ej överstigande -So C under l timma. Efter reaktionen fråndestillerades diklormetanen och återstoden löstes genom tillsats av 50 ml tetrahydrofuran, 100 ml etylacetat och 10 % fosforsyra. Den resulterande lös- ningen separerades och det organiska skiktet togs tillvara.
Vattenskiktet extraherades med en lösningsmedelsblandning av etylacetat och tetrahydrofuran (5:l). Extrakten sammanfördes tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torka- des över magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmedlet fråndestillerades och återstoden behandlades med etylacetat- eter. Det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvät- tades med eter och torkades. Härigenom erhölls 20,4 g 7ß -(4- klor-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra.
IR(KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, 1650 cm_l F vsov«su~sd 12 Nmuá i aG-nmson 2.14, 4.44(2n,s>, 4.9o(zH,ABq,J = 131m, s.os(1n,a,J =_s Hz) , 5.54(lH,q,J = 5 och 8 Hz), 8.96(lH,d,J = 8 Hz).
Diklormetanlösningen av 4-klor-3-oxobutyrylkloriden, som användes vid reaktionen, bereddes genom att lösa 84,0 g diketen i 420 ml diklormetan och tillföra 78,1 g klorgas vid en temperatur mellan -30 och -350 C under l timma.
Exemgel 9 Medan en lösning av 0,91 g diketen i 3 l ml diklor- metan omrördes vid en temperatur mellan -40 och ~30° C till- sattes droppvis 1,82 g brom. 1,7 g 7 ß-amino-B-(B-oxobutyryl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 1,7 g trietylamin löstes i 20 ml diklormetan och kyldes till -40° C. Denna lösning sat- tes till ovan beredda reaktionsblandning. Efter omröring un- der 20 minuter fortsatte omröringen under kylning med is. Ef- ter tillsats_av 7 ml vatten, fosforsyra och etylacetat omrör- des blandningen kraftigt och det organiska skiktet tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades och avfärga- des med aktivt kol. Därefter fråndestillerades lösningsmedlet och eter tillsattes. Man erhöll 2,4 g 7F-%4-brom-3-oxobutyl- amido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Rmßrn 1790, 1730, 1645, 1545 cnfl :mm 6 i aG-nnsm: 2.17(3H,s,cocr13), 3.6o(2H,s,-cocH2co-) , ' 3.3 - 3.8(2H, brett, 2-CH2), 4.36(2H,s,BrCH2CO-), 4.76 och 5.06 (2H,ABq,J = l2Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 4,5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 4,5 och 8Hz, 7-H), 9,04(lH,d,J = 8Hz, -CONH-) Exemgel 10 _ En lösning av 0,20 ml diketen i l ml diklormetan omrördes vid -300 C och en 1,5 M lösning av klor i koltetra- klorid (2,0 g) tillsattes droppvis under en period av 10 minu- ter. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -25 och -350 C under 30 minuter. 0,90 g' 7P-amino-B-EZ-karboxi-Mel- ler 3)~nitrobensoyloxfl1netyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 0,84 ml trietylamin löstes i 5 ml diklormetan och kyldes till mel- lan -5 och -l0° C. Till denna lösning sattes ovan beredda reaktionsblandning droppvis vid en tempeatur mellan -20 och f- vsovusn-a 13 -30° C under en period av 15 minuter. Blandningen omrördes sedan vid samma temperatur under 45 minuter. Därefter destil- lerades reaktionsblandningen under reducerat tryck och åter- stoden omrördes kraftigt med 25 ml etylacetat, 5 ml tetra- hydrofuran och 20 ml l0 % fosforsyra. Det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (15 ml), torkades över natriumsulfat och koncentrerades under re- ducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med 10 ml eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Häri- genom erhölls 0,70 g'7B-44-klor-3-oxobutylamido)-3-[É-karb- oxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi]mætyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR(¿ 1 de-DMso)= 3.4 - 3.s(2H,2-cnz), 3.54(2fl,s,-cocazco-), 4.52(2H,s,ClCH2-), 4.94 ooh 5.22(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.04(lH,d,J = 5 Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och N02 8Hz,7-H), 7.7 - 8.5(3H,m, ), 9.D4(lH,d,J = 8HZ,~CONH-) Exemgel ll I l0 ml aceton löstes 4,33 g 7fi amido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och under kylning med is tillsattes 10 ml vatten och 0,84 g tio- 0,84 g natriumvätekarbonat och -(4-klor-3-oxobutyl- karbamid. Därefter tillsattes l0 ml vatten. Blandningen fick reagera vid rumstemperatur un- der 5 timmar, varefter den kyldes med is. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, Härigenom erhölls 4,22 g tvättades med vat- ten, aceton och eter och torkades. 7fi--[?-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-acetamido]-3-(3-oxobutyryl- oxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1775, 1740, 1710, 1661 cm'1 O 2.17(3H,s, -ÉÉCH3), 3.3s(211,s,-gg2co1~n1-), 0 O 3.s1<2H,s-cnz), 3.s9(zH,s, ~ÉcH2É-), 4.77 och 5.06 (2H,ABq,J = l3H2,3-CH2), 5.os(1a,a,J = sHz,s-H), 5.69 (lH,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 6.23(lH,s,tiazolin-H), s.sz(1H,a,J = 9sz,~conH-) NnR(é 1 a6~DMso)= NMR(«5 i da-DMso)= 2.1s(3H,s,ëcH3), 3.6o(2H,2-CHZ), 3.66 mvusa-a Exemgel 12 20 ml diklormetan sattes till en blandning av 3,14 g 7§--amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och l,8 g dimetylacetamid. Därefter tillsattes 1,8 g fenoxi- acetylklorid under iskylning och omröring. Blandningen omrör- des under l timma, varefter olösligt material frânfiltrerades och filtratet tvättades med en vattenlösning av natrium- klorid. Det organiska skiktet extraherades med natriumväte- karbonatlösning. Vattenskiktet surgjordes med fosforsyra och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med natriumkloridlösning, torkades och destillerades för avlägs- nande av lösningsmedlet. Till återstoden sattes eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering och tvättades med eter. Härigenom erhölls 7 P-fenoxiacetamido-3-(3-oxobu- tyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(Knr)= 1788, 1722 cm'1 o (2H,S,~CCH2C), 4.67(2H,S,-OCH2-), 4.99(2H,3~CH2), :I u 0 0 5.l8(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.78(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.8 - 7.7(5H,m), 9.07(lH,d,J = 8Hz).
Exemgel l3 I 5 ml diklormetan suspenderades 314 mg'7P-amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid -l0°C tillsattes 0,28 ml trietylamin. Till den resulterande lös- ningen sattes 0,2 ml diketen och reaktionen utfördes vid en temperatur ej överstigande 0°C under 2 timmar. Efter äeaktio- nen fråndestillerades diklormetanen och återstoden löstes i vatten-etylacetat, inställdes på pH 2,0 med 4N saltsyra och separerades. Etylacetatskiktet togs tillvara, späddes med vat- ten, inställdes på pH 7,0 med 5 % natriumvätekarbonatlösning och separerades. Vattenskiktet togs tillvara, koncentrerades och utsattes för kolonnkromatografi på "Amberlite @bXAD~2", varvid eluering utfördes med vatten-metanol. Eluatet lyofili- serades. Härigenom erhölls 375 mg 7ß>-(3-oxobutylamido)-3-(3- oxobutyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt. "l 'I9071ß5lv8 15 1R(KBr)= 3320, 1770, 1745, 1660, 1610 cm'1 Nmal 6 1 n2o)= 2.27(6n,s), 3.s5(zn,ABq,J = 1snz>, 4.93(2H, ABq,J = lanz), s.15(1n,a,J = snz), s.7o(1n,a,J = 5Hz).
Exemgel 14 I 5 ml acetonitril löstes 2,4 g 7? -(4-brom-3~oxo- butylamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem~4-karboxylsyra följt av tillsats av 0,6 g tiokarbamidsyra-O-metylester. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur över natten och de resulte- rande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom er- nö11s 7? -[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-y1)~acetam1aq]-3-(3-0x0- butyryloxi)metyl-3-cefem-4~karboxylsyra.
:R(Ksr)= 1760, 1722, 1675, 1629 cm"1 NMR(ë 1 dö-nMso)= 2.17(3H,s,-cocH3), s.32(2H,s,-ggz-cown), 3.41 och 3.64(2H,ABq,J = l8Hz,2-H), 3.58(2H,s,-COCHZCO-), 4;75 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz), 5.06(lH,d,J = 4.5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 4.5 och 8 Hz,7-H), 5.99(lH,s, tiazolin-H), 8.94(1H,d,J = 8Hz,-CONH-), ll.O6(lH, tiazolin-NH) Exemgel 15 I 7 ml diklormetan suspenderades 660 mg 7§ -amino- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl~3-cefem-4-karboxylsyra följt av tillsats av 0,7 ml N,N-dimetylaoetamid. Därefter tillsattes under iskylning och omröring en lösning av 294 mg (lH-tetra- zol-l-yl)acetylklorid i 2 ml diklormetan. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under l timma, varefter den hälldes i en vattenlösning av natriumvätekarbonat och separerades. Vat- tenskiktet togs tillvara, tvättades med diklormetan, surgjor- des med fosforsyra och extraherades med etylacetat. Extraktet omextraherades med natriumvätekarbonatlösning för att bringa den önskade föreningen i vattenfas. Vattenlösningen renades medelst kolonnkromatografi på "Sephadex ® LH-ZO". Fraktioner- na innehållande den dominerande produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls ïß ~f§-(lH-tetrazol-l-yl)- acetamido]-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syradinatriumsalt. 1R(Ker)= 1765, 1620 cm'l fsovusa-e 16 Nmuå i 1320); z.so(4H,m,-(CHZ)2-), 3.44 Qch 3.74(zH,ABq,J = l7Hz,2-CH2), 5.20(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.59(2H,s, NCHZCO-), 5.76(lH,d,J = 5Hz,7-H), 9.33(lH,s,tetrazol-H) Exemgel 16 I 10 ml diklormetan suspenderades 942 mg 7ß -amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra följt av till- sats av l ml N,N-dimetylacetamid. Därefter tillsattes under iskylning och omröring en lösning av 441 mg (lH-tetrazol-l- yl)acetylklorid i 3 ml diklormetan. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter den hälldes i en vattenlösning av natriumvätekarbonat. Vattenskiktet, d.v.s. det vattenhaltiga extraktet, renades medelst kolonnkromato- grafi på "Sephadex LH-20". Fraktionerna rika på den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades, surgjordes med fosfor- syra och extraherades med etylacetat. Extraktet torkades, kcncentrerades och behandlades med eter. Härigenom erhölls 7§-fi2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra.
Imran) 1782, 1707 cm* NMR(;§ i d6-DMSO): 2.l7(3H,s,-CH3), 3.55(2H,brett,2-CH2), O O 3.59(2H,s,-ÉCHZE-), 4.78 och 5.08(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.09(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.34(2H,s,NCH2Cp-), 5.7l(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 9.28(lH,s,tetrazol-H), 9.46(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Exemgel l7 I 30 ml torr tetrahydrofuran löstes 2,68 g D-=¿-t- t butoxikarbonylamino4K-(p-hydroxifenyl)ättiksyra följt av till- É sats av 1,08 g 2,6-lutidin. Under kylning vid -l0° C och omrö- I ring tillsattes försiktigt 1,08 g etylklorformiat och bland- ningen omrördes vid -lO° C under 20 minuter. En iskyld lösning av 3,14 g 7ß)-amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra och l,O g natriumvätekarbonat i 30 ml vatten tillsat- tes i en enda dos till ovan beredda blandning. Hela blandning- en omrördes vid -3° C under 10 minuter och därefter under kyl- ; ning med isvatten under 2 timmar. Efter tillsats av 60 ml vat- ten tvättades blandningen med 50 ml etylacetat och under om- 7907454-8 17 röring i närvaro av 100 ml etylacetat tillsattes försiktigt 50 % fosforsyra tills pH-värdet låg vid 3,0. Etylacetatskik- tet togs tillvara, sköljdes med 100 ml vatten, torkades över -vattenfritt natriumsulfat och behandlades med en 2N lösning av natrium-2-etylhexanoat i isopropylalkohol (6 ml). Den re- sulterande fällningen togs tillvara genom dekantering, be- friades från etylacetat, utvanns genom filtrering och torka- des under reducerat tryck över fosforpentoxid. Det sålunda erhållna brunfärgade pulvret renades medelst kolonnkromatogra- fi på "Amberlite ®XAD-2". Härigenom erhölls 7fi--lrD-(ia-t- butoxikarbonylamino-U-(p-hydroxifenyl)acetamido]-3-(3-oxo- butyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
IR(KBr): 3400, 1770, 1680, 1610 cm_l mmmš i 020); 1.4s(91a,e), z.ao(sn,e), 3.43(2H, brett), 5.65(lH,d,J = 5Hz,7-H), 6.76 - 7.40(4H,m).
Referensexemgel l <1) 1 aimermeten (50 m1) löstes vß -fin-s-fteumiao-s- karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt (7,05 g) följt av tillsats av diketen (0,92 g).
Reaktionen utfördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Efter avslutad reaktion fråndestillerades lösningsmedlet under redu- cerat tryck och återstoden utspäddes med vatten och inställdes på pH 6,0 med natriumvätekarbonat. Vattenlösningen tvättades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCl och extraherades tre gånger med etylacetat. Etylacetatlbs- ningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmed- let fråndestillerades därefter under reducerat tryck. Till återstoden sattes eter och det resulterande pulvret uppsamla- des genom filtrering, tvättades med eter och torkades. Häri- genom erhölls vf» - fv-s-ftelimiao-s-kerboxivaleramidg -3- (3,- oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (5,48 g). Utbyte 93,2 %.
Imran; 3350, 1175, 1740, 17%, 1640, 1530 em* Nmuâ 1 nö-Dmsm: 1.30 ~ z.4o<ßfi,m), 2.17(3H,s), 3460211, ABq,J = l8Hz), 3.60(2H,s), 4.72(lH,t), 4.90(2H,ABq,J = l2Hz), 5.01(lH,d,J = - 5Hz), 5.62(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7.88(4H,s), 8,80(lH,d,J = 8Hz) 79073154-8 18 (2) I so m1 vatten lös-tes 'Ip -fn-s-ftantmiao-s-karboxi- valeramid§l-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (5,08 g) tillsammans med 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (l,50 g) och natriumvätekarbonat (2,lO g). Efter tillsats av natriumklorid (15,0 g) inställdes lösningen på pH 5,0 och fick därefter reagera vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning tillsattes en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) och blandningen inställdes på pH l,5 med 4N HCl. Den resulte- rande fasta fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (20 ml) och lös- tes i en blandning av 100 ml etylacetat och 20 ml vatten.
Efter separation torkades etylacetatlösningen och efter till- sats av 50 ml toluen företogs koncentrering. Den fasta fäll- ningen utvanns genom filtrering, tvättades med toluen-eter och torkades. Härigenom erhölls 5,75 g'7P-fi@-5-ftalimido-5- karboxivaleramido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 95,5 %.
IR(KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm- mfmfä i aß-nmson 1.40 - 1.7s(2H,m1, 2.0 - 2.4(4H,m), 3.64(2H,ABq,J = 18 Hz), 3.93(3H,s), 4;30(2H,ABq,J = l5Hz), 4.73(lH,t,J = 8Hz), 5.0l(lH,d,J = 5Hz), 5.62 (lH,dd,J = 5 och 9 Hz), 7,85(4H,s), 8,80(d,J = 9Hz) l i (3) I so m1 vatten löstes 5,88 g v? -fn-s-ftalimiao-s- karboxivaleramid§]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra tillsammans med 2,90 g 2-(2-hydroxietyltio)-5-merkapto- l,3,4-tiadiazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Efter tillsats av 30'g natriumbromid inställdes lösningen på pH 5,5 och fick reagera vid 600 C under 50 minuter. Efter avslutad reak- tion utspäddes reaktionsblandningen med 40 ml vatten och in- ställdes på pH 5,0. Vattenlösningen tvättades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCl och extraherades tre gånger med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (4:l). Det organiska skiktet tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat, filt- rerades och destillerades under reducerat tryck för avlägs- nande av lösningsmedlet. Till återstoden sattes etylacetat- eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, 7907454-'8 ïtvättades med eter och torkades. Härigenom erhölls 6,56 g 7 ß - EJ-S-ftal imido-S-karboxvaleramidol-3- EZ- (Z-hydroxietyl- tio)-1,3,4-tiadiazol-5-y1]-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 96,6 % IR(KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm- N:«1R( aö-nmsop .§1,3o - zflwuarnm) , 3,2o - 3,so(en,m), 4,27(2H,ABq, J = l2Hz), 4.65(lH,t,J = 9Hz), 4.96 (lH,d,J = 5Hz), 5.55(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7,87(4H,s), 8,70(lH,d,J = 8Hz) (4) I an blandning av 50 ml vatten och 30 ml tetra- hydrofuran löstes 5,88 g 7ß 4:D~5-ftalimido-5-karboxivaler- amidd]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra till- 1 sammans med 2,28 g 2-karbamoylmetyltio-5-merkapto-1,3,4-tia- diazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Lösningen inställdes på pH 5,8 och fick sedan reagera vid 600 C under 70 minuter.
Efter kylning tillsattes 30 ml vatten och vattenlösningen in- ställdes på pH 5,0, tvättades tvâ gånger med etylacetat och bringades till pH 2,0 med 4N HCl, Den extraherades sedan tre gånger med en lösningsmedelsblandning av etylacetat och tetra- hydrofuran (2:l) och det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magne- siumsulfat. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden behandlades med etylacetat. Det resulte- rande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med etyl~ acetat och torkades. Härigenom erhölls 5,83 g 7ß -[Ö-5-ftal- imido-5-karboxivaleramiddl-3-(2-karbamoylmetyltio-1,3,4-tia- diazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, Utbyte 84,2 %.
IR(KBr). 3430, 3340, 1776, l7l7, 1680, 1535 cm_1 NMR(<16-D1v1so)= é 1,30 2,4o(6H,m), 3,57(2H,br), 4,4o(2H,s), 4,32(2H,ABq,J l2Hz), 4,70(lH,t,J = 8Hz), 5,0(lH,d,J = 5Hz), 5.55(lH,dd,J = 5 och 8 Hz), 7.20(1H, brett), 7.60(1H, brett) 7.86(4H,s), 8.74(1H,d,J = 8Hz) Referensexemnel 2 (1) I so m1 aikiormetan knyts: 6,69 g vfb -lju-s-bens- amido-5-karboxivaleramidol-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt. Vid rumstemperatur tillsattes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen och reaktionen utfördes under 3,0 timmar. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsbland- 79074511-8 20 ningen på samma sätt som i exempel 1. Härigenom erhölls 5,12 g 7P -[0-5-bensamido-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 9h3 %.
IR(KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm- maruâ i as-nmson 1.45 - z.4o(an,m>, z.1s(sH,s), 3.5o(2a, ABq,J = 19Hz), 4.34(1H,m), 4.88(2H,ABq,J = l3Hz), 5.05(lH,d,J = 5Hz), 5.65(1H,dd,J = 5 och 9Hz), 7.27 - s.o(sn,m), s.46(111,a,.1 = 8112) , 8.75(1H,a,.1 = 9112) . (2) I 20 ml vatten löstes 561 mg 7--ED-S-benSamidO-S- karboxivaleramidol -3- (3-oxobutyryloxi) mety1-3-cefem-4 -karb- oxylsyra tillsammans med 400 mg kaliumjodid och 212 mg pyridin. l Lösningen inställdes på pH 6,5 och omsattes sedan vid 60° C under 50 minuter. Efter tillsats av 10 ml vatten inställdes vattenlösningen på pH 7,0, tvättades två gånger med diklor- metan (5,0 ml), inställdes på pH 6,0 och koncentrerades un- der reducerat tryck. Återstoden underkastades kolonnkromato- grafi med "Amberlite ®XAD-2", varefter man eluerade med vat- ten och därefter med en blandning av vatten och metanol.
Eluatet koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 352 mg N-{7P-fö-5-bensamido-5-karboxivaleramido]-3-cefem-3- ylmetylš pyridinium-4-karboxylatmononatriumsalt .
IR(KBr): 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605, 1575, 1530 cm- mfuunzon 6 1.50 - 2.so(6H,m), 3.14(zH,ABq,J = 19112), 43.6 (lH,m), 5.05(lH,d,J = 5Hz), 5.32(2H,ABq,J = l5Hz), 5.60(1H,dd,J = 5Hz), 7.0 - 9.0(10H,m) (3) I 6,0 ml vatten löstes 561 mg 7-[D-5-bensamido-5- karboxiva1eramido]-3-(3-oxobutyryloxi)mety1-3-cefem-4-karb- oxylsyra jämte 100 mg tiokarbamid och 253 mg natriumvätekarb- onat. Lösningen inställdes på pH 6,5 och fick reagera vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning behandlades reaktions- blandningen genom kolonnkromatografi med "Amber1iUeGXAD-2" åtföljt av eluering med vatten och vatten-metanol. Eluatet koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 464 mg l S-í7-ED-5-bensamido-5-karboxivaleramldoï-3-cefem-3-y1mety1}- tiouronium-4-karboxylatmononatriumsalt.
IR(KBr): 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535 cm_l '1 790-7454-8 Nmmnzn 1.50 - 2.s0 5.05(1H,d,J = 5Hz), 5.53(lH,dd,J = SHZ), 7.30 ~ 7,90 (5H,m) Referensexemgel 3 I 50 ml diklormetan löstes 7,29 g 7-Eb»5-(p-to1uen~ sulfonamido)-5-karboxivaleramidql-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsat- tes 0,51 g trietylamin och 1,26 g diketen. Reaktionen utför- des under 4,0 timmar, varefter reaktionsblandningen behandla~ des som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5,64 g 7-K@- 5-(p-toluensulfonamido)-5-karboxivaleramidd]-3~(3-oxobutyry1- oxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 92,3 % IR(KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535 cm* Nmuá i aö-nuson 1.30 - 1.0o(4H,m), 2.0 - z.4(za,m), 2.l6(3H,s), 2.33(3H,s), 3.45(2H,ABq,J = l9Hz), 4.91 (2H,ABq,J = l2Hz), 5.0(1H,d,J = 552), 5.57(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.40(4H,m), 7.8l(1H,d,J = 9Hz), 8.64(1E, d,J = 8Hz).
Referensexemgel 4 1 so m1 aiklømetan löstes 1,35 g v-ffæs-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsat- tes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen. Reaktionen utfördes under 2 timmar, varefter reaktionsblandningen behandlades som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5,78 g 7-Eb-5- (p~t-butylbensamido)~5-karboxivaleramidQ]-3-(3-oxobutyrylfl oxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 93,8 % IR(KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm- mmå 1 aG-nmson 1.32(911,S), 1.50 - 2.40(6H,m), z.1s(311,.=,) 3.48(2H,breI, 3.57(2H,s), 4.35(1H,m), 4.94(2H,ABq,J l3Hz), 5.06(1H,d,J = 5Hz), 5.62(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.46(2H,d,J = 8Hz), 7.85(2H,d,J = 8Hz), 8.35 (lH,d,J = 8Hz), 8,78 (lH,d,J = SHZ).
Referensexemgel 5 I 50 m1 aiklormetan löstes 0,01 g 7-[n-5-kapry1- l 1 amido-5-karboxivaleramidoj-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt, varefter tillsattes 1,01 g trietyl- amin och 1,68 g diketen, Reaktionen utfördes vid rumstempe- 7907454-8 22 ratur under 3 timmar, varefter reaktionsblandningen behandla- des som i referensexempel l, Härigenom erhölls 4,36 g 7-Eb- 5-kaprylamido-5-karboxivaleramidéï-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 90,3 % IR(KBr): 3320, 1780, 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cmnl Nmzuå i aG-nmson 0,70 - 2,4o(2 lmm), 2.22(3H,s), 3.53 (ZH, brett), 3.60(2H,s), 4.l8(lH,m), 4.9l(2H,ABq,J = l2Hz), 5.04(lH,d,J = 5Hz), 5.65(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7,87(1H,d,J = GHz), 8.70(1H,d,J = sHz) Referensexemgel 6 I 50 ml diklormetan löstes 4,49 g 7-fenylacetamido- 3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsattes 0,51 g trietylamià och 1,26 g di- keten. Reaktionen utfördes under 2 timmar, varefter lösnings- medlet fråndestillerades under reducerat tryck. Äterstoden ut- späddes med vatten och inställdes på pH 6,0. Denna vattenlös- ning extraherades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCI och extraherades tre gånger med etylacetat.
Etylacetatlösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat och filtrera- des. Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur etylacetat-eter. Häri- genom erhölls 4.l6 g 7-fenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, Utbyte 96,3 %.
IR(KBr): 3270, 1785, 1745, 1715, l655, 1540 cm_l Nmmâ i aG-nnxson 2.14(3H,s), 3.s2(sH, brett), 4.se(zH, ABqJ = 13Hz), 5.o0(1H,d,J = 5Hz), 5,52(11¶,aa,J = 5 och 9Hz), 7.22(5H,s), 8.93(1H,d,J = 9Hz).
Referensexemgel 7 En blandning av 300 ml diklormetan, 27 ml trietyl- amin och l00 ml dimetylanilin kyldes till l0° C och 50 g 7-Eb-5-ftalimido-5-karboxivaleramid1-3-(l-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra löstes däri. Till denna lösning sattes 36 ml diklordimetylsilan, varpå temperaturen steg till 270 C. Blandningen omrördes vid denna temperatur un- der 30 minuter varefter temperaturen bringades till -350 C.
Därefter tillsattes 32,4 g fosforpentaklorid. Blandningen om- 7907454-8 23 rördes vid -250 C under 40 minuter och efter kylning till -350 C tillsattes 20 g tioacetamid. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -20 och -250 C under 40 minuter och efter' kylning till -30° C tillsattes 200 ml metanol försiktigt droppvis. Därefter tillsattes droppvis vid samma temperatur 17 ml svavelmonoklorid. Blandningen omrördes under 20 minuter, varefter den utspâddes med 200 ml vatten och bringades till pH 3,2 med 40 % vattenlösning av kaliumkarbonat. Efter omrö- ring under 60 minuter uppsamlades de erhållna kristallerna genom filtrering och sköljdes med vatten och aceton. De sålun- da erhållna kristallerna suspenderades i 10 5 saltsyra (230 ml) och omrördes vid 300 C under l timma. Olösligt material frånfiltrerades och filtratet kyldes till 5 - 100 C och bringa- des till pH 3,3 med kaliumkarbonat. Filtratet omrördes under 1 timma, varefter de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, sköljdes med vatten och aceton och torkades över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 17,0 g 7-amino-3-(l-metyl- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1795 cm"l NMRUS i Dzo + uanco3)= 3.61 och zasuuaqm = issmz-caz), 4.2l(s,tetrazol~CH3), 5.2l(d,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J = 4.5Hz,7-H). 2.8 g klorgas bubblades genom en lösning av 3,3 g diketen i 160 ml metylenklorid under omröring och kylning för upprätthållande av en temperatur mellan -25 och -350 C under en period av 100 minuter. Därefter omrördes blandningen vid samma temperatur under ytterligare 30 minuter. 10,0 g 7-amino- 3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 7,9 g dibutylamin löstes i 60 ml metylenklorid och lösningen kyldes till -l0° C. Till denna lösning sattes ovan erhållna reaktionsblandning droppvis under omröring och kylning till en temperatur mellan -10 och -200 C under 30 minuter. Bland- ningen omrördes vid denna temperatur under ytterligare 40 mi- nuter. Tunnskiktskromatografi ttförd på denna reaktionsbland- ning avslöjade närvaron av 7-(4-klor-3-oxobutylamido)-3-(l~ metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 4,64 g tiokarbamid löstes i denna_reaktionsblandning och temperaturen steg till 17 - 190 C. Blandningen omrördes vid denna tempera- vsovusa-e 24 tur, varpå kristaller separerade. Kristallerna utvanns genom sugning-filtrering, tvättades med 30 ml metylenklorid och torkades. Härigenom erhölls 12,8 g EZ-(2-imino-4-tiazolin~ 4-yl)acetamido1-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyra med smältpunkten 176 - 1800 C (sönderdelning). ramar). 1762, 1662 cnfl _ NL-nué i aG-Dnson 3.39(s,cH2co), 3.55 och sfivunaqrr = l8Hz,2-CH2), 3.90(s,tetrazol l-CH3), 4.21 och 4.36 (ABq,J = l4Hz, 3-CH2), 5.03(d,J = 5Hz,6-H), 5.66(dd,J = 9 och 5Hz, 7-H), 6.23(s, tiazolin 5-H), 6.2 - 7.1 HN (m, ¶ I 8.85 (CLJ = QHZ, -CONH-fi :AI- Referensexemgel 8 I 30 ml diklormetan löstes 4,55 g 7§-(2-tienyl- acetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylamin- salt följt av tiliaats av 1,50 g barnstanaayraaflhyaria. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Diklor- metanen fråndestillerades och efter tillsats av 100 ml av en 3 % vattenlösning av fosforsyra extraherades återstoden med 150 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (100 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden behandlades med eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 4,00 g 7ß-(2-tienylacetamido)~3~(3-karboxipropionyloxi)metyl~ 3-cefem-4-karboxylsyra. zauusn: 1782 (p -laktamp 1733 (-co2m cm' mmm á i as-nnson 2.so(4H,-co(c1a2)2-) , 3.40 och 3.63 (zn, ABq,J = l8Hz,2~CH2), 3.75(2H,s,-C§2CONH~), 4.71 och 5.07(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8 Hz, 7~H), 6.90 och 7,30(3H, n), 9.1o(1H,d,J = sHz,-coL-:a-) S l veovusa-a 25 Referensexemoel 9 I 25 ml diklormetan löstes 3,60 g 7P-(2-tienyl- acetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylamin~ salt (3,60 g) följt av tillsats av 1,80 g ftalsyraanhydrid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, var- efter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referens- exempel 8. Härigenom erhölls 3,44 g 7P-(2-tienylacetamido)- 3-(2~karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(xsr>= 1777, 1724, 1650 (rygg) cm'1 Nmuå i aö-nmson 3.50 och 3.7o(2H,Aßq,J = 18112, z-csz), 3.77(2H,s,-CH2CO*), 4.91 och 5.29(2H,ABq,J = l3Hz, CH2), 5.l0(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.70(lH,dd,J = 5 och anz, 7-11), 6.92 och 7.3z(31-1, L, 7.s4(4n, S / \ ), 9.l2(lH,d,J =8Hz,-CONH-) Referensexemgel 10 I 40 ml diklormetan löstes 4,65 g 7ß-¶mndelamido- 3-hydroximetyl-3-cefem«4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under l l/2 timma. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen som i referensexempel 8 un- der bildning av 4,45 g 7P-¶mndelamido-3-(3-karboxipropionyl- oxi)metyl-3-cefem~4-karboxylsyra. 1R(1 Nmmë 1 aG-Dmson z.4s(4H,-co(c112)2-), 3.3 - 3.7(2H,s-ca2), 4.69 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz,3~CH2), 4.99(lH, <:ï:>-Cë-), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6~H), 5.68(lH,dd,J = 5 och SHzJ-H), 7.35(5H, ©-), 9.3l(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) .
Referensexemgel ll I 7 ml diklormetan löstes 0,68 g 7ß -(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 0,34 g glutarsyraanhydrid. Blandningen 79o74s4-s 26 omrördes vid rumstemperatur under 2 1/2 timma. Diklormetanen fråndestillerades och efter tillsats av l5 ml 3 % fosforsyra extraherades återstoden med 25 ml etylacetat. Etylacetatskik- tet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (15 ml x 2) och torkades över magnesiumsulfat. Efter dropp- vis tillsats av en 2N lösning av natrium-2-etylhexanoat i l,50 ml isopropylalkohol erhölls ett pulver. Detta pulver ut- vanns genom filtrering, tvättades med etylacetat-eter och torkades över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 0,42 g 7? - (2-tienylacetamido)-3-(4~karboxihutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 1760, 1736 (ryqg), l66l, l609 cm- Nmluå i 112m: 1.9o(2H,-cH2g1¿2c:«12-), 2.as(4s1,-g§2cn2gg2-), 3.21 och 3.6l(2H,ABq,J = l8Hz, 2-CH2), 3.78(2H,s, h LM 9, 4.4 - 4.9(2z1,3-cu2), 4.9s(1H,a,J = s cgz- l 5Hz, 6-H), 5.60(lH,d,J = 5Hz, 7-H), 6.95 och 7,28 S Referensexempel 12 I so m1 aimetyuormamia löstes 7,35 g 7f»-[_Tn-s- (p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3- cefem-4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av l,50 g bärnstenssyraanhydrid..Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 30 minuter. Efter avslutad reaktion tillsat- tes 250 ml av en 3 % vattenlösning av fosforsyra och därefter extraherades med 500 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvätta- des med vatten (250 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat E och koncentrerades under reducerat tryck. Efter tillsats av ¶ eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- I ring, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 6,20 g 7P -[D-5-(p-t- butylbensamido)-karboxivaleramid§]-3-(3-karboxipropionyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Ruusrn 1779, 1732, 1640 cnfl. 7907454-a 27 mmm á 1 aö-Dmson 1.za(9H,s, +®_), 1.73 och z.z4 -(cH2)3-), 2.5o(4H,-coc112cæ12co->, 3.38 och 3.63(2H,A1a.q,.7 18Hz,2-c1¶2), 4.37(1H,-g¿_-NH-), 4.71 och 5.06(2H,A1aq, J = 13Hz,3-cH2), 5.o4(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J s och anz, 7-11), 7.44 och 7.s1<4n,+@_.), 8.43 (1H,a,¿r = snz,_|_®__ coNg-L 8.8o(1H,a,J = 8Hz, -CONH-).
Referensexemgel 13 I 50 ml dimetylformamid löstes 7,35 g 7fi-[D-5-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidé]-3~hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt, följt av tillsats av 1,63 g ftalsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexempel l2.
Härigenom erhölls 6,70 g 7?-{P-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramido]-3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karb- 'l I oxylsyra.
Imran: 1784, 1726, 1642 cm' NMR( 5 i d -DMSO): 1.27 (9H,s,©+), 1.72 och 2.22(6H, l 6 -CH2)3~), 3.46 och 3.7l(2H,ABq,J = l8Hz, 2-CH2), 4.37(lH,-Cg-), 4.89 och 5.27(2H,ABq,J = l3Hz,3~CH2), I .
NH 5.08(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.67(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.43 och 7.8l(4H, +©- ), 7.62(4H,©- ), 8.42(lH, d,J = 8Hz,-CHN§C0-1, 8,80(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 14 I so m1 aimetyiformamia iöstes 7,35 g 7p -Ün-s-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramiüfl-ß-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 1,49 g maleinsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexempel 12. Härigenom erhölls 6,05 g 7p -[P-5-(p-t-butylbensamido)-5- karboxivaleramido]-3-(3-karboxiakryloyloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra. 7so74s4-s za F -1 1R(KBr)= 1780, 1727, 164o om NMR(<§ 1 de-nMso)= 1.32(9H,s, +<í;E>- 2, 1.77 ooh 2,26(6H, -(cH2)2-), 3.41 ooh 3.s5(2H,Aßq,J = 1sHz,2-CH2), 4.37(1H, -egg), 4.80 ooh 5.16(2H,ABq,J = 13Hz, 3-CH2), 5.o2(1H, NH _ d,J -cn = cn-), 7.44 och 7.s2(4H, +<ï::>- 1, s.4o(1H,d,J = BHZ,-CHNÉCO-), 8.80(lH,d,J = SHZ,-CONH-). 5Hz, 6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.34(2H, Referensexemgel 15 7 I 20 ml diklormetan löstes 1,47 g 7P -IÖ-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramiddl-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditríetylaminsalt följt av tillsats av 0,51 g p- klorfenyltiobärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 8. Härigenom erhölls 1,50 g 7ß-[b-5-(p-t-butyl- bensamido) -S-karboxivaleramido] -3- f3-karboxi-3- (eller 2) - (p- klorfenyltio)propionyloxâ]-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1778, 1728, 1636 om"l NMR<êš 1 as-nMso)= 1.zs(9H,s, +<:;S>- ), 1.74 ooh 2.24(6H, -(cH2)3-), 2.73(2H,-ggzon-), 3.3 - 3.s(zH,2-cnz), S- 4.03(lH,~CH-S), 4.40(lH,-C§fNH-), 4.73 och 5.07(2H, I ABq,J = l3Hz,3~CH2), 5.02(lH,d,J = 5 6-H), 5.68(lH, dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.42(4H,Cl -S- ), 7.44 och 7.82(4H, -I-(s- ), 8.44(lH,d,J = 8HZ,-CHN§_CO-), 8.82(1H,d,J = sflz, -coun-) 1 Referensexemgel l6 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g 7P-(D-5-ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnsstenssyraan- hydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 1/2 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 8. Häri- 7907454-3 29 genom erhölls 5,43 g 7 -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1777, 1710, 1644 cm"l NMR( i de-DMSO): 1.52 och 2.l7(6H,-(CH2)3-), 2.50(4H, -(CH2)2-), 3.3 - 3.8(2H,2-CH2), 4.70 och 5.03(2H,ABq,J l3Hz, 3-CH2), 4.72(lH,t,J = 7Hz, -çfl-), 5.0l(lH,d,J 5Hz, 6-H), 5.62(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.86(4H,s, ), 8.78(lH,d,J = 81-12, -CONH-) Referensexemgel 17 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g 7ß"(D-5-ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 2,22 g ftalsyraanhydrid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 l/2 timma, var- efter den behandlades som i referensexempel 8. Härigenom er- hö11s 6,39 g 7p-wo-5-fta1im1ao-5-karb0xiva1eramia0)-3-(2-karb- oxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr>= 1772, 1714, 1643 cm"1 NMR(«5 i d6-DMSO): 1.52 och 2.l8(6H,-(CH2)3-), 3.42 och 3.69 (2H,ABq,J = 18Hz,2~CH2), 4.74(lH,t,J = 8Hz,-en-), 4,89 och 5.28(2H,ABq, l3Hz,3-CH2), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.64(4H,- ), 7.86(4H,s, N- ), 8.8l(lH,å,J = 8HZ,-CONH-) O Referensexemgel 18 7fi -(-2-tieny1acetamido)-3-(3-karboxiakryloyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra syntetiserades som i referens- exempel 8. 1R(KBr)= 1780, 1725, 1638 cm" NMR(a6-nMso>= 6 3.43 Och s.7s(zH,ABq J 1sHz,2-CH2), 3.75(2H,s, -CHZCO-), 4.79 och 5.14(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(lH,d, J = 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.35(2H,s, -CH=CH-), 6.90 och 7.29(3H,“ Ü), 9.10(lH,d,J=8Hz,-CONH-) S l ll i vsovusu-s 30 Referensexemgel 19 Till en blandning av 2,20 g 7? -[D-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximety1-3-cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt och 1,16 g 3-nitroftalsyraanhydrid sattes 15 ml diklormetan och 0,42 ml trietylamin. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 1 1/2 timma. Efter avslutad reaktion fråndestillerades diklormetanen under reduce- rat tryck och 120 ml 3 % fosforsyra och 160 ml etylacetat sat- tes till âterstoden. Etylacetatskiktet tvättades med vatten (80 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter bildades ett pul- ver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Häri- genom erhölls 2,10 g 7P -f§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)mety1-3- cefem-4-karboxylsyra. manar). 1783, 1735, 1640 cm" Nmu å i aG-Dmsm: 1.zs(en,s,-c(cn3)3), 1.53 och 2.23(6H, -(CH2)3-), 3.43 och 3.70(2H,ABq,J = l8Hz, 2-CH2), 4.37(1H,-çH-), 4.96 och 5.4l(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(1H,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), N02 7.42 och 7.so(4H,-®+ ), 7.8 - s.4(3n, -Q ), 8.44(1H,d,J = 8Hz,-çH~N§-), 8.84(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 20 7 Till en blandning av 2,12 g 7!B-(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditri- etylaminsalt och 1,16 g 3-nitroftalsyraanhydrid sattes 15 ml di- klormetan och 0,42 ml trietylamin. Lösningen omrördes vid rums- temperatur under 1 1/2 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 19. Härigenom erhölls 2,08 g 7F-%D-5-ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6(eller3)-nitrobensoy1oxi)- l metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. munen: 1775 (rygg). 1718, 1642 cnfl Nmud i afnmson 1.54 0011 2.19(6H,-(c112)3-), 3.40 och 3.68 (zmzuaqn-r = lsnzfiz-cnzp' 4.73(1H,t,;r = 7Hz,-cH-) , I 79017454-8 31 4.98 och s.4z(zh,zuaq,a = 1shz,3-ch2> , s.oe<1h,a,J =dshz, NO. e-H), s.sa(1h,aa,a = 5 och sHzfl-h), 7.7 - s.4<3H, f, 0 7.86(4H,s, - ), 8.8l(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 21 11111 2,20 g 7? -flñ-s-(p-t-hucylhcnoamiao)-s-korhoxi- valeramidél-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditrietylamin- salt och 1,15 g trimellitsyraanhydrid sattes 15 ml diklormetan och 0,84 ml trietylamin och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma. Efter avslutad reaktion be- handlades blandningen pâ samma sätt som i referensexempel 19.
Härigenom erhölls 2,14 g 7? -[§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramidê]-3-(2,4(eller 5)-dikarboxibensoyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
:Runarn 1777, 1724, 1636 om" mmm 6 1 aö-Dnsm: 1.29<9h,s,-c(ch3)3), 1.54 och 2.2s(eH, -(CH2)3-), 3.99 och 3.72(2H,ABq,J l8Hz,2-CH2), 4.38 (1H,-CH-), 4.95 och 5.30(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.11 (lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.70(1H,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.43 OOH och 7.a2(4h, ®+ ), 7.7 och a.3(3H,- J, s.4s(1h,a,a = shzféh-Ngq , s.s4<1h,o,a = ahz,-coNh-) Referensexemgel 22 I 10 ml dimetylformamid suspenderades 2,16 g des- acetylcefalosporin C och under kylning med is tillsattes 0,83 ml koncentrerad saltsyra. Till den resulterande lösningen sat- tes l0 ml dimetylformamid jämte 4,20 ml trietylamin och 3,86 g 3-nitroftalsyraanhydrid och blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 2 timmar. Efter avslutad reaktion späddes bland- l ningen med 150 ml 3 % fosforsyra och extraherades med etyl~ acetat (250 ml x 2). Etylacetatskiktet tvättades med 200 ml vat- ten och en mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml), tor- kades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat 790711511- 8 32 tryck. Vid tillsats av eter bildades ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 3,77 g 7§5-[D-5-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3- _ cefem-4-karboxylsyra. ramar» 1780 (rygg), 1729, 1636, 1534, 1343 cm" mmm 6 1 aG-nmson 1.67 och 2.23(6H,-(c112)3-), 3.6o(2H,2-<:H2), V 4.39(lH,-çH-), 4.97 och 5.40(2H,ABq,J = l3Hz, 3-QHZ), 5.08(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), ' NO 7.5 - 8.5(7H, 2 x 2 och -CH-Ng-L 8.78(lI-I,d,J = sHz , -coNm Referensexempel 23 I 30 ml diklormetan löstes 4,55 g 7§-(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 2,38 g O-karboximandelsyraanhydrid. Bland- l ningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma, varefter di- klormetanen fråndestillerades. Till återstoden sattes 100 ml 3 % fosforsyra, varefter extraherades med 150 ml etylacetat.
Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (100 ml X 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter er- hölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvät- tades med eter och torkades över fosforpentoxid under reduce- rat tryck. Härigenom erhölls 4,00 g 7? -(2-tienylacetamido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Iauuarn 1778, 1742, 1666 om* man .å i aG-nmsoh 3.24 och 3.45(2H,A13q,.1 = lsnzfl-cnz), 3.74(2H,s,-CHzCONH~), 4.76 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.03(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.l6(lH,s, -gg-), 5.68(lH,åd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 6.90 och 7.34(sH, | och f' \- ), 9.o9(1H,a,J = snz, f <__> -CONH-) 79071154-8 33 Referensexemgel 24 I 40 ml dimetylformamid löstes 3,86 g natrium-7F - mandelamido-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylat följt av till- sats av 2,67 g O-karboximandelsyraanhydrid. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter tillsattes 150 ml 2 % H3PO4. Blandningen extraherades med 250 ml etyl- acetat och etylacetatskiktet sköljdes med vatten (150 M1 x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reduce- rat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pul- ver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 3,68 g 79-mandelamido-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxyl- syra.
:Ruærn 1777, 1745, 1669 cm' mm <5 i aö-nmson 3.2 - 3.7(2H,2-cH2), 4.7 - s.z(sH,3-c1a2, 6-H och -CH-x2), 5.69(1H, 7-H), 7.2 - 7.6(l0H, Ö- X2, 8.67 (lH,-CONH-) Referensexemgel 25 I so m1 aimctylfcmcinia wstcs 7,35 g 7 p -Ifa-s-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 2,67 g O-karboximandelsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 30 minuter, varefter tillsattes 250 ml 3 % fosfor- syra följt av extraktion med 500 ml etylacetat. Etylacetatskik- tet tvättades med vatten (250 ml x 2), torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- ring, tvättades med eter och tcrkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 6,30 g 7P -[b-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-mandelyloximetyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
:Ruuarn 1778, 1736, 1642 cm" Nmmá i aG-nmsoy: 1.29(9H,s,-t, 1.73 cch 2.23(eH, -(CH2)3-), 3.2 - 3.6(2H,2-CH2), 4.38(lH,-Qg-NH-), 4.75 och 5.04(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.02(lH,d,J = 5Hz, 1 1 7907454-a 34 s-H), 5.16(1n,s,-@-) , s.e6(1H,aa',J = s ooh aHz, 7-H) , 7.2 - 7.s(sH,- ), 7.43 ooh 7.a1(4h, +@- >, 8.43 (lH,d,J = BHZ, ~CH-I_\ï_I-_I_-), 8,80 (lH,ä,J = SI-Iz, -CONH-) Referensexem el 26 I so m1 aiklormeton wstos 7,05 g vß-(n-s-ftalimiao- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 2,38 g O-karboximandelsyra- anhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l tim- ma, varefter den behandlades som i referensexempel 23. Härige- nom erhölls 6,25 g 7ß-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Immarn 1773, 1715, 1647 (rygg) om* Nmu <5 i aG-nmson 1.54 ooh z.zz(en,-(cnz)3-), 3,27 ooh 3,49 (2H,ABq,J = lsnz, z-CHZ), 4.73 (1H,1;,J = 7Hz, -åH-Ní ), , - I _ 4.74 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 4.98(1H,d,J = 5Hz, 6-H), 5.l6(lH,s,-C_H-), 5.6l(lH,dd,J = 5 och \ 7 O 8Hz,7-H), 7.2 - 7.5(5H,- ), 7.86(4H,s, N -), 8.77(1H,d,J = 8Hz, -coNH-) .
Referensexemgel 27 I 70 ml dimetylformamid suspenderades 13,7 g des- acetylcefalosporin C följt av tillsats av 2,4 ml koncentrerad svavelsyra. Till den resulterande lösningen sattes 29 ml tri- etylamin jämte 8,5 g N-karboetoxiftalimid. Blandningen omrördes vid 300 C under 50 minuter varefter tillsattes 3,0 g bärnsstens- syraanhydrid. Blandningen omrördes under 30 minuter och därefter tillsattes ytterligare 0,6 g bärnsstenssyraanhydrid. Bland- ningen omrördes under 1 timma och hälldes sedan 1 en kyld mät- tad vattenlösning av natriumklorid (200 ml). Lösningen surgjor- des med fosforsyra och extraherades tre gånger med etylacetat.
Extraktet extraherades tillbaka i en lösning av 8 g natrium- 79o74s4-å 35 vätekarbonat i vatten (150 m1). vattenskiktet inställaes på pH 1,7 med fosforsyra och extraherades med en blandning av tetrahydrofuran och diklormetan (l:4). Extraktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades efter tillsats av 18 ml trietylamin till torrhet. Till återstoden sattes 200 ml diklormetan jämte 6 ml trietylamin och 30 ml dimetyl- anilin. Efter tillsats av 20 ml dimetyldiklorsilan omrördes blandningen sedan under 30 minuter, varefter den kyldes till -300 C och 20 g fosforpentaklorid tillsattes. Blandningen om- rördes vid -300 C under 30 minuter och efter tillsats av 63 ml metanol företogs omröring under ytterligare 30 minuter. Där- efter späddes blandningen med 120 ml vatten och bringades till pH 3,0 och fick svalna. De resulterande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom erhölls 5,4 g 7-amino-3-(3-karb- oxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. mannar» 18:12, 1735, 1720 (rygg) om* Referensexemgel 28 I 10 ml dimetylformamid löstes 940 mg 7ß-(D-0l- sulfofenylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi~ natriumsalt tillsammans med 580 mg glutarsyraanhydrid och 404 mg trietylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter dimetylformamiden frândestillerades. Till återstoden sattes en liten mängd vatten och vattenlösningen avsaltades med "Amberlite IR-l20(H)", inställdes på pH 6,0 med lN natriumhydroxidlösning och lyofiliserades. Lyofilisatet löstes ånyo i vatten och renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2". Härigenom erhölls 7P -(D-6L-sulfofenyl- acetamido)-3-(4-karboxibutyryloxi)metyl-3-cefem-4~karboxylsyra- trinatriumsalt.
:Runarn 1760, 1675, 1620 cm" NMR(é i D2O): 1.65 - 2.60(6H,m), 3.4l(2I-I,q,2-CH2), 4.83(2H, aß-cnz), 5.o(1H,s,©-í:g- 1, s.os(1H,a,6-n), soqma 5.75(lH,d,7-H), 7.47(5H,m). l I 79071154-8 36 ExemEel 29 I 3 ml dimetylformamid löstes 470 mg 7ß-(D-OL -sulfo- fenylacetamido) -3-hydroximetyl-3 -cefem-4 -karboxyl syradinatrium- salt tillsammans med 250 mg bärnstenssyraanhydrid och 200 mg trietylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Den utspäddes sedan med en liten mängd vatten och di- metylformaxniden fråndestillerades under reducerat tryck. Åter- stoden löstes genom tillsats av vatten och renades medelst ko- lonnkromatografi på "Amberlite @XAD-2". Härigenom erhölls 7 ß - ( D- Cå-sulfofenylacetamido) -3- (3-karboxipropionyloxi) metyl- 3-cefem-4 -karboxylsyratrinatri umsalt . 1R(KBr)= 1765, 1685, 1600 cm"l NMR( 4.95 (2H,3-CH2) , 5.10 (lH,s,@-C§- ), 5.2l(lH,d,6-H) , l SO Na 3 5.9l(lH,d,7-H) , 7.78 (5H,m@-) .
ExemEel 30 I 5 ml kloroform löstes 480 mg 7? -(D.~0l -sulfofenyl- acetamido) -3 -hydroximetyl-3-cefem-ll-karboxylsyraditrietylamin- salt följt av tillsats av 300 mg diketen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter lösningsmedlet från- destillerades. Återstoden späddes med vatten och avsaltades med "Amberlite ® IR-l20(H) ". Den avsaltade lösningen inställdes på pH 5,7 med lN natriurnhydroxidlösning och lyofiliserades. Ut- byte 400 mg. L ofilisatet renades medelst kolonnkromatografi på “Amberlite áXAD-Z". Härigenom erhölls 7? -(D-Q -sulfofenyl- acetamido) -3- ( 3-oxobutyryloxi) metyl-3-cefem-ÅL-karboxylsyradi- natrimnsalt. i i Vad gäller IR- och NMR-spektra överensstämde denna produkt väl med den i exempel 7 erhållna produkten.
Referensexílæel '31 I 3,5 ml dimetylformamid löstes 1,37 g 7p-E-(2- imino-4-tiazolin-4-yl) acetamidcfl -3-hydroximetyl-B-cefem-4-karb- oxylsyranatriumsalt följt av tillsats av 0,90 g O-karboximandel- syraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l 7907454-8 37 timma, varefter dimetylformamiden fråndestillerades under redu- cerat tryck. Till återstoden sattes 50 ml etylacetat, varefter kraftig omröring företogs. Det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med 20 ml etylacetat, 20 ml di- klormetan och 20 ml eter i nämnd ordning. Härigenom erhölls 1,60 g 7F>-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamid§]-3-mandelyl- oximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1780, 1743, 1665, 1643, 1537 cm- NMR(Å i dG-DMSO + D20): 3.33 och 3.65(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2) , 1 3.37(2H,s,-CH2CO-), 4.8 - 5.3(2H,3-CH2), 4.97(lH,d,J = same-fn, s.z1(1H,s,©-cg-) , s.e4(in,a,a = snzfl-H), 6.25(1H,s,tiazo11n-H), 7.2 - 7.6(sH, Q ) Referensexemgel 32 I 20 m1 Nm-aimetylformamid löstes 3,86 g 7? -(z- tienylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyranatrium- salt och vid -5° C tillsattes 1,40 ml trietylamin och 1,50 ml diketen. Reaktionen utfördes vid en temperatur mellan -5 och 0° C under l timma, varefter reaktionsblandningen hälldes i en blandning av is och vatten (200 ml). Blandningen inställdes på pH 2,0 med 4 N saltsyra, och extraherades med etylacetat.
Etylacetatskiktet sköljdes med vatten, späddes med vatten, bringades till pH 7,0 med 5 % natriumvätekarbonatlösning och separerades. Vattenskiktet togs tillvara, koncentrerades och underkastades kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2", var- vid eluering utfördes med metanol-vatten. Eluatet lyofilisera- des. Härigenom erhölls 4,48 g 7P-(2~tienylacetamido)-3-(3-oxo- butyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
IR(KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613 cm-1 Nmató i ozon z.31'(3H,s), s.41(2H,ABq,J = 18112), s.ss(zn,s), 4.88(2H,ABq,J = l3Hz), 5.08(lH,d,J = 5Hz), 5.60(lH,d,J = 5Hz), 6.9 - 7.5(3H,m) Referensexemgel 33 I 50 ml diklormetan löstes 4,5 g 7? -fenylacetamido- 3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av 790745-»4-8 38 tillsats av 1,5 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 timmar, varefter lösningsmedlet från- destillerades under reducerat tryck. Efter tillsats av vatten och etylacetat inställdes återstoden på pH 2,0 med fosforsyra.
Etylacetatskiktet torkades och koncentrerades. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering (2,9 g). Modervätskan koncentrerades vidare och efter tillsats av eter fick koncentra- tet stå, varpå ett 1,6 g kristaller utvanns. Dessa kristaller omkristalliserades ur etylacetat.
På detta sätt erhölls 7?-fenylacetamido-B-(3-karb- oxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra med smältpunkten 86 - s9° c. ' :Ruuarn leon, 1735, 1692, 1660 cm" NMRuS i aö-Dnson 2.4a(4H,- 4.69 och 5.02(2H,ABq,J = l3Hz), 5.00(lH,d,J = 5Hz,6-H), 1 5.63(1H,aa,J = 5 och 9Hz,7-H), 7.23(5H, <:::>-1, 9.02(lH,d,J = 9Hz,-CONH“1.
Referensexemgel 34 Tillvägagångssättet i referensexempel 33 upprepades med skillnaden att 2,2 g ftalsyraanhydrid användes i stället för bärnsstenssyraanhydrid. Härigenom erhölls 7 -fenylacet- amido-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Smältpunkt: 128 - 1290 C(etylacetat-eter).
IR(KBr)= 1168, 1131, 1695, 1662 cm"1 NMR(§ 1 afi-nMso)= 3.s3(2H,s,-cnzco-1, 3.61(2H,2-cnz), 4.90 och 5.27(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.08(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.25(5H, @-), 7.62(4H, -1, 9.o7(1H,a,J = snz, -conn-).
Referensexemgel 35 I 0,3 ml vatten löstes 278 mg 7ß -(D-Cl~su1fofenyl- acetamido)-3-(3~oxobutyryloxi;mctyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt tillsammans med 60 mg pyridin och 1,2 g KSCN. Bland- ningen upphettades vid 600 C under 1 timmñÉ'varefter den under- kastades kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2", varvid 79676564; 39 elueringen utfördes med vatten. Fraktionerna rika på den önska- de produkten sammanfördes, lyofiliserades och omkristallisera- des ur etanol. Härigenom erhölls 'Yß-(D-QL -sulfofenylacetamidm- 3-cefem-3-pyridiniummetyl-4-karboxylatnatriumsalt.
:Ruuarn 1760, 1665, 1610 cm* Nmmê i Dzon 2.97, 3.35<2H,ABq,J = 1sHz,2-cr12), 5.27, 5.40 (2H,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5.2Hz,6-H), 5.7l(lH,d, ,J = 5.2HZ,7-H), 5.l0(lI-I,s, -CI¿I_- ), 7.47(5H,m), 8.04, S0 Na 3 8.55, 8.90(5H, +@ N Referensexemgel 36 Tillvägagångssättet i referensexempel 35 upprepades med användning av 90 mg isonikotinamid i stället för pyridin och reaktionsprodukten behandlades på samma sätt som i referens- exempel 35. Härigenom erhölls 7-(D-DC-su1fofenylacetamido)-3- cefem~3-(4-karbamoylpyridinium)metyl-4-karboxylatnatriumsaltet.
Det renades genom omkristallisation ur etanol-vatten. Smält- punkt: l75° C (sönderdelning).
IR(KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 1029 cm- NMRMS i D20» 2.99, 3.56(2H,A1aq,J = 16152, z-cnz), 5.40, 5.51 l (2H,3-CH2), 5.l3(lH,d,J = 4.8Hz, 6-H), 5.73(lH,d,J = 4.8Hz,7-H), 5.10(1H,s, <:::>-?E- ), 7.40(5H,m), 8.31, 9.07(4H).
SO3Na Referensexemgel 37 I 80 ml av en 50 % lösning av aceton i vatten lös- tes 0,49 g 7?-Q-tienylacetamido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem- ßl-karboxylsyra jämte 0,50 g acetylaceton och 0,17 g natrium- vätekarbonat och lösningen vid 60° C under 1 timma. Reaktions- blandningen bringades till rumstemperatur och större delen aceton fråndestillerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 10 ml av en 5 % vattenlösning av fosforsyra tillsammans med 20 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magne- siumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid till- fisovasu-3 40 sats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver suspenderades i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av natriumvätekarbonat.
Lösningen underkastades kolonnkromatografi med "Sephadex LH-20", varvid elueringen utfördes med vatten. De önskade fraktionerna sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,28 g 7P-(2-tienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem- 4-karboxylsyranatriumsalt. Denna produkt löstes i 10 ml vatten, varefter tillsattes 2 ml 10 % fosforsyra och 20 ml etylacetat.
Etylacetatskiktet sköljdes med vatten, torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- .ring,_tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 0,23 g 7F>-(2-tieny1- acetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr>= 1765, 1718 cm'l Nmzué i aG-nmson 2.13 och 2.1s(aH,s,(cocH312), 2.6 - 3.1 5 (2H,m,3-CH2), 3.31 och 3.56(2H,ABq,2-CH21, 3.75(2H,s, -CH CO-), 4.l4(lH,-çH-), 5.0l(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.58 2 (1H,da,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.92 och 7.3o(3n, h Ü 1, 9.04(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) S Referensexempel 38 _ I 40 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 2,65 g 7ß -(2-tienylacetamido)-3-[2-karboxi-6(eller 3)-nitro- bensoyloxíl-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra jämte 2,42 g acetyl- aceton och 1,22 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under l timma, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 37. Härigenom erhölls 1,26 g 7F -(2-tienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR- och NMR-spektra över- ensstämde denna produkt väl med produkten erhållen i referens- exempel 37.
Referensexempel 39 I 8 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7ß -[D-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido1-3- E?-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxêïmetyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra (0,73 g) jämte 0,50 g acetylaceton och 0,34 g natrium- vätekarbonat. Blandningen omrördes vid 60° C under l timma, 7907454 -8 41 varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i refe- rensexempel 37. På detta sätt ernöils 0,29 g 7F -[n-5-(p-t~ butylbensamido)-5-karboxivaleramidë]-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl- 3-cefem-4-karboxylsyra.
:Runarn 1767, 1721, 1655, 1635 cm* NMR( <5 i dG-Dmson 1.3o(9H,s,-c(cH3)3), 1.76 och 2.25(6H, -cH_,_)3-), 2.6 - 3.1(2H,m,3-cH2>, 3.2 - 3.6(2H,2-c112), 4.l3(lH,-Cg(COCH3)2), 4.37(lH-çH-), 4.99(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.57 (lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.43 och 7.83 (Mn-Q +), s.40(1H,d,J = sfizf-CH-Ng-L 8.77(1H,d,J = sHz,-coNH-) Referensexemgel 40 I 8 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,67 g 7P -E®-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra jämte 0,50 g acetyl- aceton och 0,25 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 1,5 timmar, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 37. Härigenom erhölls 0 , 3 3 g 7 ß ~fD-5- (p-t-butylbensamido) -S-karboxivaleramido] -3- (2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde produkten med den i refe- rensexempel 39 erhållna produkten.
Referensexemgel 41 I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0 , 73 g 7 P - [D-S- (p-t-butylbensamido) -S-karboxivaleramido] -3- Ää-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxâ]metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra, 0,20 g pyrrol och 0,25 q natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 600 C under l timma, varefter den bringades till rumstemperatur och större delen aceton fråndestillerades under reducerat tryck. Därefter tillsattes 15 ml av en 5 % vat- tenlösning av fosforsyra och 30 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mätt=d vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reduce- rat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pul- ver suspenderades i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av 0,17 g natriumvätekarbonat. Lösningen underkastades kolonnkro- 79071154-8 matografi med “Sephadex ®)LH-20" (250 ml), varvid elueringen utfördes med vatten. Fraktionerna innehållande den önskade pro- dukten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,29 g 7?-íb-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidš]-3-(2- lpyrrolyl)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
Imran: 1760, 1600 cnfl Nmmå i 1320); 1.23(9n,S,-c(c_11313), 1.86 och 2.4z(eH,-(cH2)3-), 2.86 och 3.25(2H,ABq,J = l8Hz,.?.-CH2) , 3.42 och 3.73(2H, ABq,J = 15Hz,3-cH2) , 4.51(1H,-cH-), 4.96(1H,a,J = snz, 6-H) , 5.6l(lH,d,J = 5Hz,7-H) , 5.93(lH,pyrrol-3-H) ,6.07 (lH,pyrrol-4-H), 6.77(lH,pyrrol-5-H), 7.38 och 7.76 (4H,-@+) , 7 .80 (lH,pyrrol-l-H) .
Referensexemgel 42 I l4 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7? -[§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3- få-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxâ]metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra jämte 0,24 g N-metylpyrrol och 0,25 g natriumvätekarbonat.
Blandningen omrördes vid 600 C under l tima. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen nå samma sätt som i referens- exempel 41. Härigenom erhölls 0,21 g 7% -[P-5-(p-t-butylbens- amido)5-karboxivaleramidêl-3-(N-metylpyrrol~2-yl)-metyl-3-cefem- 4-karboxylsyradinatriumsalt.
Innan; 1757, 1597 cnfl Nmzuà i ozon 1.21(9H,s,-c(cn3)3), 1.87 och 2.45(6H,-cH2)3-), 2.79 Och 3.Û7(2H,ABq,J = l8HZ,2-CH2), 3.46(3H,S{N-CH3), 3.51 Och 3.87(2H,ABq,J = l5HZ,3-CH2), 4.5l(lH,-CH-)f 4.9l(lH,d,J = 5HZ,6-H), 5.58(lH,d,J = 5HZ,7-H), 5.86 (lH,pyrrol-3-H), 5.99(lH,pyrrol-4-H), 6.6l(lH,pyrrol- 5-H) , 7.39 och 7.79(4H,-© + ) Referensexemgel 43 I 12 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,64 g'7?-D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-mandelyloxi- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,35 g indol och 0,17 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C un- der l timma¿ Efter avslutad reaktion behandlades blandningen på samma sätt som beskrivits i referensexempel 41, Härigenom er- 7907454-8 43 hölls 0,24 g 7 -D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-indol- yl)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr)= 1758, 1702, :Lsoo mfl Nmmë i 1120); 1.68 och z.z6(6H,-(cH2)3->, 2.45 och z.sz(zn, ABq,J = l8Hz,2-CH2), 3:61 och 3.86(2H,ABq,J = l5Hz, 3-CH2), 4.6 - 4.9(2H,-CH- och 6-H), 5.46(lH,d,J = 5Hz, _ O N w H O Referensexempel 44 I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,70 g 7§-{»5-ftalímido-5-karboxivaleramido)-3-E2-karboxi-6- (eller 3)-nitrobensoyloxi]metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 0,35 g indol och 0,25 g natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 60° C under 45 minuter och efter avslutad reaktion behandlades den på samma sätt som beskrivits i refe- rensexempel 41. Härigenom erhölls 0,22 g 7@--(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-(3-indolyl)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt. Vad beträffar IR-spektrum överensstämde denna produkt med den i referensexempel 43 erhållna produkten, Referensexempel 45 I 7 ml vatten löstes 0,73 g 7 -t§-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidâl-3-få-karboxi-6(eller 3-nitro- bensoyloxilmetyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,26 g natriumazií och 0,25 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 40 minuter. Reaktionsblandningen bringades till rumstem- peratur och efter tillsats av 10 ml 10 % fosforsyra företogs extraktion med 30 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över mag- nesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid till- sats av eter erhölls sedan ett pulver. Detta pulver suspendera- des i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av 0,17 g natrium- vätekarbonat. Denna lösning underkastades kolonnkromatografi på "Sephadex LH-20" (250 ml), varvid eluering företogs med vatten. Fraktionerna innehållande den önskade produkten samman- 790711511-8 44 fördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,36 g 7ß>-fp-5- (p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramhàfl-8-azidometyl-3-cefem- 4-karboxylsyradinatriumsalt.
Inuuarn 2100, 1766, 1606 cnfl nmuå i 1320): 1.32(9H,s,-c(cH3)3), 1.92 och 2.4a(sH,-cH2)3-), 3.05 och 3.53(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.03 och 4.20(2H, ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.52(lH,-ÉH-), 5.08(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.68 (lH,d,J = 5Hz, 7-H), 7.56 och 7.86 ma» Referensexemgel 46 I 40 ml fosfathuffert med pH 6,4 löstes 908 mg 7-E?- (2-1mino-4-f-.iaz01in-4-y1) acetamidqj-s- (s-oxobuty-ryloxnmetyl- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med en kvävehaltig heterocyk= lisk tiol (2,2 mMol) och 336 mg natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 1 timma, varefter den koncentrerades under reducerat tryck till ca 20 ml. Koncentratet underkasta- des kolonnkromatografi med "Amberlite G)XAD-2", varvid elue- ringen utfördes med vatten, 5 % etanol och 10 % etanol i nämnd ordning. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sam- manfördes och lyofiliserades för erhållande av den motsvarande av de följande föreningarna. Reaktionsutbytet var det värde, som bestämdes genom vätskekromatografi omedelbart efter reak- tionen." (1) 7- [2- (2-imino-4-tiazo1in-4-y1) acetamiaq -3- (z-karb- oximetyl4l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra- dinatriumsalt.
Utbyte 85 %.
IR(KBr): 1761 cm- _ Nnacé i 1320): 3.56 och 3.s>2(2H,ABq,J = 1sHz,z-cn2), amma, s,-CHZCO), 4.l6(2H,s,-CH2CO), 4.20 och 4.62(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.24(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.79(lH,d,J = 5Hz, 7-H), 6.65(lH,s,tiazolin-5-H). (2) 7-[?-(2-imino-4-tiazolin-4~yl)acetamido]-3~(3-hydr- 1 oximetyl-4-metyl-1,2,4-triazol-5-yl)tiometyl-3fcefem-4-karboxyl- syranatriumsalt.
Utbyte 82 %. 7907454-3 45 I- _ IR(KBr): 1760 cm NMR(¿$ i D2O): 3.40 och 3.82(2H,ABq,J = 18Hz,2~CH2), 3.62(2H,s, -cnzco), 3.74(3H,s,-CH3), 3.72 och 4.34(2H,ABq,J = 13Hz, 3-CH2), 4.82(2H,s,§§20H), 5,08(lH,d,J = 5Hz,6-H) , 5.64 (1H,d,J = 5Hz,7-H), 6.52(1H,s,tiazo1in-5-H).
Referensexemgel 47 I 50 ml vatten löstes 5,61 g 7-[b-5-(bensamido)- adipinamido]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-1-mety1-lH-tetrazol och 2,20 g natriurnbikarbonat. Efter inställning av pH på 5,2 utfördes reak- tionen vid 60° C under 50 minuter. Efter kylning tillsattes 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och pH-vär- det inställdes på 1,5 med 4N HCl. Den fasta fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och löstes i 100 ml etylacetat-tetrahydrofuran (2:l) och 20 ml vatten. Det organiska skiktet torkades och lös- ningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck. Till åter- stoden sattes ett eter-etylacetat och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades.
Härigenom erhölls 5,45 g (utbyte 94,8 a) V-[n-s-beneemiae-s- karboxivaleramidcj -3-(l-mety1-1H , tetrazol-S-yl) tiometyl-B-cefem- 1 4-karboxylsyra.
IR(KBr)“: 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm' NMR(§ i d6-DMSO): 1.50 - 2.0(4H,m), 2.05 - 2.45(2H,m), 3.70 (2H,brett), 3.93(3H,s,N cH3), 4.15 - 4.55(3H,m), 5.10(lH, d,J = 5Hz,6-H), 5.66(1H,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 7.32 - 7.97(5H,m,- ), 8.43(1H,d,J = 8Hz,-CONH-), 8.73(lH,d, J = 9HZ,-CONH-) Referensexemgel 48 I 50 ml vatten löstes 6,11 g 7-[D-5-(p-toluensulfon- amido) -adipinamidcfl -3- (3-okobutyryloxi) metyl-3 -cefem-4 -karboxyl- syra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och l 2,20 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 utfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter. Efter reaktio- nen behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som i refe- rensexempel 47. Härigenom erhölls 5,96 g (utbyte 95,1 %) 7907454-8 46 r 7-ED-5-(p-toluensulfonamido)-5-karboxivaleramid§ï-3-(l-metyl- lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3275, 1780, 1727, l635, 1535 cm_l NMR(¿§ 1 as-nMso)= 1.45 - 1.7s<4H,m), 2.0 - z.3(2H,m), 2.41 (3H,s,-CH3), 3.7l(2H,brett,2-CH2), 3.95(3H,s,-NCH3), 4.28(2H,brett), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J = 5.0 och 9.0Hz,7-H), 7.47(4H,m,--), 7.9l(lH,d,J = 9,oHz), a.6a(1H,d,J :'9,oHz).
Referensexemgel 49 I so ml vatten iöetee 6,11 g 7-[b-5-(p-t-buty1bene- amido)-5-karboxivaleramiddl-3-43-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem- 4-karboxylsyra tillsammans med 1,74 g 5-merkapto-l-metyl-lH- tetrazol och 2,50 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 genomfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter.
Efter reaktionen behandlades blandningen på samma sätt som i re- ferensexempel 47 för erhållande av 6,02 g (utbyte 95,3 %) 7-[?- 5-(p-t-butylbensamido)~5-karboxivaleramidq]-3-(l-metyl-lH-tetr- azol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3350, 1780, 1725, 1643, 1532, 1504 cm_l NMR(;§ 1 ds-nMso)= 1.3o(9H,e,-c(cH3)3), 1.50 - z.45(sH,m, -CH2)3-), 3.64(2H,brett, 2-CH2), 3.93(3H,s,-NCH3), 4.27 (2H,brett,3-CH2), 4.36(lH,m,-çH-), 5.0(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J = 5.0 och 8.0Hz,7-H), 7.35(2H,d,J = 8.0Hz), 7.70(2H,d,J = 8Hz), 8.36(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-), 8.76(lH,d,J = 8.0Hz,~CONH-).
Referensexemgel 50 I so ml vatten löetee 4,83 g 7-[p-5-(kapry1emide)- 5~karhoxivaleramidé]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb~ oxylsyra tillsammans med 1,74 g 5~merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 2,50 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 och 35,0 g natriumbromid tillförts genomfördes reaktionen vid 60° C under 45 minuter. Efter reaktionen behandlades reak- tionsblandningen på samma sätt som i referensexempel 47. Häri- genom erhölls 4,78 g (utbyte 96,3 %) 7-[§-5-(kaprylamido)-5- karboxivaleramid§I-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem- 4-karboxylsyra. 7907454-8 47 I. n: IR(KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1640, 1545, 1533 Cm Nmuá i dö-vMsoh 0.60 - 2,40<2 mm), 3.10 <2H,brett,z-<:H2), 3.95(3H,s,NCH3), 4.15(1H,m), 4.27(2H,brett,3-CH2), 5.03 (1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.65(1H,dd,J = 5,0 och 8,0Hz,7-H), 7,97(1H,d,J = 8,0Hz,-CONH-), 8.76(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-).
Referensexemgel 51 I 50 ml vatten löstes 4,32 g 7-fenylacetamido-3-(3- 1 oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 1,68 g natriumbikarbonat och reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning inställdes reaktionsblandningens pH på 5,0 och reaktions- blandningen tvättades med etylacetat. Den bringades sedan till pH 2,0 och extraherades tre gånger med etylacetat. Etylacetat- lösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat, filtrerades och destillerades under reducerat tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. Åter- stoden omkristalliserades ur etylacetat-eter. Härigenom erhölls 4,29 9 (utbyte 96,2 %) 7-fenylacetamido-3-(1-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm- Nmuå i aö-nmson 3.ss(2H,s,-cH2co-), Lsoumbrett, z-cnz), 3.92(3H,s,NCH3), 4.26(2H,brett,3-CH2), 5.00(1H,d,J = 5.0Hz,6-H), 5.60(lH,dd,J = 5.0 och 8.0 Hz,7-H), 7.23 (5H,S, -) , 8.98(1H,d,J = 8HZ,-CONH-) .
Referensexemgel 52 4 I 10 ml vatten löstes 561 mg 7-Eë-5-bensamido-5- karboxivaleramidél-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra tillsammans med 252 mg natriumbikarbonat och 212 mg 2-metyl- tio-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol. Reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter och efter kylning tvättades reaktionsbland- ningen med etylacetat och frystorkades. Den resulterande fasta produkten löstes i en liten kvantitet metanol och behandlades med aceton. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtre- 1 ring och tvättades med eter. Härigenom erhölls 614 mg 7-ï§-5- karboxivaleramido]-3-(2-metyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt. 7901454-9 48 l- _ IR(KBr): 3400, 1766, 1640, 1600, 1530 Om-1 NMRUS i 1120): 1.40 - 2.55(6H,m,-cr12)3-), 2.6s(3H,s,scH3), 3.33(2H,A1sq,J = lsnzqz-cnz) , 4.14(2H,AB<;',J = 14Hz~,3-cH2-) ,- 4.3o(1H,m,-cl:H-), s.o1(1H,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.ss(1H,d,J = 4.sHz,7-H), 7.25 - 7.9s(sf1,m,- J Referensexemgel 53 I 10 ml vatten löstes 561 mg 7-Äb-5~bensamido-5- karboxivaleramidší-5-X3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra tillsammans med 252 mg natriumkarbonat och 224 mg 5-merkapto- 2-etoxikarbonylmetyl-lH-l,3,4-triazol. Reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter och efter kylning behandlades reaktions- blandningen på samma sätt som i referensexempel 52. Härigenom er- hölls 642 mg T-EP5-bensamido-5-karboxivaleramidoj-3-(2-etoxi- karbonylmetyl-lH-l,3,4-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syradinatriumsalt._ IR(KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 1640, 1603, 1535 cm_l Nmmå i 1320): 1.20 (3H,t,J = fnonzy-cnzgy, Lso - 2.so(a1-1,m, -(CH2)3-), 3.32(2H,ABq,J = l9Hz,2-CH2), 3.80 - 4.50(7H,m), .4.95(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.52(lH,d,J = 4.5Hz,7~H), 7.20 - 7.90(5H,m,-®) Referensexemgel 54 I 12 ml vatten löstes 1,27 g 7P -E§-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidoI-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-l-metyl- lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat, varefter företcgs omröring under 1 1/2 timma vid 600 C. Reaktionslösningen fick svalna vid rumstemperatur och försattes med 30 ml av en 4 % vat- tenlösning av fosforsyra, varefter företogs extraktion med 60 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumklorid (40 ml x 2) och torkades över magnesium- sulfat, varefter företogs kondensation under reducerat tryck.
Kondensatet försattes med eter och det resulterande pulvret ut- vanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades över fosforpentoxid under reducerat tryck för erhållande av 1,02 g 7907454-8 [_ 7ß-[Û-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramid§]-3-(l-metyl- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde den- na produkt helt med den i referensexempel 52 erhållna produkten. 7 Referensexemgel 55 _ I 12 ml vatten löstes 1,26 g 7F -[b-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramido -3-(3-karboxialkyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra, 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat och lösningen omrördes under 2 timmar vid 60° C, varefter företogs samma behandling som i referens- exempel 54. Härigenom erhölls 0,88 g 7? -Eb-5-(p-t-butyl-bens- amido)-5-karboxivaleramid§I-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR- och NMR överensstämde helt med produkten erhållen i referensexempel 49.
Referensexemyel 56 Tillvägagångssättet i referensexempel 55 upprepades med användning av 1,36 g 7F-th-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramidéI-3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. På detta sätt erhölls 0,97 g 7F -[b-5-(p-t-butylbensamido)- 5-karboxivaleramido -3-(l-metyl-IH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i referensexempel 49 erhållna produkten.
Referensexemnel 57 I 12 ml vatten löstes l,55 g 7fi -fib-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-Ed-karboxi-3(eller 2)-(p-klor- fenyltio)propionyloxifmetyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,25 g 5-mer- kapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat och lösningen omrördes under 1 1/2 timma vid 600 C, varefter före- togs behandling på samma sätt som i referensexempel 54. Härige- nom erhölls 0,99 g 7P-CD-S-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i refe- rensexempel 49 erhållna produkten.
Referensexemgel 58 Tillvägagångssättet i referensexempel 57 upprepades med användning av 1,21 g 7? íp-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Härvid erhölls l,00 g 7f)-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l- 7907lf54-8 50 I' metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i referensexempel 1 (2) er- hållna produkten.
Referensexemgel 59 Tillvägagångssättet i referensexempel 57 upprepades med användning av 1,30 g 7P-Grå-ftalimido-5-karboxivaleramido)- 3-(2-karboxibensoyloxi)mety1-3-cefem-4-karboxylsyra. Härigenom erhölls 0,94 g 7P -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(1- metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i referensexempel 1 (2) erhållna produkten.
Referensexempel 60 I 6 ml vatten löstes 0,78 g 7ß-fiä-5-(2-karboxi-6- (eller3)-nitrobensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-(2-karboxi-6 (eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl~lH-tetrazol och 0,42 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 30 minu- ter, varefter den behandlades som i referensexempel 54. Häri- genom erhölls 0,50 g 7? -E?-5-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobens- amido)-5-karboxivaleramid§]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (0,50 g).
IR(KBr): 1782, 1731, 1645, 1537, 1351 cm-1 .
NMR< de-DMso)= <§1.73 cch 2.26<6h,-(cH2)3-), 3.69(2H,2-cH2), i 3.94 (3H,s, >N-cH3) , 4.32 (2H,3-cH2) , 4.52 (1H,-c':H-) , s.o6(1H,a,J = sans-H), s.e7(1H,aa,J = 5 cch sHzfl-H), N02 . 7.6 - 8.4(4H,- cch -cn-gq, a.79(1H,<1,J = 8HZ,-CONH-) Referensexemgel 61 I 6 ml vatten löstes 0,73 g 7ß-[b-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramidél-3-(2-karboxi-6(el1er 3)-nitro- bensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-1~metyl-lH-tetrazol :ch 0,34 g natriumvätekarbonat.
Blandningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexempel 54. Härigenom erhölls 0,53 g 7?-EP-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxiva1eramido]-3-(1-mety1- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 7907454-8 51 vad gäller ramar) och NMMdG-Dmso) överensstämae denna förening väl med den i referensexempel 49 erhållna före- ningen.
Referensexemgel 62 Tillvägagångssättet i referensexempel 60 upprepades med användning av 0,73 g 7F -[b-5-(p-t-butylbensamidol-5-karboxi- valeramiddl-3-(2,4(eller 5)-dikarboxibensoyloxi)mety1-3-cefem- 4-karboxylsyra under bildning av 0,52 g 7ß -[b-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramid§I-3-(l-metyl~lH-tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR(KBr) och NMR (de-DMSO) överensstämde denna förening väl med den i referens- exempel 49 erhållna föreningen.
Referensexemgel 63 I 6 ml vatten löstes 0,70 g 7P-%D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6(eller3)-nitrobensoyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,13 g 5-merkapto- 2-metyl-l,3,4-tiadiazol och 0,34 g natriumvätekarbonat. Lös- ningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den be- handlades som i referensexempel 49. Härigenom erhölls 0,51 g 7P-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-metyl-l,3,4-tia- diazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1773 (rygg), 1715, 1648 (rygg) cm“1 NMR(a6-DMso)= 6 1.53 och 2.15(6H,-(cH2)3-), 2.67(3H,s,-cH3), 3.45 och 3.72(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2}, 4.19 och 4.50 (2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.72(lH,t,J = 7Hz,-çH-), 5.02 (lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.6l(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7-87(4HfSf N- ), s.74(1H,a,J = snz,-coNH-) o Referensexemgel 64 Tillvägagångssätter i referensexempel 63 upprepades med användning av 0,73 g 7P -[D-5-(p-t-nutylbensamido)-5-karb- oxivaleramid§1-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)mety1-3- cefem-4-karboxylsyra under bildning av 0,55 g 7f -t§-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramhàfl-G-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol- 5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. f' 790711544 '8 _ 52 Immarn 17so, 1728, 1644 cm* NMIuaG-nhson å 1.2s(9f1,s,-c3), 1.74 och 2.233-), z.eø(su,c,-cn3), 3.50 och 3.7s(2H,A1aq,J = 1snz,z-cnz) , 4.20 och 4.so(2H,AB,q,J = 1sHz,3-c112), 4.39(1H-cH-), 5.05(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.65(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.44 och 7.80 (414, -@+ >, s.42(1H,a,J = sHL-ën-Ng-p 8.80(lH,d,J = 8Hz,-CONH-).' Referensexemgel 65 I 5 ml vatten löstes 0,46 g 7@-(D-mandelamido)-3- (3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,25 g natrium- vätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 1 l/2 timma.
Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen en ko- lonnkromatografi med "Amberlite QXAD-Z", varvid elueringen ut- fördes med vatten och därefter med en lösningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den önskade föreningen sammanfördes, koncentrerades och lyofiliserades. Här- igenom erhölls 0,31 g 7? -(D-mandelamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt. 1R(1 Nmmnzon 623.25 och 3.es(2H,A1aq,J = 18112, z-cnz) , 3.95(311,s, >N-cr13), 4.02 och 4.29(2H,A1aq,.1 ='13Hz,s-cs12), 4.97(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.l8(lH,s,-CH-), 5.5l(lH,d,J = 5Hz,7-H), 7.37(5H,s, - ) Referensexemgel 66 I 5 ml vatten löstes 0,50 g 7F-(2-tienylacetamido)- 3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,17 g natriumvätekarbonat, 0,40 g kaliumjodid och 0,21 g pyridin. Lösningen inställdes på pH 6,5 och omrördes sedan vid 60° C under l l/2 timma. Efter kylning i luft underkastades re- aktionsblandningen kolonnkromatografi med "Amberlite ® XAD-Z", varvid eluering utfördes med vatten och därefter med en lös- ningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna inne- hållande den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades och 1907464-s 53 lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,23 g 7P-(2-tienylacet- amido)~3-(1-pyridylmetyl)-3-cefem-4-karboxylsyrabetain. 1R(KBr)= 1763, 1696, 1616 cm'1 NMR(D2o)= 5 3.17 och 3.67(2H,Aaq,J = 17Hz,2-cnz), s.3s(zH,s, -CHZCO-), 5.19(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.41 och 5.67(2H,ABq, J = l4Hz,3-CH2), 5.75(1H,d,J = 5Hz,7-H), 7.01 och 7.28 I, . (sn, I ), 8.15, 6.62 och 9.o4 *~ ,/ S - N 9 .
Referensexemgel 67 Nedan angivna föreningar syntetiserades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 63. (1) 7F-WD-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-[É-(2- hydroxietyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yfl'tiometyl-3~cefem-4-karb- oxylsyra.
IR(KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm- NMR 4.27(AV-q,2H,J = 12Hz) , 4.65 (t,1H,J = 9112): 4.96(d,1H,J = 5Hz), 5.55(q,lH,J = 5 och 8Hz), 7.87(s,4H), 8.70(d,1H,J = 8Hz). (2) '7P-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karb- amoylmetyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiomety1-3-cefem-4-karb- l oxylsyra.
IR(KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm_l NMR(a6-nMso)= ä 1.30 - 2.4o(m,6H), 3.s7(brett,2H), 4.4o(s,2H), 4.32(AB-q,2H,J = 12Hz), 4.70(t,lH,J = 8.0Hz), 5;0(d, 1H,J = 5Hz), 5.55 (q,1H,J = 5 och 8 Hz), 7.20(br.1H) , 7.60(br.lH), 7.86(s,4H), 8.74(d,lH,J = 5Hz).
Referensexemgel 68 7§ -(2-tienylacetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5- yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra framställdes på samma sätt som beskrivits i referensexempel 65. Utbytet blev 0,37 g ut- gående från 0,50 g 7P-(2-tieny1acetamido)-3-(2-karboxibensoy1- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra 1R(KBr)= 1776, 1734, 1672 cm'1 ?sovns4-a 54 I" NMRUiG-Dmson <5 3.56 och 3.78(2H,A1aq,J = 1sHz,2-cH2), 3.73(2H,s,-CH2CO-), 3.92(3H,s, N-CH3), 4.21 och 4.37(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(1H,dd,J = 5 och GHz, 7-H), 6.90 cch 7.29 (311, J: , 9.10(1H,d,J = sHz,-coNH-) s Referensexem el 69 I 12 m1 vatten löstes 1,33 g v? -Lñ-s-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidêl-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4- karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-1H- tetrazol och 0,51 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den bringades till rums- temperatur. Efter tillsats av 30 ml 4 % fosforsyra extrahera- des reaktionsblandningen med 60 ml etylacetat. Etylacetatskik- tet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (40 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls därefter ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid.
Härigenom erhölls l,l4 g 7ß -[D-5-(p-t-butylbensamido)-5- karboxivaleramid§]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR(KBr) och NMR(d6-DMSO) överensstämde denna förening väl med den i referensexempel 49 erhållna före- ningen.
Referensexemgel 70 I l2 ml vatten löstes l,27 g 7§ -(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,51 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 60° C under 30 minuter. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsbland- ningen på samma sätt som i referensexempel 69. Härigenom er- hölls 1,12 g 7ß-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR(KBr) och NMR(d6-DMSO) överensstäm- de denna förening väl med den i referensexempel l (3) erhållna produkten. 7907454-8 55 Referensexemgel 7l I 5 ml vatten löstes 0,50 g Éß -(D-mandelamido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,17 g natriumvätekarbonat.
Lösningen omrördes vid 600 C under 30 minuter. Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen kolonnkromatografi med "Amberlite GÖXAD-2", varvid elueringen utfördes med vatten och en lösningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktio- nerna innehållande den önskade produkten sammanfördes, kon- centrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,34 g 7?-(D-mandelamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde denna förening väl med den i referensexempel 65 erhållna pro- dukten.
Referensexemgel 72 I 5 ml vatten löstes 488 mg 7ß-1(2-tienylacetamido)- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 84 mg natriumvätekarbonat, 400 mg kaliumjodid och 212 mg pyridin.
Lösningen inställdes på pH 6,5 och fick reagera vid 600 C un- der 45 minuter. Efter kylning underkastades reaktions: and- ningen kolonnkromatografi med "Amberlite XAD-2", varvid elue- ringen utfördes med vatten och därefter en lösningsmedels- blandning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades och lyofilise- rades. Härigenom erhölls 250 mg 7ß-(2-tienylacetamido)-3-íl- pyridylmetyl)-3-cefem-4-karboxylsyrabetain.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i referensexempel 66 erhållna produkten.
Referensexemgel 73 I 4 m1 vatten löstes 0,49 g vß -u-tienylacetaxnidoï- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,17 g natriumväte- karbonat. Lösningen omrördes vid 60° C under 30 minuter. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som beskrivits i referensexempel 69. Härigenom erhölls 0:40 9 7ß)-(2-tieflY1aCGtamid0)~3~(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. ?90'7l|5'l|-8 56 Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i referensexempel 68 erhållna produkten.
Referensexemgel 74 Nedan angivna föreningar syntetiserades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 69 och 70. (1) 7F -Eb-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramid§1_ 3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. Utbyte 84 %.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i referensexempel 64 erhållna produkten. (2) 7? -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-metyl- l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 86 %.
Vad beträffar IR och NMR överenstämde denna före- ning väl med produkten i referensexempel 63. (3) vß - (D-s-ftalimiao-s-karboxivaieramiao) -3- [2- (2- hydroxietyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yi]tiometyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra. Utbyte 81 %.
I _ Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten i referensexempel 67 (1). (4) 7ß -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karb- amoylmetyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. Utbyte 88 %.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten erhållen i referensexempel 67 (2).
Referensexempel 75 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7? ~amino-3-(3-oxo- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 1,84 g natriumväte- karbonat och 1,4 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och lös- ningen inställdes på pH 5,5, varefter omrördes och upphettades till 60° C under l timma. Efter kylning tvättades reaktionslös- ningen med 20 ml diklormetan och vattenskiktet inställdes på pH 3,3, varefter omrördes under 1 timma under iskylning. Den resulterande fällningen uppsamladee genom filtrering och tvät- tades med vatten, metanol och aceton i nämnd ordning, varefter företogs torkning för erhållande av 2,7 g 7P -amino-3-(l-mety1- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1507454-s 57 IR(KBr): 1795 cm-1 NMR<§ i D20 + NaHCoBn 3.61 och 3.9s(2H,ABq,J = lsnzfl-cnz), 4.21(s,-NCH3), 5.2l(d,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J = 4.5Hz,7-H) Referensexemgel 76 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7? -amino-3-(3-oxo- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,84 g natríumväte- karbonat och 2,60 g 5-merkapto-l-[?-(N,N-dimetylamino)etyi]- lH-tetrazol och den resulterande lösningen omrördes under 60 minuter vid 550 C. Efter kylning tillsattes 15 ml aceton till reaktionslösningen och blandningen matades genom en kolonn med aktiv aluminiumoxid (10 g). Kolonnen tvättades med 30 ml vat- ten-aceton (l:l) och tvättvattnen sammanfördes med eluatet, varefter acetonen fråndestillerades under reducerat tryck.
Till den resulterande lösningen sattes "Amberlite IR-120" (syraformen) (6,0 ml) och blandningen omrördes under 30 minuter under iskylning. Olösligt material frånfiltrerades och filtra- tet kondenserades. Kondensatet sattes droppvis till 30 gånger så stor volym etanol och utfälld fast produkt uppsamlades genom filtrering, varefter tvättades med etanol och torkades för er- hållande av 3,28 g 7P -amino-3-{l-E2-(N,N-dimetylamino)etyg- lH-tetrazol-5-yl -tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Imran: 3450, 1780, 1620, 1540 cm* mmm 6 i 1120): 3.o7(sn,s), 3.7o J = 6Hz), 4.25(2H,ABq,J = l2Hz), 4.8 - 5.2(4H,m) Referensexemgel 77 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7p -amin0-3-(3-QX0- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,84 g natriumvätekarbonat och 1,6 g 2-merkapto-5-metyl-1,3,4-tia- diazol och den resulterande lösningen inställdes på pH 6,4, varefter omrördes under l timma vid 600 C. Efter kylning tvät- tades reaktionslösningen med diklormetan och vattenskiktets pH inställdes på 3,5 under iskylning, varefter omrördes under l timma. Det utfällda materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten, metanol och aceton i nämnd ordning, varefter torkades för erhållande av 2,9 g 7ß -amino-3-(2-metyl- l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1795 om* _ onat löstes 314 mg 7? -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem- vsovnsu-a 58 NMR1 6 1 D20 + NaHco3)= 2.s7(sH,s,tiaa1az01 -CH3), 3.53 och 3.95(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.10 och 4.46(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.l7(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.58(lH,d,J = 4.5Hz,7-H).
Referensexemgel 78 I l ml vatten innehållande 120 mg av natriumsaltet av 5-merkapto-1H-1,2,3-triazol och 40 mg natriumhydroxid lös- tes under iskylning 282 mg 7F -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra och till den resulterande lösningen sat- tes lN HCl för inställning av pH på 5,5 under omröring, var- efter omröringen fortsatte under l timma vid 550 C. Till reak- tionslösningen sattes 5 ml metanol och blandningen fick svalna till rumstemperatur. Den avsvalnade blandningen inställdes på pH 3,9 genom tillsats av lN HCl under omröring och den resulte- rande blandningen omrördes under ytterligare l timma under is- kylning. Det utfällda olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och metanol i nämnd ord- L ning. Det olösliga materialet torkades i luft och därefter över fosforpentoxid för erhållande av 190 mg 7F-amino-3-(lH-l,2,3- triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. ! IR(Kar>= lsoo, 1525 cm'1 A Referensexemgel 79 I l ml vatten innehållande 84 mg natriumvätekarb- 4-karboxylsyra och till den resulterande lösningen sattes 185 mg isonikotinamid och 1,0 g kaliumjodid, varefter omrördes un- der l timma vid 55° C. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml etanol under omröring och den resulterande fällningen uppsam- lades genom filtrering, varefter tvättades med etanol§ Efter torkning i luft löstes det erhållna bruna pulvret i vatten (3 ml) och lösningen underkastades kromatografi på en kolonn packad med "Amberlite XAD-2". Eluatet frystorkades och man erhöll 150 mg 7? -amino-3-(4-karbamoylpyridinium)metyl-4- karboxylat.
IR(KBr)= 3500, 1760, 1600 cm'1 Referensexemgel 80 I en blandning av 5 ml tetrahydrofuran och 10 ml 7907454-8 vatten löstes 876 mg 7? -(2-tienylacetamido)~3-(3-oxobutyryl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 504 mg natriumsulfit och den resulterande lösningen omrördes under 120 minuter vid 600 C.
Till reaktionsblandningen sattes 10 ml vatten och blandningen inställdes på pH 7,2 med ZN HCl, varefter företogs kondensa- tion under reducerat tryck. Återstoden underkastades kolonn- krQmatografi på silikagel och eluerades med acetonitril-vat- ten (7:l - 5:1). Fraktionerna innehållande den eftersökta före- ningen sammanfördes och blandningen underkastades destillation av acetonitril. Återstoden underkastades kromatografi på en ko- lonn packad med "Amberlite GaI5AD-2" och eluerades med vatten och sedan med vatten-metanol. Fraktionerna innehållande den önskade föreningen kombinerades och blandningen kondenserades under reducerat tryck, varefter företogs frystorkning för er- hållande av 310 mg av dinatriumsaltet av 7ß-(2-tienylacet- amido)-3-sulfometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3450, 1760, 1665, 1605, 1190, 1055 cm"l NMRUS i ozon 3.e7(2H,ABq,J = imz), 3.92(2a,s), 4.16(2H, ABq,J = 161-12), 5.20 (lH,d,J = 5Hz), 5.64(lH,d,J = 5Hz), 7.05 och 7.40(3H,m), Referensexempel 81 I so m1 aikiormetan löstes 7,05 g v-[n-ftalimiao-s- karboxivaleramidgl-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditri- etylaminsalt och vid 00 C sattes till lösningen 1,5 ml trietyl- amin, varefter man droppvis tillsatte 2,0 ml diketen under l0 minuter vid en temperatur mellan -5 och OO C. Blandningen om- rördes under 50 minuter vid en temperatur mellan -5 och 00 C och 40 ml vatten tillsattes, varefter pH inställdes på 6,0 med 2N HC1. Vattenskiktet tvättades med 10 ml diklormetan och 2,25 g 5-merkapto-l-ï?-(N,N-dimetylamino)etyl]-lH-tetrazol tillsat- tes, varefter pH inställdes på 5,5. Lösningen omrördes vid 600 C under 40 minuter och därefter frånfiltrerades olösligt material. Till filtratet sattes 15,0 g natriumklorid och en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) och blandningen inställdes på pH 2,0 med 4N HC1. Det utfällda fasta materia- let uppsamlades genom filtrering och tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid samt vatten i nämnd ordning,_ 73971454-8 60 varefter företogs torkning för erhållande av 6,75 g 7ß-(D-5- ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-{l-[?-(N,N-dimetylamino)etyl]- lH-tetrazol-5-ylštiometyl-3-cefem-4-karboxylsyrahydroklorid. 1R(KBr)= 3370, 1775, 1715, 1640 cm"1 NMR(é 1 as-DMso)= 1.30 - 2.40(6H,m), 3.5 - 4.s<9H,m), 5.04(lH,d,J = 5Hz), 5.60(lH,q,J = 5.8Hz), 7.90(4H,s), 8.86(lH,d,J = 8Hz) Referensexemgel 82 I en fosfatbuffertlösning med pH 6,4 (3 ml) löstes 79 mg 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol, 50 mg natriumväte- karbonat och 243 mg av dinatriumsaltet av 7§ -ŧ-(lH-tetrazol- l-yl)acetamidé]-3-(3-karboxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4- karboxylsyra och den resulterande lösningen upphettades under l timma vid 600 C. Efter kylning koncentrerades reaktionslös- ningen under reducerat tryck och återstoden underkastades ko- lonnkromatografi på “Sephadex LH-20" (250 ml), varvid elue- ringen utfördes med vatten. Fraktionerna innehållande den öns- kade produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom er- hölls 7? -E2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-(2-metyl-1,3,4- tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat.
NMR(.§ 1 D2o>= 2.7s(3H,s,-cH3), 3.60<2H,ABq,J = 1sHz,2-cflz), 4.25(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.l2(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.58(2H,s,-CHZCO-), 5.70(lH,d,J = 4.5Hz,7-H), 9.l5(lH,s,tetrazol-H) Referensexemgel 83 I 3 ml av en fosfatbuffert med pH 6,4 löstes 280 mg natrium~7ß -[D-GL-t-butoxikarbonylamino-GQ-(p-hydroxylfenyl)- acetamidd]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylat och 120 mg av natriumsaltet av 5-merkapto-lH~l,2,3-triazol och den resulterande lösningen upphettades vid 600 C under 60 minuter.
.Efter avsvalning till rumstemperatur underkastades reaktions- lösningen kromatografi på en kolonn packad med “Amberlite XAD-2" och de kombinerade eluaten innehållande den önskade produkten frystorkades för erhållande av natrium-7ß -[p-0L-t- butoxikarbony1amino~0L-(p-hydroxifenyl;acetamid§]-3~(lH-l,2,3- triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat.
IR(KBr)= 3400, 1762, 1678 cm'l 1991454-8 61 Nnnunzop å 1.4s(9H,s,-c(cH3)3), 3.00 - 4.12(41-1,m,2-cæ12, a-cnz), 5.oo(1H,a,J = Länna-H), 5.eo(.1H,a,J = Lam, 7-H), 6.78 - 7.42(4H,m,-<ï:š>~ ), 7.7l(lH,s,triazol- 4-14) __ 175 mg av det sålunda erhållna natrium-7ß.-Äb-t5-%- butoxikarbonylamino-Cl-(p-hydroxifenyl)-acetamido]-3~(lH-1,3,?~ triazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylatet löstes i 4 ml myrsyra och den resulterande lösningen omrördes under 2 timmer vid rumstemperatur. Reaktionslösningen underkastades destillfiw tion under reducerat tryck och därefter azeotropi (3 gånger) med toluen för avlägsnande av myrsyran, varefter torkades över fosforpentoxid över natten. Det sålunda erhållna skumartade materialet omrördes med 15 ml vattenetanol (8:2) och bland- ningen underkastades filtrering, behandlades med aktivt kol och därefter filtrering med användning av "Celite ". Filtra~ tet frystorkades därefter för erhållande av 7-[D-EL~amino-sin (p-hydroxifenyl)acetamid§]-3-(lH-l,2,3-triazol-5-yl)tiometyl- 3-cefem-4-karboxylsyra. Denna produkt överensstämde väl med standardprovet vid tunnskiktskromatografi och vätskekromato- grafi.
Referensexemgel 84 I lO ml vatten löstes 908 mg 7ß-f2-(2-imino-4-tiae zolin-4-yl)-acetamidgl-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra, 450 mg 5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetylamino)etyll~ lH-tetrazol och 168 mg natriumvätekarbonat och den resulterande lösningen upphettades vid 55° C under 60 minuter. Reaktionslös~ ningen visade sig innehålla 7ß -E2-(2-imino-4-tiazolin~4-yl)~ acetamido] -3-{l- [2- (BLN-dimetylamino) etyl] -lH-tetrazol-S-yß - tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i 81 % utbyte i förhållande till den som utgångsförening använda cefalosporinen bestämd genom vätskekromatografi. Reaktionslösningen inställdes på pH 5,8 och renades medelst kolonnkromatografi med användning av "Amberlite ® XAD-2" .
IR(I Nnnunzon å 3.o6(sH,s,-N(cz13)2), 3.5 - 4.a(1oH,m), 5.12(1n, d,J = 5Hz,6-H), 5.65(lH,d,J = 5Hz,7-H), 6.62(lH,s, tiazolin-H) 7907454-8 62 Referensexemgel 85 I 16,0 ml dimetylformamid suspenderades 4,13 g av mononatriumsaltmonohydratet av deacetylcefalosporin C och den resulterande suspensionen löstes genom tillsats av koncentre- rad saltsyra (l,66 ml) vid en temperatur under 00 C, varefter tillsattes 16,0 ml dimetylformamid, 4,90 ml trietylamin och 2,96 g ftalsyraanhydrid i nämnd ordning. Den resulterande blandningen omrördes under 1 1/2 timma vid 200 C och reaktions- lösningen hälldes i en blandning av en vattenlösning av natriumklorid (200 ml) och diklormetan (40 ml). Blandningen inställdes på pH 6,5 och vattenskiktet avskildes. Detta skikt tvättades med diklormetan och extraherades med en blandad lös- ning av etylacetat och tetrahydrofuran (3:l) (50 ml x 3) och det kombinerade extraktet tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumklorid, varefter torkades över magnesiumsulfat.
Det torkade extraktet koncentrerades under reducerat tryck och eter sattes till koncentratet. Härigenom erhölls 6,22 g 7 p - LD-S- (Z-karboxibensamido) -S-karboxivaleramidoj -3- (Z-karb- oxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640 cm-1 Nmmé i aG-nmsom 1.40 - 2,4o<6H,m), 2.e2(2H,ABq,J = lsnz), 4.35(lH,m), 5.09(2H,ABq,J = 13Hz), 5.10(lH,d,J = 5Hz), 5.72(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.30 - 7.9(8H,m), 8.53(1H,d,J = 8Hz), 8.82(lH,d,J = 8Hz)

Claims (1)

1. 790745lv8 cs Patentkrav Förening till användning som mellanprodukt för framställning av en förening med formeln N / en R3 0/ 2 coon a í vilken R1 är en acylgrupp med formeln 4 É Râí enco- R där R4 betecknar acetyl. halogenoacetyl. fenyl, p-hydroxí- fenyl. tíenyl. 2-ímíno~4-tíazolín-4-yl. 2~oxo-4-tíazolín-4-yl, tetrazolyl eller fenoxí och RS betecknar väte. sulfo. amino eller hydroxí. och R3 är en rest av en nukleofíl förening. kännetecknad av att den uppvisar formeln S HZN N /f CHZOCOW O COOH í vilken W betecknar acetonyl (-CH \on ZCOCH3). eller OOH som kan vara substítuerade med en nítrogrupp. eller ett salt därav.
SE7907454A 1975-02-24 1979-09-07 Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat SE435183B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2315875A JPS5837316B2 (ja) 1975-02-24 1975-02-24 セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ
JP3375975A JPS5951553B2 (ja) 1975-03-20 1975-03-20 セフアロスポリン化合物の製造法
JP3471475A JPS5951554B2 (ja) 1975-03-21 1975-03-21 セフアロスポリン化合物の製造法
JP127476A JPS5283869A (en) 1976-01-01 1976-01-01 Cephalosporin compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7907454L SE7907454L (sv) 1979-09-07
SE435183B true SE435183B (sv) 1984-09-10

Family

ID=27453366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7907455A SE435182B (sv) 1975-02-24 1979-09-07 Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat
SE7907454A SE435183B (sv) 1975-02-24 1979-09-07 Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7907455A SE435182B (sv) 1975-02-24 1979-09-07 Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4245088A (sv)
AT (1) AT346486B (sv)
AU (1) AU496914B2 (sv)
BE (1) BE838833A (sv)
CA (1) CA1092095A (sv)
CH (1) CH625245A5 (sv)
DE (1) DE2607064C2 (sv)
DK (3) DK159154C (sv)
ES (2) ES445348A1 (sv)
FR (1) FR2301528A1 (sv)
GB (1) GB1544103A (sv)
HK (1) HK2482A (sv)
HU (2) HU179598B (sv)
MX (1) MX3635E (sv)
NL (1) NL187166C (sv)
NO (1) NO760590L (sv)
PH (1) PH16245A (sv)
SE (2) SE435182B (sv)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4323676A (en) * 1975-02-24 1982-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparing cephalosporins
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
GR70261B (sv) * 1977-12-12 1982-09-02 Takeda Chemical Industries Ltd
ATE31535T1 (de) * 1981-07-17 1988-01-15 Glaxo Group Ltd Cephalosporinverbindungen.
US4584371A (en) * 1984-03-01 1986-04-22 The Upjohn Company Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid
JP2867438B2 (ja) * 1988-08-10 1999-03-08 武田薬品工業株式会社 セファロスポリン化合物の製造法
US5552542A (en) * 1995-05-10 1996-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US8198434B2 (en) * 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
CN103601737B (zh) * 2013-12-04 2016-02-03 哈药集团制药总厂 一种盐酸头孢替安的制备方法
EP3426663B1 (en) * 2016-03-07 2020-01-29 Dhanuka Laboratories Ltd. A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins
NL2022854B1 (en) * 2019-04-03 2020-10-08 Univ Leiden Prodrug inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
US4007178A (en) * 1972-04-10 1977-02-08 Smithkline Corporation O-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids

Also Published As

Publication number Publication date
FR2301528A1 (fr) 1976-09-17
SE435182B (sv) 1984-09-10
ATA126476A (de) 1978-03-15
NL187166C (nl) 1991-06-17
PH16245A (en) 1983-08-16
US4245088A (en) 1981-01-13
ES459261A1 (es) 1978-03-16
ES445348A1 (es) 1977-10-16
CA1092095A (en) 1980-12-23
DK160313B (da) 1991-02-25
HU179070B (en) 1982-08-28
SE7907455L (sv) 1979-09-07
HU179598B (en) 1982-11-29
DK44076A (da) 1976-08-25
DE2607064A1 (de) 1976-09-02
DK161201B (da) 1991-06-10
DE2607064C2 (de) 1984-12-13
AU1134976A (en) 1977-09-01
AU496914B2 (en) 1978-11-09
DK159154C (da) 1991-02-11
CH625245A5 (sv) 1981-09-15
BE838833A (fr) 1976-08-23
DK63990A (da) 1990-03-12
DK63990D0 (da) 1990-03-12
AT346486B (de) 1978-11-10
NL7601902A (nl) 1976-08-26
SE7907454L (sv) 1979-09-07
DK159154B (da) 1990-09-10
DK76190D0 (da) 1990-03-23
HK2482A (en) 1982-02-14
DK76190A (da) 1990-03-23
NO760590L (sv) 1976-08-25
DK160313C (da) 1991-07-29
MX3635E (es) 1981-04-13
DK161201C (da) 1991-11-25
GB1544103A (en) 1979-04-11
FR2301528B1 (sv) 1979-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE435183B (sv) Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat
US4012379A (en) 7-Acetoacetamidocephem compounds
HU184305B (en) Process for producing ce pheme-4-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
CA1050531A (en) Process for preparing cephalosporin derivatives
EP0035357A1 (en) 2-Methylcephalosporins and production thereof
US4145540A (en) 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives
US4081595A (en) Reduction giving 3-cephem compounds
US4239758A (en) Cephalosporins
CS232743B2 (en) Method of cephalosporine preparation
US4224441A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US4323676A (en) Process for preparing cephalosporins
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
US4166178A (en) 3-acyloxymethyl-cephem compounds
US3767655A (en) Intermediates for the production of cephalosporin compounds
JPH082908B2 (ja) セフアロスポリン化合物の製造方法
JPS59152385A (ja) ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
JP2867438B2 (ja) セファロスポリン化合物の製造法
JPS5951555B2 (ja) セフアロスポリン化合物の製造法
US4308381A (en) Cephem compounds
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
KR810000117B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR800001265B1 (ko) 세팔로스포리의 화합물의 제조법
DK162602B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7-acylamino-3-(thio-substitueret)methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-1-oxid-derivater
KR810000761B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR810000760B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7907454-8

Effective date: 19920904

Format of ref document f/p: F