SE435182B - Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat - Google Patents

Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat

Info

Publication number
SE435182B
SE435182B SE7907455A SE7907455A SE435182B SE 435182 B SE435182 B SE 435182B SE 7907455 A SE7907455 A SE 7907455A SE 7907455 A SE7907455 A SE 7907455A SE 435182 B SE435182 B SE 435182B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
cephem
carboxylic acid
methyl
mixture
water
Prior art date
Application number
SE7907455A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7907455L (sv
Inventor
S Tsushima
M Sendai
M Shiraishi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2315875A external-priority patent/JPS5837316B2/ja
Priority claimed from JP3375975A external-priority patent/JPS5951553B2/ja
Priority claimed from JP3471475A external-priority patent/JPS5951554B2/ja
Priority claimed from JP127476A external-priority patent/JPS5283869A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of SE7907455L publication Critical patent/SE7907455L/sv
Publication of SE435182B publication Critical patent/SE435182B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

79-07h5'5*5 Û Q i vilken W betecknar acetonyl (-CH2COCH3), -¿H-OH eller ÉOOH, 1 har ovan som kan vara substituerade med en nitrogrupp och R angiven betydelse, eller ett salt därav omsättes med en nukleofil förening vald bland en kvävehaltig heterocyklisk tiol, pyridin och pyridinderivat, vid en temperatur mellan 4000 och 70°C under mellan 30 minuter och 2 timmar under svagt sura till svagt alkaliska betingelser.
Det är förut känt att en del föreningar (I) eller salter därav kan framställas genom att omsätta en förening med formeln alm: :rs _ (III) N / .. 0 CHZOCOCH3 coon eller ett salt därav med en nukleofil förening.
Det har nu visat sig att föreningarn&(I) eller salter därav kan framställas genom att använda de nya föreningarna (II) eller salter därav och därvid erhålla bättre utbyten och/eller med kortare reaktionstider.
Varje funktionell grupp, t.ex. amino- och/eller karboxylgrupper, i sådana acylgrupper som R1 betecknar kan vara skyddade på lämpligt sätt. Bland skyddsgrupper för amino- 2 grupper må sålunda nämnas aromatiska acylgrupper, såsom ftaloyl, E bensoyl, p-nitrobensoyl, toluoyl, naftoyl, p-t-butylbensoyl, p-t-butylbensensulfonyl, fenylacetyl, bensensulfonyl, fenoxi- acetyl, toluensulfonyl, klorbensoyl etc., alifatiska acyl- grupper, såsom acetyl, valeryl, kapryl, n-dekanoyl, akryl- ä oyl, pivaloyl, kamfersulfonyl, metansulfonyl, kloracetyl, etc., förestrade karboxylgrupper, såsom t-butoxikarbonyl, etoxikarbonyl, isobornyloxikarbonyl, fenyloxikarbonyl, tri- kloretoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-nætylsulfonyletoxi- karbonyl etc., karbamoylgrupper, såsom metylkarbamoyl, fenyl- karbamoyl, naftylkarbamoyl etc., motsvarande tiokarbamoylgrupper, | 2-metoxikarbonyl-1-metylvinyl med flera. Som skyddsgrupper för å 7907455-5 karboxylgrupper i acylgrupperna R1 och 4-karboxylgruppen i cefemringen må nämnas metyl, etyl, t-butyl, t-amyl-, bensyl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, benshydryl, 1-indanyl, fenacyl, fenyl, p-nitrofenyl, metoximetyl, etoximetyl, bensyloximetyl, acetoximetyl, pivaloyloximetyl,fl~-metylsulfonyletyl, metyl- tiometyl, trityl,!g9ß7ß-trikloretyl, silylgrupper såsom tri- metylsilyl, dimetylsilyl etc., m.fl. Dessa karboxylgrupper kan också föreligga i form av oorganiska eller organiska salter med alkalimetaller, såsom litium, natrium och kalium, jord- alkalimetaller, såsom kalcium och magnesium, eller olika aminer, såsom dicyklohexylamin, trietylamin, tributylamin, d-n- butylamin och d-n-propylamin.
Enligt uppfinningen fâr den nukleofila föreningen reagera med föreningen II eller med ett salt därav. Reaktionen förlöper 4 - 16 gånger snabbare än 3-acetoxiföreningens och i det närmaste kvantitativt.
Som exempel på användbara kvävehaltiga heterocykliska grupper av sådana tioler må nämnas pyridyl, N-oxidpyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxidpyriazinyL pyrazolyl, diazolyl, tiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadia- zolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5~oxadiazolyl, 1,2,3~triazolyl, 1,2,4- triazolyl, 1H-tetrazolyl och 2H~tetrazolyl. Som substituenter på sådana kvävehaltiga heterocykliska grupper må nämnas sådana envärda grupper som hydroxyl, merkapto, amino, karboxyl, karbamoyl, lägre alkyl (t.ex. metyl, etyl,trifluormety1, propyl, isopropyl, butyl och isobutyl), lägre alkoxi (t.ex. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi och butoxi), halogener (t.ex. klor och brom) och olika substituentgrupper bundna via lägre alkylengrupper, -S-, -N- eller andra flervärda grupper. När dessa flervärda grupper är lägre alkylengrupper kan substituen- terna t.ex. vara hydroxyl, merkapto, amino, morfolino, karboxyl, sulfo, karbamoyl[ alkoxikarbonyl, lägre alkylkarbamoyl, alkoxi, alkyltio, alkylsulfonyl, acyloxi, morfolinokarbonyl m.fl.
När den flervärda gruppen är -S- eller -N- kan substituenterna vara lägre alkylgrupper eller lägre alkylengrupper med ovan- nämnda substituenter. När den flervärda gruppen är -N- kan substiuuenterna vara karboxyl, alkoxikarbonyl, acyl, karbamoyl, 7907155-5 lägre alkylkarbamoyl med flera direkt bundna till kärnan.
Bland substituerade alkylgrupper må nämnas karboximetyl, karbamoylmetyl, N-lâgalkylkarbamoylmetyl (t.ex. N,N-dimetyl- karbamoylmetyl), hydroxilâgalkyl (t.ex. hydroxímetyl och 2-hydroxietyl), acyloxilågalkyl (t.ex. acetoximetyl och 2- _ acetoxietyl), alkoxikarbonylmetyl(t.ex.metoxikarbonylmetyl, hexyloxikarbonylmetyl och oktyloxikarbonylmetyl), metyltio- metyl, metylsulfonylmetyl, N-lågalkylaminolâgalkyl (t.ex. N,N- dimetylaminometyl, N,N-dimetylaminoetyl och N,N,N-trimetyl- ammoniummetyl), morfolinometyl med flera, substituerande amino- grupper, såsom lâgalkylamino (t.ex. metylamino), sulfo-lågalky1- amino (t.ex. 2-sulfoetylamino), hydroxilâgalkylamino (t.ex. hydroxietylamino), lâgalkylamino-lâgalkylamino (t.ex. 2-di- metylaminoetylamino och 2-trimetylammoniumetylamino), acylamino (t.ex. acetylamino), 2-dimetylaminoacetylamino, 2-trimetyl- ammoniumacetylamino, lågalkoxikarbonylamino (t.ex. metoxikarbo- nylamino), etc. samt substituerade tio(merkapto)grupper, såsom metyltio, Zwhydroxietyltio, Zfacyloxietyltio (t.ex. 2-acetoxi- etyltio, 2-fenylacetoxietyltio och 2-kaproyloàietyltio), karboxi- metyltio, alkoxikarbonylmetyltio (t.ex. metoxikarbonyltio och hexyloxikarbonylmetyltio), karbamoylmetyltio, N-lågalkylkarba- lmoylmetyltio (t.ex. N,N--dimetylkarbamoylmetyltio), acetylmetyl- tio, N-lâgalkylamino-lâgalkyltio (t.ex. 2-N,N~dimetylaminoetyl- tio och 2-NqN,N-trimetylamoniumetyltio), morfolinokarbonylmetyl- tio, 2-sulfoetyltio med flera. Framför allt må nämnas olika heterocykliska tioler, såsom tetrazoltiol, metyltetrazoltiol, fenyltetrazoltiol, }2-N,N-dimetylaminoetyl)tetrazoltiol, metyl- tiadiazoltiol, hydroxietyltiotiadiazoltiol, metyltiotiadiazol- g tiol, tiadiazoltiol, karbamoylaminotiadiazoltiol, karbamoylmetyl- A tiotiadiazoltiol, tiazoltiol, metyltiazoltiol, karboximetyltiazol- tiol, triazoltiol, dimetyltriazoltiol, pyrazoltiol, etoxikarbonyl- metyltriazoltiol, imidazoltiol, metyloxadiazoltiol, pyridintiol, pyrimidintiol, metylpyridazintiol, triazintiol med flera. Vidare kan man använda pyridin och pyridinderivat, såsom kinolin, piko- lin, nikotinsyra, nikotinamid, isonikotinamid, isonikotinsyra- hydrazid, m-brompyridin, pyridinsulfonsyra, pyridin-m-karbinol (3-hydroximetylpyridin), pyridinaldehyd, kinolin, isokinolin etc., och sådana andra kvävehaltiga heterocykliska föreningar som 5 I vsovass-s pyrazin, pyrazinamid (2-karbamoylpyrazin), pyridazin, pyrimidin, imidazol, 1-metylimidazol, pyrazol med flera.
Substitutionsreaktionen mellan en sådan nukleofil förening och en förening med formeln II genomföres normalt i ett lösnings- medel. Även om det vanligaste lösningsmedlet är vatten kan man med fördel använda vid reaktionen inerta, hydrofila organiska lösnings- medel, t.ex. aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, metanol, etanol, dimetylsulfoxid etc. och vattenhaltiga lösningsmedel, såsom blandningar av vatten och sådana inerta, polära lösnings- medel som ovan nämnts. Även om föreningen II kan föreligga som fri förening är det lämpligt att underkasta föreningen II reaktion i form av ett alkalimetallsalt, t.ex. natrium-, kalium- eller annat salt, eller organiskt aminsalt, t.ex. trietylamin-, trimetylamin- eller annat aminsalt. Den nukleofila föreningen får också reagera i fri form eller som alkalimetallsalt, organiskt aminsalt ellerannat salt.
Andelen nukleofil förening för användning vid reaktionen är företrädesvis en ekvivalent eller mera i förhållande till före- ningen II. Även om optimalt pH beror av den valda nukleofila föreningen och föreningen II utföres reaktionen vanligen under svagt sura till svagt alkaliska betingelser. Reaktionstemperaturen ligger mellan 40 och 70°C. Reaktionstiden ligger mellan 30 minuter och 2 timmar under svagt sura till svagt alkaliska betingelser.
Reaktionen kan också utföras i närvaro av ett till reaktionssyste- met satt oorganiskt salt, t.ex. kloriden, bromiden,jodiden, tio- cyaniden eller nitratet av lítium, natrium, kalium, ammonium eller liknande. 7 Efter ovan beskrivna företagna reaktion utvinnes slutpro- dukten (I) eller ett salt därav (företrädesvis ett farmaceutiskt godtagbart salt) ur reaktionsblandningen enligt någon konventionell metod .
Bland utgångsföreningarna (II) kan föreningarna, i vilka W betecknar acetonyl, framställas genom att omsätta en förening med den allmänna formeln R NH S ïr m, CH OH 1/ 2 O N 79-071155-5 (i vilken R2 betecknar väte eller en acylgrupp) med diketen.
När W betecknar kan föreningen (II) framställas COOH genom att omsätta en 3-hydroximetylcefalosporin IV med t.ex. maleinsyraanhydrid, bärnstenssyraanhydrid, ftalsyraanhydrid, glutarsyraanhydrid, diglykolsyraanhydrid, tiodiglykolsyraanhydrid, p-klorfenylbärnstenssyraanhydrid, metylenbärnstenssyraanhydrid, 3-nitroftalsyraanhydrid, trimellitsyraanhydrid och isatoinsyra- anhydrid.
Föreningen, i vilken W betecknar Éåä-OH, kan framställas genom att omsätta en 3-hydroximetylcefalosporin IV med en sådan förening som 0-karboximandelsyraanhydrid, O-karboxi-m-hydroxi- propionsyraanhydrid, 0-karboxi¶ß-hydroxipropionsyraanhydrid, O- karboxi-3-metyl-salicylsyraanhydrid, O-karboxi-(1-hydroxi-drfenyl)- propionsyraanhydrid eller O-karboxi-(ä-hydroxiqß-fenyl)-propion- syraanhydrid.
I Föreningen II, i vilken R1 betecknar acylgruppen, kan över- föras till motsvarande förening, i vilken R1 betecknar väte genom avspaltning av 7-acylgruppen på konventionellt sätt.
Föreningarna (IV) inkluderar 7-(D-5-amino-5fkarboxi- valeramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra, som produceras i hög titer genom fermentering (US-A.3926726 samt Nature New ¿ Biology, 2_4§, 154 (1973)), _ Uppfinningen belyses närmare nedan med exempel. Hartser benämnda "Amberlite" är produkter tillverkade av Rohm & Haas Co., I USA. "Celite" och “Sephadex" marknadsföres av Johns-Manville z Sales Corp. respektive Pharmacia A.B. Samtliga temperaturer är z okorrigerade anges. NMR-spektra är uppmätta med användning av en Varian Model _ HA 100 (100 MHz) eller T 60 (60 MHz) spektrometer med tetrametylsilæj som inre referens och samtligaå-värden är angivna i ppm. Beteck- ningen s står för singlett, d står för dubblett, t står för triplett, q står för kvartett, m står för multiplett och J är en kopplingskonstant.
Exempel 1 (1) 1 so m1 vatten löstes vß-En-s-ftalimiao-s- karboxivaleramido -3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- vsovams-s syra (5,88 g) tillsammans med 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (l,50 g) och natriumvätekarbonat (2,l0 g). Efter tillsats av natriumklorid (l5,0 g) inställdes lösningen på pH 5,0 och fick därefter reagera vid 60° C under 50 minuter. Efter kylning till- sattes en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) och blandningen inställdes på pH 1,5 med 4N HCl. Den resulterande fasta fällningen utvanns genom filtrering, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (20 ml) och löstes i en blandning av 100 ml etylacetat och 20 ml vatten. Efter separa- tion torkades etylacetatlösningen och efter tillsats av 50 ml toluen företogs koncentrering. Den fasta fällningen utvanns ge- nom filtrering, tvättades med toluen-eter och torkades. Härige- nom erhölls 5,75 g 7§ -[D-5-ftalimido-5-karboxivaleramidél-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 95,5 %.
IR(KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm- Nmatá 1 aG-nmson 1.40 - 1.76(2n,m), 2.0 - 2.4(4H,m), a.s4(zn, ABq,J = 19Hz) 3.93(3H,s), 4.30(2H,ABq,J = lsflz), 4.73 (1H,1-.,J = anz), 5.o1(1H,d,J = 5Hz) , 5.62(1H,dd,J = 5 och 9Hz), 7.85(4H,s), 8.80(d,J = 9Hz) (2) i so m1 vatten löstes 5,88 g 70 -Dn-s-fi-.aiimiao- 5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra tillsammans med 2,90 g 2-(2-hydroxietyltio)-5-merkapto- 1,3,4-tiadiazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Efter tillsats av 30 g natriumbromid inställdes lösningen på pH 5,5 och fick rea- gera vid 600 C under 50 minuter. Efter avslutad reaktion utspäd- 1 des reaktionsblandningen med 40 ml vatten och inställdes på pH 5,0. Vattenlösningen tvättades två gånger_med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCl och extraherades 3 gånger med en blandning av etylacetat och tetrahydrofuran (4:l). Det organis- ka skiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklor- id, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och destillerades under reducerat tryck för avlägsnande av lösningsmedlet. Till återstoden sattes etylacetat-eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades.
Härigenom erhölls 6,56 g 7@ -[D-5-ftalimido-5-karboxvaleramidg]- 3-[2-(2-hydroxietyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yfl tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyra, Utbyte 96,6 %. 7907055-5 1R NMR(d6-nMso)= å 1,30 - 2,40(5H,m), 3,20 - 3,so(6H,m), 4,27 (2H,ABq,J = l2Hz), 4,65(lH,t,J = 9Hz), 4,96(1H,d,J = 5Hz), 5,55(lH,dd,J = 5 och 8Hz), 7,87(4H,s), 8,70(lH, d,J = 8Hz) (3) I en blandning av 50 ml vatten och 30 ml tetra- hydrofuran löstes 5,88 g 7P-[D-5-ftalimido-5-karboxivaler- amidd]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 2,28 g 2-karbamoylmetyltio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol och 2,20 g natriubikarbonat. Lösningen inställdes på pH 5,8 och fick sedan reagera vid 600 C under 70 minuter. Efter kyl- ning tillsattes 30 ml vatten och vattenlösningen inställdes på pH 5,0, tvättades två gånger med etylacetat och bringades till pH 2,0 med 4N HCl. Den extraherades sedan tre gånger med en lösningsmedelsblandning av etylacetat och tetrahydrofuran (2:l) och det organiska skiktet tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet fråndestillerades under-reducerat tryck och åter- stoden behandlades med etylacetat. Det resulterande pulvret ut- vanns genom filtrering, tvättades med etylacetat och torkades.
Härigenom erhölls 5,83 g 7P -Eb-5-ftalimido-5-karboxivaler- amidcfl-3-(2-karbamoylmetyltio-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 84,2 %.
IR(KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm- NMR(a6-nMso)= ¿5:1,30 - 2,40(sH,m), 3.57(2H,br), 4,40(zH,s), 4,32(2a,ABq,J = 12112), 4,70(1H,t,J = 8Hz). 5,0(1H,d,J = snz), 5,55(1n,aa,J = 5 och snz), 7,20(1n,brett), 7,60(lH, brett), 7,86(4H,s), 8,74(1H,d,J = 8Hz) Exemgel 2 (1) I 20 ml vatten löstes 561 mg 7-K§-5-bensamido-5- karboxivaleramidcfl-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra tillsammans med 400 mg kaliumjodid och 212 mg pyridin. l - Lösningen inställdes på pH 6,5 och omsattes sedan vid 60° C un- der 50 minuter. Efter tillsats av 10 ml vatten inställdes vat- tenlösningen på pH 7,0, tvättades två gånger med diklormetan (5,0 ml), inställdes på pH 6,0 och koncentrerades under redu- cerat tryck. Återstoden underkastades behandling genom kolonn- 79071155 '-5 9 kromatografi på “Amberlite ®XAD-2", varefter med vatten och därefter med en blandning av vatten och metanol.
Eluatet koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls " 352 mg N-{7ß -[D-5-bensamido-5-karboxivaleramidql-3-cefem-3- ylmetyl pyridinium-4-karboxylatmononatriumsalt.
IR(KBr): 3360, 3250, 1765, 1645, 1630, 1605, 1575, 1530 cm- NmR (lH,m) 5,05(lH,d,J = 5Hz), 5,32(2H,ABq,J = 15Hz), 5,60(lH,dd,J = 5Hz), 7,0 - 9.0(l0H,m) (2) I 6,0 ml vatten löstes 561 mg 7-fi§-5-bensamido- S-karboxivaleramidoï -3- ( 3-oxobutyryloxi) metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra jämte 100 mg tiokarbamid och 253 mg natriumvätekarb- onat. Lösningen inställdes på pH 6,5 och fick reagera vid 60°C under 50 minuter. Efter kylning behandlades reaktionsblandningen genom kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2" åtföljt av elue- ring med vatten och vatten-metanol. Eluatet koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 464 mg S-{7-[p-5~bensamido- 5-karboxivaleramidol-3-cefem-3-ylmetyg--tiouronium-4-karboxylat- 1 moncnatriumsalt.
IR(KBr): 3350, 3230, 1762, 1645, 1630, 1600, 1580, 1535 cm- NMR(D2): 15 1.50 - 2.50(6H,m), 3.20 - 3.80(3H,m), 4.40(2H,m), 5.05(1H,d,J = 5Hz), 5.53(lH,dd,J = 5Hz), 7.30 - 7.90 (5H,m) Exemgel 3 I 0,3 ml vatten löstes 278 mg 7|5-(D-°K-sulfofeny1- acetamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxy1syradi- natriumsalt tillsammans med 60 mg pyridin och 1,2 g KSCN. Bland- ningen upphettades vid 60° C under 1 timma varefter den under- kastades kolonnkromatografi på “Amberliueáäxäb-2", varvid elueringen utfördes med vatten. Fraktionerna rika på den öns- kade produkten sammanfördes, lyofiliserades och omkristallise- rades ur etanol. Härigenom erhölls 7-D-Qi~sulf0fenylacetamido)~ 3-cefemf3-pyridiniummetyl-4-karboxylatnatriumsalt.
IR(KBr)= 1760, 1665, 1610 cm'1g NMR(5 1 n2o)= 2.97, 3.35(2H,Aßq,J = 1aHz,2-cH2>, 5.27, 5.40 (2H,3-cnz), 5.o7(1H,a,J = 5.2nz,6-H), 5.71(1H,a,p ,J = 1 I' TSIWÅSS-S 10 5.2Hz,7-H), 5.1o(1H,s,©-cg- ), 7.47(5H,m), 8.04, 8.55, I SO3Na 8.90(5H,+) N Exemgel 4 Tillvägagångssättet i exempel 3 upprepades med an- vändning av 90 mg isonikotinamid i stället för pyridin och re- aktionsprodukten behandlades på samma sätt som i exempel 3.
Härigenom erhölls 7-(D-Qi-sulfofenylacetamido)-3-cefem-3-(4- karbamoylpyridinium)metyl-4-karboxylatnatriumsaltet. Det rena- des genom omkristallisation ur etanol-vatten. Smältpunkt: l75° C (sönderdelning).
IR(KBr). 1765, 1692, l645, 1615, 1029 cm* mmm <5 i Dzoy: 2.99, 3.56(2H,A1aq,J = ianmz-cnz), 5.40, 5.51 (2H,3-CH2), 5.l3(lH,d,J = 4.8Hz,6-H), 5.73(lH,d,J = l 4.8Hz,7-H), 5.l0(lH,s, -C§_- 1, 7.40(5H,m), 8.31, I 9.07(4H) SO3Na Exemgel 5 I 80 ml av en 50 % lösning av aceton i vatten löstes 0,49 g 7? -(2-tienylacetamido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4- karbbxylsyra jämte 0,50 g acetylaceton och 0,17 g natriumväte- karbonat och lösningen vid 60° C under l timma. Reaktionsbland- ningen bringades till rumstemperatur och större delen aceton fråndestillerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 1 10 ml av en 5 % vattenlösning av fosforsyra tillsammans med 20 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesium- É sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats f av eter erhölls ett pulver. Detta pulver suspenderades i 3 ml L vatten och löstes genom tillsats av natriumvätekarbonat. Lös- ningen underkastades kolonnkromatografi på “Sephadex LH-20",- varvid elueringen utfördes med vatten. De önskade fraktionerna sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,28 g 70 - (2-tienylacetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)buty1-3-cefem-4-karb- oxylsyranatriumsalt. Denna produkt löstes i 10 ml vatten, var- 7907455-'5 11 efter tillsattes 2 ml 10 % fosforsyra och 20 ml etylacetat.
Etylacetatskiktet sköljdes med vatten. torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- ring, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 0,23 g 7ß-%2-tieny1acet- amido)-2-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1765, 1718 cm“1 .
NMR(ɧ i d6-DMSO): 2.13 och 2.18(6H,s,(COCH3)2), 2.6 - 3.1 (2H,m,3-CHZ), 3.31 och 3.56(2H,ABq,2-cH2), 3.75(2H,s, -CHZCO-), 4.14(lH,-çH-), 5.0l(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.58 (1H,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.92 och 7.30(3H,h H), 9,04(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) S Exempel 6 I 40 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 2,65 g 7ß-(2-tienylacetamido)-3-[2-karboxi-6(eller 3)-nitro~ bensoyloxil-metyl-3-cefem~4-karboxylsyra jämte 2,42 g acetyl- aceton och 1,22 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 1 timma, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i exempel 53. Härigenom erhölls 1,26 g 7P -(2- tiney1acetamido)-3-(2-acetyl-3-oxo)-butyl-3-cefem-4-karboxyl- syra. Vad beträffar IR- och NMR-spektra överenstämde denna produkt väl med produkten erhållen i exempel 5.
Exempel 7 I 8 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7P-E§-5-(p-t-butylbensamido)-5~karboxivaleramido]-3- E?-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxi]mety1-3-cefem-4-karb- oxylsyra (0,73 g) jämte 0,50 g acetylaceton och 0,34 g natrium- vätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 1 timma, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i exem- pel 5. På detta sätt erhölls 0,29 g 7? -[P-5-(p-t«butylbens~ amido)-5-karboxivaleramidd]-3-(2-acetyl-3~oxo)butyl-3-cefem-4- karboxylsyra.
IR(KBr): 1767, 1721, 1655, 1635 cm- NMR( 5 1 aa-nMso)= 1.3o(9H,s,-c(cH3>3>, 1.76 och 2.25(6H, -CH2)3-), 2.6 - 3.1(2H,m,3-CH2), 3.2 - 3.6(2H,2-CH2), 4.13(1H,-C§(C0CH3)2), 4.37(lH,-0H-), 4.99(1H,d,J = 5Hz, 1 7907155-5 12 6-41), s.s7(lh,aa,;r = 5 och shzJ-H), 07.43 och 1830111, ©+ >, s.4o(ln,a,a = snm-ch-Ng-h a.71 8Hz,-CONH-) Exempel 7 7 I 8 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes o ,67 g 'is -[D-s- (p-t-hutylhcnsamido) -s-kcrboxivclorcmlafi -3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra jämte 0,50 g acetyl- aceton och 0,25 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 60° C under 1,5 timmar. varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i exempel 5. Härigenom erhölls 0,33 g vp - [n-s- (p-*c-butylhcnoomiao) -s-karboxlvclcromlaq -3-- (zecccy-l- 3-oxo)butyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR- och NMR- spektra överensstämde produkten med den i exempel 7 erhållna produkten.
Exempel 8 I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7F -[D-5-(p-t~butylbensamido)-5-karboxivaleramid§]-3- E?-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxâ]metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra, 0,20 g pyrrol och 0,25 g natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 60° C under 1 timma, varefter den bringa- des till rumstemperatur och större delen aceton fråndestille- rades under reducerat tryck. Därefter tillsattes l5 ml av en 5 % vattenlösning av fosforsyra och 30 ml etylacetat. Etylacetat- skiktet tvättades med 20 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver.
Detta pulver suspenderades i 3 ml vatten och löstes genom till- sats av 0,17 g natriumvätekarbonat. Lösningen underkastades ko- lonnkromatografi på "Sephadex LH-20" (250 ml), varvid elue- ringen utfördes med vatten. Fraktionerna innehållande den öns- kade produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom er- hölls 0,29 g 'ip -Ün-s(p-c-hucylhcnscmiao)-s-karhoxivclcrcmldo]- 3-(2-pyrrolyl)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
Imran: 1760, “leon om* mmm å i 1320): l.23(9H,s,-c(cH3)3), 1.86 och 2.42(6l1,-(cH2)3-), 2.86_och 3.25(2H,ABq,J = lsnza-cflz), 3.42 och 3.73(2H, 7907455-5 13 ABq,J = isnzß-cuz) , 4.51(1H,-c':H-) ,74.”9ä(1II;<1,J = 5:52, 6-11), 5.61(1H,d,J = 5Hz,7-H), sßsurnpyrrol-a-H), 6.<=7 (lmpyrrol-IL-H), 6.77(1H,pyrro1-5~H), 7.38 och 7.76(4H, -©+ ), 7.80(lH,Pyrro1-l-H) Exemgel 9 I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,73 g 7? -ED-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidq]-3- [Ä-karboxi-6-(eller 3)-nitrobensoyloxâßmety1-3-cefem-4-karb- oxylsyra jämte 0,24 g N-metylpyrrol och 0,25 g natriumväte- karbonat. Blandningen omrördes vid 600 C under 1 timma. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen på samma sätt som i exempel 8. Härigenom erhölls 0,21 g 7? -El-D-B-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramidd]-3-(N-metylpyrrol-2-yl)-metyl-3- cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
:Ruuarn 1757, 1597 om* mm é i 520): 1.21(9u,o,-c, 2.79 och 3.07(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 3.46(3H,s,N-CH3), 3.51 och 3.87(2H,ABq,J = l5Hz,3-CH2), 4.5l(lH,-CH-), 4.9l(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.58(1H,d,J = 5Hz,7-H), 5.86 (lH,pyrrol-3-H), 5.99(lH,pyrro1-4-H), 6.6l(1H,pyrr01- s-m, 7.39 ooh 7.79<4u,-®+> Exemgel 10 I 12 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,64 g 7ß-@-5-ftalimido-5~karboxivaleramido)-3-mande1yloximety1- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,35 g indol och 0,17 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 60° C under 1 timma. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen på sam- ma sätt som beskrivits i exempel 8. Härigenom erhölls 0,24 g 7? -D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-indo1y1)metyl-3- cefem-4~karboxy1syradinatriumsalt.
IR(KBr): 1758, 1702, 1600 cm-1 Nmu é oi 1120): 1.68 ooh z.ze(sn,-(cnz)3-), 2.45 ooh 2.a2(2H, ABq,J = l8Hz,2-CH2), 3.61 och 3.86(2H,ABq,J = l5Jz,3-CH2) 4.5 - 4.9<2H,-c':H- ooh s-H), 5.46(1H,d,J = snzfl-H), 7.o 7907455-5 14 O 7.s(1oH,K::1:“B f)k\N_) N H o Exempel ll I 14 ml av en 50 % vattenlösning av aceton löstes 0,70 g 7§ {b-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-E§fkarboxi-6- (eller 3¥nitrobensoyloxš1metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 0,35 g indol och 0,25 g natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 600 C under 45 minuter och efter avslutad reaktion behandlades den på samma sätt som beskrivits i exem- pel 8. Härigenom erhölls 0,22 g 7?-ü»6-ftalimido-5-karboxi- valeramido)-3-(3-indolyl)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt. Vad beträffar IR~spektrum överensstämde denna produkt med den i exempel 10 erhållna produkten.
Exempel 12 g I 7 ml vatten löstes 0,73 g 7ß -[§-5-(p~t-butylbens- ammo) -s-karboxivalerænidfl-s-[p-karbøxi-e (eller s) -nitrobens- oyloxi metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,26 g natriumazid och 0,25 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 600 C un- der 40 minuter. Reaktionsblandningen bringades till rumstempe- ratur och efter tillsats av l0 ml 10 % fosforsyra företogs extraktion med 30 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med 20 ml av en mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls sedan ett pulver. Detta pulver sus- penderades i 3 ml vatten och löstes genom tillsats av 0,17 g natriumvätekarbonat. Denna lösning underkastades kolonnkromató- grafi på "SephadexG§Ifi~20“ (250 ml), varvid eluering företogs med vatten; Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,36 g 75 - [D-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-azidometyl-3- cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
IR NMR( Ö i D2O): l.32(9H,s,-C(CH3)3), 1.92 och 2.48(6H,-CH2)3-), 3.05 och 3.53(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.03 och 4.20(2H, 7-907455-5 15 ABq,J = 13Hz,3-cnz), 4.s2(1H,-ca->,*s.o8(1H,a,J = snz, 6-H), 5,68(lH,d,J = 5HZ,7-H), 7.56 och 7,86(4H, +) Exemgel l3 I 40 ml fosfatbuffert med pH 6,4 löstes 908 mg 7-[?- (2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamidé1-3-(3-oxobutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med en kvävehaltig hetero- cyklisk tiol (2,2 mMo1) och 336 mg natriumvätekarbonat. Lös- ningen omrördes vid 600 C under l timma, varefter den koncent- rerades under reducerat tryck till ca 20 ml. Koncentratet un- derkastades kolonnkromatografi på "Amber1iueGXAD-2", varvid elueringen utfördes med vatten, 5 % etanol och 10 % etanol i nämnd ordning. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes och lyofiliserades för erhållande av den motsva- rande av de följande föreningarna. Reaktionsutbytet var det värde, som bestämdes genom vätskekromatografi omedelbart efter reaktionen. (1) I 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamid§]-3-(2-karboxi- metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt.
Utbyte 85 %. iR NMR( 5 1 n2o)= 3.56 och 3.92(2H,ABq,J = 1aHz,2-cnz), 3.76(2H, s,-CHZCO), 4.l6(2H,s,-CHZCO), 4.20 och 4.62(2H,ABq.J = l3Hz,3-CH2), 5.24(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.79(lH,d,J = 5Hz, 7-H), 6.65(lH,s,tiazolin-5-H) (2) 7-[2-(2-imino-4-tiazølin-4-yi)acetamiaq]-3-(3-hyarox1- metyl-4-metyl-1,2,4-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl~ l syranatriumsalt.
Utbyte 82 % IR(KBr): 1760 cm- NMR(,5 1 n2o)= 3.40 och 3.sz(2H,Aßq,J = 1aHz,2-cnz), 3.ez(2H, s,-cnzco), 3,74(3H,s,-CH3), 3.72 och 4.34(2H,ABq,J = 13Hz,3-cnz), 4.s2(2H,s,gg2oH), s.os(1n,a,J = sHz,6-H), 1 5-64(lH,d.J = 5Hz.7-H), 6.52(1H,s,tiazp1in-5-H) Exemgel 14 I 50 ml vatten löstes 5,61 g 7-fiÖ-5-(bensamido)- 79-07455-5 16 adipinamido] -3- (3 -oxobutyryloxzü metyl-3-ceifem-é-karboxyl syra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Efter inställning av pH på 5,2 utfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning tillsattes 100 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och pH- värdet inställdes på 1,5 med 4N HCl. Den fasta fällningen ut- vanns genom filtrering, tvättades med 20 ml av en mättad vatten- lösning av natriumklorid och löstes i 100 ml ety1acetat-tetra- hydrofuran (2:l) och 20 ml vatten. Det organiska skiktet tor- kades och lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes ett eter-etylacetat och det re- sulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades. Härigenom erhölls 5,45 g (utbyte 94,8 %) 7-[b-5- bensamido-5-karboxivaleramidd]-3-(l-metyl-lH,tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 3340, 1183, 1730, 1645, 1535 cm' NMR(:§ i dö-DMSO): 1.50 - 2.0(4H,m), 2.05 - 2.45(2H,m), 3.70(2H,brett), 3.93(3H,s,N CH3), 4.15 - 4.55(3H,m), 5.l0(lH,d,J =5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 7.32 - 7.97<5H,m,4<::> ), s.43(1n;a,J = snz,-conn-), 8.73(lH,d,J = 9Hz,-CONH-) Exemgel 15 I 50 ml vatten löstes 6,ll g 7-[b-5-(p-toluensu1fon- amido)-adipinamidofl-3-(3~oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 2,20 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 utfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter. Efter reaktionen behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som i exempel 14. Härigenom erhölls 5,96 g (utbyte 95,1 %) 7-[D- 5-(p-toluensulfonamido)-5-karboxivaleramidél-3-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr>= 3275, 17so,_1727, 1635, 1535 cm'l Nmflx 6 1 ds-DMso)= 1.45 - 1.7a(4n,m), 2.0 - 2,3(2H,m), 2.41 '(3H,s,-CH3), 3.71(2H,brett,2-cnz), 3.95(3H,s,-NCH3), l .4.28(2H,brett), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.62(lH,dd,J = 7907455 '-5 17 5.0 och 9.0Hz,7-H), 7.47(4H,m,-<::3>-), 7.9l(lH,d,J = 9.0Hz), 8.68(lH,d,J = 9.0Hz).
Exemgel 16 I 50 ml vatten löstes 6,17 g 7~[P-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)mety1~3-cefem- 4-karboxylsyra tillsammans med 1,74 g 5-merkapto-l-metyl-1H~ tetrazol och 2,50 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 genomfördes reaktionen vid 600 C under 50 minuter.
Efter reaktionen behandlades blandningen på samma sätt som i exempel 14 för erhållande av 6,02 g (utbyte 95,3 %) 7-[D-5- (p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3350, 1780, 1725, 1643, 1532, 1504 cm'l man å i aG-nnson 1.3o(9H,s,-c(cH3)3), 1.50 - 2.4s(en,m, -CH2)3-), 3.64(2H,brett,2-CH2), 3.93(3H,s,-NCH3), 4.27(2H,brett,3-c1a2), 4.36(1H,m,-<':H-), 5.o(1H,d,J = snz, 6-H), 5.62(lH,dd,J = 5.0 och 8,0Hz,7-H), 7.35(2H,d,J = s.o1-1z), 7.70(2H,d,J = enzï, 8.36(1H,d,J = 8.0Hz,-coNH-), 8.76(1H,d,J = 8.0Hz,-CONH-) Exemgel 17 I so m1 vatten löstes 4,83 g v-fn-s-(kaprylamiam- 5-karboxiva1eramid§]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra tillsammans med 1,74 g 5-merkapto-1-metyl~1H-tetrazol och 2,50 g natriumbikarbonat. Sedan lösningen inställts på pH 5,0 och 35,0 g natriumbromid tillförts genomfördes reaktio- nen vid 60° C under 45 minuter. Efter reaktionen behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som i exempel 14. Härige- nom erhölls 4,78 g (utbyte 96,3 %) 7-Ep¥5-(kaprylamido)-5- karboxivaleramidfl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1640, 1545, 1533 cm- mnu 5 i aö-Dmson 0,60 - 2,4o(z1H,m), 3.7o(2H,brett,2-cH2)., 3.95(3H,s,NCH3), 4.l5(lH,m), 4.27(2H,brett,3-CH2), 5,03(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.65(1H,dd,J = 5.0 och 8.0Hz, 7-H), 7.97(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-), 8,76(lH,d,J = 8.0Hz,-CONH-) l 1907455-s 18 Exemgel 13 I 50 ml vatten löstes 4,32 g 7-fenylacetamido-3~(3- oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,50 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 1,68 g natriumbikarbonat och reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter. Efter kylning inställdes reaktionsblandningens pH på 5,0 och reak- tionsblandningen tvättades med etylacetat. Den bringades sedan till pH 2,0 och extraherades tre gånger med etylacetat. Etyl- acetatlösningen tvättades med en mättad vattenlösning av nat- riumklorid, behandlades med magnesiumsulfat, filtrerades och destillerades under reducerat tryck för avlägsnande av lös- ningsmedlet. Återstoden omkristalliserades ur etylacetat-eter.
Härigenom erhölls 4,29 g (utbyte 96,2 %) 7-fenylacetamido-3- (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr):. 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm_l Nnm 6 i dG-nmson 3.5s(2H,s,-cr12co-), sßoczfnbretæüz-cnz), 3.92(3H,s,NCH3), 4.26(2H,brett,3-CH2), 5.00(1H,d,J = 5.0Hz,6-H), 5.60(1H,dd,J = 5,0 och 8,0Hz,7-H), 7,23(5H, s_,®-), 8,98(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Exemgel 19 I 10 m1 vatten löstes 56-1 mg v-fin-s-bensamidoo-s- karboxiva1eramid§]-3-(3~oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra tillsammans med 252 mg natriumbikarbonat och 212 mg 2-metyl- tio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol. Reaktionen genomfördes vid 600 C under 50 minuter och efter kylning tvättades reaktions- blandningen med etylacetat och frystorkades. Den resulterande fasta produkten löstes i en liten kvantitet metanol och behand- lades med aceton. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med eter. Härigenom erhölls 614 mg 7-EP-5-bensamido-5-karboxivaleramidê]-3-(2-metyltio-1,3,4- tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 3400, 1766, 1640, 1600, 1530 cm_l NMR( å i 1320): 1.40 - 2.55(6H,m,-cH2)3-), 2.68(3H,s,scH3), 3.33(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.l4(2H,ABq,J = l4Hz, 3-CH2), 4.30(lH,m,-çH-), 5.0l(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 7907455-5 19 s.5s<1H,a,J = 4.sHz,7-H), 7.25 - 1.9s(5r1,m,-) Exempel 20 I 10 ml vatten löstes 561 mg 7-Eb-5-bensamido-5- karboxivaleramidcfl-5-43-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxyl- syra tillsammans med 252 mg natriumkarbonat och 224 mg 5-mer- kapto-2-etoxikarbonylmetyl-lH-l,3,4-triazol. Reaktionen genom- fördes vid 600 C under 50 minuter och efter kylning behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som i exempel 19. Härigenom erhölls 642 mg 7-L?-5-bensamido-5-karboxivaleramidd]-3-(2- etoxikarbonylmetyl-lH-1,3,4-triazol-5-yl)tiometyl~3-cefem-4- karboxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 1640, 1603, 1535 cm' NMRß ö i nzon 1.2o(3H,t,J = a.oHz,-cn2ç_g3), 1.50 - 2.50 (6H,m,-(CH2)3-), 3.32(2H,ABq,J = l9Hz,2-CH2), 3.80 - 4.50(7H,m), 4.95(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.52(lH,d,J = 4.5Hz,7-H), 7.20 - 7.90(5H,m,-®) Exempel 21 1: 12 m1 vatten löstes 1,27 g 7(3 -fn-s-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidd]-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-l-metyl- lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat, varefter företogs omröring under l 1/2 timma vid 60° C. Reaktionslösningen fick svalna vid rumstemperatur och försattes med 30 ml av en 4 % vattenlösning av fosforsyra, varefter företogs extraktion med 60 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (40 ml x 2) och torkades över magnesiumsulfat, varefter företogs kondensation under reduce- rat tryck. Kondensatet försattes med eter och det resulterande l pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och tor- kades över fosforpentoxid under reducerat tryck för erhållande av 1,02 g 7[3-[?-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidö]-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde denna produkt helt med den i exempel 16 erhållna produkten. vsovnss-5 20 Exempel 22 l 12 ml vatten löstes 1,26 g vp -[b-s-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-karboxialkyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra, 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat och lösningen omrördes under 2 timmar vid 600 C, varefter företogs samma behandling som i exempel 21. Härigenom erhölls 0,88 g vp -[b-s- smide)-s-kerböxlveleremlaål-3-(1-metyl-la-tetrezel-s-yl)tlö- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR överensstämde . helt med produkten erhållen i exempel 16.
Exempel 23 Tillvägagångssättet i exempel 22 upprepades med an- vändning av 1,36 g 7?-ED-S-(p-t-butylbensalnido)-S-karboxi- nvaleramid§]-3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
På detta sätt erhölls 0,97 g 7? -[n-5-(p-t-butylbensemiae)-5- karboxivaleramid§]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i exempel 16 erhållna produktenlï Exempel 24 n V 1 1 12 ml vatten löstes 1,55 g 7§ -[D-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-Rarboxivaleramido]-3-E?-karboxi-3(eller 2)-(p- klorfenyltio)propionyloxi)metyjL3-cefem-4-karboxylsyra, 0,25 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,68 g natriumvätekarbonat och lösningen omrördes under l 1/2 timma vid 60° C, varefter företogs behandling på samma sätt som i exempel 21. Härigenom erhölls 0,99 g vp -[p-s-(p-t-butylbenssmldö)-s-kerbexlveler- Ä amido]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karb- É oxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i exempel 16 erhållna produkten.
Exempel 25 ! Tillvägagångssättet i exempel 24 upprepades med an- I nvändning av 1,21 g 7ß -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3- (3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Härvid erhölls 1,00 g 7? -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i exempel l (l) erhâll- i na produkten. í ! vsovass-s 21 Exempel 26 Tillvägagångssättet i exempel 24 upprepades med an- vändning av 1,30 g 7p -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3- (2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Härigenom erhölls 0,94 g 7%-4D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, vars IR och NMR helt överensstämde med den i exempel l(1) erhållna produkten.
Exempel 27 _ I 6 ml vatten löstes 0,78 g 7P-ED-5-(2-karboxi-6- (eller 3)-nitrobensamido)-5-karboxivaleramidQ]-3-(2-karboxi-6- (eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra till- sammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,42 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 30 mi- nuter, varefter den behandlades som i exempel 21. Härigenom er- hölls 0,50 g 7ß -Efi-5-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensamido)-5- karboxivaleramidêl-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl-3- cefem-4-karboxylsyra (0,50 g).
IR(KBr): 1782, 1731, 1645, 1537, l35l cm- NMR(d6-DMS0): 1.73 och 2.26(6H,~(CH2)3-), 3.69(2H,2-CH2), 1 _ ' I 3.94(3H,s,j>-N-cH3), 4.32(2H,3-cnz), 4.52(1H,-en-), s.o6(1H,a,J = 5Hz,6-H), 5.67(1H,da,J = 5 och sHz,7-H), N02 , 7.6 - a.4(4H,- och -ca-gg-), e,79(1H,a,J = 8Hz,-CONH-) Exempel 28 I 6 ml vatten löstes 0,73 g 7? -[D-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramidé]-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobenso- yloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-mer- kapto-l-metyl-lH-tetrazol ooh 0,34 g natriumvätekarbonat. Bland- ningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den be- handlades som i exempel 21. Härigenom erhölls 0,53 g 7f5-[D-5- (p-t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. I .Vad gäller IR(KBr) och NMR(d6-DMS0) överensstämde denna förening väl med den i exempel 16 erhållna föreningen. '79071155-5 22 Exemoel 29 Tillvägagångssättet i exempel 27 upprepade: med an-' vändning av 0,73 g 7ß-E%6-(p-t-butylbensamido)-5-karboxivaler- amidé]-3-(2,4(eller 5)-dikarboxibensoyloxi)metyl-3¥cefem-4- karboxylsyra under bildning av 0,52 g 7ß -[D-5-fp-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramidd]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vad beträffar IR(KBr) och NMR (dö-DMSO) överensstämde denna förening väl med den i exempel 16 erhållna föreningen. ' Exemgel 30 _ I 6 m1 vatten iöstes o,7o g 7p-(D+s-fta11m1do-5- karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,13 g 5-merkapto- .2-metyl-l,3,4-tiadiazol och 0,34 g natriumvätekarbonat. Lös- ningen omrördes vid 600 C under 30 minuter, varefter den be- handlades som i exempel 16. Härigenom erhölls 0,51 g 7P -(D-5- ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1773 (rygg), 1715, 1648 (rygg) cmfl NMR(a6-nMso)= å 1.53 och 2.1s(sn,-(cH2)3-), 2.e7(3H,s,-cH3), 3.45 och 3.72(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.19 och 4.50 (2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.72(lH,t,J = 7Hz,-çH-), 5,02(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.6l(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.87(4H,S, N- ), 8.74(lH,d,J = 8Hz, -CONH-) 0 Exemgel 31 Tillvägagångssättet i exempel 30 upprepades med an- vändning av 0,73 g 7P -CD-5-(p-t4butylbensamido)-5-karboxi- valeramidd]-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra under bildning av 0,55 g 7F -KD-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramidfl-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol- 5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R NMR(a6-nMso>= <§ 1.2s(9H,s,-c(cH3)3), 1.74 och 2.23(eH,-çH2)3-), 2.66(3H,s,-CH3), 3.50 och 3,75(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 7907455-5 23 4.20 ooh 4.so(2H,ABq,J = 13Hz,3-cH?)Ü kílabufiiëfll) , ' x 5.o5(1H,a,J = same-H), 5.65(1H,da,J = s ooh sHzJ-H), 7.44 ooh 7.so(4H,-®+ 1, s.42(1r~1,d,J = sHzfåH-Ngq, 8.80(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Exemgel 32 I 5 ml vatten löstes 0,46 g 7§ -(D-mandelamido)-3- (3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsam- mans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazo1 och 0,25 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 60° C under l 1/2 timma. Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen en kolonnkromatografi på "Amberlite ® XAD-2", varvid elueringen utfördes med vatten och därefter med en lösningsmedelsbland- ning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den öns- kade föreningen sammanfördes; koncentrerades och lyofiliserades.
Härigenom erhölls 0,31 g 7fi -(D-mandelamido)-3-(l-metyl~lH- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem~4-karboxylsyranatriumsalt. ramen: 1761, 1675, 1604 om* Nmmozon 6 3.25 ooh 3.6a(2H,A1aq,a = lsnz, z-cnz), 3.9s(3n,s, .šm-cn3) , 4.62 ooh 4.2.9<2H,A1aq,.1 = ianzß-cflz) , 4.97(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.l8(1H,s,-CH-), 5.5l(lH,d,J = 5Hz,7-H) , 7.37 (5H,s,®-) Exemgel 33 I 5 ml vatten löstes 0,50 g 7P -(2-tienylacetamido)- 3-(2-karboxibensoylqxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,17 g natriumvätekarbonat, 0,40 g kaliumjodid och 0,21 g pyridin. Lösningen inställdes på pH 6,5 och omrördes sedan vid 60° C under 1 1/2 timma. Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen kolonnkromatografi på "Amberlite XAD-2", varvid eluering utfördes med vatten och därefter med en lös- ningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna inne- hållande den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,23 g 7P-(2-tienylacet- amido)-3-(1-pyridylmetyl)-3-cefem-4-karboxylsyrabetain.
:Ruoarn 1763, 1698, 1616 om* F' 'rsovass-s 33 24 ' Nmnunzoa: 6 3.17 cch 3.s7(2H,A1aq,J = 17Hzj2lcH2), 3.3s(2H,s, -cH2co4),_ 5.19(1H,a,.7 = same-H), 5.41 cch 5.s7<211, AsqJ = nnzß-caz) , 5.75(1H,a,cr = snzfl-H) , 7.01 ' / cch 7.2s(3H, [I ), 8.15, 8.62 cch 9.o4(5H,Û) \ _ s ' N $ Exemgel 34 Nedan angivna föreningar syntetiserades på samma sätt som beskrivits i exempel 30. (1) 7ß -(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-{2-(2-hydroxi- etyltio)-1,3,4-tiadiazol-5-yfl tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm-L NMR(d6~DMSO): Ö 1.30 - 2.40(m,6fl), 3.20 - 3.80(m,6H), 4.27 (AB-q,2H,J = 12Hz), 4.65(t,lH,J = 9Hz), 4.96(d,1H,J =_ 5Hz), 5.55(q,lH,J = 5 och 8Hz),.7.87(s,4H), 8.70(d,lH, J = 8Hz) ' (2) 7P-(D-5-fta1imido-5-karboxivaleramido)f3-(2-karbamoyl~ metyltio-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra IR(KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm_l Nmmaö-nmson , 4.4.o(s,2H), 4.32(AB-q,2H,J = 12112), 4.70(t,1H,_J = 8.oHz), 5.001, 1H,J = 5Hz), 5.55(q,1H,J = 5 och 8 Hz), 7.20(br..lH), 7.60(br.1H), 7.86(s,4H), 8.74(d,lH,J = 5Hz) Exemgel 35 7p -(2-tieny1acetamido)-3-(1-mety1-1H-tetrazo1-5- yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra framställdes på samma sätt som beskrivits i exempel 32. Utbytet blet 0,37 g utgående från 0,50 g 7% -(2-tienylacetamido)-3-(2-karhoxibensoyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra. mmm: 1776, 1734, 1672 cm' Nmmaö-nmson å 3.56 cch 3.7a(2H,zuaq,J = 1aHz,z-ch2), 3.73(2H, s,-cH2co-), 3.92(3H,s, šu-cn3), 4.21 cch 4.37(2H, ABq,J = 13Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(1H, dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 6.90 och 7.29(3H, Ü: 9,l0(lH,ä,J = 8Hz,-CONH-) 5 1 vsovßss-5 25 Exempel 36 I 12 m1 vatten löstes 1,33 g vfš -fn-s-(p-t-buty1- bensamido)-5-karboxivaleramräfl-8-mandelyloximetyl-3-cefem-4- karboxylsyra tillsammans med 0,25 g 5-merkapto-l-metyl-lH- tetrazol och 0,51 g natriumvätekarbonat. Blandningen omrördes vid 60° C under 30 minuter, varefter den bringades till rums- temperatur. Efter tillsats av 30 ml 4 % fosforsyra extraherades reaktionsblandningen med 60 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (40 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls därefter ett pul- ver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Häri- genom erhölls 1,14 g 7% -[§-5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramid§]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyra.
Vad beträffar IR(KBr) och NMR(d6-DMS0) överensstäm- de denna förening väl med den i exempel 16 erhållna föreningen.
Exempel 37 I 12 m1 vatten löstes 1,27 g 70 -ua-s-ftalimiae-s- karboxivaleramido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsamans med 0,25 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och 0,51 g natriumvätekarbonat. Lösningen omrördes vid 600 C under 30 minuter. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsbland- ningen på samma sätt som i exempel 36. Härigenom erhölls l,l2 g 7?1-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol- 5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Vad beträffar IR(KBr) och NMR(d6-DMSO) överensstäm- de denna förening väl med den i exempel l (2) erhållna produk- ten.
Exempel 38 I 5 ml vatten löstes 0,50 g 7ß-(D-mandelamido)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,17 g natriumvätekarbonat.
Lösningen omrördes vid 60° C under 30 minuter. Efter kylning i luft underkastades reaktionsblandningen kolonnkromatografi på “Amberlite XAD-2", varvid elueringen utfördes med vatten och vsovuss-Si 26 en lösningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den önskade produkten sammanfördes, koncentrerades och lyofiliserades. Härigenom erhölls 0,34 g 7P-%D-mandelamido)- 3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra- natriumsalt.
Vad beträffar IR- och NMR-spektra överensstämde denna förening väl med den i exempel 32 erhållna produkten. 7 Exemnel“39 I 5 ml vatten_löstes 488 mg 7?-(2-tienylacetamidc)- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 84 mg natriumvätekarbonat, 400 mg kaliumjodid och 212 mg pyridin.
Lösningen inställdes på pH 6,5 och fick reagera vid 600 C under 45 minuter. Efter kylning underkastades reaktionsblandningen kolonnkromatografi på “Amberlite XAD-2", varvid elueringen utfördes med vatten och därefter en lösningsmedelsblandning av vatten och metanol. Fraktionerna innehållande den önskade pro- dukten sammanfördes, koncentrerades och lyofiliserades. Häri- genom erhölls 250 mg'7ß-42-tienylacetamido)-3-(l-pyridyl- metyl)-3-cefem-4-karboxylsyrabetain. ' Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- 5 ning väl med den i exempel 33 erhållna produkten.
Exemgel 40 I 4 ml vatten löstes 0,49 g 7ß -(2-tienylacetamido)- 3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 0,12 g 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol och 0,17 g natriumvätekarb- onat. Lösningen omrördes vid 600 C under 30 minuter. Efter av- slutad reaktion behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som beskrivits i exempel 36. Härigenom erhölls 0,40 g 7? -(2- tienylacetamido)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem- 44-karboxylsyra.
Vad beträffar IR och NMR överenæmämde denna förening väl med den i exempel 35 erhållna produkten.
Exemgel 41 Nedan angivna föreningar syntetiserades på samma sätt som beskrivits i exempel 36 och 37. (1) vp -En-s- (p-t-butylbensamiao) -s-karboxivaleramidg -s- (2- metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 84 %. 7907455-5 27 Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med den i exempel 31 erhållna produkten. (2) 7ß-4D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-metyl-l,3,4- tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 86 %.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten i exempel 30. (3) 7§-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-[É-(2-hydroxi- etyltio)-l,3,4-tiadiazol-5-yg~tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 81 e.
Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten i exempel 34 (1). (4) 7ß-(D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karbamoyl- metyltio-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Utbyte 88 %. - Vad beträffar IR och NMR överensstämde denna före- ning väl med produkten erhållen i exempel 34 (2).
Exempel 42 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7@>-amino-3-(3-oxobutyr- yloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 1,84 g natriumvätekarbonat och 1,4 g 5-merkapto-1-metyl-lH-tetrazol och lösningen inställ- des på pH 5,5, varefter omrördes och upphettades till 60° C under l timma. Efter kylning tvättades reaktionslösningen med 20 ml diklormetan och vattenskiktet inställdes på pH 3,3, var- efter omrördes under l timma under iskylning. Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med vat- ten, metanol och aceton i nämnd ordning, varefter företogs torkning för erhållande av 2,7 g 7§ ~amino-3-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Runar-n 1795 cm* mmm å i nzo + Nanco3) :i 3.61 Och 3.9s(2H,A1aq,J = lama-eng), 4.2l(s,-NCH3), 5.2l(d,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J = 4.5Hz,7-H) Exempel 43 ,I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7P -amino-3-(3-oxo- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,84 g natriumväte- karbonat och 2,60 g 5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetylamino)ety§I- lH-tetrazol och den resulterande lösningen omrördes under 60 minuter vid 550 C. Efter kylning tillsattes 15 ml aceton till vøovass-s 28 reaktionslösningen och blandningen matades genom en kolonn med aktiv aluminiumoxid (10 g). Kolonnen tvättades med 30 ml vat- ten-aceton (lzl) och tvättvattnen sammanfördes med eluatet, varefter acetonen fråndestillerades under reducerat tryck.
Till den resulterande lösningen sattes "Amberlite GÜIIR-120" (syraformen) (6,0 ml) och blandningen omrördes under 30 minu- ter under iskylning. Olösligt material frånfiltrerades och filtratet kondenserades. Kondensatet sattes droppvis till 30 gånger så stor volym etanol och utfälld fast produkt uppsamla- des genom filtrering, varefter tvättades med etanol och torka- des för erhållande av 3,28 g 7|3-amino-s-yfi-[å-(Nm-aimetyi- amino)etyfl -lH-tetrazol-5-ylš-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. mmm: 3450, 1780, 1520, 1540 mfl Nmlmš i 1:2o_)_= 3.o7(en,s), 3.70 (2H,ABq,J = 17112), 3.s5 = 6Hz), 4.25(2H,ABq,J = l2Hz), 4.8 - 5.2(4H,m) Exemgel 44 I 30 ml vatten löstes 3,14 g 7fi-amino-3-(3-oxo- butyryloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra tillsammans med 1,84 g natriumvätekarbonat och l,6 g 2-merkapto-5-metyl-1,3,4-tia- diazol och den resulterande lösningen inställdes på pH 6,4, varefter omrördes under l timma vid 60° C. Efter kylning tvät- tades reaktionslösningen med diklormetan och vattenskiktets pH inställdes på 3,5 under iskylning, varefter omrördes under 1 timma. Det utfällda materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten, metanol och aceton i nämnd ordning, varefter torkades för erhållande av 2,9 g 7P -amino-3-(2-metyl- l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1795 cnfl NMRQS i nzo + NaHco3) = 2.s7(3r1,s,tiad1az01 -cH3>, 3.53 och 3.95(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.10 och 4.46(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.l7(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.58(lH,d,J = 4.5Hz,7-H) Exemgel 45 I 1 ml vatten innehållande 120 mg av natriumsaltet av 5-merkapto-lH-1,2,3-triazol och 40 mg natriumhydroxid lös- tes under iskylning 282 mg 7? -amino-3-(3-oxbbutyryloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra och till den resulterande lösningen sat- tes lN HCl för inställning av pH på 5,5 under omröring, var- 79071455-5 29 efter omröringen fortsatte under l timma vid 55° C. Till reak- tionslösningen sattes 5 ml metanol och blandningen fick svalna till rumstemperatur. Den avsvalnade blandningen inställdes på pH 3,9 genom tillsats av lN Hcl under omröring och den resul- terande blandningen omrördes under ytterligare l timma under iskylning. Det utfällda olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och metanol i nämnd ord- ning. Det olösliga materialet torkades i luft och därefter över fosforpentoxid för erhållande av 190 mg 7ß-amino-3- (lH-l,2,3-triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1800, 1525 cmfl Exempel 46 I l ml vatten innehållande 84 mg natriumvätekarb- onat löstes 314 mg 7ß-fimuno-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem- 4-karboxylsyra och till den resulterande lösningen sattes 185 mg isonikotinamid och 1,0 g kaliumjodid, varefter omrördes un- der l timma vid 55° C. Till reaktionsblandningen sattes 20 ml etanol under omröring och den resulterande fällningen uppsamla- des genom filtrering, varefter tvättades med etanol. Efter torkning i luft löstes det erhållna bruna pulvret i vatten (3 ml) och lösningen underkastades kromatografi på en kolonn packad med "Arnberlite ®XAD-2". Eluatet frystorkades och man erhöll 150 mg 7ß-amino-3-(4-karbamoylpyridinium)metyl-4- karboxylat.
IR(KBr)= 3500, 1760, 1600 cm'1.
'Exempel 47 I en blandning av 5 ml tetrahydrofuran och 10 ml vatten löstes 876 mg 7? -(2-tienylacetamido)-3-(3-oxobutyryl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 504 mg natriumsulfit och den resulterande lösningen omrördes under 120 minuter vid 600 C.
Till reaktionsblandningen sattes 10 ml vatten och blandningen inställdes på pH 7,2 med 2N HCl, varefter företogs kondensa- tion under reducerat tryck. Återstoden underkastades kolonn- kromatografi pâ silikagel och eluerades med acetonitril-vat- ten (7:l - 5:1). Fraktionerna innehållande den eftersökta fö- reningen sammanfördes och blandningen underkastades destilla- tion av acetonitril. Återstoden underkastades kromatografi på _terialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med en 7907h55-5 30 en kolonn packad med “Arnberlite ® XAD-2í" öchweluerades, med vatten och sedan med vatten-metanol. Fraktionerna innehållande den önskade föreningen kombinerades och blandningen kondensera- des under reducerat tryck, varefter företogs frystorkning för erhållande av 310 mg av dinatriumsaltet av 7F -(2-tienylacet- amido)-3-sulfometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3450, 1760, 1665, 1605, 1190, l055 cm" NMR(å i.D20): 3.67(2H,ABq,J = l7Hz), 3.92(2H,s), 4.l6(2H, ABq,J = l6Hz), 5.20(lH,d,J = 5Hz), 5.64(lH,d,J = 5Hz), 7.05 och 7.40(3H,m) Exemgel 48 "' 7 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g 7-(D~ftalimido- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt och vid 09 C sattes till lösningen 1,5 ml tri- etylamin, varefter man droppvis tillsatte 2,0 ml diketen under 1 10 minuter vid en temperatur mellan -5 och Oo C. Blandningen omrördes under 50 minuter vid en temperatur mellan -5 och 00 C och 40 ml vatten tillsattes, varefter pH inställdes på 6,0 med 2N HCl. Vattenskiktet tvättades med l0 ml diklormetan och 2,25 g 5-merkapto-l-f2-(N,N-dimetylamino)etyïl-lH-tetrazol tillsattes, varefter pH inställdes på 5,5. Lösningen omrördes vid 600 C under 40 minuter och därefter frånfiltrerades olös- ligt material. Till filtratet sattes 15,0 g natriumklorid och § en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) och bland- ningen instäliaaa på pn 2,0 maa 4N Hcl. Det utfäilaa fasta ma- mättad vattenlösning av natriumklorid samt vatten i nämnd ord- ning, varefter företogs torkning för erhållande av 6,75 g 7 ß - (D-5-ftalimido-B-karboxivaleramido) -3-{l- [å- (N ,N-dimetyl- amino)etyfl-lH-tetrazol-5-ylštiometyl-3-cefem-4~karboxylsyra- hydroklorid.
IR(KBr)= 3370, 1775, 1715, 1640 cm' NmR(å 1 dö-nMso)= 1.3ø - 2.4o(sH,m>, 3.5 - 4.s(sH,m), s.o4 l (1H,d,J = 5Hz), 5.6o(1H,q,J = 5.sHz), 7.9o(4H,a), s.as(1H,a,J a snz) 79071155-5 31 Exempel 49 I en fosfatbuffertlösning med pH 6,4 (3 ml) löstes 79 mg 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol, 50 mg natriumväte- karbonat och 243 mg av dinatriumsaltet av 7P -[?-(lH-tetrazol- l~yl)acetamid§]-3-(3-karboxipropionyloxi)-metyl-3-cefem-4- karboxylsyra och den resulterande lösningen upphettades under l timma vid 600 C. Efter kylning koncentrerades reaktionslös- ningen under reducerat tryck och återstoden underkastades ko- lonnkromatografi på "Sephadex LH-20" (250 ml), varvid elue- ringen utfördes med vatten. Fraktionerna innehållande den öns- kade produkten sammanfördes och lyofiliserades. Härigenom er- hölls 7? -[2-(IH-tetrazol-1-yl)acetamidd]-3-(2-metyl-l,3,4- tiadiazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat.
NMR( i D2O): 2.78(3H,s,-CH3), 3.60(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), ¿4.25(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.l2(lH,d,J = 4.5Hz,6-H), 5.58(2H,s,-CH2CO“), 5.70(lH,d,J = 4.5Hz,7-H), 9.l5(lH,s,tetrazol-H) Exempel 50 I 3 ml av en fosfatbuffert med pH 6,4 löstes 280 mg natrium-7P -ED- d -t-butoxikarbonylamino- (L --(p-hydroxyl fenyl) ~ acetamidQ]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylat och 120 mg av natriumsaltet av 5-merkapto-lH-1,2,3-triazol och den resulterande lösningen upphettades vid 60° C under 60 mi- nuter. Efter avsvalning till rumstemperatur underkastades reak- tionslösningen kromatografi på en kolonn packad med "Amberlite XAD-2" och de kombinerade eluaten innehållande den önskade produkten frystorkades för erhållande av natrium-7? -[p-CL-t- butoxikarbonylamino-OL - (p-hydroxifenyh acetamidcfl -3- (lH , -l , 2 , 3- triazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat.
:Ruuarn 34oo, 1762, 1678 cm* Nmauazon 5 i,4e(sn,s,-c(cn3)3), 3.00 - 4.12<4H,m,2-c1¶2, 3-cH2), 5.oo(1H,a,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(lH,<1,J = 4.5Hz,7-H), 6.78 - 7.42(4H,mf-<::3>-), 7.71(lH,s, triazol-4-H) 175 mg av det' sålunda erhållna natrium-7 [å-ED-i-t- butoxikarbonylamino-0L-(p-hydroxifenyl)-acetamid§]-3-(lH-l,2,3- triazol-5-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylatet löstes i 4 ml ÜWMSS-S 32 myrsyra och den resulterande lösningen omrördes under 2 tim- mar vid rumstemperatur. Reaktionslösningen underkastades destillation under reducerat tryck och därefter azeotropi (3 gånger) med toluen för avlägsnande av myrsyran, varefter torka- des över fosforpentoxid över natten. Det sålunda erhållna skum- artade materialet omrördes med l5 ml vattenetanol (8:2) och blandningen underkastades filtrering, behandlades med aktivt kol och därefter filtrering med användning av "Celite ".
Filtratet frystorkades därefter för erhållande av 7-fib-d- amino-CL-(p-hydroxifenyl)acetamidd]-3-(lH-1,2,3-triazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Denna produkt överensstämde väl med standardprovet vid tunnskiktskromatografi och vätske- kromatografi.
Exemgel 51 I 10 m1 vatten löstes 908 mg vp -fzl-(z-imino-fz- tiazolin-4-yl)-acetamid§]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra, 450 mg 5-merkapto-l-[É-(N,N-dimetylamino)etyi]- lH-tetrazol och 168 mg natriumvätekarbonat och den resulterande lösningen upphettades vid 55° C under 60 minuter. Reaktionslös- ningen visade sig innehålla 7ß -[2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)- acetaznido] -3- {l- Û- (N,N-dimetylamino) etyïfl -lH-tetrazol-S-yfi - tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i 81 % utbyte i förhållande 5 till den som utgångsförening använda cefalosporinen bestämd genom vätskekromatografi. Reaktionslösningen inställdes på pH 5,8 och renades medelst kolonnkromatografi med användning av "Anmsrlits xAD-z". i manar) = 1765 om* NMR(D20): Ö 3.06(6H,s,-N(CH3)2), 3.5 - 4.8(l0H,m), 5.l2(lH,d, J = 5Hz,6-H), 5.65(lH,d,J = 5Hz,7-H), 6.62(lH,S, tiazolin-H) Referensexemgel l I aiklormstsn (so m1) löstes 'Ip -fn-s-ftalimiao-s- karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditri- etylaminsalt (7.05 g) följt av tillsats av diketen (0,92 g).
Reaktionen utfördes vid rumstemperatur under 3 timmar. Efter avslutad reaktion fråndestillerades lösningsmedlet under redu- cerat tryck och återstoden utspäddes med vatten och inställdes på pH 6,0 med natriumvätekarbonat. Vattenlösningen tvättades '7907455-5 33 två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N Hcl och extraherades tre gånger med etylacetat. Etylacetatlös- ningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmed- let fråndestillerades därefter under reducerat tryck. Till återstoden sattes eter och det resulterande pulvret uppsamla- des genom filtrering, tvättades med eter och torkades. Häri- genom erhölls 7P -fb-5-ftalimido-5-karboxivaleramidq]-3-(3- oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra (5,48 g). Utbyte 93,2 %.
IR(KBr): 3350, 1775, 1740, 1715, 1640, 1530 cm- NMRQ i aG-nmson 1.30 - 2.4o(6H,m), 2.17(3H,s>, 3.46(2H, ABq,J = l8Hz), 3.60(2H,s), 4.72(lH,t), 4.90(2H,ABq,J = 12Hz), 5.01(1H,d,J = 5Hz), 5.62(1H,dd,J = 5 och 8Hz), 7.B8(4H,s), 8.80(1H,d,J = 8Hz). 1 Referensexemgel 2 I 50 ml diklormetan löstes 6,69 g 7% -[p-5-bens- amido-5-karboxivaleramidd]-3-hydroximetyl-3~cefem-4-karboxy1- syraditrietylaminsalt. Vid rumstemperatur tillsattes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen och reaktionen utfördes under 3,0 timmar. Efter avslutad reaktion behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5.12 g 7ß3-[D-5-bensamido-5-karhoxivaleramiddl-3-(3-oxobutyry1oxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 91,3 %. ' IR(KBr): 3350, 1780, 1735, 1720, 1640, 1530 cm- Nmruà i aG-nmson 1.45 - z.4o(sn,m), zuamns), a.so(zn, ABq,J = 19Hz), 4.34(lH,m), 4.88(2H,ABq,J = 13Hz), 5.05(1H,d,J = 5Hz), 5.65(1H,dd,J = 5 och 9 Hz), 7.27 - 8.0(5H,m), 8.46(1H,d,J =_8Hz), 8.75(1H,d,J = 9Hz) Referensexemgel 3 I 50 ml diklormetan löstes 7,29 g 7-[p-5-(p-toluen- sulfonamido)-5-karboxivaleramiddl-3-hydroximetyl-3-cefem-4- karboxylsyraditrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsat- tes 0,51 g trietylamin och 1,26 g diketen. Reaktionen utfördes 1 under 4,0 timmar, varefter reaktionsblandningen behandlades som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5,64 g 7-[D-5-(p- 'TSOWrSS-S 34 toluensulfonamido)-5-karboxivaleramidéf-3-(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 92,3 % IR(KBr): 3275, 1780, 1740, 1730, 1715, 1640, 1535 cm-1 Nmrué i aG-nmson 1.30 - 1.ao(4r1,m), 2.0 - 2.4(2H,m), 2.16 (3H,s), 2.33(3H,s), 3.45(2H,ABq,J = 19Hz), 4.91(2H,ABq, J = 1252), 5.o(1H,a,J = 5Hz), 5.57(1H,aa,J = 5 och snz), 7.40(4H,m), 7.81(lH,d,J = 9Hz), 8.64(lH,d,J = 8Hz).
Referensexemgel 4 I 50 ml diklormetan löstes 7,35 g 7-fi%5-(p-t-buty1- bensamido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karb- oxylsyraditrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsattes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen. Reaktionen utfördes un- der 2 timmar, varefter reaktionsblandningen behandlades som i referensexempel 1. Härigenom erhölls 5,78 g 7-[@-5-(p-t-butyl- bensamido)-5-karboxivaleramidq]-3-(3-oxobutyryloxi)-metyl~3- cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 93,8 %.' - IR(KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm' Nmuå i dö-DMSOM l.32(9H,s), 1.50 - z.4o(sn,m), z.1s(3H,s) 3.48(2H,br), 3.57(2H,s), 4.35(1H,m), 4.94(2H,ABq,J = ' 13x52), 5.os(1H,a,J = snz), 5.6z(1H,da,a = s och 8Hz), 7.46(2H,d,J = 8Hz), 7.85(2H,d,J = 8Hz), 8.35(lH,d,J = 8Hz), 8.78(lH,d,J = 8Hz) Referensexemgel 5 1 so m1 aiklometan löstes 6,01 g v-Ün-s-kaprylamiao- 5-karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt, varefter tillsattes 1,01 g trietylamin och 1,68 g diketen. Reaktionen utfördes vid rumstemperatur under 3 timmar, varefter reaktionsblandningen behandlades som i refef rensexempel l. Härigenom erhölls 4,36 g 7-[b-5-kapry1amido-5- karboxivaleramido]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra. Utbyte 90,3 %.
IR(KBr): 3320, 1780, 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cm_l NMR(=§ 1 de-nMso)= 0,70 - 2,4o(2 1H,m), z.22<3H,s), 3.53 l (zmbrett), 3.60(2H,s), 4.18(1H,m), 4.91(2H,A13q,J = 12Hz), 5.o4(1H_,d,J '= 5Hz), 5.65(1H,ad,J = saoch 8Hz), 7.87(1H, d,J = 8Hz), 8'.7o(1H,d,J = 8Hz), 1907455-s 35 Referensexempel 6 I 50 ml diklormetan löstes 4,49 g 7-fenylacetamido- 3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt och vid rumstemperatur tillsattes 0,51 g trietylamin och 1,26 g di- keten. Reaktionen utfördes under 2 timmar, varefter lösnings- medlet fråndestillerades under reducerat tryck. Återstoden ut- späddes med vatten och inställdes på pH 6,0. Denna vattenlös- ning extraherades två gånger med etylacetat, bringades till pH 2,0 med 4N HCl och extraherades tre gånger med etylacetat.
Etylacetatlösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, behandlades med magnesiumsulfat och filtrerades.
Lösningsmedlet fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur etylacetat-eter. Härigenom erhölls 4,16 g 7-fenylacetamido-3-(3-oxobutyryloxi)-metyl-3- cefem-4-karboxylsyra. Utbyte 96,3 %.
IR(KBr): 3270, 1785, 1745, 1715, 1655, 1540 cm' mmm 6 i dG-Dmson 2.14(3H,s), æszwrnbrett), 4.se<2H,ABq, J = l3Hz), 5.00(lH,d,J = 5Hz), 5.63(lH,dd,J = 5 och 9Hz), 7.22(5H,s), 8.93(lH,d,J = 9Hz).
Referensexempel 7 En blandning av 300 m1 aikiometan, 2.7 m1 trietyl- amin och 100 ml dimetylanilin kyldes till l0° C och 50 g 7-[b- 5-ftalimido-5-karboxivaleramiddl-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra löstes däri. Till denna lös- ning sattes 36 ml diklordimetylsilan, varpå temperaturen steg till 270 C. Blandningen omrördes vid denna temperatur under 30 l minuter, varefter temperaturen bringades till -350 C. Därefter tillsattes 32,4 g fosforpentaklorid. Blandningen omrördes vid -25° C under 40 minuter och efter kylning till -350 C tillsat- tes 20 g tíoacetamid. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -20 och -25° C under 40 minuter och efter kylning till -300 C tillsattes 200 ml metanol försiktigt droppvis. Därefter tillsattes droppvis vid samma temperatur 17 ml svavelmonoklorid.
Blandningen omrördes under 20 minuter, varefter den utspäddes med 200 ml vatten och bringades till pH 3,2 med 40 % vatten- lösning av kaliumkarbonat. Efter omröring under 60 minuter upp- samlades de erhållna kristallerna genom filtrering och sköljdes 'ISWMES f-S 36 med vatten och aceton. De sålunda erhâllnamkristallerna suspen- derades i 10 % saltsyra (230 ml) och omrördes vid 30° C under l timma. Olösligt material frånfiltrerades och filtratet kyldes till 5 -_l0° C och bringades till pH 3,3 med kaliumkarbonat.
Filtratet omrördes under l timma, varefter de utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering, sköljdes med vatten och aceton och torkades över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 17,0 g 7-amino-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4- karboxylsyra. _ Imran: c 1795 cm' g mm 6 i D20 + ucaco3y= 3.61 ccn 3.9s(ABq,J = 1sHz,2-cn2), 4.2l(s,tetrazol-CH3), 5.2l(d,J = 4.5Hz,6-H), 5.60(d,J = 4.5Hz,7-H) 2,8 g klorgas bubblades genom en lösning av 3,3 g diketen i 160 ml metylenklorid under omröring och kylning för upprätthållande av en temperatur mellan -25 och -350 C under en period av 100 minuter. Därefter omrördes blandningen vid samma temperatur under ytterligare 30 minuter. 10,0 g 7-amino- 3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-3-cefemf4-karboxylsyra och 7,9 g dibutylamin löstes i 60 ml metylenklorid och lösningen kyldes till -100 C. Till denna lösning sattes ovan erhållna reaktionsblandning droppvis under omröring och kylning till en temperatur mellan -10 och -200 C under 30 minuter. Blandningen omrördes vid denna temperatur under ytterligare 40 minuter.
Tunnskiktskromatografi utförd på denna reaktionsblandning av- slöjade närvaron av 7-(4-klor-3-oxobutylamido)-3-(l-metyl- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 4.64 g tiokarb- amid löstes i denna reaktionsblandning och temperaturen steg till l7 - 190 C. Blandningen omrördes vid denna temperatur, É varpå kristaller separerade. Kristallerna utvanns genom sug- É ning-filtrering, tvättades med 30 ml metylenklorid och torka- É des. Härigenom erhölls 12,8 g fä?(2-imino-4-tiazolin-4-yl)- z acetamid§I-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra med smältpunkten 176 - 1800 C (sönderdelning).
Imxsrn: 1762, 1662 cm* ' - l NMRfig i dö-DMSOM 3.39~(s,CH2co), 3.55 och 3.77i(ABq,J = lsnz, z-cnz), 3.9«o(c,tctrazc1 1-cH3), 4.21 och 4.36(A1aq,J = i 7997455-s 37 14Hz,3-c112), 5.o3(a,J = same-H), 5.6eZ gN s 7-H), 6.23(s,tiazolin 5-H), 6.2 - 7.l(m, fär/ 1] HN ___.. 8.85(d,J = 9Hz,-CONH-) Referensexemgel 8 I 30 m1 diklometan löstes 4,55 g 7 ß-(z-tienylaeet- amidc)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar. Diklormetanen från- destillerades och efter tillsats av 100 ml av en 3 % vatten- lösning av fosforsyra extraherades återstoden med 150 ml etyl- acetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlös- ning av natriumklorid (100 ml x 2), torkades över magnesium- sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden be- handlades med eter och det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 4,00 g 7F-(2- tienylacetamido)-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra. manar). 17sz qb -lakcanm 1733 ßcozn) cm* Nmmâ i aG-nmsoh 2.so(4H,-co(cH2)2-), 3.40 och 3.e3(2H,ABq, J = l8Hz,2-CH2), 3.75(2H,s,-CÉZCONH-), 4.71 och 5.07 (2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68 (lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.90 och 7.30(3H, U Ii ), 9.l0(lH,d,J = 8Hz,-CONH-).
Referensexemgel 9 _ I 25 ml diklormetan löstes 3,60 g 7? -(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt (3,60 g) följt av tillsats av 1,80 g ftalsyraanhydrid. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter den behandlades på samma sätt som beskrivits i referensexempel 8.
Härigenom erhölls 3,44 g 7§ -(2-tienylacetamido)-3-(2-karb- Ioxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. xmmarh 1777, 1724, 1650 (rygg) cm* l- lisevuss-s 38 Nmmá i as-nmson 3.50 och 3.7o(2n,Asql,á *=”181í1z,2-cæí2>, 3.77(z1a,c,-c112co->, 4.91 och s.z9(zH,ABq,J = mums-eng, s.1o<1H,a,a = same-n), s.1o(1H,aa,J = s och aHzn-H), 6.92 och l7.32(3H,]| I] ), 7.64(4n,®-), 9.1z(1H, s d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 10 I 40 ml diklormetan löstes 4,65 g 7§-¶wndelamido- 3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g härnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l 1/2 timma. Efter avslutad reaktion behandlades blandningen som i referensexémpel 8 under bild- ning av 4,45 g 7ß-¶wndelamido-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra. V :Runarn 1116, 1737, 1684 (rygg) cnfl mm 5 1 aS-nmsop 2.4a(4n,-co(cH2)2-), 3.3 - :Jmno-cuz), 4.69 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.99(lH,<::3>-Cfif), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(lH, I , dd.J = 5 och BHZJ-H), 7.35(5H, ), 9.3l(lH,d,J .= 8HZ,-CONH-) Referensexemgel ll 7 _ I 7 ml diklonnetan löstes 0,68 g 7? -(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 0,34 g glutarsyraanhydrid. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under 2 I/2 timma. Diklormetanen från- destillerades och efter tillsats av 15 ml 3 % fosforsyra extra- herades återstoden med 25 ml etylacetat. Etylacetaskiktet tvät- tades med en mättad vattenlösning av natriumklorid (15 ml x 2) och torkades över magnesiumsulfat. Efter droppvis tillsats av en ZN lösning av natrium-2-etylhexanoat i 1,50 ml isooropyl- alkohol erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- ring, tvättades med etylacetat-eter och torkades över fosfor- pentoxid. Härigenom erhölls 0,42 g 7ß -(2-tienylacetamido)-3- (4-karboxibutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatrium- salt. 7907455 - 5 39 :ruxßrn 1760, 1736 (rygg). 1661, 1609 cm* Nmruå i 1320): 1.90(2H,-cH2_c_g2cH2-) , 2.28(4H,--_c_H_2cH2_c_1¿2-) , 3.21 och 3.61(2H,A1aq,J = 181124-0112), 3.7a(2H,s, II ), 4.4 - 4.9(2H,3-c112), 4.9s(1H,a,J = S H - -z same-H), 5.6o(1H,a,J = sHzJ-H), 6.95 och 7.28 GH." || ) S Referensexemgel 12 1: so m1 aimetyuormamia matas 7,35 g w-fia-s-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter avslutad reaktion tillsattes 250 ml av en 3 % vattenlösning av fosforsyra och därefter extrahera- des med 500 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med vat- ten (250 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentre- rades under reducerat tryck. Efter tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpent- oxid. Härigenom erhölls 6.20 g 7P -[D-5-(p~t-butylbensamido)~ karboxivaleramid§]-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra. ramar). i 1779, 1732, 1640 om* NMR<<$ i aö-nmson 1.zs(en,s,+@_), 1.73 och 2.24<6H, -(CH2)3-), 2.50(4H,-COCHZCHZCO-), 3.38 och 3.63(2H,ABq, J = l8HZ,2-CH2), 4.37(lH,~g§fNH-), 4.71 Och 5.06(2H,ABq, J = l3HZ,3-CH2), 5.04(lH,d,J = 5HZ,6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 øch sHzJ-H), 7.44 och 7.s1(4H,-{-C\>-), s.43(1H,a,J e BHzff-Ö-CONÉ), 8.80(1H,a,J = 3Hz,-c0NH-) 7907455-5 Referensexemgel 13 I so m1 dimetylførmamid löstes 7,35 g 7ß ~[D-5- t-butylbensamido)-5-kaïboxivaleramide]-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt, följt av tillsats av 1,63 g ftalsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 30 minuter, varefter den behandlades som i exempel 12.
Härigenom erhölls 6,70 g 7P -[P-5-(p-t-butylbensamido)-5- karboxivaleramid§1-3-(2-karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra. » Z :Ruuarn 1784, 1726, 1642 :mfl NMR(6 i ds-Dmson 1.27(9H,s©+ ), 1.72 och 2.22(6H,-c112)3-> 3.46 och 3.7l(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.37(lH,-çgf), _ NH 4.89 och 5.27(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.08(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.67(1H,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.43 och 7.81 (411, ©- 1, 7.62(4H,< \:;- _), s.42(1H,a,J = sHz, -cfmgco-L s.ao(1H,a,J = sHz,-coNH-) Referensexemgel 14 I 50 mldimetylformamia löstes 7,35 g 7p -fp-s-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidq]-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 1,49 g maleinsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 30 minuter, varefter den behandlades som i referensexem- pel 12. Härigenom erhölls 6,05 g 7ß -fD-5-(Q-t-butylbensamido)- 5-karboxivaleramidål-3-(3-karboxiakryloyloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra.
:Ruusrn 1780, 1727, 1640 om* NMR(ê i dö-DMSOM l.32(9H,s, +@- ), 1.77 och 2.26(6H, -(CH2)3-), 3.41 Och 3.65(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.37 (lH, -çëf), 4.80 Och 5.l6(2H,ABq,J = l3HZ,3-CH NH ~ 2), 5.02(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), vsovnss-5 41 6.34(2H,-CH = CH-), 7.44 och 7.82(4H, +<í::>~ ), 8.40(lH, d,J = 8HZ,-CHNÉCO-), 8.80(lH,d,J = BHZ,-CONH-) Referensexemnel 15 I 20 m1 a1k1ormetan 1östes 1,47 g 7? -[p-5-(p-t- butylbensamido)-5-karboxivaleramido]-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 0,51 g p-klorfenyltiobärnstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma, varefter den behandlades som i referensexempel 8. Härigenom erhölls 1,50 g ab -[P-5-(p-t~butyl~ bensamido)-5-karboxivaleramidêl-3-[Ä-karboxi-3-(eller 2)-(p- klorfenyltio)propionyloxi]metyl-3~cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 1778, 1728, 1636 cm_ NMRQS i d6-DMS0): 1.28(9H,s, +@- ), 1.74 och 2.24(6H, ~(CH2)3-), 2.73(2H,-QEZCH-), 3.3 - 3.8(2H,2-CH2), 4.03 I S.- (lH,~CH-S), 4.40(lH,-C§fNH-), 4.73 och 5.07(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.02(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(1H,dd,J = 5 /"\\__ och 8Hz,7-H), 7.42(4H,Cl __ S ), 7.44 och 7.82(4H, +<ï::>- ), 8.44(lH,d,J = 8Hz,-CHN§CO-), 8.82(lH,d,J = SHZ,-CONH“) Referensexemgel 16 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g 7fi -(D-5-ftal- imido-5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxyl- syraditrietylaminsalt följt av tillsats av 1,50 g bärnsstens- syraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l 1/2 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 8.
Härigenom erhölls 5,43 g 7? -(D-5-ftàlimido~5-karboxivaler- amido)-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:R(KBr)= 1777, 1710, 1644 cm'1 Nmmê i afi-nmson 1.52 och 2.17(s1a,-(c1:2)3-)', z..so(4H, -(CH2)2-), 3.3 - 3.8(2H,2-CH2), 4.70 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.72(1H,t,J = 7Hz,-en-), 5.o1(1H,d,J = 5Hz,6-H), s.e2<1H,aa,J = 5 och sHz,7-H), 7.s6(4H,s, zïjí 1, 8.78 (1u,a,J = sHz,~coNH-) murarn 1772, 1714, 1643 cm' TQ-OTIrSS-S 42 Referensexemoel 17 I so m1 aikiometan löstes 7,05 g W-(D-s-ftalimidu- 5-karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- trietylaminsalt följt av tillsats av 2,22 g ftalsyraanhydrid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l l/2 timma, 7 varefter den behandlades som i referensexempel 8. Härigenom er- hölls 6,39 g 7P-%D-5-ftalimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karb- oxibensoyloxilmetyl-3-cefem-4-ïarboxylsyra.
Nnfuuå i aG-nmson Lszpch 2.1s(eH,-(cH2)3-)_, 3.42 .och 3.69 (2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.74(lH,t,J = 8Hz,-çH-), 4.89 och 5.2-(2H,ABq,J l3Hz,3-CH2), 5.06(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.66(lH,dd,J 5 och 8Hz,7-H), 7.64(4H, - ), 7.86(4H,s, -), 8.8l(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 18 7F -(2-tienylacetamido)-3-(3-karboxiakryloyloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra syntetiserades som i referens- exempel 8.
IR(KBr): 1780, 1725, 1638 cm- NMR(d6-DMSO): 5 3.43 och 3.76(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 3.75 ' (2H,s,-CHZCO-), 4.79 och 5.l4(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5Hz,6-H1, 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 6.35(2H,S,-CH=CH~), 6.90 och 7.28(3H,xl 'i ), S 9.lO(lH,ä,J = 8HZ,-CONH-I 3 1 -ReferensexemEel2l9 Till en blandning av 2,20 g 7§ -[p-5-(p-t-butylbens- amido)-5-karboxivaleramidêl-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxyl- syraditrietylaminsalt och 1,16 g ï3-nitroftalsyraanhydrid sat~ tes l5 ml diklormetan och 0,42 ml trietylamin. Den resulteran~ de lösningen omrördes vid rumstemperatur under l l/2 timma. Ef- ter avslutad reaktion fråndestillerades diklormetanen under re- ducerat tryck och 120 ml 3 % fosforsyra och 160 ml etylacetat sattes till återstoden. Etylacetatskiktet tvättades med vatten (80 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades 7907455-5 43 under reducerat tryck. Vid tillsats av eter bildades ett pul- ver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härige- nom erhölls 2,10 g 7ß -[Ö-5-(p~t~butylbensamido)-5-karboxi- valeramidol-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3- cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr)= 1183, 1735, 1640 cm'1 NMR(E>i.d6-DMso)= 1.28(9H,s,-c(cH3)3), 1.53 och 2.23(6H, -(CH2)3-), 3.43 och 3.70(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 4.37(lH,-çfl-), 4.96 och 5.4l(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz, 7-H), 7.42 och 7.soc4H,-Qf_§> + ), 1.8 - s.4 N02 -<::⧠), a.44(1a,d,J = snz,-ca-Ng->, s.s4(1n, I d,J = SHZ,-CONH-) Referensexemnel 20 Till en blandning av 2,12 g 7ß -(D-5-ftalimido-5- karboxivaleramido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditri- etylaminsalt och 1,16 g 3-nitroftalsyraanhydrid sattes 15 ml diklormetan och 0,42 “ml trietylamin. Lösningen omrördes vid rumstemperatur under l l/2 timma, varefter den behandlades som i referensexempel 19. Härigenom erhölls 2,08 g 7% -(D-5-ftal- imido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobens- oyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R NMR(§ i dö-DMSO): 1.54 och 2.l9(6H,-(CH2)3-), 3.40 och 3.68 (2H,ABq,J = l8Hz,-2-CH2), 4.73(lH,t,J = 7Hz,-çH-), 4.98 och 5.42(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.06(lH,d,J = 5Hz, 6-H), 5.66(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.7 - 8.4(3H, l NÛ2 i ), 7.86(4H,S, N'): 8-81(lH:dlJ = 8Hz,-CONH-) O Referensexemgel 21 Till 2,20 g 7fi-t§~5-(p-t-butylbensamido)-5-karboxi- valeramido]-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditrietylamin- 71961465-s 44 san; och 1,15 g trimeuitsyraanhyaria sattes 16 m1 aikmrnataf och 0,84 ml trietylamin och den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timma. Efter avslutad reaktion be- handlades blandningen på samma sätt som i referensexempel 19.
Härigenom erhölls 2.14 g 7? -[P-5-(p-t-butylbensamido)-5-karb- oxivaleramido]-3-(2,4(eller 5)-dikarboxibensoyloxi)metyl-3-cefem- 4-karboxylsyra. I IR(KBr)= 1777, 1724, 1636 cm“1 mna(ó 1 de-nMso)= 1.29(9H,s,-c(cH3)3), 1.54 och 2.2s(6n, -(CH2)3-), 3.99 och 3.72(2H,ABq,J 18Hz,2-CH2), 4.38 (lH,-CH-1, 4.95 och 5.30(2H,ABq,J l3Hz,3-CH2), 5.11 (1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.70(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7;43 OOH och 7.82(4H,- _ + ), 7.7 - 8.3(3H, - ), s.43(1H,a,J = snz,-ca-Ng-2, s.s4(1H,a,J = ana,-coNH-) Referensexemnel 22 I 10 ml dimetylformamid suspenderades 2,16 g desace- tylcefalosporin C och under kylning med is tillsattes 0,83 ml 'koncentrerad saltsyra. Till den resulterande lösningen sattes 10 ml dimetylformamid jämte 4,20 ml trietylamin och 3,86 g 3- nitroftalsyraanhydrid och blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 2 timmar; Efter avslutad reaktion späddes blandningen med 150 ml 3 % fosforsyra och extraherades med etylacetat (250 ml x 2). Etylacetatskiktet tvättades med 200 ml vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter bildades ett pulver. Detta pulver utvanns ge- nom filtrering, tvättades med eter och torkades under reduce- rat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 3,77 g 7F -CD- (2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensamido)-5-karboxivaleramiddl-3- (2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyra. 1R(KBr)= 1180 (rygg), 1729, 1638, 1534, 1348 am'1 NMR(¿s 1 ds-nMso)= 1.67 och 2.23(6H,-(cH2)3-), 3.6o(2H,2-cnz), 4.39(lH,-çH-), 4.97 och 5.40(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.08(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7907455-5 45 / N02 f ' ~ 7.5 - 8.5(7H, x 2 och -CH-Ng-), 8.78(lH,d,J = 8HZ , -CONH-) Referensexemoel 23 I 30 ml diklormetan löstes 4,55 g 7ß -(2-tienylacet- amido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 2,38 g O-karboximandelsyraanhydrid. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under l timma, varefter di- klormetanen fråndestillerades. Till återstoden sattes 100 ml 3 % fosforsyra, varefter extraherades med 150 ml etylacetat.
Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösninq av natriumklorid (100 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter er- hölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvätta- des med eter och torkades över fosforpentoxid under reducerat tryck. Härigenom erhölls 4,00 g 7? -(2-tienylacetamidc)-3- mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Ruuarn 1776, 1742, 1666 mfl NMR( 8 i d6-DMSO): 3.24 och 3.45(2H,ABq,J = l8Hz,2-CH2), 3.74(2H,s,-CHZCONH-), 4.76 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz, 3-CH2), 5.05 (lH,d,J = 5Hz,6-H) , 5.1.6(lH,s,-_çfi-) , 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.90 och 7.34(8H," H och -), 9.09(lI-1,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexempel 24 I 40 ml dimetylformamid löstes 3,86 g natrium-7% - mandelamido-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylat följt av till- sats av 2,67 g O-karbcximandelsyraanhydrid. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter tillsattes 150 ml 2 % H3PO4. Blandningen extraherades med 250 ml etyl- acetat och etylacetatskiktet sköljdes med vatten (150 ml x 2), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reduce- rat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pul- ver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls ' :Ruuarn 1778, 1736, 1642 cm' . 6 7907455 '-5 46 3,68 g 7%-flnandelamido-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxyl- syra.
Inuærn 1777, 1745, 1669 cm" Nmug i dG-Dmson 3.2 - 3.7(2H,2-cH2), 4.7 - 5.2(5H,3-cH 6-H och -cH-xz), s.69(1H,7-H), 7.2 - 7.6(1oH, l 2! - X2, 8.67(lH,-CONH-) Referensexemgel 25 I _ I 50 ml dimetylformamid löstes 7.35 g 7? -[?-5-(p- t-butylbensamido)-5-karboxivaleramidgl-3-hydroximetyl-3-cefem- 4-karboxylsyraditrietylaminsalt följt av tillsats av 2,67 g O-karboximandelsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstem- peratur under 30 minuter, varefter tillsattes 250 ml 3 % fos- forsyra följt av extraktion med 500 ml etylacetat. Etylacetat- skiktet tvättades med vatten (250 mllx 2), torkades över magne- siumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid till- sats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 6,30 g 7F>-[b-5- (p-t-butylbensamido}-5-karboxivaleramidoï-3-mandelyloximetyl-3- oefem-4-karboxylsyra. 1 NMR(é i de-DMSO): l.29(9H,s,-C(CH3)3), 1.73 och 2.23(6H, -(CH2)3-), 3.2 - 3.6(2H,2-CH2), 4.38(lH,-gg-NH-), 4.75 och 5.04(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.02(lH,d,J = 5Hz, 6-11), 5.16 QLLSQ-šy), s.66(1H,aa,J = 5 cch anz, 7-H), 7.2 - 7.5(5H,<::3>-), 7.43 och 7.8l(4H,+<:::>-), 8.43(lH,ä,J = 8Hz,-Cflßäëf), 8.80(lH,å,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 26 I 50 ml diklormetan löstes 7,05 g_7§ -(D-5-ftal- imido-5-karboxivaleramidol-3-hydroximetyl-3-cefemf4-karboxyl- syraditrietylaminsalt följt av tillsats av 2,38 g Oëkarboxi- mandelsyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der l timma, varefter den behandlades som i referensexempel 23. 7907455-5 47 Härigenom erhölls 6,25 g 7P -(D-5-ftalimido-5-karboxivaler- amido)-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra. innom: 1773, 1715, 1647 (rygg) mfl -.
NMR( 5 i dö-DMSO): 1.54 och 2.22(6H,-(CH2)3-), 3.27 och 3.49 (2H,ABq,J = l8Hz,s-CH2), 4.73(lH,t,J = 7Hz,-CH~N ), 4.74 och 5.03(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 4.98(lH,d,J = 5HZ,6'H), 5-l6(lH,S,<:::>-$§~), 5.6l(lH,dd,J = 5 och_ sHz, 7-H), 7.2 ë 7.5(s11, ©- ), 7.s6(4H,s, o N-), 8.77(lH,d,J = 8HZ,-CONH~) Referensexemgel 27 I 75 m1 diklormetan suspenaeraaes 6,51 g 75-[13-5- ftalimido-5-karboxivaleramidd]-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl- 3-cefem-4-karboxylsyra. Därefter tillsattes vid en temperatur ej överstigande l0° C 4,20 ml trietylamin. Till den sålunda er- hållna lösningen sattes 10,0 ml N,N,-dimetylanilin jämte 4,40 ml dimetyldiklorsilan. Blandningen omrördes vid 20 - 250 C un- der 30 minuter och blandningen kyldes sedan till -300 C, var- efter tillsattes 4,20 g fosforpentaklorid. Den fick sedan rea- gera vid -25 120 C under 30 minuter, varefter 25 ml metanol tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande -200 C.
Blandningen fick reagera vid en temperatur mellan -l5 och -3OOC under 20 minuter och efter tillsats av 50 ml vatten omrördes kraftigt under 5 minuter. Reaktionsblandningen separerades och vattenskiktet togs till vara, tvättades med etylacetat och in- ställdes på pH 3,2 med 40 % kaliumkarbonatlösning. De resulte- rande kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten, 50 % metanollösning och aceton i nämnd ordning och tor- kades. Härigenom erhölls 3,43 g 7p -amino-3-(2-karboxibensoyl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Inunarn 3170, 1798, 1730, 17oo, 1615 mfl Nmruá i D20 + Naom: 3.ss<211,Asq,J = ianz), 4.6 - s.6<4H,m), 7.30 - 7.90(4H,m) 1967455 - 5 48 Referensexemgel 28 I 70 ml diklormetan suspenderades 5,88 g 7ß-EJ-S- ftalimido-5-karboxivaleramidd]-3-(3-oxobutyryloxi)-metyl-3- refem-4-karboxylsyra. Därefter tillsattes vid en temperatur ej överstigande l0° C 2,80 ml trietylamin följt av tillsats av 10,0 ml N,N-dimetylanilin och 3,l3 ml dimetyldiklorsilan.
Blandningen omrördes vid 20 - 25° C under 30 minuter, varefter 4,20 g fosforpentaklorid tillsattes vid -300 C. Blandningen fick reagera vid -25 120 C under 30 minuter, varefter 25 ml metanol tillsattes droppvis vid en temperatur ej överstigande -200 C. Reaktionen fick fortgå vid en temperatur mellan -15 och -100 C under 20 minuter och därefter tillsattes 50 ml vat- ten vid en temperatur mellan -l5 och -100 C åtföljt av kraftig omröring under 5 minuter. Vattenskiktet togs till vara, tvätta- des med diklormetan och inställdes på pH 3,5 med en 40 % vatten- lösning av kaliumkarbonat. De resulterande kristallerna ut- vanns genom filtrering, tvättades med vatten, 50 % metanol-lös- ning och aceton och torkades slutligen. Härigenom erhölls 2,84 g 7ß -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3200, 1800, 1745, 1720, 1622 cm_l Nmué i Dzo + Naom: 2.27(3H,s), 3.4a(2H,ABq,J = lanz) , 4.6 - 5.6(4H,m) Referensexemgel 29 I 70 ml dimetylformamid suspenderades 13,7 g des- acetylcefalosporin C följt av tillsats av 2,4 ml koncentrerad svavelsyra. Till den resulterande lösningen sattes 29 ml tri- etylamin jämte 8,5 g N-karboetoxiftalimid. Blandningen omrör- des vid 300 C under 50 minuter varefter tillsattes 3,0 g bärn- stenssyraanhydrid. Blandningen omrördes under 30 minuter och därefter tillsattes ytterligare 0,6 g bärnstenssyraanhydrid.
Blandningen omrördes under l timma och hälldes sedan i en kyld mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml). Lösningen sur- gjordes med fosforsyra och extraherades tre gånger med etyl- acetat. Extraktet extraherades tillbaka i en lösning av 8 g natriumvätekarbonat i vatten (150 ml). Vattenskiktet inställ- des på pH 1,7 med fosforsyra och extraherades med en blandning av tetrahydrofuran och diklormetan (l:4). Extraktet torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades efter 'l907lf55 - 49 tillsats av 18 ml trietylamin till torrhet. Till återstoden sattes 200 ml diklormetan jämte 6 ml trietylamin och 30 ml di- metylanilin. Efter tillsats av 20 ml dimetyldiklorsilan omrör- des blandningen sedan under 30 minuter, varefter den kyldes till -300 C och 20 g fosforpentaklorid tillsattes. Blandningen omrördes vid -30° C under 30 minuter och efter tillsats av 63 ml metanol företogs omröring under ytterligare 30 minuter. Där- efter späddes blandningen med 120 ml vatten och bringades till pH 3,0 och fick svalna. De resulterande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom erhölls 5,4 g 7-amino-3-(3-karboxi- propionyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1802, 1735, 1720 (rygg) em'1 Referensexemgel 30 Ti11 6,67 g 7p -[p-5-(p-t-butylbeneamiae)-s-kerbexi- valeramido]-3-mandelyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra sattes 60 ml diklormetan och under kylning med is tillsattes 3,78 ml dimetylanilin och 4,20 ml trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes 3,87 g dimetyldiklorsilan, varefter omrördes via a - 1s° c under 1 timme. Därefter tillsattes via -3o° c 1,26 ml dimetylanilin och 4,17 g fosforpentaklorid. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -30 och -200 C under 2 tim- mar. Därefter tillsattes vid -45° C 30 ml metanol droppvis un- der en period av 10 minuter. Efter avslutad tillsats företogs omröring av blandningen vid en temperatur mellan -10 och -50 C under 40 minuter och därefter tillsattes 20 ml vatten droppvis under 5 minuter. Blandningen inställdes därefter på pH 3,3 med koncentrerad ammoniak, varpå en vit uppslamning avskildes. Ef- ter att ha stått l timma under kylning med is utvanns fäll- ningen genom filtrering, tvättades med vatten, metanol och eter i nämnd ordning och torkades under reducerat tryck över fosfor- pentoxid. Härigenom erhölls 2,31 g 7ß -amino-3-manåelyloxi- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(xBr)= isoo, 1740, 1621 em* Referensexemgel 31 Till 7,26 g 7% -[n-s-(p-t-butylbeneemiae)-s-kerbexi- l valeramido] -B-EZ-karboxi-G (eller 3) -nitrobensoyloxzJ metyl-3- cefem-4-karboxylsyra sattes 60 ml diklormetan och under kyl- I' O 79071535 50 ning med is tillsattes 3,78 ml dimetylanilin och 4,20 ml tri- etylamin. Till den resulterande lösningen sattes 3,87 g dimety,- diklorsilan, varefter omrördes vid 7 - l5° C under l timma.
Blandningen kyldes till -30° C och 1,26 ml dimetylanilin och 4,17 g fosforpentaklorid tillsattes. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -30 och -200 C under 2 timmar, varefter den kyldes till -450 C och 30 ml metanol tillsattes droppvis under en period av 15 minuter. Efter avslutad tillsats omrör- des blandningen vid en tempeatur mellan -10 och -80 C under 40 minuter och därefter tillsattes 20 ml vatten droppvis under 10 minuter. Blandningen inställdes på pH 3,4 med koncentrerad ammoniak, varpå en i huvudsak vit uppslamning avskildes. Efter att ha stått 45 minuter under kylning med is utvanns fällningen genom filtrering och tvättades med vatten, metanol och eter i nämnd ordning. Den torkades sedan under reducerat tryck över fosfornentoxid. Härigenom erhölls 2,93 g 7 -amino-3-E§-karb- oxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxâlmetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Rmßrh 1181, 1734, 1614, 1535, 13-50 cm* Referensexemgel 32 I 48 ml vatten suspenderades 7,33 g 7ß -amino-3-(2- karboxibensoyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid 0 - 30 C tillsattes l9,5 ml 2N natriumhydroxid i små portioner, varvid pH-värdet ej tilläts överstiga 8,5. Efter tillsats av 3,65 g natriumvätekarbonat tillsattes droppvis en lösning av 5,0 g D-CL-sulfofenylacetylklorid i 8,8 ml etylacetat vid 0 - 50 C under en period av l timma. Efter avslutad tillsats utför- des reaktionen vid 0 - 5° C under 20 minuter. Reaktionsbland- ningen inställdes på pH 5,5 och separerades. Vattenskiktet togs tillvara, befriades från-gas och efter det pH-värdet befunnits ligga inom omrâdet 5,5 - 6,5 tillsattes 800 ml etanol under en period av l timma. Därefter omrördes blandningen under 30 minu- ter, varefter företogs kylning till en temperatur ej översti- gande 5° C. De resulterande kristallerna utvanns genom filtre- ring, tvättades med etanol-vatten (lO:l) och etanol i nämnd ordning och torkades. Härigenom erhölls ll,6 g 7§ -(D-oL-sulfo- fenylacetamido)-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl-3-cefem-4-karb- oxylsyratrinatriumsalt.
IR(KBr): 3350, 1768, 1735, 1670, 1610 cm_l 7907455 ~ 5 51 NMR( å i 1320): 3.44(2H,ABq,J lsnz), 5.0o(2H,ABq,J = 13112) 5.06(lH,d,J = 5Hz), 5.08(lH,s), 5.67(lH,d,J = 5Hz), 7.3 - 7.9(m,9H).
Referensexemgel 33 I 48 ml vatten suspenderades 6,09 g 7P -amino-3-(3- oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid 0 - 30 C tillsattes i små portioner 10,4 ml 2N natriumhydroxid, varvid pH-värdet ej tilläts överstiga värdet 8,5. Efter tillsats av 3,65 g natriumvätekarbonat tillfördes droppvis en lösning av 5,0 g D-Di-sulfofenylacetylklorid i 8,8 ml etylacetat vid 0 - 50 C under en period av 1 timma. Efter avslutad tillsats ut- fördes reaktionen vid 0 - 5° C under 20 minuter. Därefter in- ställdes reaktionsblandningen på pH 5,5 och separerades, Vat- tenskiktet togs tillvara, befriades från gas och sedan pH- värdet befunnits ligga inom området 5,5 - 6,5 tillsattes 800 ml etanol till denna vattenlösning (ca 80 ml). Därefter om- rördes blandningen under 30 minuter, varefter den kyldes till en temperatur ej överstigande 50 C. De resulterande kristaller- na utvanns genom filtrering, tvättades med etanol-vatten (l0:l) och etanol och torkades. Härigenom erhölls 8,8 g 7ß-(D-N.- sulfofenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3~cefem-4-karb- oxylsyradinatriumsalt.
IR(KBr): 3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047 cm- O Nnmé i 1320): 2.27(3H,s,-<'Écxæ3), a.z9(21-1,A1aq,;r = iaz-:mz-cnz), l 4.84(2H,ABq,J = l3Hz,3~CH2), 5.00(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.07(lH,s,-CH- ), 5.70(lH,d,J = 5Hz,7-H), 7.25 - šO3Na 7.80(5H,m) Referensexemgel 34 I 10 ml dimetylformamid löstes 940 mg 70 -(D-N -sulfo- fenylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatrium- salt tillsammans med 580 mg glutarsyraanhydrid och 404 mg tri- etylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 tim- mar, varefter dimetylformamiden frândestillerades. Till återsto- den sattes en liten mängd vatten och vattenlösningen avsaltades med "Amberlite 4% IR-l20(H)", inställdes på pH 6,0 med lN nat- ?907ß55-5 52 riumhydroxidlösning och lyofiliserades. Lvofilisatet löstes - ånyo i vatten och renades medelst kolonnkromatografi pâa "Arnberlite ®XAD-2". Härigenom erhölls 7|3 -w-Ok-sulfofenyl- acetamido)-3-(4-karboxibutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra- trinatriumsalt. innom: 1760, 1675, 1620 cnfl Nmmó ignzon 1.65 - 2.6o(6H,m), 3.41(2H,q,2-cH2), 4.s3(2H, d,3-CH2), 5.0(lH,s,<:::>-ç§~ ), 5.08(lH,d,6-H), SOBNa 5.75(lH,d,7-H), 7.47(5H,m) Referensexemgel 35 I 3 ml dimetylfomaznid löstes 470 mg 7ß -(D-D\.4- sulfofenylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyradi- natriumsalt tillsammans med 250 ml bärnstenssyraanhydrid och 200 mg trietylamin. Blandningen omrördes vid rumstemperatur un- der 2 timmar. Den utspäddes sedan med en liten mängd vatten och dimetylformamiden fråndestillerades under reducerat tryck. 2 återstoden löstes genom tillsats av vatten och renades medelst Ü kolonnkromatografi gå "Amberlite XAD-2". Härigenom erhölls 7 -(D-QL-sulfofenylacetamido)-3-(3-karboxipropionyloxi)metyl- 3-cefem-4-karboxylsyratrinatriumsalt. - f Human: 1165, less, 1600 om* Nmuá i ozon 2.e2(4H,s-co(cH2)2co-), 3.3s(2H,q,z-cHZ), 4.95(2H,3-CH2), 5.l0(lH,s,<ï:3>-C§- ), 5.21(lH,d,6~H), I SO3Na 5.9l(lH,d,7-H), 7.78(5H,m§/ \>-I Referensexemgel 36 ¿ I 5 ml kloroform löstes 480 mg 7F -(D-Q<-sulfo- É fenylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraditrietyl- aminsalt följt av tillsats av 300 mg diketen. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter lösnings- medlet fråndestillerades. Återstoden späddes med vatten och av- I saltades med "Amberlite IR-l20(H)". Den avsaltade lösningen I 7907455 - 5 53 insf-.äilaes på pH 5,7 med m natrimnhyaroxiaiàsning aan 111012111- serades. Utbyte 400 mg. Lyofilisatet renades medelst kolonn- kromatografi på "Amberlite XAD-2". Härigenom erhölls 7ß -(D- GÅ-sulfofenylacetamido)-3-(3-oxobutyryloxi)-mety1-3-cefem~4- karboxylsyradinatriumsalt.
Vad gäller IR- och NMR-spektra överensstämde denna produkt väl med den i referensexempel 33 erhållna produkten.
Referensexemgel 37 I 80 ml diklormetan suspenderades 15,7 g 7%-ænino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. Vid -100 C tillsattes 10,1 g_trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes en lösning av 44,9 g 4-klor-3-oxobutyrylklorid (l,41 mMo1/g) droppvis vid en temperatur mellan -20 och -150 C under en period av 20 minuter. Efter avslutad tillsats utfördes reak- tionen vid en temperatur ej överstigande -50 C under 1 timma.
Efter reaktionen fråndestillerades diklormetanen och återsto- den löstes genom tillsats av 50 ml tetrahydrofuran, 100 ml etylacetat och 10 % fosforsyra. Den resulterande lösningen se- parerades och det organiska skiktet togs tillvara. Vattenskik- tet extraherades med en lösningsmedelsblandning av etylacetat och tetrahydrofuran (5:l). Extrakten sammanfördes, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmedlet fråndestillera- des och återstoden behandlades med etylacetat-eter. Det resulte- rande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torkades. Härigenom erhölls 20,4 g 7P*-(4-k1or-3-oxobuty1- amido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR(KBr): 3325, 1782, 1740, 1732, 1715, 1685, 1650 cm- mnuê i aG-nnson 2.14<3n,s), rasmus), 3.54(zn,br), 4.44 (2H,s), 4.90(2H,ABq,J = 13Hz), 5.05=lH,d,J,= 5HZ), 5.54(lH,q,J = 5 och 8Hz), 8.96(1H,d,J = 8Hz) Referensexemgel 38 Medan en lösning av 0,91 g diketen i 2 ml diklormetan omrördes vid en temperatur mellan -40 och -300 C tillsattes droppvis 1,82 g brom. 1,7 g 7p -amino-3-(3-oxobutyry1oxi)mety1- 3-cefem-4-karboxylsyra och 1,7 g trietylamin löstes i 20 ml di- klormetan och kyldes till -40° C. Denna lösning sattes till ovan beredda reaktionsblandning. Efter omröring under 20 minuter vsovass-s 54 fortsatte omröringen under kylning med is. Efter tillsats av 7 ml vatten, fosforsyra och etylacetat omrördes blandningen kraftigt och det organiska skiktet tvättades med en vattenlös- ning av natriumklorid, torkades och avfärgades med aktivt kol.
Därefter fråndestillerades lösningsmedlet och eter tillsattes.
Man erhöll 2,4 g 7ß -(4-brom-3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryl- oxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
:Ruuarn 1790, 1730, 1645, 1545 cm" Nmluá i dG-Dmson 2.17(3H,s,cocH3), 3.6o(2H,s,-cocH2co-), 3.3 - 3.8(2H,brett,2-CH2), 4.36(2H,s,BrCH2CO-), 4.76 och 5.06(2H,ABq,J = l2Hz,3-CH2), 5.07(lH,d,J = 4.5Hz, 6-H), 5.68(1H,dd,J = 4.5 och 8Hz,7-H), 9.04(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexemgel 39 En lösning av 0,20 ml diketen i l ml diklormetan omrördes vid -300 C och en 1,5 M lösning av klor i koltetra- É klorid (2,0 g) tillsattes droppvis under en period av 10 minu- ter. Blandningen omrördes vid en temperatur mellan -25 och -350 C under 30 minuter. 0,90 g 7? -amino-3-[2-karboxi-6(eller ! 3)-nitrobensoyloxfi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 0,84 ml tri- etylamin löstes i 5 ml diklormetan och kyldes till mellan -5 och -10° C. Till denna lösning sattes ovan beredda reaktions- l blandning droppvis vid en temperatur mellan -20 och -300 C un- der en period av 15 minuter. Blandningen omrördes sedan vid Samma temperatur under 45 minuter. Därefter destillerades reak- tionsblandningen under reducerat tryck och återstoden omrördes kraftigt med 25 ml etylacetat, 5 ml tetrahydrofuran och 20 ml 10 % fosforsyra. Det organiska skiktet tvättades med en mättad , vattenlösning av natriumklorid (l5 ml), torkades över natrium- ' sulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Vid tillsats av eter erhölls ett pulver. Detta pulver utvanns genom filtre- ring, tvättades med 10 ml eter och torkades under reducerat tryck över fosforpentoxid. Härigenom erhölls 0,70 g 7ß -(4- klor-3-oxobutylamido)-3-(2-karboxi-6(eller 3)-nitrobensoyloxâ1- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Nmuê 1 aG-nmson 3.4 - 3.a(zH,z-cr12), 3.s4(2H,s,-cocza2co-), 4.52(2H,s,ClCH2-), 4.94 och 5.22(2H,ABq,J = l3HZ,3-CH2) ?907h55-5 55 5.o4(1H,a,J = sHz,6-H), s.6a(1H,aa,J = s och snz,7-H), O 7.7 - s.5<3H,m, 2 ), 9.o1<1H,a,J = auz,-coun-) Referensexemgel 40 I 10 ml aceton löstes 4,33 g 7ß -(4-klor-3-oxo- butylamido)~3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och under kylning med is tillsattes 10 ml vatten och 0,84 g tiokarbamid. Därefter tillsattes 0,84 g natriumvätekarbonat och 10 ml vatten. Blandningen fick reagera vid rumstemperatur under 5 timmar, varefter den kyldes med is. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vat- ten, aceton och eter och torkades. Härigenom erhölls 4,22 g 7v>-iå-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido]-3~(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 1R(KBr)= 1775, 1740, 1710, 1661 cm"1 o NMR(à 1 de-DMso)= 2.17(3H,s, -ÉCH3), 3.3s(2H,s- O O ggzcomn-), 3.s1(2H,z-cnz), 3.s9(2H,s,-Écnzå-), 4.77 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.05(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.69(lH,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 6.23(lH,s,tiazolin-H), 8.82(lH,d,J = 9Hz,~CONH-) Referensexemgel 41 I 3,5 ml dimetylformamid löstes 1,37 g 7§ -[?-(2- imino-4-tiazolin-4-yl)acetamidmfi-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karb- oxylsyranatriumsalt följt av tillsats av 0,90 g O-karboximandel- syraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma, varefter dimetylformamiden fråndestillerades under redu- cerat tryck. Till återstoden sattes 50 ml etylacetat, varefter kraftig omröring företogs. Det resulterande pulvret utvanns genom filtrering, tvättades med 20 ml etylacetat, 20 ml di- klormetan och 20 ml eter i nämnd ordning. Härigenom erhölls 1,60 g 7? -EZ- (2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamidg] -3-mandelyl- oximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
IR F 7907455-s ' 56 Nmmö i aö-nmso + 1120): 3.33 och 3.6s(2H,ABq,J = isnza-cnz), 3.37(2H,s,-c1¶2co-), 4.8 - s.s(2H,3-cH2), 4.97(1r1,a,J = 5Hz,6-H), 5.2l(lH,s,<:::>-Cëf),5.64(lH,d,J = 5Hz,7-H), I 6.25(lH,s,tiazolin-H), 7.2 - 7.6(5H,-<ï;3> ) Referensexemgel 42 I 20 ml N,N-dimetylformamid löstes 3,86 g 7fi -(2- ti:rylacetamido)-3-hydroximetyl-3-cefem-4-karboxy1syranatrium- salt och vid -50 C tillsattes 1,40 ml trietylamin och 1,50 ml diketen. Reaktionen utfördes vid en temperatur mellan -5 och 00 C under l timma, varefter reaktionsblandningen hälldes i en blandning av is och vatten (200 ml). Blandningen inställdes på pH 2,0 med 4 N saltsyra, och extraherades med etylacetat. Etyl- acetatskiktet sköljdes med vatten, späddes med vatten, bringa- des till pH 7,0 med 5 % natriumvätekarbonatlösning och separe- rades. Vattenskiktet togs tillvara, koncentrerades och under- kastades kolonnkromatografi på "Amberlite ®XAD-2", varvid eluering utfördes med metanol-vatten. Eluatet lyofiliserades.
Häriqenom erhölls 4,48 g 7ßs-(2-tienylacetamido)-3-(3-oxo- butyrylcxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
IR(KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 1613 cm_l NMR-(å i 1320): 2.31(3H,s>, 3.41<2H,A1aq,J = lsnz), rasmus), 4.88(2H,ABq,J = 13Hz), 5.08(lH,d,J = 5Hz), 5.60(lH,d, J = 5Hz), 6.9 ~ 7.5(3H,m) ' Referensexemgel 43 I 50 ml diklormetan löstes 4,5 g 7§ -fenylacet- amido-3-hydroxi-metyl-3-cefem-4-karboxylsyratrietylaminsalt följt av tillsats av 1,5 g bränstenssyraanhydrid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 5 timmar, varefter lösnings- medlet fråndestillerades under reducerat tryck. Efter tillsats av vatten och etylacetat inställdes återstoden på pH 2,0 med I fosforsyra. Etylacetatskiktet torkades och koncentrerades. De resulterande kristallerna uppsamlades genom filtrering (2,9 g).
Modervätskan kdncentrerades vidare och efter tillsats av eter fick koncentratet stå, varpå ett 1,6 g kristaller utvanns.
Dessa kristaller omkristalliserades ur etylacetat. '7907455-5 57 På detta sätt erhölls 7%»-fenylacetamido-3-(3-karboxi- propionyloxi)metyl-3-cefem-4-karhoxylsyra med smältpunkten 86 - s9° c. 1R(Kßr)= 1800, 1735, 1692, 1660 cm' NMR(&>1 as-nMso)= 2.4s(4H,-(cH2)2-), 3.s1(4H,2-cnz,-cnzco-1, 4.69 och 5.02(2H,ABq,J = l3Hz), 5.00(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5J63(lH,dd,J = 5 och 9Hz,7-H), 7.23(5H, <ï:3>-), 9.02 (lH,d,J = 9Hz,-CONH~) Referensexemgel 44 Tillvägagångssättet i referensexempel 43 upprepades med skillnaden att 2,2 g ftalsyraanhydrid användes i stället för bärnstenssyraanhydrid. Härigenom erhölls 7§ -fenylacet- amido-3-(2-karboxibensoyloxi)-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. smä1tpunkt= 128 - 129° c (ety1acetat-eter).
IR(KBr)= 1788, 1731, 1695, 1662 cm'l NMR(§ i dö-DMso); 3.53(2H,s,-cuzco-), 3.61(zH,z-cfiz), 4.90 l och 5.27(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5,08(1H,d,J = 5Hz, / ")r _.- 6-H), 5.68(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 7.25(5H, 7.62(4H, -), 9.07(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) Referensexempel 45 20 ml diklormetan sattes till en blandning av 3,14 g 7§ -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och l,8 g dimetylacetamid. Därefter tillsattes 1,8 g fenoxi- acetylklorid under iskylning och omröring. Blandningen omrör- des under l timma, varefter olösligt material frånfiltrerades och filtratet tvättades med en vattenlösning av natriumklorid.
Det organiska skiktet extraherades med natriumvätekarbonat- lösning. Vattenskiktet surgjordes med fosforsyra och extrahera- des med etylacetat. Extraktet tvättades med natriumkloridlös- ning, torkades och destillerades för avlägsnande av lösnings- medlet. Till återstoden sattes eter och det resulterande pulv- ret utvanns genom filtrering och tvättades med eter. Härigenom erhölls 7ß-fenoxiacetamido-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem- 4-karboxylsyra.
'E9-07455 - 5 58 Inuuan: 1788, 1722 mfl o NMmê i dG-Dmsoh 2.18(3H,s,åcH3), 3.60 (2H,2-cH2), 3.66(2H, s,-ECHZE-), 4.67(2H,s,-OCHZ-), 4.99(2H,3-CH2), 5.l8(lH, O 0 d,J = 5Hz,6-H), 5.78(lH,dd,J = 5 och 8Hz,7-H), 6.8 - 7.7(5H,m), 9.07(lH,d,J = 8Hz) Referensexemgel 46 I 5 ml diklormetan suspenderades 314 mg 7ß -amino-3- (3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra och vid -100 C tillsattes 0,28 ml trietylamin. Till den resulterande lösningen sattes 0,2 ml diketen och reaktionen utfördes vid en tempera- tur ej överstigande 0° C under 2 timmar. Efter reaktionen från- destillerades diklormetanen och återstoden löstes i vatten- etylacetat, inställdes på pH 2,0 med 4N saltsyra och separera- des. Etylacetatskiktet togs tillvara, späddes med vatten, in- ställdes på pH 7,0 med 5 % natriumvätekarbonatlösning och sepa- rerades. Vattenskiktet togs tillvara koncentrerades och utsat- tes för kolonnkromatografi på "Amberlite ® XAD-Z", varvid elue- ring utfördes med vatten-metanol. Eluatet lyofiliserades. Här- igenom erhölls 375 mg 7p-(3-oxobutylamido)-3-(3-oxobutyryloxi)- metyl-3-cefem-4-karboxylsyranatriumsalt.
Inuuarh 3320, 1770, 1745, 1660, 1610 cm' NMR(5 i D2O): 2.27(6H,s), 3.55(2H,ABq,J = l8Hz), 4.93(2H, 1 ABq,J = l3Hz), 5.l5(lH,d,J = 5Hz), 5.70(lH,d,J = 5Hz) Referensexemgel 47 I 5 m1 acetonitril löstes 2,4' g 7? -ul-brøm-s-oxo- butylamido)-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra följt av tillsats av 0,6 g tiokarbamidsyra-0-metylester.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten och de re- ; sulterande kristallerna utvanns genom filtrering. Härigenom erhölls 7? -LZ- (2-oxo-4-tiazolin-4-yl) -acetamidcfl -3- (3-oxo- buqryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
Imran: 1780, 1722, 1675, 1629 mfl Nmmó i aG-nmson 2.17(3H,s,-cocr13), 3.32(2H,s,-gg2-coNH), 3.41 och 3.64(2H,ABq,J = 18Hz,2-H), 3.58(2H,s,-COCHZCO-) 7907455 -5 59 4.75 och 5.06(2H,ABq,J = l3Hz), 5.06(lH,d,J = 4.5Hz, 6-H), 5.68(1H,dd,J = 4.5 och 8Hz,7-H), 5.99(lH,s,tia- zolin-H), 8.94(lH,d,J = 8Hz,-CONH~), ll.06(lH,tiazolin- NH) Referensexemgel 48 I 7 ml diklormetan suspenderades 660 mg 7ß -amino- 3-(3-karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra följt av tillsats av 0,7 ml N,N-dimetylacetamid. Därefter tillsattes under iskylning och omröring en lösning av 294 mg (lH-tetrazol- l-yl)acetylk1orid i 2 ml diklormetan. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under l timma, varefter den hälldes i en vatten- lösning av natriumvätekarbonat och separerades. Vattenskiktet togs tillvara, tvättades med diklormetan, surgjordes med fosfor- syra och extraherades med etylacetat. Extraktet omextraherades med natriumvätekarbonatlösning för att bringa den önskade fö- reningen i vattenfas. Vattenlösningen renades medelst kolonn- kromatografi på "Sephadex R LH-20". Fraktionerna innehållande den dominerande produkten sammanfördes och lyofiliserades.
Härigenom erhölls 7F>-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamiddfl-3-(3- karboxipropionyloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyradinatriumsalt.
Imran: 1765, 1620 cnfl m/må i 1320): 2.6o<4H,m-(cr12)2-), 3.44 och 3.74(2H,A1aq,J = l7Hz,2-CH2), 5.20(1H,d,J = 5Hz,6-H), 5.59(2H,s, NCHZCO-), 5.76(lH,d,J = 5Hz,7~H), 9.33(lH,s,tetrazol- H) Referensexemgel 49 I 10 ml diklormetan suspenderades 942 mg 7ß~-amino- 3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karboxylsyra följt av till- sats av l ml N,N-dimetylacetamid. Därefter tillsattes under iskylning och omröring en lösning av 441 mg (lH-tetrazol-l-yl)- acetylklorid i 3 ml diklormetan. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter den hälldes i en vat- tenlösning av natriumvätekarbonat. Vattenskiktet, d.v.s. det vattenhaltiga extraktet, renades medelst kolonnkromatografi på "Sephadex LH-20". Fraktionerna rika på den önskade produk- ten sammanfördes, koncentrerades, surgjordes med fosforsyra och extraherades med etylacetat. Extraktet torkades, koncentre- veovasséš 60 rades och behandlades med eter. Härigenom erhölls 7fi -[š-(lH- tetrazol-l-yl)acetamid§]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyra. 1R(KBr)= 1782, 1707 cm' NMà($ 1 aa-DMso): 2.17(3H,s,-CH3), 3.55(zH,brett,2-cH2y, l O 0 3.59(2H,s,-ëCH2å-), 4.78 och 5.08(2H,ABq,J = l3Hz,3-CH2), 5.09(lH,d,J = 5Hz,6-H), 5.34(2H,s,NCH2CO-), 5.7l(lH,dd, J = 5 och 8Hz,7-H), 9.28(lH,s,tetrazol-H), 9.46(lH,d,J 8HZ , -CONH-) Referensexemgel 50 I 30 ml torr tetrahydrofuran löstes 2,68 g D-C&-t- butoxikarbonylamino-o§-(p-hydroxifenyl)ättiksyra, varefter till- sattes 1,08 g 2,6-lutidin. Under kylning vid -l0° C och omrö- ring tillsattes försiktigt 1,08 g etylklorformiat och bland- ningen omrördes vid -100 C under 20 minuter. En iskyld lösning av 3,14 g 7ß -amino-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4-karb- Qxylsyra och 1,0 g natriumvätekarbonat i 30 ml vatten tillsat- tes i en enda dos till ovan beredda blandning. Hela blandning- en omrördes vid -30 C under 10 minuter och därefter under kyl- ning med isvatten under 2 timmar. Efter tillsats av 60 ml vat- ten tvättades blandningen med 50 ml etylacetat och under omrö- ring i närvaro av 100 ml etylacetat tillsattes försiktigt 50 % fosforsyra tills pH-värdet låg vid 3,0. Etylacetatskiktet togs tillvara, sköljdes med 100 ml vatten, torkades över vatten- fritt natriumsulfat och behandlades med en 2N lösning av nat- rium-2-etylhexanoat i isopropylalkohol (6 ml). Den resulteran- de fällningen togs tillvara genom dekantering, befriades från etylacetat, utvanns genom filtrering och torkades under reduce- rat tryck över fosforpentoxid. Det sålunda erhållna brunfärgade pulvret renades medelst kolonnkromatografi på “Amberlite XAD-2". Härigenom erhölls 7% -EP-d.-t-butoxikarbonylamino-N- (p-hydroxifenyl)acetamidë]-3-(3-oxobutyryloxi)metyl-3-cefem-4- karboxylsyranatriumsalt.
IR(KBr): 3400, 1770, 1680, 1610 cm? NMR(É1i.D20): l.45(9H,s), 2.30(3H,s), 3.43(2H,brett), 5.65 (lH,d,J = 5Hz,7-H), 6.76 - 7.40(4H,m) l

Claims (1)

1. .7907lr55-5 G: Patentkrav Förfarande för framställning av en förening med formeln S RINH K/ l N / cnznz 0 COOE i vilken Rl betecknar väte eller en acylgrupp med formeln där R4 betecknar acetyl. halogenacetyl. fenyl. p-hydroxí- fenyl. tienyl. 2-ímino-4-tiazolin-4-yl. 2-oxo-4-tiazo1ín~4-yl. tetrazolyl. fenoxí eller 3-amíno-3-karboxi-propyl och RS be- tecknar väte. sulfo. amino eller hydroxi, och amino- och karboxylgruppen i R4 och RS kan vara skyddade. och R2 betecknar en nukleofil rest vald bland kvävehaltíg heterocyk- lisk tíoförening. pyrídínium och pyridiniumderivat. eller ett salt därav. k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln / o - . cazocow COOH i vilken W betecknar acetonyl (-CHZCOCH3). -CH-OH 7907455 - 5 QZ eller . som kan vara substituerade med en nitrogrupp ' COOH och Rl har ovan angiven betydelse. eller ett salt därav om- sättas med en nukleofíl förening vald bland en kvävehaltig he- terocyklisk tiøl. pyrídín och pyrídinderivat. vid en tempera- tur mellan 40°C och 70°C under mellan 30 minuter och 2 timmar under svagt sura till svagt alkalíska betingelser.
SE7907455A 1975-02-24 1979-09-07 Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat SE435182B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2315875A JPS5837316B2 (ja) 1975-02-24 1975-02-24 セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ
JP3375975A JPS5951553B2 (ja) 1975-03-20 1975-03-20 セフアロスポリン化合物の製造法
JP3471475A JPS5951554B2 (ja) 1975-03-21 1975-03-21 セフアロスポリン化合物の製造法
JP127476A JPS5283869A (en) 1976-01-01 1976-01-01 Cephalosporin compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7907455L SE7907455L (sv) 1979-09-07
SE435182B true SE435182B (sv) 1984-09-10

Family

ID=27453366

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7907455A SE435182B (sv) 1975-02-24 1979-09-07 Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat
SE7907454A SE435183B (sv) 1975-02-24 1979-09-07 Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7907454A SE435183B (sv) 1975-02-24 1979-09-07 Nya 7-amino cefalosporinderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4245088A (sv)
AT (1) AT346486B (sv)
AU (1) AU496914B2 (sv)
BE (1) BE838833A (sv)
CA (1) CA1092095A (sv)
CH (1) CH625245A5 (sv)
DE (1) DE2607064C2 (sv)
DK (3) DK159154C (sv)
ES (2) ES445348A1 (sv)
FR (1) FR2301528A1 (sv)
GB (1) GB1544103A (sv)
HK (1) HK2482A (sv)
HU (2) HU179598B (sv)
MX (1) MX3635E (sv)
NL (1) NL187166C (sv)
NO (1) NO760590L (sv)
PH (1) PH16245A (sv)
SE (2) SE435182B (sv)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4323676A (en) * 1975-02-24 1982-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparing cephalosporins
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
GR70261B (sv) * 1977-12-12 1982-09-02 Takeda Chemical Industries Ltd
ZA825095B (en) * 1981-07-17 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Cephalosporin compounds
US4584371A (en) * 1984-03-01 1986-04-22 The Upjohn Company Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid
JP2867438B2 (ja) * 1988-08-10 1999-03-08 武田薬品工業株式会社 セファロスポリン化合物の製造法
US5552542A (en) * 1995-05-10 1996-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US8198434B2 (en) * 2008-05-07 2012-06-12 Idexx Laboratories, Inc. Process for preparing cefsulodin sodium
CN103601737B (zh) * 2013-12-04 2016-02-03 哈药集团制药总厂 一种盐酸头孢替安的制备方法
EP3426663B1 (en) * 2016-03-07 2020-01-29 Dhanuka Laboratories Ltd. A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins
NL2022854B1 (en) * 2019-04-03 2020-10-08 Univ Leiden Prodrug inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
US4007178A (en) * 1972-04-10 1977-02-08 Smithkline Corporation O-acyl-7-acylaminocephalosporadesic acids

Also Published As

Publication number Publication date
DK63990D0 (da) 1990-03-12
US4245088A (en) 1981-01-13
DK160313B (da) 1991-02-25
DK44076A (da) 1976-08-25
DK76190D0 (da) 1990-03-23
NO760590L (sv) 1976-08-25
AU496914B2 (en) 1978-11-09
ES459261A1 (es) 1978-03-16
ATA126476A (de) 1978-03-15
AU1134976A (en) 1977-09-01
DE2607064C2 (de) 1984-12-13
ES445348A1 (es) 1977-10-16
SE435183B (sv) 1984-09-10
NL187166C (nl) 1991-06-17
DK159154C (da) 1991-02-11
DK159154B (da) 1990-09-10
HU179598B (en) 1982-11-29
AT346486B (de) 1978-11-10
MX3635E (es) 1981-04-13
HU179070B (en) 1982-08-28
DK160313C (da) 1991-07-29
FR2301528B1 (sv) 1979-04-20
SE7907455L (sv) 1979-09-07
PH16245A (en) 1983-08-16
GB1544103A (en) 1979-04-11
DK63990A (da) 1990-03-12
DK161201C (da) 1991-11-25
SE7907454L (sv) 1979-09-07
BE838833A (fr) 1976-08-23
NL7601902A (nl) 1976-08-26
DE2607064A1 (de) 1976-09-02
HK2482A (en) 1982-02-14
FR2301528A1 (fr) 1976-09-17
DK76190A (da) 1990-03-23
CH625245A5 (sv) 1981-09-15
CA1092095A (en) 1980-12-23
DK161201B (da) 1991-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1316171C (en) Cephalosporin derivatives
FR2485017A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et leur application en therapeutique
SE447384B (sv) Forfarande for framstellning av cefalosporinderivat
SE468476B (sv) Nya 7-(substituerade eller osubstituerade amino)-3- substituerad metyl- -cefem-4-karboxylsyror
EP0034760A1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE435182B (sv) Nytt forfarande for framstellning av cefalosporinderivat
FI63586B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
US4039536A (en) 7-(α-SUBSTITUTED GLYCINAMIDO)-3-SUBSTITUTED METHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES
SE451072B (sv) Nya 3-aminovinylcefalosporiner och forfarande for framstellning derav
CA1065854A (en) 7-acetoacetamidocephem compounds
JPH0242071A (ja) セレンアゾリル誘導体
CS232743B2 (en) Method of cephalosporine preparation
US4172891A (en) Cephalosporins
JPS6310792A (ja) 新規セフエム化合物
EP0051824A2 (en) Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
EP0006011B1 (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
CH627756A5 (en) Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds
JPH09506100A (ja) 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類
KR810000117B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR810000761B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
KR840001616B1 (ko) 새로운 세펨화합물의 제조 방법
KR800001265B1 (ko) 세팔로스포리의 화합물의 제조법
DK163925B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7907455-5

Effective date: 19920904

Format of ref document f/p: F