SE451072B - Nya 3-aminovinylcefalosporiner och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

451 072 grupp är substituerad med en fenylgrupp; och symbolen R2 betecknar en grupp som är lätt att avlägsna på enzymatisk väg och har den allmänna formeln ° - CH2 - OCO R10 (V) (där R10 betecknar en alkylgrupp); en benshydrylgrupp, en p-nitro- bensylgrupp eller en p-metoxibensylgrupp; eller (b)Symbolen R1 betecknar en acylgrupp med den allmänna formeln Ar - CH2 - CO - (VI) (där Ar betecknar en fenylgrupp); en acylgrupp med den allmänna _formeln “ Ar - O - CH2 - CO - (VII) (där Ar har den ovan angivna betydelsen); eller en acylgrupp med den allmänna formeln Ar - ÉH - CO - (VIII) B (där Ar har den ovan angivna betydelsen och B betecknar en amino- ' grupp skyddad med en alkyloxikarbonylgrupp); eller R1NH- betecknar en ftalimidogrupp; | och symbolen R2 betecknar en metoxibensylgrupp, en nitrobensyl- grupp eller en benshydrylgrupp; och symbolerna R3 och R4, som kan vara lika eller olika, be- tecknar alkylgrupper, eller symbolerna R3 och R4 bildar till- sammans med den kväveatom till vilken de är bundna en mättad 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp, vilken eventuellt inne- häller en syreatom såsom ytterligare heteroatom; varvid de ovan angivna alkylgrupperna, alkyldelarna, acylgrupperna och acyldelarna (samt de som kommer att anges i det följande) är raka eller förgrenade och innehåller 1-H kolatomer om inget annat anges.

Uppfinningen omfattar även blandningar av 2-bicyklookten- och 3-bicyklookten-isomererna och/eller cis- och trans-isomererna. w Trans-stereoisomerin betecknas i det följande med bokstaven E och cis-stereoisomerin betecknas med bokstaven Z. *k 451 D72 Gruppen -OR5 i gruppen med formel II kan föreligga i syn- position eller anti-position, och dessa isomerer samt blandningar därav omfattas också av föreliggande uppfinning.

Syn-formen kan betecknas med följande formel: RG-NRVK till -c-co- (n a) Il N-ORS Anti-formen kan betecknas med följande formel: n6m-\ gl (n b) N -fi-co- RsO-N Såsom exempel på betydelser av symbolen Rí kan man särskilt nämna 2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetyl; 2-metoxi- imino-2-(2-t-butoxikarbonylamino-N-tiazolyl)acetyl; 2-trityloxiimino- 2-(2-tritylamino-Ä-tiazolyl)acetyl; 2-tetrahydropyrany1oxiímino-2- (2-tritylamino-H-tiazolyl)acetyl;'trityl; formyl; acetyl; kloracetyl; tríkloracetyl; fenylacetylg fenoxiabetyl; bensoyl; t-butoxikarbonyl; 2-klor-1,1-dimetyletoxikarbonyl; 2,2,2-trikloretoxikarbonyl; 2,2,2- triklor-1,1-dímetyletoxikarbonyl; 2-cyano-1,1-dimetyletoxikarbonyl; 2-trimetylsilyletoxikarbonyl; bensoyloxíkarbonyl; p-metoxíbensyloxi- karbonyl; 3,5-dimetoxibensyloxikarbonyl; p-nitrobensyloxikarbonyl; difenylmetoxíkarbonyl; 2-(H-bifenylyl)isopropyloxikarbonyl; vinyl- oxikarbonyl; allyloxikarbonyl; 8-kinolyloxikarbonyl; o-nítrofenyl- tio; och p-nitrofenyltio.

Såsom exempel på metyleniminogrupper kan man nämna dimetyl- aminometylenimino, 3,U-dimetoxibensylídenimino och U-nitrobensyliden- imino. 451 072 Föreningarna med den allmänna formeln I kan enligt upp- finningen framställas genom att en förening (eventuellt fram- ställd in situ) med den allmänna formeln x x 11 3 \ca N/ ( y . - xx n' / \n 11 4 [där H5 och Ru har de ovan angivna betydelserna, och där B11 och R11', som kan vara olika eller olika, betecknar grupper med den allmänna formeln 4121112 _ (X) där X2 betecknar en syreatom och B12 betecknar en alkylgrupp eller en fenylgrupp, eller där en av symbolerna E11 och B11' betecknar en grupp med formeln X, där X2 betecknar syre eller svavel, medan den andra betecknar en aminogrupp med den allmänna formeln /Ru -N \ Rllo (XI) där E13 och Blu har samma betydelser som H3 och Ru i formeln IX, eller där var och en av symbolerna E11 och B11' betecknar en grupp med den allmänna formeln XI7, omsättes med ett cefalosporinderivat med den allmänna formeln (XII) 0=.__N ,==CH2 f 1 H75 š I _/__f\ COORZ där R1 och H2 har de ovan angivna betydelserna, vilket derivat före- ligger i form av 3-metyl-2-bicyklookten, 3-metyl-3-bicyklookten eller 3-metylenbicyklooktan. 451 072 Reaktionen genomföres vanligen i ett organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, hexametylfosforotriamid, acetonitril, dimetyl- acetamid eller en blandning av lösningsmedel (t.ex. en blandning av dimetylformamid och tetrahydrofuran, en blandning av dimetylformamid och dimetylacetamid, en blandning av dimetylformamid och eter eller en blandning av dimetylformamid och dioxan), vid en temperatur mel- lan 2000 och reaktionsblandningens âterflödestemperatur.

När man använder en förening med formel IX, där gruppen XI skiljer sig från gruppen NR3Ru, föredrager man att välja före- ningen på sådant sätt, att aminen HNR13R1u är mera flyktig än aminen HNR3Rh.

Föreningarna med formel IX kan framställas enligt de metoder som har beskrivits av H. Bredereck et al., Chem. Ber. 121, H1 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) och Chem. Ber. QQÉ, 3725 (1973).

De cefalosporinderivat med formel XII, där R2 betecknar en grupp med formel II, kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln 451 Û72 (XIV) där R2 har den ovan angivna betydelsen, och där dubbelbíndningen har det läge som har angivits för föreningen med formel XII, omsättes med en syra med den allmänna formeln R6Nu\ \ ü (xv) N -ñ-cooa Nfiø0R5 där RS och R6 har de ovan angivna betydelserna förutom att RS icke kan beteckna en väteatom, eller omsättes med ett reaktivt derivat av denna syra, varefter i förekommande fall skyddsgruppen för oximen avlägsnas. När syran med formel XV föreligger i syn-form, i anti- form, eller i form av blandning därav, erhålles föreningen med for- mel XII i syn-form, i anti-form respektive i form av blandning därav.

Den förening med formel XV, vars syragrupp är fri, kondenseras vanligen med 7-aminocefalosporinen med formel XIV i ett organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid eller kloroform, i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom en karbodiimid (t.ex. dicyklohexylkarbodiimid), N,N'-karbonyl- diimidazol eller 2-etoxi-1-etoxikarbonyl-1,2-díhydrokinolin, vid en temperatur mellan -20 och +H0°C.

När man använder ett reaktivt derivat av syran med formel XV, är det möjligt att använda anhydriden, en blandad anhydrid eller en reaktiv ester med den allmänna formeln R -NH S 6 \ \ I -Ü (xvr) N -lclz-cooz i WVORS där R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna, och där Z betecknar § en succinimidogrupp, en 1-bensotriazolylgrupp, en H-nitrofenylgrupp, en 2,4-dinitrofenylgrupp, en pentaklorfenylgrupp eller en ftalimido- (f 451 D72 7 grupp., Man kan även använda en syrahalogenid, t.ex. syrakloriden.

När man använder anhydriden, en blandad anhydrid eller en syrahalogenid (vilken kan framställas in sítu), genomföres kondensa- tionen i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom en eter (t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, ett klorerat lösningsmedel (t.ex. kloroform eller metylenklorid), en amid (t.ex. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller en keton (t.ex. aceton), eller en blandning av de nämnda lösningsmedlen, i närvaro av en syraacceptor, såsom en epoxid (t.ex. propylenoxid) eller en kvävehaltig organisk bas, såsom pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller en trialkylamin (t.ex. trietylamin), eller kondensationen genomföres i ett vatten- haltigt organiskt medium i närvaro av ett alkaliskt kondensationsme- del, såsom natriumbikarbonat. Reaktionen genomföres vid en tempera- tur mellan -ho och +uo°c.

När man använder en reaktiv ester med formeln XVI, genomföras reaktionen vanligen i närvaro av en trialkylamin (t.ex. tríetylamin) i ett organiskt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, vid en tempe- ratur mellan 0 och HOOC.

De cefalosporinderivat med formlerna XII och XIV, där R2 be- tecknar en grupp med formel V, kan framställas genom förestring av motsvarande syra enligt vilken som helst känd metod för framställning av en ester utgående från en syra utan att resten av molekylen pâ- verkas.

Vanligen omsättes ett alkalimetallsalt eller ett salt med en tertiär amin av en förening med den allmänna formeln 111m- ' . (xvn) 0= n 4,' -acaz COOH där R1 har ovan angivna betydelse, eller en förening med formeln S HN- /\, 2-1 (XVIII) I l | , .

OOH (i dessa föreningar har dubbelbindningen samma position som har angi- vits för föreningarna med formlerna XII och XIV, och vid behov är amin°åPUPP@n i ETUPPBH R1 skyddad) med en halogenid med den allmänna formeln 451 072 x'°|“'°°°R1o (xlx) “e där R9 och B10 har de ovan angivna betydelserna och X betecknar en halogenatom, varvid reaktionen genomföres i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, vid en temperatur mellan 0 och 3000.

Föreningarna med den allmänna formeln XIX kan framställas enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 2 350 230.

Införandet av skyddsgrupperna R1 och /eller H2 i de föreningar med formel XII där R1 och H2 har de betydelser som har angivits under (a) ovan (med de undantagen att R1 icke kan beteckna en grupp med formel II och att R2 icke kan beteckna en grupp med formel V), och i de föreningar med formel XIV, där R2 har de betydelser som har an- givits under (a) ovan (med det undantaget att R2 icke kan beteckna en grupp med formel V), kan ske genom att man utgår från en cefalo- sporin med formeln XIV, XVII eller XWII och tillämpar någon av de nedan angivna metoderna.

När R1 betecknar en tritylgrupp: enligt en metod analog med den metod som har beskrivits av J.C. Sheehan et Al., J. Amer. Chem.

Soc., ëï, 2983 (1962).

När R1 betecknar en formylgrupp: enligt den metod som har beskrivits av J.C. Sheehan et al. J. Amer. Chem. Soc. 82, 1156 (1958): När R1 betecknar acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, fenylace- tyl, fenoxiacetyl eller bensoyl; enligt den metod som har beskrivits av E.H. Flynn. Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972).

När Bl betecknar en t-butoxikarbonylgrupp; enligt den metod som har beskrivits av L. Moroder et al., Hoppe Seyler's Z. Physiol.

Chem. ââl, 1651 (1976).

När R1 betecknar en 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoxikarbonyl- grupp: enligt den metod som har beskrivits av J. Ugi et al., Angew.

Chem. Int. Ed. sngl. 353), 361 (1978).

När R1 betecknar 2,2,2-trikloretoxikarbonyl, 2-klor-1,1,- dimetyletoxikarbonyl, 2-cyano-1,1-dimetyletoxikarbonyl, 2-trimetyl- silyletoxikarbonyl, bensyloxíkarbonyl, p-metoxibensyloxikarbonyl, 3,5-dimetoxibensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl eller vinyl- oxikarbonyl: genom omsättning med ett klorformiat i vattenhaltigt organiskt medium i närvaro av ett alkalimetallbikarbonat, eller en- ligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 788 885.

När R1 betecknar difenylmetoxikarbonyl: genom omsättning med (IA 451 072 9 motsvarande azidoformiat i vattenhaltigt organiskt medium i närvaro av ett alkalimetallbikarbonat.

När R1 betecknar 2-(H-bifenylyl)isopropyloxikarbonyl: enligt en metod analog med den metod som beskrives i Helb. Chim. Acta, 21, 92U (1968).

När R1 betecknar 8-kinolyloxikarbonyl eller allyloxikarbonyl: genom omsättning med motsvarande karbonat i basiskt, vattenhaltigt organisktgmedium.

När R1 betecknar o-nitrofenyltio eller p-nitrofenyltio: enligt en metod analog med den metod som har beskrivits av L. Zervas et al., J. Amer. Chem. Soc. åâ, 3660 (1963).

När R1 analog med den metod som har beskrivits av J.F. Fitt. J. Org. Chem.

NH betecknar dimetylaminometylenimino: enligt en metod U2(15), 3539 (1977)- När R1NH betecknar H-nitrobensylidenimino eller 3,H-dimetoxi- bensylidenimino: enligt den metod som har beskrivits av R.A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 375 (1972).

När R2 betecknar metoximetyl: enligt den metod som har be- skrivits av S. Seki et al., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977).

~ När R2 betecknar t-butyl: enligt den metod som har beskrivits av R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9, HUD (1966).

När R2 betecknar benshydryl: enligt den metod som beskrives i den holländska patentansökan 73 03263.

När R2 betecknar p-nitrobensyl eller p-metoxibensyl: enligt den metod som har beskrivits av R.R. Chauvette et al., J. Org. Chem., 38(17), 2999 (1973).

De cefalosporinderivat med formel XII, där R1 och R2 har de betydelser som har angivits under (b) ovan, kan framställas genom acylering av en 7-aminocefalosporin med formel XIV enligt de metoder som beskrives i den amerikanska patentskriften H 065 620.

De syror med formel XV, där H5 betecknar väte eller alkyl, kan framställas enligt den metod som beskrives i den belgiska patent- skriften 759 662.

De föreningar med formel XV, där R5 betecknar en vinylgrupp, kan framställas enligt den metod som beskrives i den belgiska patent- skriften 769 079.

De föreningar med formel XV, där H5 betecknar en cyanometyl- grupp, kan framställas enligt den metod som beskrives i tysk Offen- legungsschrift 2 812 625.

De syror med formel XV, där R5 betecknar en skyddsgrupp, kan 451 072 10 framställas genom att man skyddar oximen i en syra med formel XV, där R5 betecknar väte, enligt vilken som helst känd metod som icke påver- kar resten av molekylen. Såsom skyddsgrupper använder man särskilt tritylgrupper eller tetrahydropyranylgrupper, vilka kan avlägsnas genom acidolys, t.ex. med hjälp av trifluorättiksyra, vattenhaltig eller vattenfri myrsyra eller p-toluensulfonsyra. Såsom skyddsgrupp kan man även använda gruppen 2-metoxi-2-propyl, vilken kan avlägsnas ge- nom tillämpning av den metod som beskrives i den belgiska patent- skriften 875 379.

De nya föreningarna med formel I är användbara såsom mellan- produkter för framställning av 3-tiovinylcefalosporiner med den allmänna formeln S R°1NH_I_( \ (xx) _. N -CH=CH-SR \\/ 0 COOR 2 där (G) symbolen R har någon av följande betydelser: (1) alkyl, L-2-amino-2-karboxietyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, 3'Pyridyl eller U-pyridyl eller en N-oxid av någon av dessa grupper; (3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, substítuerad i 6-ställning med en alkyl-, metoxi-, amino- eller acylaminogrupp och eventuellt N- oxiderad, eller tetrazoloffl,5-Q]-6-pyridazinylg (Ä) 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,N-triazin-3-yl substituerad i H-ställning, 1,3,4-triazol-5-yl substituerad i 1-ställning eller 2-alkyloxikarbonyl-1,3,U-triazol-5-yl substituerad i 1-ställning, varvid substituenten utgöres av någon av följande grupper: (a) en alkylgrupp innehållande 1-U kolatomer, antingen osubstituerad eller substituerad med en alkyloxi-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloxikarbo- nyl- eller 2-tiazolidinylgrupp; (b) en allylgrupp, en 2,3-dihydroxipropylgrupp, en 1,3-dihydroxi-2- propylgrupp, en 2-formy1-2-hydroxietylgrupp, en 5-formyloxi-2-hydroxi- propylgrupp, en 2,3-bisformyloxipropylgrupp eller en 1,3-bisformyl- oxi-2-propylgrupp; (c) en alkylgrupp innehållande 2-H kolatomer substituerad med en hydroxí-, karbamoyloxif, acyloxí- (vars acyldel kan vara substituerad ul, 451 D72 11 med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogrupp), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamíno-, alkylsulfonylamíno-, sulfamoylamino-, acylamino- (vars acyldel even- tuellt är substituerad med en hydroxi-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogrupp), alkyloxikarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureídogrupp; (d) en grupp med någon av följande formler x“R° - aik-C / u (XXI a) I \Y°'R 5 R x“n° -cnz-cflon-cn/ (xx: b) \ Y°1<° on -alk-CH a (xxï C) \ on där alk betecknar en alkylengrupp innehållande 1-U kolatomer, där symbolerna Xd och Y* är lika och betecknar syre- eller svavelatomer och R* betecknar en alkylgrupp, eller där symbolerna X* och Ya är lika eller olika och betecknar syre- eller svavelatomer och symboler- na RW tillsammans bildar en alkylengrupp innehållande 2 eller 3 kol- atomer, och där Iïß betecknar en väteatom eller en alkylgrupp inne- hållande 1-3 kolatomer; (e) en alkylgrupp innehållande 1-5 kolatomer substituerad med en alkyloxiimino- eller hydroxiiminogrupp; (5) 1,4-díalkyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl, 1-alkyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,Ä-triazin-3-yl eller 2- alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl; (6) 1,3,U-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,U-tri- azol-5-yl, antingen osubstituerad eller substituerad i 3-ställning med alkyloxikarbonyl; (7) (a) 1,3,H-tiadiazol-5-yl, antingen osubstituerad elkw substitu- erad med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloxi-, alkyltío-, hydroxi- alkyltio- (vars alkyldel innehåller 2-U kolatomer), alkylsulflonyl-, hydroxi-, hydroxialkyl-, karboxi-, karboxialkyl-, amíno-, alkylamino-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylamínoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, acylamino- eller acylaminoalkylgrupp; (b) 1,2,H-tiadíazol-5-yl substituerad med en alkyl- eller alkyloxi- ETUPP3 451 072 12 (8) (a) 1,3,U-oxadiazol-5-yl, antingen osubstituerad eller substituerad med en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgrupp; (b) 2-oxazolyl eller H-alkyl-2-oxazolyl; (9) 5-tetrazolyl, antingen osubstituerad eller substituerad i 1-ställ- ning med någon av följande grupper: (a) en alkylgrupp innehållande 1-H kolatomer, antingen osubstituerad eller substituerad med en alkyloxí-, sulfo-, karboxi-, formyl- eller sulfamoylgrupp; (b) en alkylgrupp innehållande 2-N kolatomer substituerad med en hydroxi- amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboxialkylamino-,sul- famoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureido- grupp; ' (c) en alkylgrupp innehållande 1-5 kolatomer substituerad med en hydroxi- imino- eller alkyloxiiminogrupp; (d) en fenylgrupp, en 2,3-dihydroxipropylgrupp, en 1,3-dihydroxi-2- propylgrupp, en 2-formy1-2-hydroxietylgrupp, en 3-formyloxi-2-hydroxi- propylgrupp, en 2,3-bisformyloxipropylgrupp eller en 1,3-bisformyloxi- 2-Propylarupps (e) en grupp med formeln XXIa,där Rß betecknar en väteatom, eller en grupp med formeln XXIb; symbolen Río betecknar en grupp med formel II, där H5 betecknar väte, alkyl, vinyl eller cyanometyl, och H6 betecknar en väteatom; och symbolen B20 betecknar en väteatom eller en grupp med formel V; eller där (ß) symbolen R betecknar en alkylgrupp eller en fenylgrupp; symbolen B10 har de betydelser som har angivits under (b) i definitionen av symbolen R1 eller betecknar en azidoacetylgrupp, en cyanoacetylgrupp, en grupp med den allmänna formeln VI, där Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, varvid minst en av dessa substituenter år belägen i meta- eller para-ställning, en grupp med den allmänna formeln VIII, där Ar har den ovan angivna betydel- sen och B betecknar en amino-, azido-, cyano- eller karbamoylgrupp, en 2-(3-sydnon)alkanoylgrupp, vars alkanoyldel innehåller 1-3 kolatomer, eller en grupp med den allmänna formeln ::r\ N I ß-(cnz )m-co- (xxn) E där m betecknar 0, 1 eller 2; W' 451 072 13 och symbolen E20 betecknar en väteatom eller någon av de grupper som har angivits under (b) i definitionen av symbolen R2.

I föreningarna med formel XX uppvisar substituenten i 3-ställ- ningen av bicyklooktenen antingen E- eller Z-stereoisomeri, och när symbolen B10 betecknar en grupp med formel II, så kan denna grupp föreligga i syn-form eller i anti-form. Föreningarna med formel XX kan även existera i form av blandningar av dessaolika isomerer.

Föreningarna med formel XX kan framställas utgående från före- ningarna med formel I genom att man arbetar på följande sätt.

Man framställer föreningar med den allmänna formeln (XXIII a) där R1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, vilka föreningar föreligger i form av 5-(2-oxoetyl)-2-bicyklookten eller 3-oxo- etylidenbicyklooktan, genom hydrolys i surt medium av enaminer med formel I eller blandningar av isomerer därav.

Man hydrolyserar företrädesvis en enamín med formel I, där och Ru betecknar metylgrupper.

Hydrolysen genomföres vanligen i en organisk syra (t.ex. myr- syra eller ättiksyra) eller en oorganisk syra (t.ex. saltsyra eller svavelsyra), eventuellt i närvaro av ett lösningsmedel, i vattenhal- RB tigt eller organiskt medium, och vid en temperatur mellan -2000 och reaktionsblandningens återflödestemperatur. Man genomför däref- ter eventuellt behandling med en oorganisk bas (t.ex. ett alkalime- tallbikarbonat) eller en organisk bas (t.ex. en tertiär amin eller pyridin). ' När man arbetar i organiskt medium, genomföres hydrolysen genom tillsättning av vatten till reaktionsblandningen.

När man arbetar i närvaro av ett lösningsmedel, är det icke nödvändigt att lösningsmedlet är blandbart med den sura vattenfasen.

Kontakten kan åstadkommas genom kraftig omrörning. I Såsom exempel på användbara lösningsmedel kan man nämna klo- rerade lösningsmedel, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, di- metylformamid och alkoholer.

Det är icke absolut nödvändigt att rena mellanprodukten med formel I före genomförandet av denna reaktion. 451 072 1U Föreningar med den allmänna formeln 0 T S 1 (xxzn b) O=..__...N I, :Lfßfl-CHO e COOR2 där H1 och R2 har de ovan angivna betydelserna, vilka föreningar föreligger i form av 3-(2-oxoetyl)-2-bicyklookten eller 3-oxoetyli- denbicyklooktan,kan framställas genom oxidation av föreningar med formel XXIIIa, varvid man tillämpar den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 2 637 176.

Föreningar med den allmänna formeln 0 f (S)“ l _ R 1 NH I I o - ca - nu c COOR 2 (XXIV) (där R1' har samma betydelse som R1 och R2' har samma betydelse som R2 eller betecknar väte, eller där R1' betecknar en grupp med formel II, där R6 betecknar väte, och H2' har någon av de betydelser som har angivits under (a) i definitionen av R2 eller betecknar en väte- atom, varvid, när n betecknar 0, föreningen föreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, varvid, när n betecknar 1, föreningen före- ligger i form av 2-bicyklookten, och varvid substituenten på kol- atomen i 3-ställningen av bicyklooktenen uppvisar E- eller Z-stereo- 5 isometri, och där symbolen R1 betecknar en grupp med någon av föl- jande allmänna formler :v15 - soz o - (xxv) v15 - coo - (xxvl) där B35 betecknar en alkylgrupp, en trifluormetylgrupp, en triklor- metylgrupp eller en fenylgrupp, antingen osubstituerad eller substi- tuerad med en halogenatom eller med en alkyl- eller nitrogrupp, och R"15 har samma betydelse som B15' eller betecknar en acylmetylgrupp, en 2-acyletylgrupp, en 2-acylpropylgrupp, en alkyloxikarbonylmetyl- grupp, en 2-alkyloxikarbonyletylgrupp eller en 2-a1kyloxikarbonyl- propylgrupp) kan framställas genom att en aktiverad form av en syra (n 451 072 15 R'15S03H eller R"15COOH med någon av följande formler (R'l5 S02)2O (XXVII) :v15 soz nal (XXVIII) IX (was co)2o (XX ) v15 co nal (XXX) där R' och R" har de ovan angivna betydelserna och Hal betecknar _15 .15 en halogenatom, omsättes med en förening med den allmänna formeln XXIIIa eller XXIIIb eller med en blandning av isomerer därav. Man reduceraridärefter eventuellt en erhâllen sulfoxid och avlägsnar i förekommande fall skyddsgruppen för aminogruppen i gruppen med formel II och/eller eventuellt skyddsgruppen för syragruppen, när man önskar erhålla en förening med formel XXIV, där aminogrupperna och/eller syragrupperna är fria.

' När R1 betecknar en grupp med formel II, där R5 betecknar en väteatom, är det nödvändigt att skydda oximen. Införandet och av- lägsnandet av skyddsgrupper genomföres enligt de ovan beskrivna me- toderna.

Den ovan beskrivna reaktionen genomföres vanligen i närvaro av en tertiär bas med den allmänna formeln X1 - Ní? (XXXI) 1 där symbolerna X1, Y1 och Zl betecknar alkylgrupper eller fenylgrup- per, eller där eventuellt två av dessa symboler bildar en ring till- sammans med den kväveatom till vilken de är bundna. Den tertiära basen med formel XXXI kan t.ex. vara trietylamin eller N,N-dimetyl- anilin. Reaktionen genomföres i ett klorerat organiskt lösningsme- del (t.ex. metylenklorid), i en ester (t.ex. etylacetat), i en eter (t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran), i en amid (t.ex. dimetylacet- amid eller dimetylformamid), i acetonitril eller i N-metylpyrroli- don. Reaktionen kan även genomföras direkt i ett basiskt lösnings- medel, sâsom pyridin, eller man kan arbeta i ett vattenhaltígt or- ganiskt medium i närvaro av ett alkaliskt kondensationsmedel (t.ex. ett alkalimetallbikarbonat, natriumhydroxid eller kaliumhydroxid).

Reaktionstemperaturen är mellan -78°C och reaktionsblandningens återflödestemperatur. 451 072 16 Reaktionen genomföres eventuellt i kvävgasatmosfär.

Det är icke absolut nödvändigt att rena mellanprodukten med formeln XXIIIaeller XXIIIb före genomförande av denna reaktion.

Reduktionen av S-oxiden kan genomföras under de betingelser som beskrives i tysk Offenlegungsscherift 2 637 176.

Skyddsgruppen för aminogruppen i gruppennæd formel II och skyddsgruppen för syragruppen kan avlägsnas samtidigt med varandra eller i på varandra följande steg.

Nedan anges specifika exempel på avlägsnande av skyddsgrupper. (1) Skyddsgrupper för aminogrupper kan avlägsnas på följande sätt. (a) När skyddsgruppen är en t-butoxikarbonylgrupp, en trityl- grupp, en p-metoxibensyloxikarbonylgrupp eller en formylgrupp, kan denna avlägsnas genom behandling i surt medium. Man använder före- trädesvis trifluorättiksyra och arbetar vid en temperatur mellan 0 och 2006, eller man använder vattenfri eller vattenhaltig myrsyra, eller man använder paratoluensulfonsyra eller metansulfonsyra i aceton eller acetonitril vid en temperatur mellan 20°C och reaktions- blandningens återflödestemperatur. Under dessa betingelser kan föreningar med formel XXIV erhållas i form av trifluoracetat, i form av solvat med myrsyra, i form av dimetylsulfonat eller i form av paratoluensulfonat. I dessa salter kan aminogruppen frigöras enligt vilken som helst känd metod för framställning av en amin utgående från ett salt därav utan att resten av molekylen påverkas. Man kan särskilt bringa saltet i kontakt med en jonbytare eller omsätta saltet med en organisk bas. (b) När skyddsgruppen utgöres av en 2,2,2-trikloretoxikar- bonylgrupp eller en p-nitrobensyloxikarbonylgrupp, kan skyddsgruppen avlägsnas genom reduktion, särskilt behandling med zink i ättíksyra. (c) När skyddsgruppen är en kloracetylgrupp eller en tri- kloracetylgrupp, kan denna avlägsnas genom tillämpning av den metod som beskríves i den franska patentskriften 2 2H3 199. (d) När skyddsgruppen utgöres av en bensylgrupp, en dibensyl- grupp eller en bensyloxikarbonylgrupp, kan denna avläsnas genom katalytisk hydrering. l (e) När skyddsgruppen utgöres av en trifluoracetylgrupp, kan denna avlägsnas genom behandling i basiskt medium. (2) Skyddsgrupper för karboxigrupper kan avlägsnas enligt någon av följande metoder. (a) När skyddsgruppen utgöres av en t-butylgrupp, en p-metoxi- bensylgrupp eller en benshydrylgrupp, kan denna avlägsnas i surt 451 072 17 medium under de betingelser som ovan har angivits för avlägsnande av den aminoskyddande tritylgruppen. När det gäller benshydrylgruppen, kan man arbeta i närvaro av anisol. (b) När skyddsgruppen utgöres av en metoximetylgrupp, kan denna avlägsnas genom behandling i utspätt surt medium. (c) När skyddsgruppen utgöres av en p-nitrobensylgrupp, kan denna avlägsnas genom reduktion, särskilt behandling med zink i ät- tiksyra eller hydrogenolys.

Genom att arbeta på nedan beskrivet sätt kan man även framstäl- la föreningar med den allmänna formeln (3 S R"1 nu - , « (xxx11> o - N ,!- ca - ca - als I där B15 och n har de ovan angivna betydelserna, varvid, när n beteck- nar 0, föreningen föreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, varvid, när n betecknar 1, föreningen föreligger i form av 2-bicyk- lookten, och varvid substituenten på kolatomen i 3-ställningen av bicyklooktenen uppvisar E- eller Z-stereoisomerí, där R1" betecknar (al) en grupp med formeln II, där R6 har den ovan angivna betydelsen eller betecknar en väteatom, eller (bl) en azidoacetylgrupp, en cyanoacetylgrupp, en grupp med formeln VI, där Ar betecknar en fenyl- grupp substituerad med trifluormetyl-, cyano- eller nitrogrupper, varvid minst en av dessa substituenter är belägen i meta- eller para- ställning, en grupp med formel VIII, där Ar har den ovan angivna be- tydelsen och B betecknar en amino- azido-, cyano- eller karbamoyl- grupp, en 2-(3-sydnon)alkanoylgrupp, vars alkanoyldel innehåller 1-5 kolatomer, eller en grupp med formel XXII, och där R2" har samma be- tydelse som R2 eller RQO.

Man framställer först en 7-aminocefalosporin med den allmänna formeln I HZN _ ' (xxxnl) o=I :N l,:- ca - ca - R15 451 072 18 där R2", H15 och n har de ovan angivna betydelserna, och positionen av dubbelbindningen samt konfigurationen av substituenten i 3-ställ- ningen är desamma som har angivits för föreningennnd formel XXIV, genom att man avlägsnar gruppen R1' eller eventuellt samtidigt av- lägsnar grupperna R1' och Rpf från en förening med den allmänna formeln XXIV, där R1' har någon av de betydelser som har angivits under (a) i definitionen av symbolen R1 förutom att R1' icke kan betecknar en grupp med formel II, eller där R1' betecknar en 5- aminoadipoylgrupp, vars amino- och syragrupper är skyddade, eller betecknar en grupp med formel VI eller VII såsom har angivits under (b) i definitionen av symbolen R1, och där R2' har motsvarande, ovan angivna betydelser.

Skyddsgruppen R1' kan avlägsnas enligt vilken som helst känd metod för frigörande av en aminogrupp utan att resten av molekylen påverkas. Man kan särskilt nämnda följande metoder.

När R1' betecknar trityl, benshydryl, trikloracetyl, klorace- tyl, t-butoxikarbonyl, trikloretoxikarbonyl, bensyloxikarbnyl, p-metoxibensylkarbonyl eller p-nitrobensyloxikarbonyl, kan denna grupp avlägsnas enligt de metoder som ovan har angivits för fri- görande av aminogruppen i en förening med formel XXIV.

När R1' betecknar formyl, 2-klor-1,1-dimetyletoxikarbonyl, 2-cyano-1,1-dimetyletoxikarbonyl, 3,5-dimetoxibensyloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 2-(U-bifenylyl)isopropyloxikarbonyl, vinyl- oxikarbonyl, allyloxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl, o-nitrofenyl- tio eller p-nitrofenyltio, och när R1'NH- betecknar dimetylamino- metylenimino, 3,H-dimetoxibensylidenimino eller U-nitrobensyliden- imino, så kan skyddsgruppen avlägsnas genom hydrolys i surt medium.

När R1' betecknar 2,2,2-trikloretyl eller 2,2,2,-triklor- 1,1-dimetyletoxikarbonyl, kan skyddsgruppen avlägsnas genom behand- ling med zink i ättiksyra.

När R1' betecknar acetyl, bensoyl, fenylacetyl, fenoxiacetyl eller skyddad 5-aminoadipoyl, kan skyddsgruppen avlägsnas enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 758 800.

När Bl avlägsnas enligt den metod som har beskrivits av H. Berlachl Hlev.

Chim. Acta ÉQ (8), 3039 (1977).

När R1' betecknar p-nitrobensyloxikarbonyl, kan denna grupp ' betecknar trimetylsilyletoxikarbonyl, kan denna grupp avlägsnas genom hydrogenolys i närvaro av palladium.

Föreningarna med formel XXXII framställes därefter genom att en syra med den allmänna formeln m 451 072 19 R"1OH (XXXIV) där R1" har ovan angivna betydelse, eller ett reaktivt derivat av denna syra, omsättes med 7-aminocefalosporinen med formel XXXIII eller med en blandning av isomerer av denna förening. En framställd oxid reduceras därefter eventuellt, varefter skyddsgrupperna even- tuellt avlägsnas.' Reaktionen genomföres i analogi med den metod som ovan har beskrivits för framställning av en förening med formel XII utgående från föreningar med formlerna XIV och XV eller enligt de metoder som beskrives i den amerikanska patentskriften H 065 620.

I förekommande fall kan oxiden reduceras och skyddsgrupperna för aminogruppen och syragruppen avlägsnas under de betingelser som ovan har beskrivits för framställning av föreningen med formel XXIV.

(I) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där gruppen R icke innehåller någon substituent med formeln XXIc, kan framställas genom att en tiol med den allmänna formeln R-sfl (Xxxv) eller ett alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt därav, där gruppen B, som har någon av de betydelser som har angivits under (d) och (ß) ovan förutom att den icke kan innehålla en substituent med formel XXIc, eventuellt är skyddad, omsättes med ett cefalo- sporinderivat (eller en blandning av isomerer därav) med den all- O (:)n RIIII-NH _ I o= Ng-cn-ca-Rls r männa formeln (XDWI) m COOR 2 där n och B15 har de ovan angivna betydelserna, där R1"' har samma betydelse som RI" eller betecknar någon av de grupper som har an- givits under (b) i definitionen av symbolen R1, och där R2"' har någon av de motsvarande betydelser som har angivits för R2" eller R2. När n betecknar 1, reduceras därefter den erhållna sulfoxiden, varefter eventuellt skyddsgrupperna avlägsnas.

När man önskar erhålla en förening med formel XX, där gruppen R innehåller en formyl- eller acylalkylgrupp, använder man en tiol med formel XXXV, där gruppen R är skyddad i form av acetal (såsom anges med formlerna XXIa och XXIb). 451 072 20 När gruppen R i föreningen med formel XXXV kan störa reak- tionen, föredrager man att skydda denna grupp enligt vilken som helst känd metod som icke påverkar resten av molekylen.

När det gäller en amino- eller alkylaminogrupp, kan man såsom skyddsgrupp använda en sådan grupp som den ovan definierade gruppen R6.

När det gäller en karboxigrupp, kan man såsom skyddsgrupp använda en metoximetylgrupp, en p-butylgrupp, en benshydrylgrupp, en p-nitrobensylgrupp eller en p-metoxibensylgrupp.

När det gäller hydroxigrupper, kan dessa grupper skyddas med hjälp av tritylgrupper, tetrahydropyranylgrupper och 2-metoxi-2- propylgrupper. När det gäller 2,3-dihydroxipropylgrupper eller 1,3-dihydroxí-2-propylgrupper, kan dessa grupper även skyddas i form av cyklisk acetal såsom 2,2-dimetyl-U-dioxolanylmetylgrupper eller 2,2-dímetyl-5-dioxolanylgrupper.

När gruppen R i föreningen med formel XXXV innehåller en hydroxi-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylgrupp, föredrager man att använda en förening med formel XXXVI, där n betecknar 0.

När symbolen R1"' i föreningen med formel XXXVI betecknar en grupp med formel II, där R5 betecknar en väteatom, föredrager man att skydda oximen under de ovan beskrivna betingelserna.

Reaktionen mellan föreningen med formel XXXV och föreningen med formel XXXVI genomföres vänligen i närvaro av en bas, såsom en pyridin eller en tertiär organisk bas med formel XXXI. Man använ- der t.ex. diisopropyletylamin eller dietylfenylamín.

När man använder ett salt av tiolen med formel XXXV, är det icke nödvändigt att arbeta i närvaro av en sådan organisk bas som ovan har angivits.

Reaktionen genomförs lämpligen i ett organiskt lösningsmedel, såsom dímetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitríl, eller i en blandning av dessa lösningsmedel.

Reaktionen kan även genomföras i närvaro av ett alkalimetall- bikarbonat i ett sådant lösningsmedel som har angivits ovan, even- tuellt i närvaro av vatten. Reaktíonstemperaturen är mellan -20°C och reaktionsblandningens återflödestemperatur, varvid reaktions- temperaturen väljes som funktion av den använda tiolen. Beroende på den använda tiolen kan dessutom reaktionstiden variera mellan 5 minuter och H8 timmar.

Reaktionen genomföres eventuellt i kvävgasatmosfär. 451 072 21 När man önskar använda en 3-bicyklookten med formel XXXVI, där R1"' betecknar en grupp med formel II, använder man företrädesvis en dylik förening, där R2“' har en annan betydelse än väte.

Reduktionen av oxiden och avlägsnandet av skyddsgrupperna för aminen, syran och oximen genomföras enligt de ovan beskrivna metoderna.

Skyddsgrupperna för hydroxigruppen avlägsnas under de beting- , elser som ovan har beskrivits för avlägsnande av de oximskyddande grupperna, dvs. enligt någon av följande metoder. (a) Genom acidolys med t.ex. trifluorättiksyra, vattenhal- tig eller vattenfri myrsyra eller paratoluensulfonsyra, när skydds- gruppen är en tritylgrupp, en tetrahydropyranylgrupp, en 2,2-di- metyl-Ä-dioxolanylmetylgrupp eller en 2,2-dimetyl-5-dioxolanylgrupp.

När man använder vattenhaltig eller vattenfri myrsyra, kan frigö- randet av hydroxigrupper skyddade i form av cyklisk acetal åtminsto- ne delvis leda till bildning av motsvarande mono- eller diestrar av myrsyra, vilka vid behov kan separeras genom kromatografi. (b) Enligt den metod som beskrives i den belgiska patent- skriften 875 379, när skyddsgruppen är en 2-metoxi-2-propylgrupp.

När man önskar erhålla en förening med formel XX, där gruppen R innehåller en formyl- eller acylalkylgrupp, kan gruppen med for- mel XXIa eller XXIb avlägsnas enligt någon av följande metoder. (a) Skyddsgruppen kan avlägsnas med hjälp av en sulfonsyra (t.ex. metansulfonsyra eller p-toluensulfonsyra) i ett organiskt lösningsmedel (t.ex. acetonitril eller aceton), eventuellt i när- varo av vatten och eventuellt i närvaro av ett acetaliserbart rea- gens, såsom aceton, glyoxylsyra, bensaldehyd eller 2-oxopropansyra, vid en temperatur mellan 2000 och reaktionsblandningens âterflödes- temperatur. (b) När gruppen R är en 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H- triazin-3-ylgrupp, avlägsnas skyddsgruppen med hjälp av vattenhaltig myrsyra (företrädesvis innehållande mindre än 10% vatten), eventu- ellt i närvaro av kiseldioxíd och eventuellt genom transacetalise- ring i närvaro av ett sådant acetaliserbart reagens som ovan har angivits. I Tiolerna med formel XXXV, vilka kan användas i tautomer form, kan framställas genom tillämpning av någon av de nedan angivna meto- derna beroende på betydelsen av symbolen R.

När R betecknar en 3-pyridylgrupp: enligt den metod som har beskrivits av H.M. Wuest och E.H. Sakal, J. Am. Chem. Soc., 12, 1210 (1951). 451 D72 22j När R betecknar en 1-oxid-3-pyridylgrupp: enligt den metod som har beskrivits av B. Blank et al., J. Med. Chem. ll, 1065 (197N).

När R betecknar en 1-oxid-U-pyridylgrupp: enligt den metod som har beskrivits av R.A. Y. Jones et al., J. Chem. Soc. 2937 (1960).

När R betecknar en 3-pyridazinylgrupp substituerad med en al- kyl- eller metoxigrupp och eventuellt N-oxiderad: enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 787 635.

När R betecknar en 3-pyridazinylgrupp substituerad med en ami- nogrupp och eventuellt N-oxiderad: enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 579 291.

När R betecknar en 3-pyridazinylgrupp substituerad med en acylaminogrupp och eventuellt N-oxiderad: genom tillämpning av de metoder som har beskrivits av M. Kumagai och M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi, ëï 995 (1963) och av T. Horie och T. Ueda, Chem. Pharm.

Bull., _1_1, 111: (1963).

När R betecknar en tetrazololfl,5-bf-6-pyridazinylgrupp: enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 80U 251.

När R betecknar en 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 3-ylgrupp substituerad i 4-ställning eller en 2-alkyloxikarbonyl- 1,3,4-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning, varvid substituen- ten utgöres av en grupp R vald bland följande: (a) en allylgrupp eller en alkylgrupp innehållande 1-Ä kolatomer, vilken i sin tur eventuellt är substituerad med en alkyloxi-, alkyl- tio-, fenyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloxikarbonyl- eller 2-tiazolidinylgrupp; (b) en 2,3-dihydroxipropylgrupp eller en 1,3-dihydroxi-2-propyl- grupp (eventuellt skyddad i form av cyklisk acetafl; (c) en alkylgrupp innehållande 2-U kolatomer substituerad med en hydroxi-, karbamoyloxi-, dialkylamino-, alkylsulfinyl-, alkylsulfo- nyl-, alkylsulfonylamino- sulfamoylamino-, acylamino- (eventuellt substituerad), alkyloxikarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogrupp; (d) en grupp med formel XXIa eller XXIb; (e) en hydroxiiminoalkyl- eller alkyloxiaminoalkylgrupp:1 genom omsättning av ett alkyloxalat med en tiosemikarbazid med den allmänna formeln RV nu cs Nu-Nuz (ggxv 3) därlf har den ovan angivna betydelsen, i närvaro av ett alkalime- tallalkoholat, t.ex. natriumetylat, natriummetylat eller kalium- 451 072 23 t-butylat, varvid man tillämpar den metod som har beskrivits av M. Pesson och M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.

Det är icke absolut nödvändigt att rena den framställda före- ningen eller att frigöra de skyddade grupperna för användning av föreningen för framställning av föreningar med formel XX.

Tiosemikarbaziden med formel XXXVa kan framställas enligt någon av de metoder som har beskrivits av K.A. Jensen et al., Acta Chem. Scand., gg 1 (1968) eller genom tillämpning av den metod som har beskrivits av Y. Kazarov och J.Y. Potovskii Loklady Acad.

Nauk. SSSR låg, 82A (1966). När gruppen Pl' innehåller en amino- substituent, måste denna substituent skyddas.

Skyddandet av aminogruppen och frigörandet av skyddsgruppen genomföres enligt vanliga metoder som icke påverkar resten av mole- kylen. Såsom skyddsgrupp användes särskilt gruppen t-butoxikarbo- nyl, vilken kan avlägsnas genom sur hydrolys.

När R betecknar en 1,3,H-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning med en alkylgrupp, med en allylgrupp, med en alkyloxi- alkylgrupp, med en alkylgrupp innehållande 1-H kolatomer (substi- tuerad såsom har angivits under (a) ovan, dock ej med en 2-tiazo- lidinylgrupp),med en sådan grupp som har angivits under (c) ovan eller med en alkyloxiiminoalkylgrupp: genom tillämpning av någon av de metoder som har beskrivits av M. Pesson och M. Antoine, Bull.

Soc. Chim. France 1590 (1970).

När R betecknar en 1,3,ü-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning med en 2-tiazolidinylalkylgrupp eller med en hydroxi- iminoalkylgrupp: genom omsättning av cysuamin respektive hydroxyl- amin med en 1-dialkyloxialkyl-5-merkapto-1,3,H-triazol, vilken kan framställas genom tillämpning av den metod som har beskrivits av M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, lä, 11A9 (1955) utgående från en 4fdialkyloxialkyltiosemikarbazid.

När R betecknar en 1,3,U-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning med 2,3-dihydroxipropyl eller 1,3-dihydroxi-2-propyl (eventuellt skyddad i form av cyklisk acetal) eller med en grupp med formeln XXIa eller XXIb: genom tillämpning av den metod som har beskrivits av M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, l5,)11ü9 (1955)., När R betecknar en 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-tri- azin-3-ylgrupp substituterad i H-ställning, en 2-alkyloxikarbonyl- 1,3,A-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning eller en 1,3,Ä- triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning, varvid substituenten 451 072 Bh utgöres av en eventuellt substituerad acyloxialkylgrupp: genom acylering av 5,6-dioxo-U-hydroxialkyl-3-merkapto-1,ü,5,6-tetrahydro- 1,2,Ä-triazin, 2-alkyloxikarbonyl-1-hydroxialkyl-5-merkapto-1,3,U- triazol respektive 1-hydroxíalkyl-5-merkapto-1,3,ü-triazol, vars merkaptogrupp har skyddats i förväg, t.ex. enligt den metod som har beskrivits av C.G. Kruse et al,. Tet. Lett. 1725 (1976). Acylering- en genomföres enligt vilken som helst känd metod för acylering av en alkohol utan att resten av molekylen påverkas. Därefter frigöres merkaptogruppen i surt medium.

När R betecknar en 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin- 5-ylgrupp substituerad i H-ställning, en 2-alkyloxikarbonyl-1,3,Ä- triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning eller en 1,3,H-triazol- 5-ylgrupp substituerad i 1-ställning, varvid substituenten utgöres av aminoalkyl eller alkylamínoalkyl: genom frigörande av aminogruppen i motsvarande förening, skyddad t.ex. med en t-butoxikarbonylgrupp.

När R betecknar en 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,ü-tri- azin-3-ylgrupp substituerad i H-ställning, en 2-alkyloxikarbonyl-1,3,L triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning eller en 1,3,ü-triazol- 5-ylgrupp substituerad i 1-ställning, varvid substítuenten utgöres av sulfoaminoalkyl: utgående från motsvarande förening substituerad med en t-butoxikarbonylaminoalkylgrupp, varvid man arbetar i analo- gi med den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 8U7 237- _ När R betecknar en 1,ü-díalkyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-tri- azin-3-ylgrupp eller en 1-alkyl-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U- triazin-3-ylgrupp: enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 830 455.

När R betecknar en 2-alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,ü- triazin-3-ylgrupp eller en 1-alkyl-3-alkyloxikarbonyl-1,2,U-triazol- 5-ylgrupp: enligt den metod som har beskrivits av M. Pesson och M.

Antoine, C.R. Acad. Sci., Ser C. 267, 25, 1726 (1968).

När R betecknar en 1,2,3-triazol-5-ylgrupp: enligt den metod som beskrives i den franska patentskriften 2 215 9H2.

När R betecknar en 1,3,H-triazol-5-ylgrupp: enligt den metod som har beskrivits av M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Jap. lä, 11U9 (1955).

När R betecknar en 1,3,H-tiadiazol-5-ylgrupp, eventuellt sub- stituerad med en alkyl-, alkyloxi-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogrupp: enligt de metoder som beskrives i den belgiska patentskriften 830 821. 451 072 25 När R betecknar en 1,3,ü-tiadiazol-Sylgrupp substituerad med en hydroxialkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dialkylamino- alkylgrupp: enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 2 HH6 25H.

När R betecknar en 1,3,U-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en karboxialkylgrupp: genom tillämpning av den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 1 953 861.

När R betecknar en 1,3,U-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en trifluorgrupp: enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungs- schrift 2 162 575.

När R betecknar en 1,3,U-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en karboxigrupp: enligt den metod som beskrives i den japanska pa- tentpublikationen 77 H8666.

När R betecknar en 1,3,U-tiadiazol-5-ylgrupp substituterad med en acylaminoalkylgrupp: enligt den metod som beskrives i den japanska patentpublikationen 76 80857.

När R betecknar en 1,3,H-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en hydroxíalkyltiogrupp: genom tillämpning av den metod som har be- skrivits av G. Nannini, Arz. Forsch. gl, (2), 343 (1977).

När R betecknar en 1,2,U-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en alkyl- eller alkyloxigrupp: enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 2 806 226 eller den metod som beskrives i Chem. Ber. gg, 18U (1957).

När R betecknar en sådan 1,5,Å-oxadiazol-5-ylgrupp som anges under (8) (a) i definitionen av den allmänna formeln XX: genom till- lämplig av den metod som har beskrivits av E. Hoggarth, J. Chem.

Soc. U811 (1952).

När R betecknar en 2-oxazolylgrupp eller en H-alkyl-2-oxa- zolylgrupp: genom tillämpning av den metod som har beskrivits av C. Bradsher, J. Org. Chem. åš, 2079 (1967).

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp, eventuellt substítuerad i 1-ställning med en alkyl-, hydroxialkyl- eller fenylgrupp: enligt de metoder som beskrives i den belgiska patentskriften 830 821.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en alkyloxialkylgrupp: genom omsättning av natriumnñtrid med en isotiocyanatoalkyloxialkylförening, varvid man arbetar i ett organiskt lösningsmedel, såsom etanol, vid reaktionsblandningens återflödestemperatur.

Isotiocyanatoalkyloxialkylföreningen kan framställas genom tillämpning av den metod som har beskrivits av E. Schmidt et al., 451 072 26 Chem. Ber. 12 286 (19UO).

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en karboxialkylgrupp: enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 858 112.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-stäl1- ning med en sulfoalkylgrupp: enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 856 H98 eller den metod som har beskrivits av D.A. Berges et al., J. Het. Chem. lä, 981 (1978).

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en aminoalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkyl- grupp: genom tillämpning av den metod som beskrives i tysk Offen- legungsschrift 2 738 711.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalkyl- eller sulfoamino- alkylgrupp: enligt den metod som beskrives i den belgiska patent- skriften 856 636.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad med en acylaminoalkylgrupp eller betecknar en 1,3,ü-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en hydroxigrupp: enligt den metod som beskrives i den amerikanska patentskriften Ä 117 123.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en ureidoalkyl-, alkylureidoalkyl- eller dialkylureido~ alkylgrupp: utgående från motsvarande förening substituerad med en aminoalkylgrupp (vars merkaptogrupp har skyddats i förväg), varvid man genomför behandling med ett alkalímetallisotiocyanat, med ett alkylisocyanat eller med en dialkylkarbamoylhalogenid. Man frigör därefter merkaptogruppen under de betingelser som beskrives i den belgiska patentskriften 8Ä7 237.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en karboxialkylaminoalkylgrupp: enligt den metod som be- skrives i tysk Offenlegungsschrift 2 715 597.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en 2,3-dihydroxipropylgrupp: enligt den metod som beskrives i den amerikanska patentskriften H O6U 2U2.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en 1,3-dihydroxi-2-propylgrupp: genom omsättning av natrium- nitrid med ett (2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-5-yl)isotiocyanat, varef- ter eventuellt hydroxigrupperna frigöres.

När R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställ- ning med en sådan grupp med formeln XXIa som anges under (9) (e) i 451 072 27 definitionen av den allmänna formeln XX, eller med en grupp med formeln XXIb eller med en sådan grupp som anges under (9) (c) i de- finitionen av formeln XX: genom omsättning av natriumnitrid med motsvarande isotiocyanat i analogi med den metod som har beskrivits av T.E. Orth, J. Pharm. Sci. âg (9), 909 (1963). Om gruppen R -innehåller en hydroxi- eller hydroxiiminoalkylsubstituent, skyddas eventuellt alkoholen eller oximen, t.ex. med en tetrahydropyranyl- ETUPP- (II) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där gruppen R icke innehåller någon substituent med formeln XXIc, kan även framställas på följande sätt.

En tiol med formel XXXV (eller ett alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt därav) omsättes med en förening med formeln XXIV eller med en blandning av isomerer därav (definierad såsom har angivits för framställning av 7-aminocefalosporinen med formel XXXIII). När n betecknar 1, reduceras därefter eventuellt den er- hållna sulfoxiden, och skyddsgrupperna för gruppen R avlägsnas eventuellt. Man erhåller härvid en förening med den allmänna formeln 0 A n lvl-NH-Ü (xxxvix) 0 = N - CH = H - S / c x I COOR 2 där n har den ovan angivna betydelsen, där R1' och R2' har de be- tydelser som har angivits i samband med framställning av föreningen med formel XXXIII, och där R har motsvarande betydelser.

Reaktionen genomföres under de betingelser som ovan har an- givits för framställning av en förening med formel XX utgående från en förening med formel XXXVI och en tiol med formel XXXV.

Gruppen R i tiolen är i förekommande fall skyddad på ovan beskrivet sätt, och skyddsgrupperna kan avlägsnas under de ovan angivna betingelserna. Man föredrager emellertid att bibehålla skyddsgrupperna ända till dess att man erhållit den önskadelföre- ningen med formel XX.

Man framställer sedan en förening med den allmänna formeln 451 072 “'51 “f tf' Qß' 13' (xxxvuï) -CH=CH-SR C00R'2 där R, R2' och n har de ovan angivna betydelserna, genom att avlägs- na gruppen R1' från en förening med formeln XXXVII eller eventuellt samtidigt avlägsna skyddsgrupperna R1' och R2' från denna förening.

Man arbetar under de betingelser som ovan har angivits för framställning av en förening med formel XXXIII.

En 3-tiovinylcefalosporin med formeln XX, där R, B10 och B20 har de ovan angivna betydelserna, framställes därefter genom att en 7-aminocefalosporin med formeln XXXVIII acyleras med hjälp av en syra med den allmänna formeln -OH (XXXIX) där gruppen Rio, som har den ovan angivna betydelsen, eventuellt är skyddad, om den innehåller grupper som kan störa reaktionen, eller med hjälp av ett reaktivt derivat av denna syra. Reaktionen genomföres under de betingelser som ovan har angivits för framställ- ning av föreningar med formeln XII. När n betecknar 1, reduceras därefter den erhållna oxiden, och skyddsgrupperna avlägsnas.

De amino- eller alkylaminosubstituenter som kan förekomma i vissa grupper R bör skyddas, och man kan skydda de karboxi-, hydroxi-, formyl- eller acylalkylsubstituenter som ingår i grupperna R.

Införandet och avlägsnandet av skyddsgrupperna samt reduktione av oxiden genomföres under de ovan beskrivna betingelserna.

När gruppen R innehåller en hydroxi-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent, föredrager man att använda en förening med formel XXXVIII, där n betecknar 0.

(III) De 3-tiovinylcefalosporiner med formeln XX, där gruppen R icke innehåller någon substituent med formeln XXIc, kan äyen fram- ställas genom att en tioloester med den allmänna formeln R1"'-SR (XL) 451 072 29 där R1“' och R har de ovan angivna betydelserna (när gruppen R inne- håller en amino- eller alkylaminosubstituent, är denna skyddad; när gruppen R innehåller en hydroxi- eller karboxisubstituent, kan denna vara fri eller skyddad; när gruppen R innehåller en formyl- eller Iacylalkylsubstituent, är denna skyddad i form av acetal med formeln XXIa eller XXIb), omsättes med en 7-aminocefalosporin med den allmänna formeln XXXIII. När n betecknar 1, reduceras därefter den erhållna sulfoxiden, och i förekommande fall avlägsnas skyddsgrupper- na.

De grupper R1"', vilka innehåller en substituent som kan störa reaktionen, skyddas också i förväg. Detsamma gäller för oximen, när R1"' betecknar en grupp med formel II, där H5 betecknar en väte- atom.

Liksom vid de ovan beskrivna förfarandena föredrager man att använda en förening med formel XXXIII, där n betecknar 0, när grup- pen R innehåller en hydroxi-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsub- stituent.

Införandet och avlägsnandet av skyddsgrupperna genomföres under de ovan beskrivna betingelserna.

Reaktionen mellan tioloestern med formel XL och 7-amínocefalo- sporinen med formel XXXIII genomföres vanligen i närvaro av en syra- acceptor, såsom en organisk bas, särskilt i närvaro av en pyridin eller en tertiär organisk bas med formeln XXXI, företrädesvis tri- etylamin, N,N-díisopropyl-N-etylamin, dietylfenylamin eller N-metyl- morfolin.

Reaktionen genomförs lämpligen i ett organiskt lösningsmedel, såsom en amid (t.ex. dimetylformamid, dimetylacetamid), en eter (t. ex. tetrahydrofuran, dioxan), ett klorerat lösningsmedel (t.ex. kloroform, metylenkloríd), en keton (t.ex. aceton) eller en nitril (t.ex. acetonitril), eller i en blandning av dessa lösningsmedel.

Det är även möjligt att genomföra reaktionen i närvaro av ett al- kalimetallbikarbonat i något av de ovan angivna lösningsmedlen, eventuellt i närvaro av vatten.

Reaktionen genomföras vid en temperatur mellan -2000 och reaktionsblandningens återflödestemperatur. Reaktionen kan kven- tuellt genomföras i kvävgasatmosfär.

Reduktionen av S-oxiden genomföres under de ovan beskrivna betingelserna.

Tioloestrarna med formeln XL kan framställas genom att en syra (eller ett reaktívt derivat därav) med den allmänna formeln 451 072 KO Rí"'-GH (XXXIXa) omsättes med en tiol med formel XXXV (eller med ett alkalimetall- salt eller jordalkalimetallsalt av denna tiol). Skyddsgrupperna av- lägsnas därefter eventuellt..

I formeln XXXIXa betecknar symbolen R1"' en grupp med formeln II, där H5 har en annan betydelse än väte, eller R1"' har någon av de betydelser som har angivits under (b) i definitionen av symbolen R1.

Amino- eller alkylaminosubstituenter i grupperna R1"' eller R är skyddade, och hydroxi- eller karboxisubstituenter är antingen fria eller skyddade.

Dessutom är gruppen R skyddad i form av acetal, när man önskar framställa en förening med formel XX, där R innehåller en fcrmylgrupp.

Reaktionen genomföres under de betingelser som ovan har an- givits för framställning av en förening med formel XII utgående från en förening med formel XIV och en reaktiv ester med formeln XVI.

När man önskar erhålla en förening, där gruppen R innehåller en karboxi- eller sulfosubstituent, föredrager man att omsätta ett reaktivt derivat av syran R1"'0H med motsvarande tiol.

När man önskar erhålla en tioloester, där R1"' betecknar en sådan grupp med formel II som har angivits för symbolen B10, kan man avlägsna skyddsgruppen t-butoxikarbonyl i aminotiazolen genom behandling i vattenfritt surt medium. I detta fall erhåller man produkten antingen i form av salt eller i form av solvat med den använda syran. Man använder företrädesvis trífluorättiksyra och genomför reaktionen vid en temperatur mellan O och 20°C. Den oxim- skyddande tritylgruppen kan avlägsnas genom acidolys, t.ex. med hjälp av vattenfri trifluorättiksyra.

En hydroxiskyddande tritylgrupp i tioloestern kan i förekom- mande fall avlägsnas under de betingelser som ovan har angivits för frigörandet av oximen.

Det är lämpligt att avlägsna skyddsgrupperna först efter reaktionen mellan tioloestern och 7-aminocefalosporinen. I o 1 betecknar en grupp med formeln II enligt ovanstående definition, (IV) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där R förutom att R5 icke kan beteckna en vinylgrupp, och där gruppen R icke innehåller någon substituent med formeln XXIc, kan framstäl- las på följande sätt. 451 D72 31 (1) (a) En syrahalogenid med den allmänna formeln Ha1-CH2C0-fi- COHal' “Row (xLI) 5 där Hal och Hal' betecknar klor- eller bromatomer, och där H5' be- tecknar en alkyl- eller cyanometylgrupp, omsättes med en 7-aminoce- falosporin med formeln XXXVIII, varefter man eventuellt reducerar den erhållna sulfoxiden (när n betecknar 1) och avlägsnar skydds- grupperna.

Reaktionen genomföres vanligen i ett vattenhaltigt organiskt medium (t.ex. i en blandning av vatten och eter, såsom tetrahydro- furan eller dioxan), en blandning av vatten och keton (såsom aceton) eller en blandning av vatten och klorerat lösningsmedel (såsom klo- roform eller metylenklorid), i närvaro av ett alkaliskt kondensations- medel, såsom ett alkalimetallbikarbonat (t.ex. natriumbikarbonat), vid en temperatur mellan -HO och +U0°C.

Man kan även genomföra reaktionen i analogi med den metod som beskrives i den franska patentskriften 2 399 H18.

När gruppen R i 7-aminocefalosporinen innehåller en amino- eller alkylaminosubstituent, är denna skyddad, och när gruppen R innehåller en hydroxi-, karboxi-, formyl- eller acylalkylsubstituent, är denna antingen fri eller skyddad.

Införandet och avlägsnandet av skyddsgrupperna genomföres under de ovan beskrivna betingelserna. (b) Alternativt kan en förening med den allmänna formeln O fp» H61'CH2 CO CHZ CONH-W °=ü___N _c"=CH_sR (xL11) C 1 ÛORZ där R, R2',Hal och n har de ovan angivna betydelserna, omvandlas till en nitrosoförening i analogi med den metod som beskrives i den frans- ka patentskriften 2 399 H18. Man reducerar därefter eventuellt sulf- oxiden och avlägsnar skyddsgrupperna.

När gruppen R i föreningen med formel XLII innehåller en amino-, alkylamino- eller formylsubstituent, är denna skyddad, och när gruppen 451 072 32 R innehåller en hydroxi-, karboxi- eller acylalkylsubstituent, är den- na antingen fri eller skyddad. (2) En tiokarbamid med den allmänna formeln R'6NH-CS-NH2 (XLIII) där symbolen R6' har samma betydelse som R6 förutom att den icke kan beteckna kloracetyl eller trikloracetyl, eller där symbolen R6' betecknar en väteatom, omsättes med en förening med den allmänna for- 5% ual-cnzco fi-comu. / I-I (xLIv) N o= ...N -cnscu-sn Ibn f s meln CO0R'2 vilken förening har framställts såsom har angivits under (a) eller (b) ovan, och i vilken förening R5, R, R2' och n har de betydelser som ovan har angivits under avsnitt (IV) och Hal betecknar en klor- atom eller en bromatom. Vid behov reduceras därefter sulfoxiden och skyddsgrupperna avlägsnas.

Reaktionen genomföres vanligen i ett vattenhaltigt, organiskt eller vattenhaltigt organiskt medium, t.ex. i ett sådant lösningsme- del eller i en blandning av sådana lösningsmedel som alkoholer (t.ex. metanol, etanol), ketoner (t.ex. aceton), klorerade lösningsmedel (t.ex. kloroform, etylenklorid), nitriler (t.ex. acetonitril), ami- der (t.ex. dimetylformamid, dimetylacetamid), etrar (t.ex. tetrahyd- rofuran, dioxan), estrar (t.ex. etylacetat) och syror (t.ex. ättik- syra, myrsyra). Reaktionen kan eventuellt genomföras i närvaro av en bas, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, karbonater och sura karbonater av alkalimetaller, salter av karboxylsyror och alkalime- taller (t.ex. natríumformiat, natriumacetat) eller tertiära aminer (t.ex. trietylamin, trimetylamin eller pyridin). Reaktionstempera- turen är mellan -30 och +60°C.

När man önskar erhålla en förening med formeln XX, där gruppen R innehåller en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, kan denna vara skyddad i form av acetal såsom en grupp med formeln XXIa eller XXIb.

Reduktionen av sulfoxiden och avlägsnandet av skyddsgrupperna genomföras under de ovan beskrivna betingelserna. .är 451 072 35 Föreningarna med den allmänna formeln XLI kan framställas genom halogenering av en förening med den allmänna formeln Cli CO-C-COHaI' 3 I' (xLv) N x\on'5 där R5' och Hal' har de ovan angivna betingelserna. Man tillämpar härvid vilken som helst känd metod för framställning av halogenerade derivat utan att resten av molekylen påverkas.

När man önskar erhålla en förening med formel XLI där Hal be- tecknar en bromatom, genomföres halogeneringen med brom i närvaro av en sur katalysator, såsom bromvätesyra, klorvätesyra, en sulfonsyra (t.ex. metansulfonsyra, vattenfri p-toluensulfonsyra eller bensensul- fonsyra), eller i närvaro av ultraviolett ljus.

När man önskar erhålla en förening med formel XLI, där Hal betecknar en kloratom, genomföras halogeneringen med klor i närvaro av en sådan katalysator som har angivits ovan eller med sulfuryl- klorid.

Halogeneringen genomföras i ett organiskt lösningsmedel, såsom ett klorerat lösningsmedel (t.ex. metylenklorid, kloroform, kcltetra- klorid, dikloretan eller trikloretan) eller en eter (t.ex. etyleter eller dioxan) eller en blandning av dessa lösningsmedel, vid en tem- peratur mellan -MOOC och reaktionsblandningens återflödestemperatur.

Föreningarna med formel XLV kan framställas utgående från mot- svarande estrar enligt den metod som beskrives i den franska patent- skriften 2 11114 508.

Estrarna kan i sin tur framställas genom tillämpning av den metod som har beskrivits av R. Bucourt et al., Tetrahedron åfl, 2233 (1978).

Föreningarna med formel XLII kan framställas genom att en 7- aminocefalosporin med formel XXXVIII omsättes med en eventuellt in situ framställd förening med den allmänna formeln nal-cflz-cocuz-oo nal (xLvI) där Hal har den ovan angivna betydelsen. Reaktionen genomfönes under de betingelser som ovan har angivits för kondensation av en förening med formel XLI med en förening med formel XXXVIII eller i analogi med den metod som beskrives i den franska patentskriften 2 399 H18.

(V) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där R beteck- nar en 5,6-dioxo-1,H,5,6-tetrahyßro-1,2,U-triazin-3-ylgrupp substi- 451 072 34 tuerad i H-ställning, en 1,},ü-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1- ställning, eller en 2-alkyloxikarbonyl-1,3-triazol-5-ylgrupp substi- tuerad i 1-ställning, varvid substituenten utgöres av en alkylgrupp innehållande 2-U kolatomer substituerad med en karbamoyloxi- eller acyloxigrupp (vars acyldel eventuellt är substituerad med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogrupp), och där B10 och H20 har mot- svarande betydelser, vilka föreningar är funktionella derivat av de föreningar med formel XX, där R betecknar en grupp -Édalk'-OH vald bland 5,6-dioxo-U-hydroxialkyl-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,ü-triazin- 3-yl, 1-hydroxialkyl-1,3,Ä-triazol-5-yl och 2-alkyloxikarbony1-1- hydroxialkyl-1,3,3-triazol-5-yl, och E10 och B20 har de ovan angivna betydelserna, kan framställas utgående från en förening med den all- männa formeln (XX)' ).. / -cn=cH-s-® alk ' -OH lab-nn /sxx ll-C-CONH- ß GU XORS 0OR'2 där R5, R6, R2',CD-¿mJ4m1och n har de ovan angivna betydelserna, genom tillämpning av vilken som helst känd metod för framställning av en ester eller karbamat utgående från en alkohol utan att resten av molekylen påverkas. Vid behov reduceras därefter en erhållen sulfoxid, och skyddsgrupperna avlägsnas.

Förestringen genomföres vid en temperatur mellan -50°C och reaktionsblandningens återflödestemperatur, varvid man särskilt an- vänder anhydriden av syran (eller något annat reaktivt derivat, t.ex. en halogenid) och genomför förestringen i ett inert organiskt lösnings- medel, såsom en eter (t.ex. tetrahydrofuran), ett klorerat lösnings- medel (t.ex. metylenklorid) eller en blandning av dessa lösningsmedel, i närvaro av en kvävehaltig organisk bas, såsom pyridin, Ä-dimetyl- aminopyridin eller en tríalkylamin (t.ex. trietylamin),eller ett al- kaliskt kondensationsmedel (t.ex. natriumbikarbonat). I fördkommande fall reduceras därefter den erhållna S-oxiden, och skyddsgrupperna avlägsnas enligt de ovan beskrivna metoderna.

Framställningen av karbamat genomföras enligt vilken som helst känd metod som icke påverkar resten av molekylen. Såsom reagens användes särskilt klorsulfonylisocyanat eller trikloracetylisocyanat, 451 072 35 och reaktionen genomföres i ett inert, organiskt lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran eller acetonitril, vid en temperatur mellan -80 och +20°C. Därefter avlägsnas skyddsgrupperna.

(VI) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där symbolen R betecknar en 5,6-dioxo-1,2,U,6-tetrahydro-1,2,ü-triazin-3-ylgrupp substituerad i Ä-ställning, en 1,3,H-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning eller en 2-alkyloxikarbonyl-1,3,U-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1-ställning, varvid substítuenten utgöres av en alkyl- grupp innehållande 2-U kolatomer substituerad med en sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (vars acyldel even- tuellt är substituerad med en hydroxi-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogrupp), alkyloxikarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogrupp, eller där symbolen R betecknar en 1,3,U- tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en acylamino- eller acylamino- alkylgrupp, eller betecknar en 1,3,4-oxadiazol-5-ylgrupp substituerad med en acylaminoalkylgrupp, eller betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställning med en alkylgrupp innehållande 2-H kol- atomer substituerad med en acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogrupp, och där symbolerna Río och R2 ningar alla är funktionella derivat av motsvarande amin, kan fram- ställas utgående från en förening med den allmänna formeln O har de ovan angivna motsvarande betydelserna, vilka före- n s o 1:6 av :L l-cá-couu» / \ Om" *än o=.__N / -crwcn-s-A-Nnz 5 coorvz där R5, R6, R2' och n har de ovan angivna betydelserna, och där _Åš_NH betecknar en 5,6-dioxo-1,Ä,5,6-tetrahydro-1,2,M-triazin-3- ylgrupp substituerad i Ä-ställning, en 1,3,Ä-triazol-5-ylgrupp sub- stituerad i 1-ställning eller en 2-alkyloxikarbonyl-1,3,ü-triazo1- 5-ylgrupp substituerad i 1-ställning, varvid substituenten utgöres av en aminoalkylgrupp vars alkyldel innehåller 2-Ä kolatomer, eller be- tecknar en 1,3,U-tiadiazol-5-ylgrupp substituerad med en amíno- eller aminoalkylgrupp, eller betecknar en 1,3,U-oxadiazol-5-ylgrupp substi- tuerad med en aminoalkylgrupp, eller betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställning med en aminoalkylgrupp vars alkyldel inne- 451 072 C'\ 'j~ håller.2-5 kolatomer, genom tillämpning av vilken som helst känd metod för framställning av en amid, en sulfamid, ett karbamat eller en karb- amid utan att resten av molekylen påverkas. I förekommande fall re- duceras därefter sulfoxiden och avlägsnas skyddsgrupperna.

De föreningar, vilka innehåller en sulfo-, sulfonyl- eller sulfamoylgrupp, framställes företrädesvis utgående från en förening med formel XX", där n betecknar 0.

När man önskar framställa en förening, där gruppen R innehåller en amino- eller hydroxisubstituent, är det nödvändigt att skydda des- sa substituenter i det använda reagenset. Det är likaså nödvändigt att skydda oximen, när Rs betecknar en väteatom.

När man önskar framställa en förening med formel XX, där grup- pen R innehåller en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (substituerad eller osubstituerad), alkyloxikarbonylamino- eller di- alkylureidosubstituent, genomföres reaktionen lämpligen med hjälp av motsvarande klorsulfonylderivat, syraklorid, klorformiat respektive dialkylkarbamoylklorid under de betingelser som ovan har angivits för reaktionen mellan kloriden av syran med formel XV och 7-aminocefalo- sporinen med formel XIV.

När man önskar framställa en förening med formel XX, där grup- pen R innehåller en sulfoamino-, alkylsulfonylamino- eller acylamino- substituent (substituerad eller osubstituerad), kan man genomföra reaktionen med hjälp av motsvarande syraanhydrid under de betingelser som ovan har beskrivits för användning av föreningen med formel XV i form av anhydrid.

När man önskar erhålla en förening med formel XX, där gruppen R innehåller en eventuellt substituerad acylaminogrupp, är det även möjligt att genomföra reaktionen med motsvarande syra under de beting- elser som ovan har angivits för användning av syran med formel XV.

När man önskar erhålla en förening med formel XX, där gruppen R innehåller en ureido- eller alkylureidosubstituent, omsättes ett alkalimetallisocyanat respektive ett alkylisocyanat med motsvarande förening med formel XX" i ett vattenhaltigt organiskt eller organiskt medium (t.ex. tetrahydrofuran) vid en temperatur mellan -20 och +60°C.

Reduktionen av sulfoxiden och avlägsnandet av skyddsgnupperna genomföres enligt de ovan beskrivna metoderna.

(VII) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där R beteck- nar en 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgrupp substi- tuerad i 4-ställning, en 1,3,H-triazol-5-ylgrupp substituerad i 1- ställníng eller en 2-alkyloxikarbonyl-1,3,H-triazol-5-ylgrupp substi- šv 451 072 tuerad i 1-ställning, varvid substituenten utgöres av en 2-tiazoli- dinylalkylgrupp, av en grupp med formeln XXIc eller av en hydroxiimi- noalkyl- eller alkyloxiiminoalkylgrupp vars iminoalkyldel innehåller 1-5 kolatomer, eller där R betecknar en 5-tetrazolylgrupp substituerad i 1-ställning med en hydroxiiminoalkyl- eller alkyloxiiminoalkylgrupp vars iminoalkyldel innehåller 1-5 kolatomer,och där Río och Rao har motsvarande betydelser, vilka föreningar är additionsderivat av före- ningar med formel XX, där symbolen R betecknar någon av de ovan angiv- na heterocykliska grupperna substituerad med en formylalkylgrupp (el- ler dess hydratform), kan framställas utgående från en förening med den allmänna formeln R'-NH S 6 Y Û-fi-conu- /s\ (xx)"' N o= ß -cu=cu-s- - nucno ïons \/ E] a COOR' 2 där R5 och R2' har de ovan angivna betydelserna, där R6' har samma betydelse som R6 eller betecknar en väteatom, och där -E]-anUCHO betecknar en 5,6-dioxo-U-formylalkyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazín- 3-ylgrupp, en 1-formylalkyl-1,3,H-triazol-5-ylgrupp, en 2-alkyloxi- karbonyl-1-formylalkyl-1,3,H-triazol-5-ylgrupp eller en 1-formyl- alkyl-5-tetrazolylgrupp, varvid denna förening omsättes med cyste- amin, en alkohol, hydroxylamin respektive en alkyloxiamin enligt kända metoder för framställning av additionsderivat av karbonylgrup- per. Vid behov avlägsnas därefter skyddsgrupperna.

Reaktionen genomföres vanligen i ett organiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan 20°C och reaktionsblandningens återflödes- temperatur.

De organiska lösningsmedlen väljes som funktion av föreningar- nas löslighet. När man använder en förening med formel XX"', där R6' och R2' har andra betydelser än väte, använder man lämpligen så- dana lösningsmedel som tetrahydrofuran, acetonitril, alkoholer och ketoner. När man använder en förening med formel XX"', där Rë' och R2' betecknar väteatomer, genomföres reaktionen lämpligen i sådana lösningsmedel som pyridin, dimetylsulfoxid och dimetylformamid.

När man önskar framställa en förening med den allmänna formeln XX, där gruppen R innehåller en substituent med formel XXIc, genom- 451 072 58 föres reaktionen i surt medium.

(VIII) De 3-tiovinylcefalosporiner med formel XX, där R2° betecknar en grupp med formel V, där H9 och Río har de ovan angivna betydelserna, kan också framställas genom förestring av en förening med formeln XX, där RZO betecknar en väteatom och där aminogruppen har skyddats i förväg, varvid man tillämpar vilken som helst känd metod för framställning av en ester utgående från en syra utan att resten av molekylen påverkas.

Förestringen genomföras företrädesvis under de betingelser som ovan har angivits för framställning av föreningar med formeln XII eller XIV, där R2 betecknar en grupp med formel V.

De föreningar med formlerna XXIV, XXXII, XXXIII, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XLII och XLIV, där n betecknar 1, kan framställas genom oxidation av motsvarande föreningar, där n betecknar 0, enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 2 67176.

Isomererna av föreningarna med de allmänna formlerna I, XX, xxII, XXIII, xxIv, xxxII. xxxIII, xxxvI, xxXvII, xxxvïïï, xL, xLI, XLII, XLIV och XLV kan separeras genom kromatografi eller genom kris- tallisation.

De nya föreningarna enligt uppfinningen med formel I samt före- ningarna med formel XX kan eventuellt renas genom tillämpning av fysikaliska metoder, såsom kristallisation eller kromatografi.

De cefalosporinderivat med formel XX, där de olika symbolerna har de betydelser som har angivits under (N), samt farmaceutiskt god- tagbara salter därav, uppvisar mycket intressanta antibakteriella egenskaper. De uppvisar en anmärkningsvärd verkan såväl in vitro som in vivo mot både gram-positiva och gram-negativa bakterier.

In vitro är föreningarna med formel XX verksamma i en koncent- ration mellan 0,5 och 15 pg/cm3 mot stafylokockstammar känsliga för penicillin G (Staphylococcus aureus Smith), i en koncentration mellan 1 och 30 pg/cm; mot stafylokockstammar resistenta mot penicil- lin G (Staphylococcus aureus MB 9), i en koncentration mellan 0,001 och 1 pg/cm3 mot Escherichia coli, stam Monod, och i en koncentra- tion mellan 0,06 och 30 pg/cmš mot Klebsiella pneumoniae. Vissa av föreningarna med formel XX är dessutom verksamma i en koncentration 3 mot Proteus morganii och i en koncentration mellan 0,01 och 30 pg/cm mellan 0,1 och 30 pg/cm3 mot Enterobacter aerogenes.

In vivo har föreningarna med formel XX visat sig vara verksam- ma mot experimentellt framkallade bakterieinfektioner hos möss.

Föreningarna är därvid verksamma mot Staphylococcus aureus Smith 451 072 39 (känslig för penicillin G)_i en dos mellan 0,2 och 15 my/kg per dygn vid subkutan administrering, och mot Escherichia coli, stam Monod, i en dos mellan 0,001 och 10 mg/kg per dygn vid subkutan administre- ring. ' Vid subkutan administrering till möss uppvisar föreningarna med formel XX ett giftighetsvärde (DL50) av mellan 1,5 g/kg och mera än 2,5 g/kg.

De cefalosporínderivat med formel XX, där de olika symbolerna har de betydelser som har angivits under (ß),beskrives i den ameri- kanska patentskriften N 065 620, vilken anger att dessa föreningar uppvisar antibakteriella egenskaper eller är användbara såsom mellan- produkter för framställning av antibiotiska substanser.

Särskilt intressanta är de föreningar med formel I, där R1 har någon av de betydelser som har angivits under (a) eller betecknar en grupp med formeln VIII, eller där R1NH- betecknar en sådan cyklísk imidgrupp av en dikarboxylsyra som anges under (b), och där R2 har motsvarande betydelser, och där symbolerna R3 och Ru betecknar alkyi- grupper eller tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bund- na, bildar en mättad, 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp, vilken eventuellt innehåller en syreatom såsom ytterligare heteroatom.

Bland dessa föreningar föredrager man särskilt de föreningar med formel I, där (a) symbolen R1 betecknar en grupp med formel II (där R5 betecknar en alkyl- eller vinylgrupp och R6 betecknar en tritylgrupp), en tritylgrupp, en acylgrupp med formel III (där R? betecknar en alkylgrupp, eventuellt substituerad med en fenyl- eller fenoxigrupp, eller en fenylgrupp) eller en grupp med formel IV (där R8 betecknar en förgrenad, osubstituerad alkylgrupp eller en rak eller förgrenad alkylgrupp substituerad med en fenyl- eller nítro- fenylgrupp), Och symbolen R2 betecknar en pivakwloximetylgrupp, en benshydrylgrupp eller en p-nitrobensylgrupp; eller där (b) sym- bolen El betecknar en grupp med formel VIII, där Ar betecknar en fenylgrupp och B betecknar en aminogrupp skyddad med en alkyloxi- karbonylgrupp, eller där R1NH- betecknar en ftalimidogrupp, dch sym- bolen H2 betecknar en benshydrylgrupp eller en nitrobensylgrupp; och där symbolerna R3 och Ru betecknar alkylgrupper innehållande 1 eller 2 kolatomer eller tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en morfolinogrupp. 451 072 U0 -Särskilt föredrages följande föreningar: 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)~ 8-oxo-5-tia-1-azabícyklolfi.2.Q]-2-okten, form E; 2-benshydryloxíkarbony1-5-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino- 5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0j-2-okten, form E; 2-benshydryloxikarbonyl-5-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-fenylacet- amido-5-tia-1-azabicykloífi.2.Q]-2-okten, form E; 2-benshydryloxikarbonyl-7-Å?-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazo- lyl)acetamidq]-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- fU.2.0]-2-okten, syn-isomer, form E. I Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.

I exemplen benämnas föreningarna enligt Chemical Abstracts nomenklatur. Alla föreningarna enligt föreliggande uppfinning upp- visar den stereokemi som framgår av följande allmänna delformelz H \\ Exempel 1. Till en lösning av 0.U5 g kalium-t-butylat i 20 cmš vattenfri tetrahydrofuran sätter man under en atmosfär av torr kvävgas 0,85 g N,N,N'N'-tetrametylformamidiníumsulfat droppe för droppe på en tid av 1 minut. Reaktionsblandningen omröres under H5 minuter vid 25°C och värmes sedan till återflödeskokning. På en tid av 2 minuter tillsätter man en lösning av 0,96 g 2-benshydryl- oxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyk- lo¿Ä.2.Q]-2-okten i 20 cm3 vattenfri N,N-dimetylforamid, varefter den resulterande blandningen kokas under återflöde i 5 minuter.

Reaktionsblandningen hälles sedan i 250 cm3 niska lösningen tvättas med 2 x 100 cm3 destillerat vatten och med 2 x 100 cmš av en till hälften mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Efter avdunstning av etylacetat. Den orga- lösningsmedlet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000 erhåller man 1,05 g av en orangefärgad marängliknande produkt. I Produkten ger ett Rf-värde av 0,29 vid tunnskiktskromatogra- fi pâ silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Undersökning av produktens IR- och NMR-spektra visar att pro- dukten huvudsakligen utgöres av 2-benshydryloxíkarbonylü-t-butoxí- 451 072 H1 karbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[Ä.2.Q7- 2-okten (form E).

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3M30, 3550, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 15H0, 1505, 1095, 1u65, 1370,12u0, 940, 745, 600 cm'1.

Synligt UV-spektrum i etanol: A max = 390 nm 6 = 29000 (6 = 2.10'5 M) Mass-spektrum: molekyltopp 535; karakteristiska fragment: m/e = 378 och 379 (spjälkning av /Û-laktam).

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ü i ppm, J i Hz): 1,U8 (S, (CH3)3C-O-CO-, 9H) 2,89 (s, (CH3)2N-, 3,17 (AB, J = lä, -SCH2- cefem, 1H); 5,02 (d, J = U, 6-H, 1H)š 5,27 (dd, J = U och 9, 7-H, 1H); 5,60 (d, J = 9, -OCONH-, 1H); 6,71 (d, J = lä, -CH=CH-N-, 1H); 6,h9 (d, J = 10, -cH=cH-N: ,1H); 6,95 (s, -cH(c6H5)2, 1H); 7,2- 7,5 (massiv, aromatiska, 1OH). 2~benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten kan framställas på följande sätt.

Till en lösning av 188,6 g 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi- 3-mety1-8-ox6-5-t1a-1-azabicykloíh.2.0]-2-okcen 1 2100 cm3 nitril sätter man droppe för droppe på en tid av H5 minuter och vid aCêtO' en temperatur mellan 25 och 3000 en lösning av 116,5 g difenyldi- azometan i 800 cm3 acetonitril. Reaktionsblandningen omröres under 16 timmar vid 22°C och koncentreras sedan till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid HOOC. återstoden löses i 2 liter etyl- acetat, och den erhållna lösningen tvättas med 700 cm; 2N saltsyra, med 700 cm3 av en mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och med 700 cmš av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Lösningen tor- kas sedan över natriumsulfat, behandlas med avfärgningskol och filt- reras samt koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid UOOC. Återstoden löses i 600 cm3 kokande etylacetat. Till den erhållna lösningen sätter man 1 liter cyklohexan. Den resulte- rande blandningen kokas under återflöde och får sedan svalna. De bildade kristallerna avskiljes genom filtrering, tvättas med 3 x 250 cmš dietyleter och torkas. Man erhåller härvid 191 g 2-benshydryl- oxikarbonyl-7-t-butoxikarbony1amino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabi- cyklo[U.2.Q]-2-okten i form avwdtakristaller med en smältpunkt av 17900. Genom koncentrering av moderlutarna till en volym av 500 cm utvinnes ytterligare 32,6 g produkt med en smältpunkt av 17800. 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-3-mety1-8-oxo-5-tia-1-aza- bicykloÃä.2.Q]-2-okten kan framställas på följande sätt. 451 072 U2 -371 g 7-amino-2-dikarboxi-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- [¶.2.Q]-2-okten löses i en lösning av 307 g natriumbikarbonat i en blandning av 2 liter destillerat vatten och 2 liter dioxan. På en tid av 10 minuter tillsättes en lösning av H21 g di-t-butylkarbonat i 2 liter dioxan. Den resulterande reaktionsblandningen omröres vid 25°C under H8 timmar. Den härvid erhållna suspensionen koncentre- ras under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 50°C till en volym av ca 2 liter. Man späder därefter med 1 liter etylacetat och 2 liter des- tillerat vatten. Vattenfasen dekanteras, tvättas med 500 cm3 etyl- acetat och surgöres till pH 2 med 6N saltsyra i närvaro av 1500 cm3 etylacetat. Vattenfasen extraheras två gånger med 1 liter etylace- tat. De organiska faserna förenas, tvättas två gånger med 250 cmš mättad natriumkloridlösning och torkas över natriumsulfat. Efter filtrering avdunstas lösningsmedlet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 5o°c. Man erhåller- härvid 1486 g 7-1:-bucoxikarbonyiamino-z- karboxi-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten i form av gula kristaller, vilka smälter vid 19000 under sönderdelning.

Exempel 2. Man löser 90,5 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-but- oxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.0]-2-okten i 400 cm; vattenfri N,N-dimetylformamid. Den erhållna lösningen värmes vid 80°C i kvävgasatmosfär. Man tillsätter snabbt en lösning av 36,1 g bis-dimetylamino-t-butoximetan i 60 cm3 vattenfri N,N-di- metylformamid, vilken lösning har förvärmts till 80°C. Den resulte- rande blandningen hålles vid 80°C under 5 minuter och hälles sedan i 3 liter etylacetat. Efter tillsättning av 1 liter destillerat vatten dekanteras den organiska fasen, varpå den tvättas med N x 1 liter destillerat vatten, torkas över natriumsulfat och filtreras i närvaro av avfärgningskol. Filtratet koncentreras till torrhet un- der förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000, varvid man erhåller 101 g produkt i form av en orangefärgad marängliknande massa. Denna pro- dukt är identisk med den i exempel 1 framställda produkten.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,29 vid tunnskiktskromatogra- fi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Exempel 3. Till en lösning av 0,ü8 g 2-benshydryloxiflarbonyl- 7-t-butoxikarbonylamino-3-metylen-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q2- oktan i 25 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid sätter man 0,38 g bis- dimetylamino-t-butoximetan. Den resulterande reaktionsblandningen hålles vid 25°C under förminskat tryck (H00 mm Hg) under 15 minuter.

H3 Blandningen utspädes sedan med 200 cm; x 300 cm3 av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Den organiska etylacetat och tvättas med 1 fasen dekanteras, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och koncent- reras till torrhet under förminskat tryck (20 mmHg) vid 3000. Man erhåller härvid 0,H1 g produkt i form av en orangefärgad maränglik- nande massa. Denna produkt är identisk med den i exempel 1 fram- ställda produkten. 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-metylen-8- oxo-5-tia-1-azabicyklo[W.2.Q7oktan kan framställas på följande sätt. 21,2 g 2-karboci-7-t-butoxikarbonylamino-3-metylen-8-oxo-5- tia-1-azabicykloffl.2.0]oktan förestras med 11,2 g difenyldiazometan på samma sätt som beskrives i exempel 1. Man erhåller härvid 18,35 g 2-benshydryloxikarbony1-7-t-butoxikarbonylamino-3-metylen-8-oxo-5- tia-1-azabicyklo[fl.2.Q]oktan i form av vita kristaller, vilka smälter vid 135-13700 efter omkristallisering i etylacetat. 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-3-metylen-8-oxo-5-tia-1- azabicykloŶ.2.0]oktan kan framställas genom elektrokemisk reduktion av 10 g 3-acetoximetyl-7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-8-oxo-5- tia-1-azabicykloffl.2.0]-2-okten enligt den metod som beskrives i den japanska patentpublikationen 20 901/71. Man erhåller härvid 6 g 7-t-butoxíkarbonylamino-2-karboxi-3-metylen-8-oxo-5-tia-1-azabi- cykloÄN.2.0]oktan i form av en beigfärgad marängliknande produkt.

Efter omkristallíseríng i acetonítril smälter produkten vid 18000 under sönderdelníng. 3-acetoximetyl-7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-8-oxo-5- tia-1-azabícyklofä.2.Q]-2-okten kan framställas utgående från 13,1 g 3-acetoximetyl-7-amino-2-karboxi-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2- okten enligt den metod som beskrives i exempel 1. Man erhåller här- vid 11,8 g 3-acetoximetyl-7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-8-oxo- 5-tia-1-azabicyklo[fi.2.0]-2-okten i form av en gräddfärgad maräng- liknande produkt.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,5ü vid tunnskiktskromatogra- fi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, aceton, vatten och ättiksyra i volymförhållandet 60:20:2:2 såsom eluerings- medel. 1 Exempel 4. En lösning av 1,0 g 2-benshydryloxikarbonyl-7- t-butoxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.07-5' okten í 100 cmš vattenfri N,N-dimetylformamid värmes vid 8000 i kvävgasatmosfär. Till denna lösning sättes snabbt 0,86 cmš bis- dimetylamino-t-butoxiketan. Den resulterande blandningen hålles vid 451 072 uu 8000 under 5 minuter och hälles sedan i 50 cm3 etylacetat. Efter tillsättning av 25 cm3 fasen, varpå den tvättas med U x 25 cm; destillerat vatten, torkas destillerat vatten dekanteras den organiska över magnesiumsulfat och filtreras. Filtratet koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Man erhåller härvid 1,10 g av en orangefärgad marängliknande produkt, vars IR- och nMR-spektra visar att den huvudsakligen utgöres av 2-benshyd- ryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8- ox-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (form E). 2-benshydryloxikarbonyl-7-t.butoxikarbonylamino-3-mety1-8- oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.0]-3-okten kan framställas genom förest- ring av 3,2 g 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-3-metyl-8-oxo-5-tia- 1-azablcyklo¿h.2.Q]-3-akten med 2,1 g difenyldiazometan enligt den metod som beskrives i exempel 1. Efter omkristallisering av produk- ten i en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 90:10 erhåller man 2,3 g 2-benshydryloxikarbonyl-7- t-butoxikarbonyl- amino-3-metyl-8Foxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2,0]-3-okten i form av vita kristaller med en smältpunkt av 161°c. 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-aza- bicykloŶ.2.0]-3-okten kan framställas genom omvandling av 8,28 g 7-t-butoxikarbonylamino-2-metoxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-aza- bicyklo[W.2.0]-2-okten enligt den metod som har beskrivits av R.B.

Morin et al., J. Amer. Chem. Soc. 21L§),1UO1 (1969).

Man erhåller härvid 5,U g 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi- 3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[W.2.0]-3-okten. Efter omkristalli- sering i etylacetat smälter produkten vid 20000 under sönderdelning.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,59 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, aceton, vatten och myrsyra i volymförhâllandet 60:20:1:1 såsom elueringsme- del. 7-t-butoxikarbonylamino-2-metoxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklo[W.2.0]-2-okten kan framställas genom förestring av 16,7 g 7-t-butoxikarbonylamino-2-karboxi-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- Åfl.2.0]-2-okten (beskrives i exempel 1) med en eterlösning av diazo- metan enligt den metod som har beskrivits av R.B. Morin et al., J. Amer. Chem. Soc. Qííâ), 1ü01 (1969). Man erhåller härvid 7-t- butoxikarbonylamino-2-metoxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia~1-azabi- cykloÄfi.2.Q]-2-okten i form av vita kristaller med en smältpunkt av 1u8°c. 451 072 H5 Produkten ger ett Rf-värde av 0,H5 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhâllandet 60:U0 såsom elueringsmedel.

Exempel 5. En lösning av U,8 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t- butoxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten 5 i en blandning av 25 cmš vattenfri tetrahydrofuran och 25 cm vat- tenfri N,N-dimetylformamid värmes vid 8000 i kvävgasatmosfär. Man tillsätter snabbt 3,1 cm3 bis-dimetylamino-t-butoximetan. Reaktions- blandningen hålles vid 80°C under 10 minuter och hälles sedan i H00 cmš etylacetat. Efter tillsättning av 100 cmš destillerat vatten 3 dekanteras den organiska fasen, tvättas tre gånger med 100 cm des- tillerat vatten och sedan med 100 cm3 mättad natriumkloridlösning och torkas över magnesiumsulfat. Etylacetatet avdunstas under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Man erhåller härvid 5,55 E Dro- dukt i form av en orangefärgad marängliknande massa. Denna produkt är identisk med den i exempel 1 framställda produkten.

Exempel 6. Man löser H,8 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-but- oxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten i 50 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid och värmer den erhållna lösning- en vid 80°C i en atmosfär av torr kvävgas. Man tillsätter en lös- ning av 2,92 g bis-dimetylaminoetoximetan i 10 cm3 vattenfri N,N- dimetylformamid. Reaktionsblandningens temperatur inställes på 8000 och hålles på detta värde under HO minuter. Reaktionsblandningen utspädes sedan med 200 cm3 etylacetat, varpå den erhållna blandning- en tvättas med 3 x 100 cm3 destillerat vatten ochmed med 100 cm3 av en mättad natriumkloridlösning. Den organiska fasen dekanteras, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under rörminskat tryck (20 mm Hg) vid 3o°c. Man erhåller härvid 5,15 g produkt i form av en orangefärgad marängliknande massa. Den- na produkt är identisk med den i exempel 1 framställda produkten.

Exempel 7. Till en lösning av 2,U g 2-benshydryloxikarbonyl- 7-t-butoxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q7-2- okten i 12 cm5 vattenfri N,N-dimetylformamid sätter man vid 2500 i en atmosfär av torr kvävgas en lösning av dimetoxidimetylamino- metan i 12 cmš vattenfri N,N-dimetylformamid. Reaktionsblandningen värmes vid 8000 under 3 timmar och 20 minuter och hälles sedan i en blandning av 150 cm5 etylacetat och 150 cmš destillerat vatten. Vat- tenfasen dekanteras och extraheras med 100 cm3 etylacetat. De orga- niska lösningarna förenas, tvättas två gånger med 100 cm3 destillerat vatten, torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Efter avdunst- 451 072 us ning av lösningsmedlet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000 erhålles 2,7 g av en marängliknande produkt. Med hjälp av tunnskikts- kromatografi på silikagel (eluering med en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 60:Ä0) och IR-spektrum visas att produkten huvudsakligen består av 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-but- oxikarbonylamino-}-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- finaoj-z-okten (form E).

Exempel 8. Man behandlar 1,7 g 7-t-butoxikarbonylamino-2- metoxikarbonyleš-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklojï.2.0]-2-okten (be- skrives i exempel H) med 1,7H g bis-dimetylamino-t-butoximetan i 15 cm: vattenfri N,N-dimetylformamid enligt den metod som beskríves i exempel 2. Man erhåller härvid 1,7 g av en orangefärgad maränglik- nande produkt. Med hjälp av IR- och NMR-spektra visas att produkten huvudsakligen utgöres av 7-t-butoxikarbonylamino-3-(2-dimetylamíno- vinyl)-2-metoxikarbonyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklojfl.2.0]-2-okten (form E).

Produktens IR-spektrum (CHClâ) uppvisar karakteristiska band vid 2800, 1760, 1710, 1690, 1610 cm 1.

NMR-protonspektrum (karakteristiska signaler från E-ísomeren av 2-bicyklooktenen (350 MHz, DCDl3,Ü'i ppm, J i Hz): 1,U9 (s, 9H, (CH3)3CO-); 2,96 (S, 6H, (CH3)2N-CH=CH-); 3,76 (s, BH, -c02cH3); 6,57 (d, J = 11:, 1H, -cH=cH-N:); 6,87 (d, J = 111, 1H, -cH=cH-N<).

Exempel 9. Man arbetar på samma sätt som i exempel 2 men ut- går från en lösning av 1 g 7-t-butoxikarbonylamino-5-metyl-8-oxo-2- pivaloyloximetoxikarbonyl-5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q]-2-okten i 10 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid och 0,8 g bis-dimetylamino-t-butoxi- metan. Man erhåller 0,75 g oren produkt i form av en brun maräng- liknande massa. Produktens IR- och NMR-spektra visar att produkten huvudsakligen består av 7-t-butoxikarbonylamino-3-(2-dimetylamino- vinyl)-8-oxo-2-pivaloyloximetoxikarbonyl-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.Q]- 2-okten (blandning av formerna Z och E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,36 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacetat såsom elueringsmedel. | Produktens IR-spektrum (CHCl3) uppvisar karakteristiska band vid 2810, 1770, 1760, 1720, 1705, 1615 cnfl.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,Cf i ppm, J i Hz): 3,0 (bred s, (CH3)2N-CH=CH-), Z- och E-isomerer; 3,1U och 3,35 (AB, J = lü, -S-CH2-cefem, isomer E), 5,06 (d, J = U, 6-H, isomer E); 451 072 U? 5,13 (d, J = H, 6-H, isomer Z); 5,25-5,ü (massiv, 7-H och -CONH-, Z- och E-isomerer) 5,7-6,0 (2 AB, -COECHZOCO-, Z- och E-isomerer); 6,52 (d, J = 1U, -CH=CH%¶(, isomer E); 6,92 (d, J = lä, -CH=CH4¶(, isomer E), 6,2H (d, J = 6,5, -CH=CH-N( , isomer Z); 6,72 (d, J = 6,5 -CH=CH-Nå ,isomer Z). t-butoxikarbonylamino-5-metyl-8-oxo-2-pivaloyloximetoxikarbonyl-5- tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten kan framställas enigt den metod som beskrives i exempel 1. Utgånede från 6,5 g tosylat av 7-amino-5- metyl-8-oxo-2-pivaloyloximetoxíkarbonyl-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]- 2-okten erhåller man U,6 g 7-t-butoxikarbonylamino-5-metyl-8-oxo-2- pivaloyloximetoxikarbonyl-5-tia-1-azabicyklofifi.2.0]-2-okten i form av en olja, vilken kristalliserar långsamt (smältpunkt = 9700).

Tosylatet av 7-amino-3-metyl-8-oxo-2-pivaloyloximetoxikarbonyl-5- tia-1-azabicyklolfl.2.0Y-2-okten kan framställas genom tillämpning av den metod som har beskrivits av M. Ogura et al., Chem. Pharm. Bull., ÉÉLQ), 1688 (1978).

Exempel 10. 1,5 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7- ftalimido-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q7-2-okten behandlas i kvävgasatmos- fär med 0,71 g dimetoxidimetylaminometan i 15 cmš vattenfri N,N- dimetylformamid enligt den metod som beskrives i exempel 7. Han er- håller härvid 1,6 g oren produkt, vilken huvudsakligen innehåller 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-ftalimído- 5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (form E). Produkten utgöres av en orangefärgad marängliknande massa.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,H2 vid tunnskíktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklo- hexan och etylacetat såsom elueringsmedel. Utgångsföreningen ger under samma betingelser ett Rf-värde av 0,70.

Produktens IR-spektrum (CHCl3) uppvisar karakteristiska band vid 2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620, 605 cm_1.

NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl3,U_ i ppm, J i Hz): 2,9 (S, 6H, (cH3)2N-); 3,52 (AB, J = 1u, 2H, -s-CH,-cefem); 5,26 (d, J = 5, 1H, 6-H); 6,8 (a, J = 8, 114, -cH=cH-N<); 6,98 (s, 1H, (C6H5)2CH-O-); 7,2-7,8 (massiv, 11H, (C6H5)2CH- + -CH=CH-N 1); 7,8-8 (massiv, HH, aromatiskazftalimido). 1 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-ftalimido-5~tia-1-aza- bicyklo[N.2.Q]-2-okten kan framställas enligt den metod som beskrives i den japanska patentpublikationen 72 22829.

Exempel 11. 1,5 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7- ftalimido-5-tia-1-azabicyklo¿P.2.0j-2-okten behandlas med 1,2 g 451 072 H8 3 på samma sätt som beskrives i exempel 2. Man erhåller härvid 1,6 g bis-dimetylamino-t-butoximetan i 13 cm vattenfri N,N-dimetylformamid oren produkt i form av en orangefärgad marängliknande massa. Denna produkt är identisk med den i exempel 10 framställda produkten.

Exempel 12. En lösning av 6,1ü g 2-benshydryloxikarbonyl-7- (D-&-t-butoxikarbonylaminofenylacetamido)-3-metyl-8-oxo-5-tia-1- azabicyklo[fi.2.Q]-2-okten i 90 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid behandlas vid 8000 i kvävgasatmosfär med 3,U9 g bis-dimetylamino-t- butoximetan i 30 cm3 N,N-dimetylacetamid. Genom att arbeta på samma sätt som beskrives i exempel 2 erhåller man 6,27 g av en brun maräng- liknande produkt, vilken huvudsakligen består av 2-benshydryloxi- karbonyl-7-(D-4-t-butoxikarbonylaminofenylacetamido)-3-(2-dimetyl- aminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,33 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklo- hexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 5420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690, 1610 cm'1. 2-benshydryloxikarbonyl-7-(D-N-drbutoxíkarbonylaminofeny1- acetamido)-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[Ä.2.Q]-2-okten kan fram- ställas enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 2 333 256.

Exempel 13. En lösning av 6,13 g 2-benshydryloxikarbonyl-7- (D-ü-t-butoxikarbonylaminofenylacetamido)-3-metyl-8-oxo-5-tia-1- azabicykloĶ.2.Qj-2-okten i 50 cm; vattenfri N,N-dimetylformamid värmes vid 80°C i en atmosfär av torr kvävgas. Man tillsätter snabbt 3 vattenfri en lösning av 2,92 g bis-dimetylaminoetoximetan i 5 cm N,N-dimetylformamíd. Reaktionsblandningen hålles vid 80°C under 3 etylacetat och 100 cm3 destillerat vatten. Den organiska fasen dekanteras, tvättas två 3 destillerat vatten och med 150 cm3 38 minuter och utspädes sedan med 200 cm gånger med 100 cm mättad natrium- kloridlösning, torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Etylace- tatet avdunstas under vakuum (20 mm Hg) vid 3000. Man erhåller här- vid 6 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-(D-ü'-t-butoxikarbonylaminofenyl- acetamido)-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶L2.02- 2-okten (form E). Denna produkt har identiskt samma egenskaper som den i exempel 12 framställda produkten.

Exempel lä. Man arbetar på samma sätt som i exempel 3 men ut- går från 1,83 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-(D-0(-t-butoxikarbonylamino- fenylacetamido)-3-metylen-8-oxo-5-tia-1-azabicyklofifl.2.Q]-oktan. Man 451 072 49 erhåller härvid 1,8U g 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovi- nyl)-7-(D-Q-t-butoxikarbonylaminofenylacetamído)-8-oxo-5-tia-1- azabicyklo[U.2.Q]-2-okten (form E) i form av en orangefärgad maräng- liknande produkt. Denna produkt har identiskt samma egenskaper som den i exempel 12 framställda produkten. 2-benshydryloxikarbonyl-7-(D-X-t-butoxikarbonylaminofenyl- acetamido)-3-metylen-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.0]oktan kan fram- ställas enligt den metod som har beskrivits av R. Scartazzini et al., Helv. Chim. Acta, ål 1919 (197Ä).

Exempel 15. En lösning av 17 g 3-metyl-2-(U-nitrobensyloxi- karbonyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-1-azabicyklo[Ä.2.0]-2- okten i 100 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid värmes vid 8000 i en atmosfär av torr kvävgas. Lösningen behandlas med 10,8 cm3 dimetylamino-t-butoximetan under 1 minut vid 80°C. Reaktionsbland- ningen utspädes därefter med N00 cm3 etylacetat och 250 cmš destil- lerat vatten. Den organiska fasen dekanteras, tvättas med 2 x 250 cm destillerat vatten och med 250 cmš av en mättad vattenlösning av nat- bis- 3 riumklorid, torkas och filtreras. Lösningsmedlet avdunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Den härvid erhållna återsto- den löses i 50 cm; metylenklorid, och den resulterande lösningen häl- les droppe för droppe i 1600 cmš isopropyleter. Den bildade fäll- ningen avfiltreras, tvättas med N x 100 cm5 isopropyleter och torkas under förminskat tryck (10 mm Hg) vid 25°C. Man erhåller härvid 8,6 g av ett oduafärgat pulver, vars IR- och NMR-spektra visar att det huvudsakligen består av 3-(2-dimetylaminovinyl)-2-(ü-nitrobensyl- oxikarbonyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-1-azabicyklo[Ä.2.Q]-2- okten (form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet-ü0:60 såsom elueringsmedel.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,flr i ppm, J i Hz): 2,97 (S, 6H, -N(CH3)2); 3,23 (AB, J = 15, 2H, -SCH2-); U,62 (S, ÉH, C6H5OCH2CO-); 5,15 (d, J = Ä,5, 1H, 6-H); 5,31 (AB, J = lä, ZH, -CO2CH2C6HuNO2); 5,Ä6 (dd, J = Ä,5 och 10, 1H, 7-H); 6,55 Och 6,9 (za, J = 1A, -cH=cH-N ); 6,97 (d, 2H ørto i c6H5o-); 7,03 (0, 1H para i C6H5O-); 7,3 (t, 2H meta i C6H5O-); 7,6 och 8,2 (2d, 2x2H, N02-cónu-). 3-metyl-2-(U-nitrobensyloxikarbonyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido- 5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten kan framställas enligt den metod som har beskrivits av E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press New-York och London (1972) p. 670. 451 072 50 Exempel 16. En lösning av 5,8 g 3-metyl-2-(U-nitrobensyloxi- karbonyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten i 50 cmš vattenfri N,N-dimetylformamid värmes vid 80°C i en atmosfär av torr kvävgas. Man tillsätter en lösning av 2,8 g dimetoxidimetyl- aminometan i 20 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid och hålles den resulterande blandningens temperatur vid 8000 under 2 timmar. Ef- ter tíllsättning av 5 cmš trietylamin omröres reaktionsblandningen under ytterligare 30 minuter vid 8000, varefter den hälles i 300 cm3 3 till hälften mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över mag- etylacetat. Den organiska lösningen tvättas med U x 300 cm av en nesiumsulfat i närvaro av avfärgningskol och filtreras. Lösnings- medlet avdunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 30°C, varvid man erhåller 6,05 g av en gummiartad produkt.

En lösning av 5 g av den ovan erhållna produkten i 25 cm3 metylenklorid sättes droppe för droppe till 800 cmš isopropyleter.

Den utfällda produkten avfiltreras, tvättas med 2 x 100 cmñ iso- propyleter och torkas i en exsickator under förminskat tryck (10 mm Hg) vid 2500. Man erhåller härvid 3,7 g produkt i form av ett ockra- färgat pulver. Med hjälp av NMR- och IR-spektra visas att produkten består av en blandning av isomerer. Produkten kromatograferas på H00 g silikagel (partikelstorlek 0,03-0,63 mm; kolonndiameter 6 cm; kolonnhöjd 30 cm) under ett kvävgastryck av H0 kPa. Man erhåller härvid ett renat prov av 3-(2-dimetylaminvinyl)-2-(H-nitrobensyloxi- karbonyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-_ okten (form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,26 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 13145, 12140 om”.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,Cf i ppm, J i Hz): 2,97 (s, -N(CH3)2, 6H); 3,23 (AB, J = 15, -S-CH2-cefem, 2H); U,62 (s, C6H5O-CH2-CO-, 2H); 5,15 (d, J = U,5, 6H, 1H); 5,31 (AB, J = lü, p-N02C6HuCHOCO-, 2H); 5,U6 (dd, J = U,5 och 10, 7-H, 1H); 6,55 och 6,9 (2d, J = lü, 2H trans-etyleniska, 2H); ÃT6,97 (d, orflo, 2H); 7,03 (t, para, un; 7,30 (d, mata 2H]_7c6H5-0-; 7,5-7,7 (m, an, -CONH- och aromatiska H i meta-ställning från NO2); 8,2 (d, 2H, aromatiska H i orto-ställning från N02).

Mass-spektrum (huvudtoppar): molekyltopp M = 538; 451 072 51 m/e = 3148 och 3147 (fragmenteríng av fi-laktam; m/e = H93 Åïörlust av -N(CH3)2 ]; m/e = U03 (förlust av C6H5O-CH2-CO-)---åxn/e = 559 [förlust av ;N(cH3)2 J.

Exempel 17. Man arbetar på samma sätt som i exempel 15 men utgår från 2,HN g 3-mety1-2-(H-nitrobensyloxikarbonyl)-8-oxo-7- fenoxiacetamido-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten och 2,31 g dimetyl- aminodineopentyloximetan. Nan erhåller härvid 1,05 g av ett ockrafär- gat fast ämne, vilket har identiskt samma egenskaper som den produkt som har framställts i exempel 15.

Exempel 18. En lösning av 9,2 g 3-metyl-8-oxo-7-fenoxiacet- amido-2-pivaloyloximetoxikarbonyl-5-tia-1-azabicyklolï.2.0]-2-okten i 100 cm3 vattenfri N,N-dimetylformamid placeras i kvävgasatmosfär och värmes till 8000. Man tillsätter snabbt 6,2 cm3 bis-dimetylami- no-t-butoximetan. Den resulterande reaktionsblandningen hålles vid 80°C under 5 minuter och utspädes sedan med #00 cm3 100 cmš destillerat vatten. Den organiska fasen dekanteras, tvättas med 3 x 100 cmš destillerat vatten och med 150 cm3 av en mättad vat- tenlösning av natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat och filtre- etylacetat och ras. Lösningsmedlet avdunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 30°C. Härvid erhålles 5,5 g av en brun marängliknande produkt.

Denna produkt upptages i 75 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet ü5:55 och kromatograferas på sílíka- gel (0,0H-0,063 mm, kolonnhöjd 30 cm, kolonndiameter 5 cm) under ett kvävgastryck av H0 kPa. Man eluerar med U liter av blandningen av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet H5:55 och uppsamlar fraktioner med volymen 125 cm3. Fraktionerna 15 och 16 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Man erhål- ler härvid 0,U5 g 3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido- 2-pivaloyloximetoxikarbony1-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,23 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av lika volymdelar cyklohexan och etyl- acetat såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHBrâ) uppvisar karakteristisfla band vid 2820, 1760, 17h0, 1695, 1610 cm 1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,0P i ppm, J i Hz): 1,21 (s, (CH3)3C-CO-, 9H); 3,00 (s, (CH3)2N-, 6H); 3,22 och 3,30 (AB, J = 1u, -s-ca -cefem, 20); H,55 (AB, J = 14, c6H50-CH,-co-, 2 za), 5,09 (a, J = M, 6-H, 1H); 5,56 (da, J = 9 och H, 7~H, 1H); 451 072 52 5,71 och 6,00 (AB, J = 6, -C02-CH2Og-, 2H); 6,92 (d, J = 9, aroma- O tiska orto, 2H); 7,01 (t, J = 9, aromatiska para, 1H); 7,29 (d, J = 9, aromatiska meta, 2H); 7,77 (d, J = 9, -CONH-, 1H). 3-metyl-8-oxo-7-fenoxiacetamido-2-pivaloyloximetoxikarbonyl- 5-tia-1-azabicyk1o[¶.2.Q]-2-okten kan framställas enligt den metod som beskrives i tysk Offenlegungsschrift 1 951 012.

Exempel 19. Man arbetar på samma sätt som i exempel 7 men utgår från 10 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-mety1-7-(U-nitrobensyl- oxikarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten i 100 cm3 vaštenfri N,N-dimetylformamid. Utgångsmaterialet behandlas med Ä,8 produkt, vilken huvudsakligen består av 2-benshydryloxikarbonyl-3- cm dimetoxidimetylaminometan, varvid man erhåller 10 g av en oren (2-dimetylaminovinyl)-7-(Ä-nitrobensyloxikarbonylamino)-8-oxo-5- tia-vazabicykioüuz.oj-z-okten (form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,27 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyk- lohexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHCl3) uppvisar karakteristiska band vid 2800, 1770, 1730, 1615, 1525, 1350 cnfl. 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-7-(H-nitrobensyloxikarbonyl- amino)-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten kan framställas på följande sätt. 50 g 7-ADCA acyleras med 50 g para-nitrobensylklorformiat i analogi med den metod som har beskrivits av E.H. Flynn (Cephalo- sporins and Penicillins p. 66ü). Man erhåller härvid 62,2 g 2- karboxi-3-metyl-7-(H-nitrobensyloxikarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1- azabicyklo[Ä.2.Q]-2-okten i oren form (gula kristaller). 38,5 g av den erhållna syran förestras på samma sätt som i exempel 1 till bildning av 36 g 2-benshydryloxikarbonyl-5-metyl-7_ (4-nitrobensyloxikarbonylamino)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[U.2.0]- 2-okten.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,72 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelñr cyklo- Exempel 20. Till en lösning av ZH g 2-benshydryloxikarbonyl- 7-bensoylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.0]-2-okten i hexan och etylacetat såsom elueringsmedel. 100 cmš vattenfri N,N-dimetylformamid sätter man i en atmosfär av torr kvävgas 10 g bis-dimetylamino-t-butoximetan. Reaktionsblandning- 451 072 52» en omröres vid 2500 under 23 timmar och hälles sedan i en blandning av 300 cmš etylacetat och 700 cmš av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Vattenfasen dekanteras och extraheras med 250 cm 3 EV en 3 etylacetat. De organiska faserna förenas, tvättas med 250 cm 3 destillerat vatten och med 300 cm3 1N saltsyra, med 500 cm mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över magnesiumsulfat i närvaro av avfärgningskol och filtreras. Lösningsmedlet avdunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 30°C. Återstoden löses i 200 cm3 metylenklorid och fixeras på 50 g silikagel. Det erhållna pulv- ret anbringas på en kolonn (kolonnhöjd 60 cm, kolonndiameter 5 cm) innehållande H15 g silikagel i en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet 95:5. Man eluerar med 5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat í volymförhållandet 95:5, med 5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymför- hâllandet 90:10, med 5 liter av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet 80:20 och med 7,5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 70:30. Genom des- sa elueringar avlägsnas föroreningarna. Man eluerar slutligen med 8 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhål- landet 60:UO, och det härvid erhållna eluatet koncentreras till torr- het. Man erhåller 10,U g 2-benshydryloxikarbony1-7-bensoylamino-3- (2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q]-2-okten (form E) i form av ett gult fast ämne.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,2U vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyk- lohexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHCl3) uppvisar karakteristiska band vid 2800, 1760, 17uo, 1660, 1605 cm'1.

NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl3,U'i ppm, J i Hz): 2,85 (S, 6H, (cH5)2N-cH=cH-); 5,1 (0, J = M Hz, 1H, 6-H), 5,65 (da, J = 9 och U Hz, 16, 7-H), 6,8 (s, ln, -cH(c6H6)2); 7,05-8,2 (massiv, aromatiska H och -CONH-). uv-spektrum (cznsofl, 0 = 1,9-1o'5 ha-6: 1 cm): A max = 392 nm; E = 16000. 2-benshydryloxikarbony1-7-bensoylamino-3-metyl-8-oxo-9-tia- 1-azabicyklofifl.2.0]-2-okten kan framställas enligt den metod som beskrives i de polska patentskrifterna 86 9U5 och 86 9ü6.

Exemgel 21. Man arbetar på samma sätt som i exempel 1 men ersätter N,N,N"N'-tetrametylformamidiniummetylsulfatet med 1 g N,N- dimetylmorfolínometylenimoniummetylsulfat. Utgående från 0,96 g 2-benshydryloxikarbony1-7-t-butoxikarbonylamino-3-metyl-8-oxo-5-tia- 451 072 SU 1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten erhåller man 1,1 g av en orangefärgad marängliknande produkt. Denna orena produkt innehåller huvudsakligen 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-(2-morfolinovinyl)- 8-oxo-5-tia-1-azabicyklofh.2.Q]-2-okten (form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,ü3 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklo- hexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Exempel 22. En lösning av 8,06 g 2-benshydryloxikarbonyl-7- ¿É-metoxiimino-2-(2-tritylamino-Ä-tiazolyl)acetamido]-3-mety1-8- oxo-5-tia-1-azabicyklolï.2.0]-2-okten (syn-isomer) i 160 cmš vatten- fri N,N-dimetylformamid värmes vid 80°C. Man tillsätter 2,26 g bis-dimetylamino-t-butoximetan och håller reaktionsblandningen vid 8000 under 5 minuter. Reaktionsblandningen utspädes därefter med 6U5 cmj iskylt etylacetat och tvättas fyra gånger med 250 cmš destillerat vatten och därefter med 100 cm3 av en mättad vattenlös- ning av natriumklorid. Den organiska lösningen torkas över magnesium- sulfat och filtreras. Filtratet indunstas till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Härvid erhålles 8,1 g av en brun marängliknande produkt. Med hjälp av IR- och NMR~spektra visas att produkten huvudsakligen består av 2-benshydryloxikarbonyl-7- [É-metoxiimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidq]-3-(2-dimetyl- aminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.0J-2-okten (syn-isomer, form E).

Produkten ger ett Rf-värde av 0,18 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyklo- hexan och etylacetat såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 1765 cm'1 (karbonyl av /3-laktam) och 1610 cm_1 (dubbelbindning i enaminen).

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,Cf i ppm, J i Hz): 2,87 (s, 6H, (CH3)2-N-); 2,98 och 3,15 (AB, J = 1U, EH, -S-CH2-cefem); 14,08 (s, BH, =NocH3); 5,12 (d, J = u, 1H, ó-H), 5,51 (ad, J = L: och 8, 1H, 7-H); 6,U2 och 6,5U (AB, J = lä, 2H, H vinyl trans); 6,83 (s, 1H, H i tiazolring); 6,9U (s, 1H, -C0OCH(C6H5)2); 7,01 (bred s, in, (c6H5)3cNH-); 7,1o-7,50 (15H aromatiska), 7,63 (d, J = 8,|1H, -CONH-). 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-[2-metoxiimino-2- (2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidoj-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2- okten (syn-isomer) kan framställas på följande sätt.

Till en lösning av 3,15 g 7-amíno-2-benshydryloxikarbonyl-3- 451 Û72 55 metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.02-2-okten i 31,5 cm3 metylenklu- rid sätter man på en enda gång en lösning av 7,2 g 2-(2-tritylamino- H-tiazolyl)-2-metoxiiminoättiksyraanhydrid (syn-isomer) i 22,5 cm3 metylenklorid. Temperaturen stiger härvid från 8 till 1U°C. Reak- tionsblandningen omröres under 1 timme och 15 minuter, varvid tempe* raturen stiger till 2000. Reaktionsblandningen tvättas sedan med 10 cmš O,5N saltsyra, med 10 cm3 destillerat vatten och med 20 cm3 av en mättad natriumbikarbonatlösning. Det bildade olösliga ämnet avfiltreras, och den organiska fasen tvättas två gånger med 20 cmš destillerat vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och kon- centreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid UOOC. Återstoden kromatograferas på en kolonn (kolonndiameter 3 cm, kolonn- höjd 33 cm) innehållande 125 g silikagel. Man eluerar med 1,2 liter av en blandning av etylacetat och cyklohexan i volymförhållan- det 20:80 och därefter med 1 liter av en blandning av etylacetat och cyklohexan i volymförhållandet H0:60 och uppsamlar eluatfraktioner med volymen 50 cm3.

Fraktionerna 31-HU indunstas till torrhet, varvid man erhål- ler 2,8 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[?-metoxiimino-2-(2-tritylamino- U-tiazolyl)acetamidq]-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[H.2.Q7-2- okten (syn-isomer) i form av ett ljusgult fast ämne. 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-5-tia-1-aza- bicyklo[fi.2.0]-2-okten kan framställas enligt den metod som beskrives i den nederländska patentansökan 73 03263.

Exempel 23. Till en lösning av 2,5 g 2-benshydryloxikarbony1- 3-metyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-Ä-tiazolyl)2-vinyloxiiminoacet- amidof-5-tia-1-azabicykloL¶.2.0]-2-okten (syn-isomer) i H0 cmš di- metylformamid sätter man vid 8000 i kvävgasatmosfär 0,7 cmš t-but- oxi-bis-dimetylaminometan. Reaktionsblandningen omröres under 10 minuter vid 8000 och hälles sedan i 250 cmš etylacetat och 250 cm isvatten. Efter dekantering tvättas den organiska fasen med 3 x 150 cm5 vatten och med 150 cm3 av en mättad vattenlösning av natrium- kloríd, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 30°C. Man erhåller 2,5 g av en brun marängliknande produkt, vilken huvudsakligen består av 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-[?-(2- tritylamino-U-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacetamidof-5-tia-1-azabicyk- lo¿¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 1770, 1670, 1655, 1610, 1550, 1495, 1u5o, 1000, 9u5, 755, 700 cm'1. 3 451 072 56 NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCIB, U'i ppm, J i Hz): 2,90 (S, 6H, -N(cH3)2); u,25 (ao, J = 2 och 6, 1H, _o.c=q:H); 4,73 (dc, J = 2 och 10, 1H, _O,c=c.H); 5,18 (d, J = u, 1H, 6-H), 5,60 (da, J M och 9, 1H, 7-H), 6,53 och 6,75 (20, J = 16, 2u, -cH=ch-); 6,88 (S, 1H, -co0cfI(); 7,10 (dd, J = 6 och 10, 1H, =N0cH=>. 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-H- tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacetamidq]-5-tia-1-azabicykloĶ.2.0]-2- okten (syn-isomer) framställes genom kondensation av U,6 g 2-(2- tritylamino-H-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoättiksyra (syn-isomer) med 3,8 g benshydrylester av 7-ADCA i närvaro av 2,3 g N,N'-dicyklohexyl- karbodiimid och 0,05 g U-dimetylamínopyridin i HO cmj metylenklorid vid en temperatur mellan 5 och 2000 under en tid av Ä timmar. Pro- dukten renas genom kromatografi på 200 g silikagel, varvid metylen- klorid användes såsom elueringsmedel. Härvid erhålles g av den önska- de produkten i form av en gul marängliknande massa.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 5Ü00, 1785, 1725, 1690, 1600, 1525, 1U95; IUSO, 1030, 1000, QUO, 755, 700 cm'1.

NMR-protonspektrum (550 MHz, CDCl3,Cr i ppm, J i Hz): 2,12 (S, BH, -CH3); 3,22 ocg 5,U9 (Ed, J = 18, 2H, -CH2-); U,25 (dd, J = 2 och 6, 1H, _o.c=cf ); 0,76 (dd, J 2 och 1u, 1H, _O,c=c.H); 5,08 (d, J = H, 1H, 6-H); 5,92 (dd, J U och 9, 1H, 7-H); 6,83 (S, 1H, H 1 ciazo1); 6,93 (S, 1H, -coocrlr ); 7,0 (S, 1H, -NH-c(c6H 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoättiksyra (syn- Il isomer) framställes enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 869 079.

Exempel 2U. Till en lösning av 21,8 g av en blandning av UO% 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7-tritylamino-5-tia-1-azabi- cyklo[¶.2.Q]-2-okten och 60% av den isomera 3-oktenen i 120 cm3 torr N,N-dimetylformamid sätter man vid 8000 i kvävgasatmosfär 10,8 cmš tert-butoxi-bis-dimetylaminometan. Efter 5 minuter vid 8000 hälles reaktionsblandningen i 500 cmš etylacetat. Man tillsätter 250 cm; destillerat vatten och omrör den erhållna blandningen. Ef- ter dekantering tvättas den organiska fasen tre gånger med 250 cmš destillerat vatten, varefter den torkas över magnesiumsulfat bch koncentreras under förminskat tryck (H0 mm Hg) vid HOOC. När åter- stoden underkastas tunnskiktskromatografi kan man påvisa närvaro av oförändrad utgångsförening. återstoden löses i 100 cmš torr N,N- dimetylformamid. Den erhållna lösningen värmes till 8000 i kvävgas- atmosfär och hålles vid denna temperatur under 5 minuter efter till- 451 072 57 3 tert~butoxi-bis-dimetylaminometan. Reaktionsbland- ningen utspädes därefter med 500 cm3 etylacetat och behandlas på ovan beskrivet sätt. Härvid erhålles 2U g av en orangefärgad marängliknan- de produkt, vilken huvudsakligen består av 2-benshydryloxikarbony1-3- (2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-tritylamino-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]- 2-okten (form E).

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3320, 2800, 1760, 1680, 1610,1HU5, 760,705 cm"1.

NMR-protonspektrum (CDC13, 350 MHz,d'i ppm, J i Hz): 2,84 (S, 6H, -N(cH3)2; 2,95 och 3,12 (26, J = 16, 2H, -son?-); 3,36 (a, J = 10, 1H, -NH-); 3,98 (d, J = N, 1H, 6-H), ü,B1 (dd, J = U och 10, 1H, 7-H>; 6,u6 cch 6,12.(2d, J = 1u, -0H=cH-); 6,82 (s, 1H, 0H(C6H5)2); 7,2-7,6 (massiv, 25H aromatiska).

Blandníngen av ü0% 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7- sättning av 6 cm tritylamino-5-tia-1-azabicyklo[u.2.Q]-2-okten och 60% av den isomera 3-oktenen kan framställas på följande sätt.

En lösning av 12,3 g difenylaiazcmecan cch 200 cm3 ril sättes på en tid av 15 minuter till en suspension av 28,8 g acetonit- av en blandning av ü0% 2-karboxi-3-metyl-8-oxo-7-tritylamino-5-tia-1- azabicyklofï.2.Q]-2-okten och 60% av den isomera 3-oktenen i 500 cmš acetonitril. Den resulterande reaktionsblandningen omröres vid 25OC under 2 timmar. Lösningsmedlet avdunstas sedan under förminskat tryck (H0 mm Hg) vid 30°C, och den erhållna oljiga återstoden löses i 500 cm3 etylacetat. Lösningen tvättas med N saltsyra ända till avfärgning, därefter med 3 X 100 cmš mättad natriumbikarbonatlösning, med 100 cm3 vatten och med 100 cm3 mättad natriumkloridlösning, var- på den torkas och koncentreras till torrhet. Härvid erhålles 35,U g av en blandning av H0% 2-benshydryloxikarbonyl-3-metyl-8-oxo-7- tritylamino-5-tia-1-azabícyklo[fl.2.Q]-2-okten och 60% av den isomera 3-oktenen i form av en gräddfärgad marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr5) uppvisar karakteristiska band vid 33u0, 1765, 1750, 1620, 1590, 1u90, 1uu5, 7u5, 700 cm'1.

NMH-protonspektrum (CDCl3, 350 MHz,Ö'i.ppm, J i Hz): 1,73 (s, -CH5 3-okten); 2,0H (s, -CH3 2-okten); 3,05 och 3,30 (2d, AB, J = 18, -SCH2- 2-okten), U,20 (2d, J = 4, 6-H 2-okten och 3-oktenß; H,60 (2dd, J = H och 10, 7-H 2-okten och 3-okten); U,80 (s, 2-H 3-okten); 5,75 (bred s, U-H 2-okten); 6,78 (s, -CO2CH(C6H5)2 3-okten); 6,89 (s, -CO2CH(C6H5)2 2-okten), 7,2-7,50 (aromatiska).

Blandningen av UO% 2-karboxi-3-metyl-B-oxo-7-tritylamino-5- tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten och 60% av den isomera 3-oktenen kan framställas på följande sätt. 451 072 58 Till en suspension av U2,8 g 7-amino-2-karboxi-3-mety1-8- oxo-5-tia-1-azabicyklofï.2.0]-2-okten i 250 cm; torr N,N-dimetyl- formamid sätter man 55,6 cm3 ningen till -20°C tillsätter man därefter på en tid av 2 timmar en lösning av 55,8 g klortrifenylmetan i 250 cmš kloroform. Reaktions- trietylamin. Efter kylning av bland- blandningen omröres vid 2500 under 2U timmar och hälles sedan i H00 3 vilken koncentreras till halva volymen under förminskat tryck (HO mm 3 cm N saltsyra. Efter filtrering avskiljes den organiska fasen, Hg) vid 4000. Koncentratet upptages i Ä00 cm etylacetat. Vatten- fasen extraheras med H00 cm3 etylacetat, och de organiska faserna förenas, tvättas med 2 x 250 cm; N saltsyra och extraheras med H x 500 cmš av en till hälften mättad natriumbikarbonatlösning. Vatten- faserna förenas och tvättas med 300 cm3 etylacetat, varpå de surgöres till pH 3 med hjälp av 12N saltsyra och extraheras med 2 x 500 cm5 etylacetat. De organiska lösningarna förenas, tvättas med 250 cmz av en mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (ÄO mm Hg) vid ÄOOC. Återstoden överföres i fast tillstånd med hjälp av 250 cm3 isopropyl- eter. Det fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 100 cm3 isopropyl- eter och torkas. Man erhåller härvid 22,2 g av en blandning av HOZ 2-karboxi-3-metyl-8-oxo-7-tritylamino-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]- 2-okten och 60% av den isomera 3-oktenen i form av ett gräddfärgat fast ämne.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3320, 3300, ZUOO, 1765, 1730, 1625, 1595, 1Ä9Û, 1ü50, 750, 710 cm_1.

NMR-protonspektrum (CDCI3, 350 MHz, Cf I ppm, J i Hz): 1,8U (s, -CH3, 3-okten); 2,16 (s, -CH3 2-okten); 3,10 och 3,U0 (2d, J = 10, -SCH2- 2-okten); H,2 (2d, J = 4, 6-H 2-okten och 3-okten); 4,6 (2dd, J = U och 10, 7-H 2-okten och 3-okten); 4,73 (s, 2-H 3-okten); 5,77 (bred s, H-H 3-okten); 7,2-7,5 (aromatiska).

Exempel 25. Man löser U,6 g 2-benshydryloxíkarbonyl-3-metyl- 8-oxo-7-fenylacetamido-5-tia-1-azabicykloflfi.2.Q]-2-okten (framställd enligt den metod som beskrives i den nederländska patentansökan 73 03263) i HM cm3 dimetylformamid vid 8000. Till den erhållha lös- ningen sättes på en tid av 30 minuter en lösning av 2,68 g etoxi- 3 bis-(dimetylamino)metan i 2,67 cm dimetylformamid. Reaktionsbland- ningen hälles i en blandning av 100 cmš vatten, 100 cmš is och 300 cmš etylacetat. Den organiska fasen dekanteras, tvättas två gånger med 200 cmš vatten och sedan med 100 cm3 mättad natriumkloridlösning, 451 072 59 torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa) vid UOOC. Man erhåller härvid 5,0 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-fenyl- acetamido-5-tia-1-azabicyklolï.2.Q]-2-okten (isomer E) i form av en brun olja.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3320, 1680, 1755, 1620 och 15u0 om'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,0fi ppm, J i Hz): 2,72 (S, 6H, -N(0u5)2); 2,30 och 3,15 (26, J = 18, 2H, -son,-); 3,65 (6, zh, -cH2-0-); H,93 (d, J = M, 1H, H6); 5,3M (ad, J = M och 8, 1H, O H7), 6,01 (d, J = 12, IH, -CH=CH-N<); 6,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-N(); 6,66 (s, 1H,-4Hí{(benshydryl)); 7,2-7,5 (m, 15H, aromatiska), 7,56 (d, J = 8, 1H, )NH).

Exempel 26. Till en lösning av 21 g 2-benshydryloxikarbonyl- 3-metyl-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5-tia-1-azabicyklo[fl.2.Q]-2-okten i H00 cm3 dimetylformamid värmd till 8000 sätter man 7,8 g bis-di- metylaminobutoximetan på en tid av 30 sekunder. Lösningen blir här- vid grönbrun. Efter 5 minuter vid 8000 hälles lösningen i en bland- ning av 500 om3 vatten, 500 g is och 1500 cm3 niska fasen tvättas två gånger med 1000 cm3 vatten och därefter med 500 cm3 av en mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsul- fat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa). Återstoden löses i 75 cm3 etylacetat. Den erhållna lös- ningen hälles i 250 cm3 etyleter, varpå den resulterande blandningen filtreras. Filtratet koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa). Återstoden löses i 50 cm3 etylacetat, och den erhållna lösningen hälles i 250 cm3 isopropyleter. Den bildade fäll- ningen avfiltreras och torkas. Man erhåller härvid 11 g 2-benshyd- ryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-7-fenoxiacetamido-5- tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (isomer E) i form av ett gult fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3320, 1765, 1690, 1615, 15u0, 1500, 1460, 12h0, 760, 705 cm'1.

NMR-protohcpcktrum (350 Mhz, 00013, tf 1 ppm, J i Hz)= 1,90 Iš, 6H, -N(CH5)2]; 2,93 och 3,18 (2d, J = 1U, 2H, -S-CH2-); Ä,62 (bred S, 2H, -OCH2-CO-); 5,11 (d, J = Ä, 1H, 6-H), 5,33 (dd, J = H och 8, 1H, 7-H), 6,u2 (d, J = 1H, 1H, -cH=cH4v:); 6,57 (d, J = 10, 1H, -cH=cH-N ;>; 6,85 (S, 15, -cooch :>; 7,92 (6, J = 8, 1h, -CONH-); etylacetat. Den orga- 451 072 60 De nedan angivna referensexemplen visar hur de nya föreningar- na enligt uppfinningen kan användas för framställning av cefalospo- rinerna med formel XX.

Referensexempel 1. (A). Till en lösning av 2,5 g 2-benshydryl- oxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidQ]- 3-metyl-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0J-2-okten (syn-isomer) i 50 cm3 dimetylformamid värmd till 80°C sätter man 0,91 g bis(dimetylamino)- etoximetan. Lösningen blir härvid brungrön. Reaktionsblandningen får stå vid 80°C under 20 minuter, varefter den snabbt kyles och hälles i 200 cm3 etylacetat. Man tvättar med 3 x 80 cm3 vatten och med 50 cm3 av en mättad natriumkloridlösning. Etylacetatfasen inne- håller i lösning mellanprodukten 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetyl- aminovinyl)-8-oxo-7-[2-metoxiimíno-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)- acetamidq7-5-tia-1-azabicykloffl.2.0]-2-okten (beskrives i exempel 22) vilken är direkt användbar i följande steg. 'Lösningen omröres vid 20°C under 1 'f-íflïme í HäPVäPO av 37,5 cmB lN-saltsyra. Man avlägsnar vattenfasen och tvättar den organiska fasen med 20 cmš av en mättad natriumbikar- honatlösning och därefter med 20 cmš av en mättad natriumklorídlösning.

Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat, filtreras i närvaro av avfärgningskol och koncentreras sedan till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid UOOC. Återstoden löses i 10 cm3 din. Den erhållna lösningen kyles till 50C i ett isbad, och man till- sätter 0,87 g tosylklorid och låter reaktionsblandningens temperatur stiga till 2000. Efter ll timme hälles reaktionsblandningen i 200 cmš isvatten. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas två gånger med 20 cm; vatten och löses därefter i 50 cmš etylacetat. Den re- sulterande lösningen tvättas med 20 cm; av en mättad natriumbikarbonat- vattenfri pyrí- lösning och med 20 cm3 av en mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat, filtreras i närvaro av avfärgningskol och koncentre- ras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid HOOC. Åter- stoden löses i 13 cm3 metylenklorid, och den erhållna lösningen ky- les till -1000 i ett bad av is och metanol. Till lösningen sätter man på en tid av 15 minuter en lösning av 0,226 g 85%-ig m-klorben- soesyra i 10 cmš metylenklorid. Reaktionsblandningen får stå under 20 minuter vid en temperatur mellan -1000 och +5°C, vareftcrlden tvät- tas två gånger med 20 cm; av en mättad natriumbikarbonailösning, torkas över magnesiumsulfat, filtreras i närvaro av avfärgníngskol och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid UOOC. Återstoden kromatograferas på en kolonn (diameter 1,7 cm, höjd 21 cm) innehållande 26 g silikagel. Man elucrar först med 120 cmš av en blandning av etylacetat och cyklohexan i volymförhållandet 451 072 61 20380, därefter med ENO cmš av cn blandning av ctylacetat och qyklo- hexan i volymförhållandct 30:70, därefter med 200 cm; av en blandning av utylacetat och cyklohexan i volymförhållandnt M0-60 Unh ,1u¿1igen 120 3 - . 4 ' cm av en blandnlnß HV etylacetat och cyklohexan 1 volymförhål- landet 60:U0. Man uppsamlar eluatfraktioncr med volymen 20 cmš.

FPakfiï0fiGPHa 17'3U förenas och indunstas, varvid man erhåller 0 88 g 2'b@nShydïy10XikaPb0nyl-7-Ã2-met0xiimino-2-(tritylamino-U-tiazolyl)- a°etamídQ/'8'0X0'5'0Xid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklojfl 2 07- 2-okten (syn-isomer¿ blandning av formerna E och 2). .

(B) En blandning av 8,03 g 2-benshydryloxíkarbonyl-7- [2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acctamidQ]-8-oxo-5-oxid-3- (2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklolfi.2.02-2-okten (syn-isomer, blandning av formerna E coh Z), 80 cm; dimetylformamid, 1,59 g metyl- merkaptan och 1,53 cm3 N-etyl-N,N-diisopropylamin värmas vid HOOC under 5 timmar i en autoklav. Reaktionsblandningen utspädes därefter med 500 cm5 etyiacetat, tvättas med 3 x 250 cm3 vatten, med 100 cm3 0,1N saltsyra, med 100 cmš av en 1%-ig natriumbikarbonatlösning och två gånger med 200 cm3 av en till hälften mättad natriumkloridlösning, torkas över natríumsulfat och koncentreras till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid 2000.

Man löser återstoden i 100 cmz av en blandning av lika volym- delar cyklohexan och etylacetat och kromatograferar den erhållna lös- ningen på en kolonn av 300 g Merck silikapel (0,0H-0,06 mm) (kolonn- diameter 6 cm, kolonnhöjd 36 cm). Man eluerar med 8 liter av en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacotat under ett tryck av M0 kPa, varvid man uppsamlar fraktioner med volymen 125 cm .

Fraktionerna 25-57 förenas och indunstas till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Man erhåller härvid 3,7 g 2- benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)- acetamido]-3-(2-metyltiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]- 2-okten (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i form av en gräddfärgad marängliknande massa.

Föreningens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vi015580, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 10u5, 855, 750 Pen 7U0 cm .

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, 5 i ppm, J i H:): 2,17 (s, 3H, -CH3 form E), 2,35 (s, 3H, -CH3 form Z), 3,23 och 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form E); 3,UH och N,3 (AH, J = 18, ÉY, -SCH2- form 2); U,O9 (S, BH, -OCH3); U,58 (G, J = 9, lH); 6,12 (dd, J = U, och 9, 10, 7-H);_6,17 (d, J :_10, 1H, -cu=cn-s-cnš, form 2); 6,65 451 072 62 (d, J = 15, lfl, -CH=CH-S-CH3, form E); 6,88 (d, J = 10, IH, =CH-S-(H5, form Z); 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, form E); 6,72 (S, TH, 5-5 í tiazol); 0,98 (s, 1H, -COOCH< ); 7,07 (bred s, lfl, (C6H5)5CNH-).

En lösning av 2,30 g 2-bcushydryloxikarbonyl-7-Ã2-metoxiimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido}3-(2-metyltíovinyl)-8-oxo-5- oxid-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (syn-isomcr, blandning av for- merna E och Z) i 25 cm3 metylenklorid och 1,0U cm; dímetylacetamid behandlas med 0,N6 cmš fosfortriklorid vid -1000 under 30 minuter.

Reaktionsblandningen utspädes därefter med 500 cm; etylacetat, tvättas med 2 x 100 cm3 av en 2%-íg natriumbikarbonatlösníng och med 2 x 100 cm; av en till hälften mättad natriumkloridlösníng, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under förmins- kat tryck (20 mm Hg) vid 2o°c. Äterstoden löses i 10 cm 3 metylenklorid, och den härvid er- hållna lösningen kromatograferas på en kolonn av 150 g Merck silika- gel (0,0U-0,06 mm) (kolonndiametcr H cm, kolonnhöjd 20 cm). Man elu- erar med 2 liter av en blandning avcyklohexan och etylavetat i volym- förhållandet 60:U0 under ett tryck av M0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 125 cmš. Fraktionerna U-8 koncentreras under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Man erhåller härvid 1,32 g 2-henshydry1- oxikarbony1-7-[2-metoxiimíno-2-(-2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-3- (2-metyltiovínyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-ektcn (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i form av en gräddfärgad marängliknande massa.

Föreningens IR-spektrum (CHBr5) uppvisar karakteristiska band vid 3390, 1780, 1717, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1055, 750 TUO Cm_1- NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, J i ppm, J i Hz): 2,18 (s, 3H, CH3 form E); 2,31 (s, 3H, -CH3 form Z); 3,Uü (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form E); 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form Z); U,08 (S, 3H, -0CH3); 5,06 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,80 (dd, J = H och 9, 1H, 7-H form E); 5,90 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H form Z), 6,1H (d, J = 11, 1H, -CH=CHS- form Z); 6,6H (d, J = 16, IH, -CH=CHS-Form E); 6,70 (a, J = 11, 1u, =cus- form 2); 6,79 (s, 1H, 5-H i tiazo1); o,95 (s, 1H, -C000H-); 6,98 (d, J = 16, 1H, =CHS- Form E).

Man löser 1,26 g 2-benshydryloxiknrbonyl-7-[T-metoxlimino-2- (2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamido]-3-(2-metyltiovinyl)-8-oxo-5- tia-1-azabicyklofh.2.Q]-2-okten (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i 35 cm3 myrsyra, varefter man tillsätter 13 cm3 vatten och värmer blandningen under 15 minuter vid 50°C. Reaktionsblandningen kylcs och filtreras, och filtratet koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hß) vid 2000. Återstodcn rivna i 20 cmj di- 451 072 65 etyleter. Efter filtrering tvättas fällninnen med 20 cmš etc? Qch torkas. Man erhåller härvid 0,63 g 7-¿ë_(2_amínO_u_t¿aZO1y1)_2_ metoxiiminnacetamidq]-2-karboxi-5-(2-metyltiovinyl)-8-oxo-5-(ja-1- azabicyklozh°2°Q]'2'°kL@n (SYH'iS0mer, blandning av formerna E och Z) i form av solvat med myrsyra. Produkten är ett gräddfärgat pulver, Vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning avetylacetats 30300, myfßyra och vatten i volymförhållandet 60:20:1:1 såsom lösningsmedel erhålles Rf-värdena 0,3ü och 0,ü8.

Föreningens IR'SP@kfPUm (KBr) uppvisar karakteríska band vid 3320, 117o, 1615, lsso, 1035 cm'1.

NNE-protonspektrum (350 Mhz, DMSO d6, J i ppm, J i Hz): form E: 2,5H (s, BH, -SCH3); 3,61 Och 3,77 (AB, J = 18, 2H, -son?-); 3,86 (s, sn, -ocn3>; 5,1u (d, J = u, 1n, 6-H); 5,62 (du, J = H och 9, 1H, 7~H); 6,77 (S, 1H, 5-H i tiazo1>; 6,85 (a, J = 16, 1n, -cu=cn-s-); 7-0" (Ü, J = 16, 1H, =CH-S-); 9,57 (d, J 9, an, -coNH-); form z{ man observerar särskilt följande signaler: 2,25 (s, BH, -SCHB), 6,7H (d, J = 13, 15, -cH=gH_S-gH3) och 5,83 (d, J = 13, 1H, =CHS-).

Referensexempel 2.

Till en lösning av 113,7 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxi- karbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]- 2-okten (form E) (beskrives i exempel 2) i 1 liter tetrahydrofuran sat- ter man en lösning; av 50 cm3 nwrsyra i 500 cm5 vatten. I-lan omrör den hemogena lösningen vid 2000 under 20 minuter, varefter man koncentrerar lös- ningen till en fjärdedel av den ursprungliga volymen under förmins- kat tryck (20 mm Hg) vid 20°C. Koncentratet upptages i 2 liter etylacetat, tvättas med 2 x 500 cm3 av en 5%-ig natriumbikarbonat- lösning, med 2 x 500 cmš vatten och med 2 x 500 cm) av en mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och in- dunstas till torrhet vid 20°C under förminskat tryck (20 mm Hg).

Man erhåller härvid l12,U g oren produkt, vilken löses 1 250 cm vattenfri pyridin och behandlas med 57,2 5 tosylkloríd vid 500.

Efter 30 minuter vid 500 och 1 timme vid 20°C hälles lösningen i 1 liter av en blandning av vatten och krossad is. Vattenfasen av- skiljes, och det olösliga ämnet tvättas med 300 cmš destillerht vatten. Den degiga produkten löses i 200 cm3 etylacetat, och den erhållna lösningen tvättas med 2 x 750 cm3 1N saltsyra, med 2 x 750 cmš av en 5%-ig natriumbikarbenatlösning och med H x 750 emš vatten, torkas över natriumsulfat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid_20°C. Nan erhåller härvid 451 072 su 121 g av en produkt som huvudsakligen består av 2-bennhydry]exi- karbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-U-tia- 1-azabicyklofifi.2.Q]-2-okten (blandning av formerna E och Z). Pro- dukten erhålles i form av en oren, brun marängliknandc massa.

Till en till -10°c kyld lösning av 180,56 g 2-benshydryloxikarbony1-7-t-butoxíkarbonylamino-8-oxo-}-(2-tonyl- oxivínyl)-5-tia-1-azabicyklofifi.2.Q]-2- eller -3-okten (blandning av formerna E och Z) i 1,0 liter metylenklorid sätter man droppe för droppe på en tid av 2 timmar en lösning av 55,22 g 85%-ig m- 3 tvättas med 1,5 liter av en en 5%-ig natriumbikarbonatlïsning och klorperbensoesyra i 600 cm metylenklorid. Reaktionsblandningen med 2 x 1,5 liter vatten, torkas över natriumsulfat och koncentreras vid 20°C under förmínskat tryck (20 mm Hg) till en volym av 300 cmñ.

Den koncentrerade lösningen kromatograferas på en kolonn av 3 kg Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 9,2 cm; kolonnhöjd 105 cm). Man eluerar med 15 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 80:20 och därefter med 32 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 70:50 och uppsamlar fraktioner med_volymen 600 cmö. Fraktionerna 27 och 28 förenas och koncentreras till torrhet. Man erhåller här- vid 5,56 g av Z-formen av 2-benshydryloxíkarbonyl-7-t-butoxíkarbo- nylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q]- 2-okten.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3u20, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm"1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,d'i ppam, J i Hz); 1,U9 (E, 9H, -c(cn3)3); 2,uu (S, za, -cH3>; 3,36 och u,0u (ed, J = 19, 2H, -SCH2-); U,UU (d, J = U,5, 1H, 6-H); 5,73 (d, J = 9, lH, -CONH-); 5,81 (dd, J = U,5 och 9, 1H, 7-H), 6,U2 (d, J = 7, IH, -CH=CHOSO2-); 6,U6 (d, J = Y, 1H, =CHOSO2-); 6,89 (S, 1H, -COOçH~); 7,77 (d, J = 9, 2H, H i orto-ställning av tosyl).

En blandning av 5,UH g 2-benshydryloxikarbonyl-7-f-hU\0Xík&I' bonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)5-tia-1-azahicyk]010.2.Q]- 2-okten (form Z), H0 cmš dimetylformamid, 1,88 g 1-metyl-2-merkapto- tetrazol och 2,8 cmš N-etyl-N,N-diisopropylamin omröres under kväv- gasatmosfär vid 600C under 1 timme. Reaktionsblandningen utspädes därefter med 250 cm3 etylacetat, och den erhållna blandningen tvät- tas med 5 X 100 cmš vatten, med 100 cmš 0,1N saltsyra, med 2 x 100 'i cm) av en 2%-ig natriumbíkarbonatlöšning och med C x 100 cm) av en 451 072 65 till hälften mättad natriumkloridlösning, torkas över natríumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under förminsknt tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden fixeras på 20 g silikagcl och kremato- graferas på en kolonn av 80 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonn- diameter 3 cm, kolonnhöjd 12 cm). Man eluerar först med 250 cm3 av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandot 90:10, därefter med 500 cm3 av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet 80:20, därefter med 1000 cmz av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 70:30, därefter med 2000 cmš av en blandning av cyklohexan och otylacetat i volymförhållandet 60:00 och slutligen med 2000 cm; ning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet H0:60. Man uppsamlar fraktioner med volymen 125 cm3. Fraktionerna 3U-H5 före- nas och koncentreras till torrhet. Härvid erhåller man 3,UU g 2- benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxíkarbonylamino-3-Ä2-(1-metyl-5- tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolï.2.0]-2- okten (form Z) i form av en ljusbrun marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr5) uppvisar karakteristiska band vid 3u10, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 10M5, 755, 710 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 Mhz, CDCl3,Cf i ppm, J i 1: : 1,H8 (S, 9H, (CH3)5O-); 3,81 (s, 3H, INCH3); 3,38 och 0,03 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); U,58 (d, J = 3,5, 1H, 6-H); 5,75 (d, J = 9, 1H, -c0NH-); 5,85 (da, J = u,5 och 9, 10, 7-H); 6,70 (0, J = 9,5, IH, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS-); 6,98 (s, 1H, -COOQH-), En blandning av 3,11 g 2-benshydryloxikarbonylï-t-butoxikar- bonylamino-3-[É-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5- tia-1-azabicyklofü.2.0]-2-okten (form Z), 50 cmš acetonitril och 1,9 g p-toluensulfonsyra-monohydrat omröres vid 2500 under 10 timmar. av en bland- Reaktíonsblandningen koncentreras sedan under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000, och återstoden omröres i 100 cm3 etylacetat och 100 cm3 av en 5%-ig natriumbikarbonatlösning. Efter dekantering 3 tvättas den organiska fasen med 50 cm av en 5%-lg natriumbikarbo- 3 av en till hälften mättad natriumklo- natlösning och med 2 x 50 cm ridlösning, varpå den torkas över natriumsulfat, filtreras och kon- centreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000.

Man erhåller härvid 1,55 g 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-5-[É- (1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo- [U.2.0]-2-okten (form Z) i form av en oron, brun marängliknandc produkt. 1 451 072 66 Produkten ger ett Rf-värde av 0,21 vid tunnskiktskromatorrafn på silikagel med användning av en blandning av dikloretan och meta- ÛO] i V01YmfÖ?hål1&Udêt 85:15 såsom elueringsmedel.

Till en till UOC kyld lösning av 2,89 5 syn-2- metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)ättiksyra i 10 cmš klorid sätter man 0,71 g dícyklohexylkarbodiimid. Den erhållna metylen- blandningen omröres vid UOC under H0 minuter och sedan vid 2000 un- der 30 minuter, varpå den filtreras.

Till den erhållna filtrerade lösningen (kyld till -3000) sät- ter man en lösning av 1,55 g 7-amino-2-benshydryloxikarbenyl-3-[É- (1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tía-1-azabicyklo- [¶.2.Q]-2-okten (form Z) i 13 cmš metylenklerid innehållande 0,06 cmš trietylamin. Man avlägsnar kylbadet och omrör reaktionshland- ningen vid 2000 under 1 timme och 50 minuter. Blandningen koncent- reras sedan under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden 3 upptages i 100 cm etylacetat. Den erhållna organiska fasen tvättas 3 av en till hälf- med 3 x 50 cm3 vatten, med 50 cm3 0,05N saltsyra, med 50 cm 3 av en 1%-ig natriumbikarbonatlösning och med 2 x 50 cm ten mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 3 av en blandning av cyk- mm Hg) vid 2000. Återsteden löses i 25 cm lohexan och etylacetat i volymförhâllandet 10:90 och kromatograferas på en kolonn av 300 5 Merck silikagel (0,0H-0,06 mm) (ke1onndiame- ter 5 cm, kolonnhöjd 33 cm). Man eluerar med 3 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 10:90 under ett kvävgastryck av 0,U bar och uppsamlar fraktioner med volymen 110 cmš.

Fraktíonerna 9-17 koncentreras till torrhet. Efter torkning av åter- stoden erhåller man 0,98 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[?-met0xiimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-3-L?-(1-metyl-5-tetrazelyl)- tiovinylf-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syfl-iso- mer, form Z) i form av en gul marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar kavwktørjutiekn hund “x v10 5380, 1805, 1725, 11680, 1515, 1050, 755, 7110 mfl.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, d'i ppm, J i Hz): ñ,8l (S: W» ÄNCHy; 3,89 och 14,01 (20, J = 19, en, -s-cuy), 11,10 (s, BH, -OCH3; U,66 (Ö, J = U, 1H, 6-H); 6,?ü (dd, J = H och ID, JH, 7-H); 6,72 och 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 0,98 (S, IH, -COOQH-); 6,72 (s, 111, 5-11 i tiazon; 7,07 (s, 111, (cónsßc-Nrr).

Till en till -1000 kyld lösning av 0,93 ß 2-benshydry1exikar- bonyl-7-[?-metoxíimino-2-(gltritylaminglïftiaaelyl)acetamidq]-3f 451 072 s? [2-(1-mctyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5~tia-J-azabicyklo- Z¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form Z) i 10 cm3 metylenklorid och 0,30 cm3 dimetylacetamid sätter man 0,17 cmš fosfortríklorid, varpå den resulterande blandningen omröres under H5 minuter vid -IOCC. Reak- tionsblandningen utspädes sedan med 200 cm; etylncetat, tvättas med 2 x 50 cmš av en 2%-ig natriumbikarbonatlösning och med 2 x 50 cmš av en mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtre- ras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden fixeras på 5 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) och det härvid erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 15 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 2 cm, kolonnhöjd 8 cm).

Man eluerar först med 100 cmš av en blandning av cyklohexan och etyl- 3 acetat i volymförhållandet 75:25, därefter med 250 em av en bland- ning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 50:50 och slutligen med 250 cm3 av en blandning av cyklohoxan och etylauetat i volymförhållandet 25:75, och man uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Fraktionerna 3-7 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2500. Härvid erhålles 0,YU 3 2-hen:hydryloxi- karbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamídq]- 3-12-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5~tia-J-azabícyklolfi.2.0]- 2-okten (syn-isomer, form Z) i form av en gul marängliknnndc produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 5u0o, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, Tho cm"l.

Nmn-protonspektrum (350 Mnz, cDc15,d“ 1 ppm, J 1 u=)= 3,5o och 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, } NCH3); N,09 (s, 3H, -ocH5); 5,13 (d, J = H, 1n, 6-H); 5,99 (ed, J H och 10, 1n, 7-H); 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH-S-); 6,9 (d, J 10, JH, -CONH-); 6,97 (S, 1H, -COOQH-); 7,01 (s, IH, (C6H5)5CNH-)._ Man löser 0,67 g 2-benshydryloxikarbonyl-T-(2-metoxiimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-3-[2-(1-mctyl-5-tetraáolyl)- tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[H.2.0]-2-okten (syn-isomer, form Z) i 3,6 cmš trifluorättiksyra och 0,07 cmš aninel. Den erhållna blandningen omröres under 1 timme vid 500 och därefter under 30 mi- nuter vid 2000, varpå den koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden löses i 2 cm; trifluodättik- 3 syra, och den erhållna lösningen hälles under omrörning i 10 cm etyleter. Den bildade fällningcn avfilfreras och torkar, varvid man erhåller 0,33 g 7-[2-(2-amino-N-tiazolyl)-2-metoxiíminoacetami- dq]-2-karboxi-3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1- azabicyklo[U.2.0]-2-okten (syn~isomer, form Z) i form av trífluor- acetat. 451 072 se Produkten ger ett Rf=värde av 0,50 tunnskiktskromutografi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, aceton, ättiksyra och vatten i volymförhållandet 50:20:10:l0 såsom eluerings- medel.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3300, 1785, 1675, 1180, 1100, 1050 Cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d“ i ppm, J i n;); 3,8 och 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,93 (S, BH, NCH3); 0,0 (S, 3H~ -0CH3>; 5,26 (d, J = M, 1n, 6-H); 5,85 (00, J = u och 10, 7-H), 6,75 (0, J = 11, 1H, -cH=cH-s-); 6,87 (S, 1H, 5-H 1 t1az01); 6,91 (d, J = 11, 1H, :CH-S-); 9,3U (d, J = 10, 1H, -CONH-).

Referensexemgel 3.~“En lösning av U,06 g 2-benshydryloxikar- bonyl-7-t-butoxikarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia- 1-azabicykloÅÄ.2.Q]-2-okten (blandning av formerna E och Z) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 2) i 150 cmš acetonitril omröres vid 20°C under 16 timmar med 2,28 g p-to1uensulfonsyra-monohydrat.

Reaktionsblandingen koncentreras under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000 till en volym av 10 cm3. Koncentratet utspädes 3 med 150 cm etylacetat, och den resulterande blandningen tvättas med 100 cm3 av en 2%-ig natriumbikarbonatlösníng och därefter med 2 x 150 cm3 av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över natriumsulfat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Man erhåller härvid 3,5 g 7-amino-2-benshydryl- oxikarbonyl-8poxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo- [fl.2.Q]-2-okten (blandning av formerna E och Z) i form av ett orent brunt fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3h3o, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 7U5, 700 cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ö i ppm, J i Hz): 2,U3 (S, BH, -CH3);- 3,12 Och 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-); U,}6 (d, J = H, 1H, 6-H); u,7u (0, J = M, 1H, 7-H), 6,87 (0, J = 12, 1n, -CH=CH OSO2-); 6,90 (5, 1H, -COOQH-); 6,99 (d, J = 12, JH, =CH OSO2-), 7,U0 och 7,71 (2 d, J = i, -C6Hu-).

Till en till +U°C kyld lösning av 7,97 g syn-2-motexiimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)ättiksyra i 100 cmš metylenkloríd sätter man under omrörning 1,85 g dicyklohexylkarbodíimid. Reaktionsbland- ningen omröres under H0 minuter vid +U°C och därefter under 30 minu- ter vid 2000, varpå den filtreras.

Efter kylning av den filtrerade lösningen till -3000 tillsät- ter man snabbt en lösníng av },U7 g oren 7-amino-2-benshydry1oxi- karbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1.azabicyklo[¶.2.Q]- 451 072 69 2~okten (blandning av formerna E och Z) 5 30 cm3 metylenkloríd inne- hållande 0,80 cmä trietylamin. Man avlägsnar kylbadct efter avslu- tad tillsättning, och man omrör reaktionsblandningen under 1 timme och 50 minuter vid en temperatur av 2000. Reaktionsblandningcn koncentreras till torrhet vid 20°C under förminskat tryck (20 mmhg), och återstoden upptages i 250 cmš etylacetnt. Den organiska fasen tvättas med 3 x 100 cmš vatten, med 100 cm; 0,05N saltsyra, med 100 cmš av en 1%-ig natriumbikarbonatlösning och med 2 x 100lcm av en till hälften mättad vattenlösning av natriumklorid. Den tvät- tade lösníngen torkas över natríumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 20°C. Återsto- den upptages i 20 cm3 etylacetat, och till den erhållna lösningen sättes 20 cmš cyklohexan. Efter filtrering kromatograferas lösning- en på en kolonn av 300 g Merck silikagel (0,0U-0,06 mm) (ko1onndiam- meter 6 cm, kolonnhöjd 30 cm). Man eluerar med H liter av en bland- ning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet H0:60 under ett tryck av U0 kPa, och man uppsamlar eluatfraktionen med volymen 125 cm3. Fraktionerna 6-25 koncentreras under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Man erhåller härvid 0,8 g 2-benshydryloxikarbonyl- 7-[2-metoxiimíno-2-(2-tritylamino-Ä-tiazolyl)acetamidQ7-8-exo-5- oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q7-2-okten (syn- isomer, blandning av formerna E och Z) i form av en gräddfärgad ma- rängliknande massa.

Man genomför en andra kromatografi identisk med den ovan be- skrivna, varvid man ur fraktionerna 12-16 utvinner 1,21 g av isomer Z och ur fraktionerna 22-HO utvinner 1,U9 g av isomer E. Fraktionerna 17-21 innehåller 0,8 g av en blandning av isomererna E och Z.

Isomer Z: IR-spektrum (CHBr5) karakteristiska band vid 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1575, 1190, 1175, 10U5, 1000, 755 cm_l.

NMR-protonspekcrum (350 MHz, CDC13, 6 1 ppm, J 1 Hz): 2,03 (s, 2H, -C6Hu-CH3); 3,36 och U,O? (2 d, J = 19, PH, -SCH?-); N,09 (s, 3H, -ocn3); u,52 (d, J = M, 1H, 6-H); 6,16 (da, J = M och 9, 1n, 7~H); 6,u5 (AB, J = 8, an, -cn=cn-); 6,86 (s, 1n, -ck-oco-); 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol); 7,75 (d, J = 9, 2H, H i orto-ställning av tes§l).

Isomer E: IR-spektrum (CHBr3): karakteristiska band vid 3380, 1800, 1725, 1685, 15151, 1580, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 755 Cm_1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, 6 i ppm, J i Hz): 2,H5 (s, 3H, -C6HuCH3); 3,19 och 3,77 (2 d, J = 18, 2H, -SCH-); U,08 (s, BH, -ocH3);_M,6 (8, J = M, 6fH); 6,18 (dc, J = 8 een 9, 7-kl, 6,72 451 072 70 (s, lH, 5-H i tiazol); 6,93 (d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO2-); 7,1l (G, J = 12, 1H, -cn=cH osoz-); 6,90 (s, 1H, -coocn-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H i orto-ställning av tosyl). 3 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2~metoxiimino-2-(2-trity1amino- U-tiazolyl)acetamido]-3-(2-tosyloxivinyl)-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-aza- bicyklo[U.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) löses i 30 cm; metylen- klorid. Till den erhållna lösningen sättes 1,2 cm3 N,N-dimetylacet- amid. Den erhållna lösningen införes i en atmosfär av torr kvävgas, kyles till -1000 och behandlas med 0,9 g fosfortriklorid. Reaktions- blandningen omröres under 90 minuter vid en temperatur mellan -1000 och -500, varefter den utspädes med 250 cm3 etylacetat och tvättas med 150 cm3 mättad vattenlösning av natriumbikarbonat och två gång- er med 100 cm; mättad natriumkloridlösning. Efter torkning över magnesiumsulfat och filtrering koncentreras den organiska lösningen till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Återstoden_ upptages i 20 cm3 metylenklorid, och den resulterande lösningen kro- matograferas på en kolonn (höjd 25 cm, diameter 5 cm) innehållande 2U0 g kiseldioxid (0,0U-0,063 mm). Man eluerar med 2 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 60:U0 och uppsamlar fraktioner med volymen 100 cmš. Fraktionerna 8-13 koncentreras till torrhct under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 3000.

Han erhåller härvid 1,7 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiímino- 2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidQ]-3-(2-tosyloxivinyl)-8-oxo-5- tia-1-azabicykloffi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produkten uppvisar ett Rf-värde av 0,52 vid tunnskiktskroma- tografi på silikagel med användning av en blandning av lika volym- delar cyklohexan och etylacetat såsom elueringsmcdel.

Produktens IR-spektrum (CHBr5) uppvisar karakteristiska band vid 3500, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 7ho cm'1. ' NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl5,d'i ppm, J i Hz): 2,02 (S, 3H, -CH3 t0syl); 3,33 och 3,U2 (AB, J = 19, RH, -SCHr-); H,07 (s, 3n, -ocH3); 5,03 (d, J = M, 1n, 6-H); 5,87 (ad, J = H och 9, 1n, 7-h); 6,71 (S, 1H, 5-H i tiazOl); 6,87 (3, 1H, -C02çH-); 6,87 (d, J = 10, 1H, -cH=cn-osoz-); 7,0 (bred s, 1H, -NH-ciazo1); 7,70 (a, J = 9, 1H, -CONH-). 1,5 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-trityl- amino-N-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-Lia-1-aza- bicyklo[fi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) löses i en blandning av 30 cm; myrsyra och 10 cmš destillerat vatten. Den erhållna lösning- en Väfmês Vid 5000 under 30 minuter. Efter avkylníng avfiltreras 451 072 71 den bildadfl fällníngen, och filtraiet konventrcras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg) vid 3000. Återstoden rivas med 50 cmš dištyletcr. Det fasta ämnet avfiltreras, tvättas två gånger med 25 cm diâtyleter och torkas därefter under förminskat tryck (5 mm Hg) vid 25 C. Man erhåller härvid 0,75 g 7-[2-(2-amino-N-tiazolyl)-3- metoxiiminoacetamidq/-2-karboxi-8-oxo-3-(2-tosyloxivínyl)-5-tia-1- azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av solvat med myrsyra.

Produkten uppvisar ett Rf-värde av 0,57 vid tunnskiktskroma- tografi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, aceton, vatten och ättiksyra i volymförhâllandet 50:20:10:10 såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid Nmo, 33U0, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 6m'1.

JNMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, 6 i ppm, J i Hz): 2,U2 (S, BH, -CH3 tosy1); 3,55 och 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH?-); 3,83 (s, BH, -0CH3); 5,10 (d, J = H, 1H, 6-H), 5,75 (00, J = u och 9, 1H, 7-H), 6,65 (0, J = 12, 1H, -cH=cH-oso2-); 6,73 (s, 1H, 5-H i tiaz01¿¿_7,18 (bred S, -Nn5*); 9,58 (0, J = 9, 1n, -conn->. _* En lösning av 0,1 gmmyrsyrasolvat av 7-Z2-(2- amíno-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidQ7-2-karboxi-8-oxo-3-(2-to- syloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) och 0,02 g tiofenol i 1 cm; vattenfri N,N-dimetylformamid kyles till OOC. Man tillsätter droppe för droppe av en lösning av 0,069 g N,N-diisopropyl-N-etylamin i 3 cm3 N,Q-dimetylformamid. Reaktions- blandningens temperatur får stiga till rumstemperatur, och blandning- en omröres under 1 timme vid 2500. Lösningsmedlet avdunstas under förminskat tryck (10 mm Hg) vid 3000. Härvid erhålles 0,19 g av en återstod, vilken ger ett Rf-värde av 0,6? vid tunnskiktskromato- grafi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, ace- ton, vatten och ättiksyra i volymförhâllandet 50:20:10:l0 såsom elu- eringsmedel. Detta visar att produkten utgöres av 7-[2-(2-amino-U- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2-karboxi-8-oxo-5-(2-fenyltiovinyl)- 5-tia-1-azabicykloLfi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E). “_ Referensexempel ü.__Én blandning av UO,73 E 2-benshydryloxi- karbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-8-oxo-5-oxid-5-(2-tosyloxiviny1)~ 5-tia-1-azabicykloL¶.2.Q]-2-okten (form E) (erhâllen såsom beskrives i referensexempel 2), 500 cm; dimetylformamid, 13,9Ä g 1-metyl-5- merkaptotetrazol och 20,9 cm3 N-etyl-N,N-diisopropylamin omröres under 451 072 2 kvävgasatmosfär vid 60°C under 1,; timmar. Blandninfen utspädes sedan med 2 liter etylacetat, tvättas med 3 x 1 liter vatten, med 1 liter 0,1N saltsyra, med 1 liter av en 1%-ig natriumbikarbonatlösning och med 2 x 1 liter av en till hälften mättad natriumklorídlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 3000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhåller härvid 35,7 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbony]amino-3-[2-(1-metyl-5- tetrazolyl)tioviny12-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (form E) i form av en brun marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 5u10, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 9H5, 760, 7H5 cm'l.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl5, d'i ppm, J i Hz): 1,N7 (S, 9H (CH3)3C-); 3,32 och Ü,15 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-); B,9U (S, 3H, 7 NcH3); u,56 (d, J = u, 1H, 6-H>; 5,72 (d, J = 10, 1H, -tona-); 5,83 (cd, J = M och 10, 1H, 7-H); 6,97 (S, 1H, -cooçn-); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

En blandning av 34,87 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxi- karbonylamino-3-[?-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5- tia-1-azabicyklolï.2.0]-2-okten (form E), 560 cmš acetonitril och 21,31 g p-Loluensulfonsyra-monohydrat omröres vid 2506 under 16 tim- mar. Reaktionsblandningen koncentreras sedan vid 2000 under förmins- kat tryck (20 mm Hg). Återstoden upptages i 1 liter etylacetat.

Den erhållna lösningen neutraliseras genom omrörning med 500 cm3 av en 5%-ig natriumbikarbonatlösning. Efter dekanteríng tvättas den organiska fasen med 3 x 500 cmš av en till hälften mättad natriumklo- ridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Han erhål- ler härvid 19,59 g 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(1-metyl-5- tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklojfi.2.0]-2-okten (form E) i form av en oren, brun marängliknande produkt.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,27 vid tunnskiktskromategrafi pâ sllikagel med användning av en blandning av dikloretan och metanol i volymförhållandet 85:15 såsom elueringsmedel.

T111 en till u°c kyla lösning av 36,59 5 nyn- 2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U~tiazo1y1)äLtiksyra i 135 cm3lmetylen- klorid sätter man 8,90 g dicyklohexylkarbodiimid. Efter H0 minuters omrörning vid NCC och 30 minuters omrörning vid 2000 filtreras reak- tionsblandningen. Den filtrerade lösningen kyles till -3000, varpå man under omrörning tillsätter en lösning av 19,59 5 7-amino-2-bens- hydryloxikarbonyl-5-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinylJ~8-oxo-5-oxid- 5-tia-1-azabicykloÃÜ.2.01-2-okten (form E) i 165 cmš metylenklorid 451 072 73 innehållande 5,8 cm3 trietylamin. Han avlägsnar därefter kylbadet och fortsätter omrörninfen under 1 timme och 30 minuter. Rnnktions- blandningen koncentreras sedan vid 2000 under förminskat tryvk (20 mm Hg). Återstoden upptages i 1 liter etylacetat, och den erhållna lösningen tvättas med 2 x 500 cmš vatten, med 500 cm3 0,1N saltsyra, med 2 x 250 cmš av en 2%-ig natriumbikarbonatlösning och med 2 x 500 cm3 av en till hälften mättad natriumkloridlösning, torkas över nat- riumsulfat och koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden fixeras på 100 g Merck silikage] (0,05- 0,2 mm), och det härvid erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 700 g Merck sílikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 6 cm, kolonnhöjd 61 cm). Man eluerar med 1,5 liter av en blandning av cyklohcxan och etylacetat i volymförhållandet 80:20, med 1,5 liter aven blandning av cyklohoxan och etylacetat i volymförhâllandet 70:30, med 3 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 60:U0, med 3 liter av en blandning av cyklohcxan och etylacetat i volymförhållandet 50:50, med 6 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet H0:60 och slutligen med 7,5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 30:70.

Fraktioner med volymen 600 cm5 uppsamlas. Fraktionerna 27-37 induns- tas till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Efter torkning av återstoden erhåller man 15,52 g 2-benshydryloxikarbony1- 7-Å2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-N-tiazolyl)acetamidQj-5~[2-(1- metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloáï.2.0]- 2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band 1 vid 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 9H5, 755, 7uo cm' .

NHR-proconspektrum (350 Mnz, cDc13, d'1 ppm, J 1 H23; 5,28 och U,06 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-); 3,91 (s, 3H, }IvCH3); U,06 (s, 3H, -OCH3); U,60 (d, J = U, 1H, 6-H); 6,1U (dd, J = H och 10, IH, 7-H), 6,71 (s, 1H, 5~H i tiazol)3 6,9U (s, 1H, -COOQH-; 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

Till en till -1o°c kyld lösning av 15,17 g 2-b@n=nydry1@xi- karbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-N-tíazo1yl)acetamifQj-3- [2-(1-metyl~5-tetrazolyl)tiovinylf-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo- [fi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 160 cm3 metylenklorid och 6,U cmš dimetylacetamíd sätter man 2,8 cmš fosfortriklorid, varpå den resulterande blandningen omröres under 1 timme vid samma tempera- tur. Reaktionsblandningen koncentreras sedan till en volym av ca 20 cm3 vid 2000 under ett tryck av 25 mm nß. Koncentratet uflßpädeß med : marängliknande produkt. 451 072 [LI 1 liter etylacetat och tvättas med 2 x 500 cmš av en 5%~i¿ nntriumbï~ karbonatlösning och med 2 x 500 cmš av en till hälften mäïtal nat- riumkloridlösning. Efter torkning över natriumsulfat och filtrering koncentreras filtratet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden fixeras på 50 g Merck silikagel (0,05~0,2 mm), och det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 250 g Merck silikagel (0,05- 0,2 mm) (kolonndíameter 6 cm, kolonnhöjd 37 cm). Man eluerar med 1 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllan- det 75:25, därefter med 2 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 50:50 och slutligen med 2 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 25:75 och uppsamlar fraktioner med en volym av 600 cm3. Fraktionerna H-6 in- dunstas vid 25°C under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhåller här- vid 9,8 5 2-benshydryloxikarbonyl-7-Ä2-metoxiimíno-P-(2-tritylamino- U-tiazolyl)acetamido]-3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)ti0vinyl]-8-oxo-5- tia-1-azabicyklolfi.2.0]-2-okten (syn-isomer. form E) i form av en gul l Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band 11103390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 205, 10110, 9110, 700, 735 om”.

NHR-pretonspektrum (350 Mhz, CDCl3, d'i ppm, J i Hz): 3,60 och 5,70 (1113, J = 18, 211, -sc112-); 3,95 (s, 311, 3110113), 11,10 (s, 311, -0c11¿);_ 5,10 (<1, J = 11, 111, 6-11); 5,95 (da, J = 11 001110, 111, 7-11); 6,72 (s, ih, 5-H i tiazol); 6,95 (s, 1H, -COOQH-); 7,02 (1, J = 16, 1H, -CH=CHS*); 7,00 (d, J = 10, IH, -CONH-); 7,05 (s, lh, -NH-); 7,37 (d, J = 16, =CHS*).

Man löser 9,32 g 2-benshydryloxikarbony1-7-[2-metoxiimino-2- (2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-3-[É-(1-metyl-5-tetrazolyl)- tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (syn-isomcr, form E) i 50 cmš trifluorättiksyra och 1 cm3 anisol. Reaktionslösningen omröres under 1 timme vid UOC och därefter under 30 minuter vid 2000, varpå den koncentreras vid 2000 under förminskat tryck (0,05 mm Hg).

Koncentratet upptages í 200 cmš etylacetat, och den erhållna bland- ningen indunstas vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Denna procedur upprepas ytterligare en gång. Den resulterande återütoden rives i 100 cm3 dietyleter. Efter filtrering och torkning erhåller man H,87 g av ett gräddfärgat fast ämne, vilket innehåller 80% av den önskade produkten och 20% N-tritylerad produkt (enligt NHR- spektrum).

Man löser det erhållna fasta ämnet i 55 cmj trifluorättíksyra '7 och häller den erhållna lösningen under omrörning i 175 cmJ dietyl- 451 072 75 eter. Efter filtrering och torkning erhåller man H,57 3 ï-[P-(2- amíno-H-tiazolyl)motoxiiminoacetamidq]-2-karboxi-3-ÄÖ-(1-metyl-5- tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolü.?.0]-2-okten (syn- isomer, form E) i form av trifluoracetat.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,09 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, accton, ättiksyra och vatten i volymförhållandet 50:20:10:10 såsom eluerings- medel.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3320, 1780, 1675, 1200, 1100, 10uo, 950 cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d' i ppm, J i Hz): 3,66 och 3,86 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-); 3,90 (s, 3H, 2IKH%); U,0 (s, 3H, -0083); 5,20 (d, J = U, 1n, 6-H), 5,80 (da, J = M och 9, 1n, 7-H>; 6,83 (S, 1n, 5-H 1 tiazo1); 7,0 (0, J = 16, 1n, -cH=cns-); 7,1 (0, J = 16, 1H, ;cHS-); 9,7 (d, J = 9, 1H, -coNn->.

Referensexempel 5. En blandning av 0,57 g 2-benshydry1oxi- karbonyl-7-[?-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidq]- 8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten (syn- isomer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3), 15 cmš dimetylformamid och 0,17 g 1-(2-hydroxietyl)-5-merkaptotetrazol värmes vid 6000 under kvävgasatmosfär. Till denna blandning sättes droppe för droppe under omrörning och på en tid av 15 minuter en lösning av 0,1 cmz 5 cm; dimetylformamid. Efter 3,5 timmar vid 6000 utspädcs reak- tionsblandningen med 100 cm3 etylacetat. Den organiska fasen tvät- tas med 5 x 50 cm3 filtreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden löses i 5 cm; metylenklorid och kromatograferas på en kolonn av 80 g Merck silikagel (0,0U-0,06 mm) (kolonndiameter 2 cm, kolonnhöjd 15 cm). Han cluerar med 300 cm; av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 25:75 under ett tryck av H0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Ur fraktion 1 återvinnes 0,06 5 av ufgângsprodukten. Frak- tioncrna 2-H koncentreras till torrhet under förminskat tryck N20 mm Hg) vid 2000, varvid man erhåller 0,U g 2-benshydry1oxikarbonyl- 3- f2-[l-(2-hydroxietyl)-5-tetrazolyljtiovinyij -7-[É-mctoxiimino- 2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyk1o- Lh.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid _ -1 3u0o, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 9H0, 755. 700 om - N-etyl-N,N-diisopropylanïn i destillerat vatten, torkas över natriumsulfat, 451 072 76 'NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,d' 5 ppm, J i Ha); 5,57 och 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); U,O7 (S, BH, -0CH3); U,l~U,}5 (21, UH, -CH2CH2O-); 5,09 (d, J = U, 1H, G-H); 5,90 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,7U (S, 1H, 5~H i tiazol); 6,95 (s, 1H, ~COOçH-); 6,97 (s, 111, (c6H5)3cNH-); 7,00 (d, J = 16, -cn=cHs-).

Man löser 0,39 g 2-benshydry1oxikarbony1-3- {2-¿ï-(2-hydroxi- etyl)-5-tetrazolyl]tiovínyl]-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-ü- tiazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q7-2-okten (syn- ísomer, form E) i 7 cmš myrsyra. Efter utspädning med U cm; vatten värmes reaktionsblandníngen under 30 minuter vid 5000. Reaktions- blandningen kyles därefter, filtreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (0,05 mm Hg) vid 2000. Återstoden rives i 10 cm3 diisopropyleter. Efter filtrering och torkning uppsamlar man 0,2 3 myrsyrasolvat av 7-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxíimino- acetamido]-2-karboxi-3-f 2-[ï-(2-hydroxietyl)-5-tetrazolyljtiovinylf- 8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.0]-2-okten (syn-isomor, form E) i form av ett ljusgult fast ämne. I 0,9 g av den ovan erhållna produkten (i form av solvat) behand- las med 50 cm3 etanol under återflödeskokning. Genom filtrtring avlägsnas ett lätt olösligt ämne. Filtratet kyles och hållos vid 2000 under 2 timmar och därefter vid UOC under 2 timmar. Efter filtrering erhålles 0,U1 g av den ovan angivna produkten i form av inre salt.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1OUO, 9Ü0 Cm-1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DHSO d6, U'i ppm, J j Hz): 3,61 Och 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-); 3,77 och U,N1 (2t, UH, -CH2CH20-); 3,811 (s, 3:a, -ocH5); 5,19 (a, J = u, 111, 6-11); 5,89 (an, J = u och 9, 111, m), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazon; 6,91: (a, J = 16, 111, -CH=CHS-); 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Referensexempel 6. “En blandning av 13,58 g 2-benshydryloxi- karbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-8-oxo-5-oxid-5-(2-tosyloxivinyl)- 5-tia-1-azabicyklo[Ä.2.Q]-2-okten (blandning av formerna E och Z) (framställd såsom beskrives i referensexempel 2), Ä0 cm3 dimetylform- amíd, 0,13 cmš trimetšlklorsilan, 2,91 g 2-metyl-5-merkaptoll,3,ü- gasatmosfär vid 2000 under 17 timmar. Blnndningcn utspüdes sedan med 500 cmj etylacetat, tvättas med U x 250_cm5 vatten, med 250 cm3 0,1N saltsyra,med 2 x 250 cm3 av en 2%-if natriumbikarbonatlösning, med 500 cm3 vatten och med 2 x 250 cm3 av en mättad vattenlösning tiadiazol och 3,85 cm N-etyl-N,N-diisopropylamin omröres under kväv- av natriumklorid, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncent- 451 072 77 reras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg) vid 2090. Åtcrstodcn fixeras på 50 g Merck silikagcl (0,05-0,2 mm), och det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 200 g Merck silikagcl (0,05-0,2 mm) (kolonndíameter U cm, kolonnhöjd U7 cm). Han cluerar först med 500 cm3 av en blandning av cyklohcxan och etylacetat i vo- lymförhållandet 80:20, därefter med 2000 cmš av en blandninf av cyk- lohexan och etylacetat i volymförhâllandet 60:H0 och slutligen med 8000 cm3 av en blandning av cyklohexan och etylacctat i volymförhâl- landet ü0:60 samt uppsamlar fraktioner med volymen 125 cm3. Frak- tionerna 38-80 förenas och koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Härvid erhålles 7,91 g 2-benshydryl- oxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-[2-(2-metyl-1,3,H-tiadiazol- 5-yl)tiovinyL]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (bland- ning av formerna E och Z) i form av en ljusbrun marängliknande pro- dukt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3U20, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 9ü0, 760, 7N5 cm'l.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,d'i ppm, J i Hz):| form E; 1,5 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (S, BH, -CH5); 3,30 och U,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); U,55 (d, J = U,5, 1H, 6-H); 5,7-5,? (mt, 2H, -CONH- Och 7-H), 6,97 (S, 1H, -COOÉH-); 7,15 (d, J = 16, lH, -CH=CHS-); 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS-). form z; 1,5 (S, 9H, (cH3)3c-); 2,7H (s, BH, -CH3>; 5,15 och ",11 (PH.

J = 18, an, -sen,-); M,55 (d, J = u,5, 1n, 6-H>; 5,7-5,9 (nt, 2H, -coNH- och 7-H>; 6,78 (d, J = 10, 1H, -cn=cns-); 6,88 (u, J = 10, 1H, =cHs-); 6,95 (s, 1H, -coocn-).

En blandning av 7,67 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-L“bUÛ0XíkaT' b0ny1am¿no_3_¿ä_(2_mety1_1,3,q-t¿a¿¿aZO1-5-yl)tiovinyl7-8-oxo-5-oxid_ 5-tia-1-azabicyklofï.2.0]-2-okten (blandning av formerna E och Z), 120 cmš acetonitril och U,57 g p-toluensulfonsyra-monohydrat omröreš vid 2000 under 16 timmar. Blandningen utspädcs därefter med 300 00 etylacetat, tvättas med 200 cmš av en mättad natriumbikarbonntlösning och med 3 x 200 cmš av en till hälften mättad natriumkloridlösninßi torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till tcwrhßfi under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Nan erhåller häfvid H,32 g 7-amino-2-benshydfyl0XíkaPb0fiYl'5'[?'(2'm0ty1'1>5>u'Liadía__ 201-5-yl)tiovinylJ-8-oxo-5-oxíd-5-tia-1-azabicyklo[W.2.O]-2-okten 1 form av en oren, brun marängliknande produkt. 451 072 78 Produkten ger ett RF-värde av 0,17 vid tunnnkjktnypqmnggfipafi på silikagel med användning av en blandning av djkloretau och mota- nol i volymförhållandet 85:15 såsom elueringsmcdel.

T111 en till 5°c kyla iösning av 7,81 5 syn-2- metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)ättiksyra i 30 cm3 metylen- klorid sätter man 1,90 g dicyklohexylkarbodiimid. Reaktionsbland- ningen omröres under H0 minuter vid 500 och sedan under 30 minuter vid 2000, varefter den filtreras.

Till den erhållna lösningen (kyld till -3000) sätter man en lösning av U,32 g 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-5-[2-(2-mcLyl- 1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklojfi.2.Qf- 2-okten (blandning av formerna E och Z) i 25 cm3 mctylenklorid inne- hållande 1,25 cm3 trietylamin. Man avlägsnar kylbadet och omrör reaktionsblandningen vid 2000 under 1 timme och 50 minuter. Reak- tionsblandningen koncentreras sedan under förminskat tryck (20 mm 3 etylacetat. Den erhåll- na lösningen tvättas med 3 x 100 cmš vatten, med 100 cmš 0,lN salt- 3 Hg) vid 20nC. Återstoden upptages i 300 cm syra, med 100 cm av en 1%-ig natriumbikarbonatlösning och med 2 x 100 cm3 av en till hälften mättad vattenlösning av natriumklorid, torkas över natriumsulfat och koncentreras till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden fixeras på 30 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm), och det härvid erhållna pulvret an- bringas på en kolonn av 130 g Merck silikagel (C,O5~0,2 mm) (kolonn- diameter 3 cm, kolonnhöjd SU cm). Man eluerar först med 500 cm; av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandetl80:20, därefter med 1000 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 60:ü0, därefter med 2000 cm3 av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet UO:60 och slutligen med 3000 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymför- hållandet 20:80. Man uppsamlar fraktioner med volymen 125 cm3. Frak- tionerna 32-H9 indunstas under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000, varvid man erhåller 3,2 g 2-benshydryloxiknrbony1-7-ÄT-m-Loxífimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidQ]-3-[2-(2-metyl-1,5,H-tiadia- zol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-orten (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i form av en ljusbrun marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3390, 1805, 1725, 1085, 1520, 1575, 1050, 910, 755, vuo @m“1.

NHR-proconspekcrum (350 Muz, c0c13, 6 1 ppm, J 1 nn), 2,70 och 2,75 (zs, totalt 3H, -cH3); M,09 (s, zfl, =NocH3); 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol). 451 072 19 Till en till -JOOC kyld lösning av 2,99 g 2-benshydrylexikar- bonyl-7-j?-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiaznlyl)acetamidcJ-3~[2- (2-metyl-1,3,fi-tiadiazol-5-yl)tiovínyl]-8-oxo-5-oxíd-5-tia-J-azabi- cyklo¿¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, glandníng av formerna E och Z) i 30 cmš metylenklorid och 1,25 cm dimetylacetamíd sätter man 0,5h cmš fcsfortriklorid. Reaktionsblandningen omröres under 30 minuter 3 etylacetat, tvät- vid -1000. Blandníngen utspädes sedan med 500 cm tas med 2 x 100 cm; av en 2%-ig natriumbíkarbonatlösning och med 2 X 200 cmš av en till hälften mättad natríumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras under förminsknt tryck (20 mm Hg) vid 2090. Återstoden fixeras på 10 g Merck silikagel (0,0f- 0.2 mm), och det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 50 5 Merck sílikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 3 cm, kolonnhöjd 23 cm). Man eluerar först med 500 cm3 och etylacetat i volymförhållandet 75:25, därefter med 700 cm) av en blandning av cyklchexan och etylacetat i volymförhållondet 50:50 och slutligen med 100 cm3 av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet 25:75, och man uppsamlar fraktioner med volymen 125 cmš. Fraktionerna 9-lü koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Härvid erhålles 1,55 5 2- benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamíno-N-tiazo- lyl)acetamidq]-3-[2-(2-metyl-1,3,U-tíadiazol-5-yl)tíovinyl]~8-exo- 5-tia-1-azabicyklolw.2.0]-2-okten (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i form av en gul marängliknande produkt. I Produktens IR-spektrum (CHBr ) uppvisar karakteristiska band vid zuoo, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1oM5, 755, 7Ho cm'“.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Û i ppm, J i Hz): 2,77 (s, 3H, -cH3); u,o9 (S, 3H, =NocH3); 6,77 (s, 1n, 5-H 1 tiazei). av en blandning av cyklolfxan Man löser 1,ü7 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[É-metoxiimino-2- (2-tritylamíno-U-tiazolyl)acetamidQ2-3-[2-(2-metyl-1,3,H-fliadiozol- 5-yl)tiovinyl2-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.0]-2-okten (syn-isemer, 3 blandning av formerna E och Z) i 8 cm trifluorättiksyra och 0,15 cm3 anisol. Reaktionsblandningen omröres under 1 timme vid +5°C och under 50 minuter vid 2000, varefter den hälles under omrörning i 35 cmš dietyleter. Efter avfiltrering och torkning av den bildade fällningen erhåller man 1 g 7-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metexllmino- acetamidof-2-karboxi-5-[?-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl)~ 8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[U.2.0J-2-okten (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i form av trifluoracetat. 451 072 en Prcdukten ger ett Rf-värde av 0,50 vid tunnskiktskromahngrafi på silikagel med användning av en blandning av etylacetai, aceton, ättiksyra och vatten i volymförhâllandet 50:20:10:10 såsom elucrinfs- medel.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3580, 3300, 1780, 1675, 1200, 11110, 1050, 9115 em”.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl5,d" i ppm, J i Hz): form 11; 2,711 (s, 311, -c11¿>; 3,69 och 3,83 (20, J = 17, 211, -sc112-); 3,91 (s, BH, -0CH3); 5,23 (d, J =11, 111, 6-11); 5,82 (da, J = 11001, 10, lH, 7-H), 6,85 (s, 1H, 5-H i tiazol); 7,16 och 7,32 (2d, J = 16, ZH, -CH=CHS-); 9,75 (d, J = 10, 1H, -CONH-); form Z: 3,88 och 3,92 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-); 6,91 (AP-gräns, 2H, -CH=CH).

Referensexempel 7. Till en lösning av ü,U g 7-amino-2-bens- hydryloxikarbonyl-3-(2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid- 5-tia-1-azabicyklo[fl.2.Q]-2-okten (form E) (beskrives i referensexem- pel U) i 100 cm3 metylenklorid sätter man 6,2 g 2-(2-tritylamino-ü- tiazolyl)-2-trityloxiiminoättiksyra (syn-isomer).

Den resulterande blandningen kyles till UUC, varefter man under omrörning tillsätter först 0,1 g U-dimetylnminepyridín och sedan 1,89 g dicyklohexylkarbodiimid. Kylbadet avlägsnas, och reak~ tionsblandningen omröres under 1,5 timmar vid 2000. Efter filtrering koncentreras filtratet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden upptages i 500 cm3 etylaeetat, tvättas med 250 cmš JN saltsyra, med 2 x 100 cmš av en 2%-ig natriumbíkarbonatlösnínn, med 2 x 100 cm3 vatten och med 100 cm3 av en mättad natriumkleridlösning, torkas över natriumsulfat och koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden fixeras på 20 3 Merck sílikagel (0,05-0,2 mm), och det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 70 g silikagel (kolonndiameter 2,6 cm, kolonnhöjd 30 cm).

Kolonnen har i förväg preparerats med en blandning av cyklohcxnn och etylacetat í volymförhållandet 80:20. Man eluernv först med 500 cm3 av en blandning av cyklohexan och etylacetat i vnlymförhållandet 80:20, därefter med 1000 cm; av en blandning av cyklohcxan och etylncetat i volymförhâllandet 70:30 och slutligen med 1200 cmš av en blankning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 60:00 och uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Fraktionerna 33-N? indunstas till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 20°C. Han erhåller här- vid 2 g 2-benshydryloxikartonyl-3-[P-(1-mctyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]- 8-oxo-5-oxid-7-[2-(2ftritylamino-U-tiašolyl)-2-trítyloxiiminoacet~ 451 072 81 amid<1-5-tia-1-azahícyklolï.2.Q]-2-okten (syn-ísomer, form E) i Form av ett gräddfärget pulver.

Produktens lñ-spektrum (CHBr3) uppvisar knrakteristiski band vid 3590, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1u90, 1h50, 750, 700 cm'1_ NHR-protonßpektrum (350 Mun, c0c13, d1.ppm, J 1 H21: 3,72 och 3 (20, J = 18, 20, -s-ou,-); 3,96 (S, 30, >1kn%); u,uu (0, J = 1, 10, 6-n); 5,35 (00, J = H och 9, 10, 7-H), 6,10 (S, 1H, 5-0 1 nia- zol); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (S, 1H, -COOQH-); 7,60 (d, J = 16, 10, =cns-).

Till en till -JOOC kyld lösning av 2 5 2-bcnshydryloxikarbonyl- 5-[2-(J-motyl-5-tetrnzolyl)Liovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-Äï-(2-Lrjtylami- no-H-tiazolyl)-2-trityloxiíminoacetamido]-5-tia-1-azabicyk1o¿¶.2.0]- 2-okten (syn-isomer, form E) i 17 cmš metylenklorid och 0,60 cmš dimetylacotamid sätter man under omrörning 0,302 cmz fosfortrikloríd.

Efter 10 minuter vid samma temperatur utspädes reaktionsblandningen v med 500-cm) etylacetat, tvättas med 2 x 100 cm3 av en 5%-15 nn'rium- bikarbonatlösning och med 2 x 100 cm3 av en mättad natrjuaklorídlös- ning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torr- het vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Åtcrstoden upptages i 10 cms metylenklorid, och den erhållna lösningen kromatograferas på en kolonn av 150 g silikagel (0,0H-0,06 mm) (kolonndiameter U cm, kolonnhöjd 20 cm). Kolonnen har i förväg preparerats med en bland- ning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 65:35. Han eluerar med 2 liter av samma blandning under ett tryck av U0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 120 cmš. Fraktionerna 6-21 kon- centreras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg) vid 2090.

Man erhåller härvid 0,85 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-[É-(1-mety1-5- tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-7-(2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-2-trityl- oxiiminoacetamidqj-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gräddfärgat pulver.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 5000, 1790, 1715, 1690, 1510, 1u90, 950, 700, 710 «m'l.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,d' i ppm, J i H3): 3,U3 och 3,50 (2d, J = 18, ?H, -S-CH2')S 3,90 (s, BH, ) NCH3); 5,09 (d, J = M, 1H, 6-H); 6,10 (00, J = H och 9, ln, 7-n); 6,u1 (s, 11, 5-H i tíazol); 6,71 (s, 10, C6H5)5CNH-); 6,95 (S, JH, -COOQH-); 6,97 (O, J = 16, IH, -CH=CHS-).

En lösning av 0,85 g 2-benshydryloxíkarbenyl-3~ÃÉ'(1'm0ïX1' 5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-ox0-7-[É-(2-trítylamíno-N-Liazolyl)-2-tri- tylokiiminoacetamido]-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-Eïokten (syn-isomer, 451 072 82 form E) i 10 cmš tetrahydrofuran behandlas med 10 cmš av en vatten- lösníng av mypsypa (50 volym-%) under 30 minuter vid 5000. Reaktions- blandningen koncentreras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Återstoden upptages i 20 cm3 etanol vid BOOC. Den resulterande blandningen får svalna, varpå de bildade kristallerna avskiljes genom filtrering, tvättas med 2 x 10 cm3 dietyleter och torkas. Härvid erhålles 0,29 g 7-12-(2-nmino-U-tiazolyl)-2-hydv°Xi- iminoacetamido]-2-karboxi-3~Ã?-(1-m6tY1'5'Ü@traZ°1Y1)ti°Vï"Vl]'8' oxo-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.Q]-2-okten (SYfl'íS°mCP, YOPW E) 5 YOPW av ett gult pulver. Û Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3110, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 161o, 1uo5 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,0° í Ppm, J i HZ)= och 3,91 (za, J = 18, an, -s-CH?-); U,97 (S, BH, 2 NCH5); 5,25 ( , J = u, 1H, 6-H), 5,90 (ad, J = H och 9, 1n, 7~u); 6,76 (S, 1n, 5-H i t1azo1); u,96 (d, J = 19, 1H, -cn=cns-); 7,07 (d, J = lfl, 1H, =C 9,50 (d, J = 9, 1H, -cown-).

W Referensexempel 8. Till en lösning av 3,ü g 2-benshydryl- oxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-Ä-tiazolyl)acetamidQ]- 8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn- isomer, form E) (erhållen såsom beskrivas i referensexempel 3) i 85 cmš torr N,N-dimetylformamid sätter man 0,43 g 2-merkaptopyridin-N- oxid och 0,6 cm3 N,N-diisopropyletylamin. Den resul- terande reaktionsblandningen omröres under 30 minuter vid 2500.

Man tillsätter därefter ytterligare O,N5 g 2-merkaptopyridin-N-oxid och 0,6 cmš N,N-diisopropyletylamín och omrör under ytterligare 10 minuter vid 25°C. Reaktionsblandningen utspädes sedan med 250 cm3 etylacetat. Man tvättar två gånger med 200 cmš vatten, därefter med 200 cm3 0,1N saltsyra och slutligen med 200 cmš natriumkloridlösníng. Efter torkning över magnesiumsulfat avduns- av en mättad ta: lösníngsmedlet under förminskat tryck (30 mm Hg) vid UOOC. Åtßrßtoden (3,5 E) förenas med 0,5 g produkt erhällen på samma sätt ovh kromatograferasyfi BO gbbrcksülikagel(0,0U-0,06 mm) (kolonndiameter 5 cm). Man eluerar med 10 liter av en blandning av eiylacetít och metanol i volymförhållandet 98:? under ett tryck av 50 kFa och upp- samlar fraktioner med volymen 120 cmñ. Ur fraktíonerna 2-H åter- vinner man 1,1 g oförändrat utgångsmaterial. Fraktíonerna H5-75 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg) vid UOOC. Man erhåller härvid 1,6 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-met- oxiimino-2-(2-tritylamino-Uftiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-[2-(1-oxid- 451 072 83 2-pyridyl)tíovinylf¿5-tia-1-azabicyklofh.2.Q7-?-akten (syn-ir-mer, form E) i form av en grå marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1U65, 1U20, IOUO, QU5, 750 cm- Nnn-prouonspektrum (350 Mnz, cncJ,, 6 J ppm, J J n»>= 3,60 och 3,69 (AB, J = 18, 2H, -scflg-); u,o8 (S, 3n, =NocH5); 5,12 (J, J = H, 1H, 6-H); 5,97 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,57 (U, J = 16, Ju, -cH=cus-); 6,76 (S, 1H, I 1 tiaz01); 7,0 (S, zu, -cH(c6u,), och (C6H5)3CNH-); 7,1-7,5 (aromatiskt massiv); 8,25 (d, J = 9, lfl, -CONH-). 2,3 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-trityl- amino-M-tiazolyl)acetamidQ]-8-oxo-3-Ä2-(1-oxid-2-pyridyl)tioviny1J- 5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) löses 3 5U cm3 myrsyra. Lösningen utspädes med 21 cmš destíllerat vatten och omröres vid 50°C under 20 minuter. Efter filtrering i värme avduns- tas lösningsmedlen under förminskat tryck (10 mm Hg) vid HOOC. Återstoden rives med 50 cm3 etanol, varpå blandningen indunstas till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg) vid UOOC. Denna procedur 3 1 upprepas ytterligare en gång. Återstoden upptages i 50 cm etanol.

Det fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 15 cmš etanol och däreftex tvâ gånger med 25 cmš etyleter, varpå det torkas under förminskat tryck (10 mm Hg) vid 2500. Man erhåller härvid 0,98 g 7-L2-(2- amino-U-tiazolyl)acetamido]-2-karboxi-8-oxo-3-Ä2-(1-oxíd-2-pyridyl)- tioviny12-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett grått pulver.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar knrakterirtiska band vid 3330, 1770, 1670, 1590, 1u7o, 1u2o, 1oMo, 950, 760 cm"] NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, J i ppm, J i Há): 3,75 och U,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,88 (S, 3H, =NOCH3); 5,2U (d, J = M, 1H, 6-H); 5,73 (da, J = M och 9, 1H, 7-H>; 6,78 (s, ln, H i tiazol); 7,05 Och 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, 1H, 3-H i pyridin); 7,1-7,5 (massiv, UH, U-H och 5-H i pyridín + -NH2); 7,63 (d, J = 7, 1H, 3-H i pyPidin); 8,32 (d, J =_6, 1H, 6-H i pyridin); 9,6U (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Referensexempel 9. Till en lösning av U,9 g 2-benshy3ryloxi- karbonyl-7-[2-metoxíimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidd2-8- oxo-5-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[fl.2.Q]-2-okten (syn-iso- mer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 5) i M0 cm dimetylformamid sätter man först 0,78 g 3-merkapto-6-metylpyridazin- 1-oxid och sedan 0,89 cmñ N,N-diisopropyletylamin, varvid dessa till- 451 072 8H sättningar göres under omrörning i kvävgasatmosfär vid en temperatur o av 22 C' Reaktionsblandningcn omröres under 15 7 minuter vid 2500 och utspädes sedan med 600 cm) 3 etylacetat. Den re- sulterande blandningen tvättas med 2 x 120 cm 3 3 och med 2 x 120 cmš av en till hälften mättad natríumkloridlösning, vatten, med 120 cm 0,1N saltsyra, med 2 x 120 cm av en 2%-ig natriumbikarbonatlösning torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden upptages i 10 cmj etylacetat och kromatograferas på en kolonn av 50 3 Merck si- likagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 2,U cm). Man eluerar med 500 cmš etylacetat och uppsamlar först en ofärgad fraktion med volymen 3 100 cmš, därefter en ljusgul fraktion med volymen 20 cm ochlslut- ligen en tredje fraktion med volymen 360 cmš. Den sistnämnda frak- tionen koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhåller härvid U g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2- metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamido]-3-Å?-(6-metyl- 1-oxid-3-pyridazinyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azahicyklnlfi.2.Q]-2- okten (syn-isomer, form E) i form av en nrangebrun marängliknande pro- dukt.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid BUOO, 1780, 1720, 1680, 1530, IU95, 1U50, 1350, 1210, 1050, 1ou0, 1000, 9H5, 810, 755, 700 cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ö i ppm, J i Hz): 2,U5 (s, an, -0H3); 3,62 och 3,77 (20, J = 18, za, -son,-), 0,09 (0, BH, -0cH3); 5,08 (0, J = H, 1H, 6-H); 5,93 (00, J = u och 9, 1H, 7~H); 6,05 (5, 1H, (cón CNH-); 6,76 (s, 1n, H i t1az01); 6,95 (s, 1H, ~COOçH-). _ En lösning av 3,9 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-¿2-metcxiimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-3-[2-(6-metyl-1-oxid-3-pyri- dazinyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[N.2.Q]-2-oktcn (syn-iso- mer, form E) i en blandning av 60 cmš myrsyra och 25 cmš destíllerat vatten omröres vid 5000 under 30 minuter. Efter kylning till 2000 5)3 filtreras reaktionsblandningen, och filtratet koncentreras till torr- het vid 5000 under förminskat tryck (0,05 mm Hg). Återstoder upp- tages i 50 cmš etanol, och den resulterande blandningen koncentreras = till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg)- Denna procedur upprepas ytterligare två gånger. Det resulterande fasta ämnet behandlas med HO cm3 etanol under återflödeskokning i 5 minu- ter, varefter suspensioncn kyles till 2000 och filtreras. Efter torkning erhåller man 1,96 g_7-Ã2-(2-amino-U-ti§§OlY1)'3'ím5U0flCet' 451 072 85 amídoj-2-karboxi-5-[2-(6-metyl-1-oxid-3-pyridazinyl)tioviny17-8-oxo- 5-tia-1-azabicyklojfl.2.Q]-2-okton (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3020, 3520» 5230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1000, 1000, 810 om'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, J i ppm, J i H:): 2,33 (s, 3H, -cH3); 3,70 oon 3,97 (20, J = 18, 20, -sou,-J; 3,86 (S, 3H, -0CH5); 5,23 (0, J = 0, 1H, 6-0); 5,81 (00, J = u, och 9, lfl, 7-H); 6,76 (S, IH, H i tiazol); 7,18-7,20 (massiv, 50, -cH=ïï- och -NH3+); 7,31 och 7,86 (20, J = 7, n 1 pyridazin); 9,62 <0, J = 9, 10, -cown-). | Referensexempel 10. Till en lösning av 0 g 2-benshydryloxikar- bonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-0-tiazolyl)acetamido]-8-oxo- 5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (syn-isg- torr N,N-dimetylformamid sätter man 0,7 g 5,6-dioxo-0-metyl-3-tioxo- mer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3) i 00 cm 1,2,0-perhydrotriazin och 0,77 cmš N,N-diísopropyletylamin.

Reaktionsblandníngen värmcs under 90 minuter vid 60°C, varefter den utspädes med 200 cmš ctylacetat och tvättas fyra gånger med 100 cm? destillerat vatten. Den resulterande blandningen torkas över magnesiumsulfat och filtreras, och filtratet índunstas till torr- het under förminskat tryck (30 mm Hg) vid UOOC. Återstoden kremato- graferas på Merck silikagel (0,00-0,06 mm) (kolonndiam-ter 0 cm).

Man eluerar under ett tryck av 50 kPa med 3 liter etylacetat och upp- samlar fraktioner med en volym av 100 cm3. Fraktionerna J1-29 kon- centreras till torrhet under förminskat tryck (50 mm Hg) vid 0000.

Man erhåller härvid 2,8 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(5,6-diexo- 0-metyl-1,0,5,6-tetrahydro-1,2,0-triazin-5-yl)tiovinyl]-7-[É-metoxi- imino-2-(2-tritylamino-0-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1- azabicyk]oÄ0.2.Q]-2-okten (syn-isomer form E).

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar knrakterittiokn band vid 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1090, 1050, 1000, 760 cm_1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ö* i ppm, J i Hz):|3,30 (S, 30, -003 triaz1n); 3,30 och 0,0 (AB, J = 18, -s(0)cn,-); 3,88 (S, 30, =NocH5); 0,65 (0, J = 0, 1H, 6-H); 6,02 (do, J = 0 och 9, 1H, 7~H); 6,52 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,68 (s, JH, H i tiazol); 6,9? (s, 1H, -CH(C¿H5)2); 7,15p7,55 (massiv, apomator + -CONH- + (CüllíQšCflll- + -C1l=CHS-). 451 072 86 Till en till -3000 kyld lösning av P,8 g?-hcnnhydry1oxiknrbo- nyl-3-[É-(5,6-dioxo-U-metyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,?,ULrinzin-3-yl)tio- vinyl]-7-Å?-metoxiímino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)ace1amidqfl-8- OXO'5'0Xid-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.Q]-2-okten,(syn-isomer, form E) i 30 cmš metylenklorid och 1,1 cm3 N,N-dímetylacetamid sätter man 0,53 cmš fosfortriklorid och omrör reaktionsblandningen under 2 timmar vid en temperatur mellan -15 och -1000. Reaktíonsblandningen spädes där- 3 efter mêå 250 cm etylacetat. Den resulterande blandningen tvättas tvâ gånger med 100 cmš 250 cm5 filtreras, varpå lösningsmedlet avdunstas under förminskat tryck (30 mättad natriumbikarbonatlösning och sedan med mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat och mm Hg) vid UOOC. Återstoden kromatograferas på 120 g silíkagel (0,0U- 0,06 mm) (kolonndiameter H cm, kelonnhöjd 20 cm). Man eluerar med 2 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllan- det 20:80 under ett tryck av 50 kPa och uppsamlar fraktioner med en volym av 100 cm3. Fraktionrna U-16 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg) vid HOOC. Man erhåller härvid 1,75 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-U-metyl-1,U,5,6-tetrahydro- 1,2,H-triazin-3-yl)tiovinylf-7-LÉ-metoxíimino-2-(2-tritylamino-ü- tiazolyl)acetamidqj-8-oxo-5-tia-1-azabicykloö.2.Q]-2-okten (syn- siomer, form E) i Form av ett gräddfärgat fast ämne.

Produktens IR-spektrum (CHBr5) uppvisar karakteristiska band vid 3580, 1785, 1710, 1680, 1515, 1u9o, 1uu5, 10u0, 9H0, 755, YUO cm_1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl5, Ö i ppm, J i Hz): 3,U1 (5, BH, -CH3 triazin); 3,58 och 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCHE-); H,0U (S, 5H, =nocH5); 5,10 (0, J = M, 1H, 6-H); 5,95 (da, J = n och 9, 1u, 7-H); 6,71 (s, 10, H 1 t1azo1); 6,8U (0, J = 17, 1H, -cn=cH-sp); 6,95 (S, 1H, -CH(C6H5)2); 7,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 7,15-7,55 (massiv, aromater + (C6H5)3CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, 1H, -NH- triazin)- Mna löser 1,7 g 2-benshydryloxikarbonyl-5-[2-(5,6-dioxo-ü- metyl-1,h,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)tiovinyl7-7°Ãë-mfliOXiímíH0* 2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamído]-8-oxo-5-tia-1-azabícyklo[¶.2.Q]- 2-ektcn (syn-isomer, form E) i 2U cm; myrsyra. Efter tillsättning av 16 cmš destíllerat vatten värmes reaktionsblandningen under PÜ minu- ter vid 5000, varefter den filtreras i värme. Filtratet koncentreras till torrhet under förminska: tryck (10 mm ng) vid no°c. Det fasta 3 ämnet rives med H0 cm etanol, varpå blandningen indunstas till torr- het under förmínskat tryck (50 mm Hg) vid NOOC. Denna procedur upp- repas ytterligare en gång, varefter den resulterande återstoden upp- 3 tages i,30 cm etanol. Det_9lösliga ämnet avskiljes genom filtrering, 451 072 07 tvättas med 10 cm3 etanol och med 2 x 50 cmj etnr samt torka; under förminskat tryck (10 mm Hg) vid 25°c. Man erhåller härvid 0,05 E 7'Ãï'(2-amino-H-tiaßolyl)-2-metoxiiminoacetamidqf-2-karbnxi-3-]?-(5, - dioxc-U-motyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl)tiovinyl]-8-oxo- 5~tia-1-azahicykl0Ķ.2.0J-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gräddfärgat fast ämne.

Produkten uppvisar ett Rf-värde av 0,37 vid tunnskíktskromato- grafi på silikagel med användning av en blandning av etylncctat, vat- ten och ättiksyra i volymförhâllandet 3:2:2 såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 10U0, 950 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, J i ppm, J i Hz): 3,35 (s, 3H, -CH3 tríazin); 3,65 och 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2); 3,87 (s, 30, =N0cn5); 5,22 (0, J = 0, 10, 6-H); 5,80 (da, J = 0 och 9, 1H, 7-n); 6,75 (s, 1H, H 1 t1azo1); 6,83 (0, J = 16, -cn=cH-s-); 7,11 (a, J = 16, 10, -cn=cH-s»>; 7,20 (bred S, sn, -nn5*); 9,58 <0, J = 9, 1H, -CONH-).

Referensexempel 11. En blandning av 5,8 g 2-benshydryloxikar- bonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq2-8- oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3), 58 cm3 dimetylformamid, 1,3 g H-(2-metoxietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo- 1,2,Ä-perhydrotriazin och 0,819 mg diisopropyletylamin omröres under kvävgasatmosfär vid 60°C under 80 minuter. Blandningen kyles därefter till 20°C och utspädes med 300 ml etylacetat. Den or- ganiska fasen tvättas fyra gånger med totalt 100 cmš vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden löses i 250 cmš etylacetat och kromatograferas på en kolonn av 32 g silikagel.

Man eluerar med 500 cm3 etylacetat och indunstar eluatet till torr- het under förminskat tryck (20 mm Hg), vid 2000. Man erhåller här- vid 5,U g 2-benshydryloxikarbonyl-3- (2-ÃÉ,6-åí0XO-Ü-(2'm@fi0Xí0ïy1)' 1,0,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylftiovinylf -7-[2-metoxiimino- 2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidQ]-8'0X0°5-Oxid-5*tía“1'fl&übí' cyklo¿¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) í form av ett beigefärgat fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3000, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1"95, 1U50, 1370, 1210, 1110, 1000, 9u5, 755, 700 emfl. 451 072 se NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ö i ppm, J i Hz): 5,32 (S, jH, -CH2OCH3); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); U,O5 (L, J = 5, 2H, -cn2N( ); 3,3u och u,1 (da, J = 58, an, -s(0)cH;-); u,00 (S, 3H, =NOCH3); U,66 (d, J = U, lH, 6-H); 6,08 (dd, J = U och 9, JH, 7-H), 6,71 (S, IH, H i tiaZ0l); 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (S, 1H, -COOCH).

Till en till -1000 kyld lösning av 5,3 g 2-benshydryloxikarbo- nyi-3-¿ 2-[M-(2-menoxietyl)-5,6-dioxo-1,u,5,6-tetrahyaro-1,2,u-tr1- azin-3-yl]-tiovinylf -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)- acetamidq]-8-oxo-5-íxid-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.Q]-2-okten (syn-iso- 3 3 mer, form E) i 53 cm metylenklorid sätter man 2,06 cm dimetylacet- amid och därefter 0,1 cm3 fosfortriklorid. Reaktionsblandningen om- röres vid -1000 under 2 timmar och utspädes därefter med 250 cm; etylacetat. Den resulterande lösningen tvättas 2 gånger med 100 cm5 av en mättad natríumbikarbonatlösning och två gånger med 100 cmš av en mättad natriumklorídlösning, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras till en volym av 50 cm3 under förminskat tryck (20 mm Hg» vid 2o°c. T111 koncennratec sattes 200 cm5 härvid bildade fasta ämnet avskiljes genom filtrering, tvättas med isopropyleter. Det 20 cmš íscpropyleter och torkas. Man erhåller härvid U,2 g ÄV ett gräddfärgat fast ämne. Detta ämne löses i en blandning av etylace- tat och cyklohexan i volymförhållandet 70:30 och kromatograferas på en kolonn av Merck sílikagel (0,0ü-0,06 mm) (kolonndiameter 6 cm, kolonnhöjd 20 em). Man eluerar med 2500 cmš av en blandning av etyl- acetat och cyklohexan i volymförhållandet 70:50 under ett tryck av H0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 75 cmš. Fraktionerna 9-19 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000.

Man erhåller härvid 2,9 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- ¿2-[É,6-dioxo- H-(2-metoxíetyl)~1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-Bflyljtiovinylj -7- [2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklo[¶.2.Q2p2pokten (syn-isomer, form E) i form av ett grädd- färgat fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3uo0, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1u95, 1u50, 1370, 1210, 1110, 10uo, 9u5, 755, 705 cm'1. 5 NMR~protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Öbi ppm, J i Uz): 3 (S, BH, -CH2OCH3); 3,65 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); U,l1 (t, J = 5 zu, -cH2N< ); 3,60 ocnjgßß (za, J = 18, sn, -son,-); fl,06 ( =N0cH5); 5,11 (a, J = u, 1H, 6-u); 5,95 (da, J = M och 9, 1H, 7~H); 6,76 (s, IH, H i tiazol); 6,86 (d, J ä 16, 1H, -CH=CHS-); 6,93 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,97 (S, 1H, -C0Oqh). 451 072 89 Man löser 2,8 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-f 2-[5,L-díowo-U- (2-metoxietyl)-1,0,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin*3'y]]tíovinylf -7- {2-metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)acetamidQ]-8-@x0-5-tia- 1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 50 cmš myrsyra.

Efter tillsättning av 25 cm3 vatten värmas reaktionsblandningen under omrörning vid 5000 under 15 minuter. Reaktionsblandningen utspädes därefter med 25 cm3 vatten, kyles, filtreras och koncentreras till torrhet vid HOOC under ett tryck av 0,05 mm Hg. Återstoden upptages i 50 cm; etanol, varpå blandningen indunstas till torrhet under för- minskat tryck (0,05 mm Hg). Denna procedur upprepas ytterligare tvâ gånger. Den resulterande återstoden upptages i 200 cm âterflödes- kokande etanol. Blandningen filtreras i värme genom frittat glas.

Den avfiltrerade fällningen upptages i 100 cm3 återflödeskokande etanol, varpå blandningen filtreras i värme. De båda filtraten före- nas och koncentreras till en volym av 20 cmš. Efter kylning till 000 avfiltreras det bildade fasta ämnet, varefter det torkas. Man erhåller härvid 1,75 ß 7~[2-(2-amino-U-tíazolyl)-2-metoxiiminoacet- amluoJ-2-karboxi-3- {2-¿b,6-dioxo-u-(2-metoxiety1)-1,h,5,6-L@pra- hydro-1,?,H-triazin-3-yl]tiovinyl} -8-oxo-5-tia-1-azabicyklqffl.2.Q7- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3ü80, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 900 cm_1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, Ü i ppm, J i Hz): 5,36 (s, BH, -CH2OCH3); 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH2O-); H,10 (t, J = 5, 2H, -CHä¶(); 3,62 Och 3,73 (26, J = 18, -SCH2-); 5,96 (s, BH, =NOCH3); 5,18 (e, J = H, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = H och 9, in, 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol); 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-); 7,29 (d, J = 15, in, -cH=cH-s-); 6,70 (bred S, za, -NH3*); 9,55 (d, J = 9, 1H, -cows-); 12,60 (s, 1H, =N-NHCO- eller =N-N=0-).

OH H-(2-metoxietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,H-perhydrotriazin kan framställas enligt den metod som beskrives i den belgiska patent- skriften 830 H55. _ I Referensexempel 12. En blandning av 10 g 2-benshydry1oxikar- bonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo- 5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (Syn- isomer, form E) (erhâllen såsom beskrives i referensexempel 3), 50 cmš dimetylformamid, 2,56 g H-(2,2-dimetoxietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo- 1,2,ü-perhydrotriazin och 1,9 cmš N,N-diisopropyletylamin omröres 451 072 90 kvävgasatmosfär vid 6000 under 2 timmar och 30 minuter. ïeaktionsblandningen utspädes därefter med 600 cmj etyl- acetat, och den resulterande blandningen tvättas med 2 x 125 emš vatten, med 150 cmš 1N saltsyra, med 2 x 150 cmš av en till hälften mättad natriumbikarbonatlösníng och med 2 x 150 cm3 av en till hälf- ten mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, fliltreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa) vid 2000. Ãterstoden löses i 30 cmš matograferas på en kolonn av Merck silikagel (0,02-0,06 mm) kolonn- diameter 7 cm, kolonnhöjd 35 cm). Man eluerar med 7 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet U0:6O mctylenklorid och kro- under ett tryck av H0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 100 cm3.

Fraktionerna 27-H6 koncentreras till torrhet vid 2000 under förmins- kat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Man erhåller 8,5 g 2-benshydryloxi- karbonyl-3- (2-[Ä-(2,2-dímetoxietyl)-5,5-dioxo-1,H,5,6-tetrahydro- 1,2,U-triazin-3-yl]tiovinyl} -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H- tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en beigefärgad marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1090, IUUS, 10ü0, QUO, 760, 700 Cm_? NMR-protonspektrum (350 Mhz, CDCI3, Ö i ppm, J i Hz): 5,3U och u,12 (ad, J = 18, 211, -scH2)-; 3,Lno (s, GH, -cH(ocH5),_); 3,91:- u,o6 (m, SH, -ocnš och >Nc1i2-); M,6o-l1,68 (m, an, 6-11 och -cH(ocH3)2); 6,07 (dd, J = H och 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol); 6,82 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOQH-).

En lösning av 8,5 g 2-benshydryloxikarbony1-3- f8-ÃÜ-(2,2- dimetoxíety1)5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]tiovi- nyl }-7-Å2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazoly1)acetamído]-8-oxo- 5-oxšd-5-tia-1-azabicykloffi.2.%]-2-okten (syn-isomer, form E) och 5 cm dimetylacetamid i 100 cm 3 metylenklorid behandlas med l,U0 cm fosfortriklorid vid -1000 under omrörning. Efter 1 timme och 30 mi- nutcr tillsättes 0,7 cm5 fosfortriklorid, och efter 2 timmar till- sättes ytterlígare 0,7 cmš fosfortriklorid. Reaktionsblandningen ut- 3 5,4 spädes med 600 cmš etylacetat, tvättas med 2 x 150 cm av en 2”-ig 3 av en till hälften mät- natríumbikarbonatlösning och med 2 X 150 cm tad natriumkloridlösníng, torkas över natríumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 3 kPa). Återstoden upptages i 50 cm etylacetat och kromatograferas på en kolonn av 100 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (knlenndiameter 5 cm, kolonnhöjd 25 cm)¿ han eluerar med_l_liter etylaeotat och 451 072 91 UPP§amlar fraktioner med volymen 200 cmš. Fraktionerna 3, H och 5 koncentreras till torrhct under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa) vid 9000. Man erhåller härvid 7,5 g 2-bennhydryloxikarb0ny1-3- {2- Åfl-(2,2-dímetoxietyl)-5,6-dioxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,N-triazin- 3'yl]fií0Vinylf -7-[?-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)nvoL- amido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[U.2.0]-2-okten (syn-isomcr, fbrm E) i form av en orangefärgad marängliknando produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1u90, 1uu5, 755, 7u0 cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ö i ppm, J i Hz): 5,M0 (s, 6H, -CH(0CH3)?); 5,5U och 3,66 (2d, J = 18, EH, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 2H,2I\IC}{2-); 14,02 (S, BH, =NOCH3); 0,65 (t, J = 5,111, -cH(0cH3),); 5,08 (0, J = H, 1n, 6-H), 5,92 (da, J = u och 9, ln, 7-H), 6,73 (s, 1H, H i tiazol); 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-). '(1) (a) En lösning av 1,05 g 2-benshydry1oxikarb0nyl-5- [2- ÅÄ-(2,2-dimetoxietyl)-5,6-dioxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,U-tríazin-3- yljtíovirrvl] -Y-L-P-metoxiimino-â-(Q-trítylamino-U-tiazolyl)acetamido]- 8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i 20 cmš 98%-ig myrsyra behandlas vid 5000 under 30 minuter. Reaktionebland- ningen koncentreras till torrhet vid 5000 under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa). Återstoden upptages i 50 cmš aceton, varefter den erhållna blandningen koncentreras till torrhet vid 3000 under för- minskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Denna procedur upprepas ytterli- gare en gång.

Det erhållna fasta ämnet omröres i 50 cmš aceton vid 6000 un- der 10 minuter, varefter suspensionen kyles och filtreras. Det av- filtrerade ämnet torkas, varvid man erhåller 0,51 g 7- 2-(2-amino-U- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2-karboxi-3- [2-[5,6-diox0-U- formylmetyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yljtiovinylf -8-oxo- 5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karnkteriska band vid 3500, 2300, 1770, 1717, 1680, 15h0, 1050, 950 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 Mhz, CF3CO0D, Ö i ppm, J i H:): 3,87 (AB-gräns, ZH, -SCH2-); 11,50 (S, BH, -OCl-ïš), 5,20 (bred s, EH! I NCH ); 5,38 (d, J = U, 1H, 6-H), 6,05 (d, J = U, 1H, 7'H); 7,22 (d, J 16, 1H, -CH=CHS-); 7,50 (s, 1H, H i tiazollå (,T2 (d, J = 16, 1H, =cus-); 9,7u (bred S, 10, -cH0>.

WMR-protonspektrum (350 MHz, CFÉCOOD + D20, ¿ i ppm, J i H2)= 5,82 (AlEí-'g_räns, 2H, -SCHÉ-du, 11,26 (S, BH, -OCI-IB), 5,10 (bred s, 2H, 2- 451 072 92 2 NCH2-); 5,31 (d, J = U, IH, 6-H); 5,96 (d, J = H, 10, 7-H); 7,06 (n, J = 16, m, -cH=cHs-); 7,113 (s, 111, u 1 Licazon; 7,57 (71, J = 15, lfl, =CU5-); 9,67 (bred s, IH, -CHO). (b) Man kan även arbeta på följande sätt. | En blandning av 1 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- i2-¿¶-(?,2- dimetoxietyl)-5,6-dioxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl]tiovinyl3 7-[2-metoxiímino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-tia- 1-azabicykloÅh.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E), M0 cmš ren myrsyra, 1,27 cmš vatten och 6 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) värmes under omrörning vid 5000 under 30 minuter. Reaktionsblandningcn koncentreras sedan till torrhet vid 3000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa).

Det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av ?0 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 2 cm, kolonnhöjd 17 cm). Man eluerar med en blandning av etylacetat, myrsyra och vatten i volymförhâllandet 3:1:1 och uppsamlar fraktioner med volymen 10 cmš. Fraktíonerna 3-26 koncentreras till torrhet vid 2700 under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa). Det erhållna gula fasta ämnct ríves í 60 cmš eter. Ef- ter filtrering torkas det avfiltrerade fasta ämnet. Härvid erhålles 0,U 5 7-[?-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacotamidq]-2-karhoxi-3- [É-(5,6-dioxo-U-formylmetyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,?,U-triazin-3-yl)- tiovínyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E). Denna produkt uppvisar identiskt samma IR- och NHR-spektra som den under (a) ovan erhållna produkten. (2) En blandning av 0,297 g 7-[2-(2-an11n6-11-t1an«>1§,-1»a-mec- oxiiminoacetamídQ]-2-karboxi-3-ÄÉ*(5,6-dioxo-N-formylmotyl-1,U,5,6- tetrahydro~1,2,U-triazin-5-yl)tioviny1]-8-oxo-5-tia-1-qzabicyklo- [¶.2.Q2-2-okten (syn-isomer, form E), 10 cmñ vatten och 0,0U2 g natriumbikarbonat omröres under kvävgasatmosfär ända till fullstän- dig upplösning. Den erhållna lösningen filtreras och lyofiliseras.

Man erhåller härvid 0,28 g natriumsalt av 7-Å?-(2-amino-ü-tiarolyl)- 2-metoxiiminoacetamídoj-2-karboxi-3-L?-(5,6-díoxo-U-formylmctyl- 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-5-yl)tí0vlnylf-8-oxo-5-Lïn-1-aza- hícyklo[U.2.0]-2-okten (syn-ísomer, form E) i form av aldohydhydrat.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska iand vid 31120, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 10110, 9145 cnfl.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö + D2O,Ö i ppm, J i Hz): },5U (AB-gräns, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,08 (S, 1H, -CH(OH)2); 5,63 (d, J = U, IH, 7-H); 6,UU (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,76 (s, 1H, H i tiazol); 7,2U (d, J = 16, 1H, =CHS-); 9,60 (s, 9,95H¿_:CHO).

In 451 072 95 NMH-spektrumet för detta natriumsalt, aldehydhydrnt, J CFBCOOD visar att produkten föreligger i form av aldehyd 3 detta lösningsme- del; NHI-spektrumet är identiskt med det som anges under (1) (a) ovan.

U-(2,2-dimetoxietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-3,2,H-perhydrotriazin kan framställas på följande sätt. Man framställer en lösning av nat- 3 metnnoi. T111 den riummetylat genom att lösa U,]5 5 natrium i 1H0 em erhållna lösningen sättes 32,3 g U-(2,2-dimetoxietyl)tiosemikarbazid och 26,3 g etyloxalat. Reaktionsblandningen kokas under återflöde och under omrörning i U timmar och får därefter svalna. Efter en natt filtreras den erhållna suspensionen, och fällningen tvättas med 3 x 25 cmš eter. Det fasta ämnet löses i H0 cm3 vatten, och efter kyl- ning till UOC surgöres lösningen till pH 3 med UN saltsyra, varpå den får stå vid H00 under 50 minuter. Efter filtrering och torkning uppsamlar man 12 g U-(2,2-dimetoxietyl)-5,6-díoxo-3-tioxe-1,2,M- perhydrotriazin i form av ett vitt fast ämne. Produkten uppvisar en ögonblicklig smältpunkt enligt Kofler av 17200 (sönderdelning).

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3280, 5250, 1095, 1380, 1130, 1050 cm"1 NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, J i ppm, J i Hz): 3,50 (S, ÖH, -CH(OCH3)2); U,}8 (d, J = 5,5, 2 H Ä NCH?-); U,9Ü (t, J = 5,5, JH, -CH(OCH3)2).

H-(2,2-dimetoxietyl)tiosemikarbazid kan framställas på följan- de sätt.

Till en lösning av 1ü,35 g hydrazinhydrat i NO cm ter man under omrörning 37,7 g (2,2-dimetoxietyl)isotiocyanat på er tid av 1 timme och vid en temperatur mellan 5 och 900. Efter 12 tim- mar vid H00 koncentreras reaktionsblandningen till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Den erhållna gula sira- pen kristalliserar efter ympning. Det erhållna fasta ämnet löses i värme i 50 cmš metanol, varpå lösningen filtreras och utspädes med 200 cmš dïetyleter. Efter ett tiotal timmar vid NGC avfiltrerar man det bildade fasta ämnet. Man erhåller 32,3 g N-(2,2-dimetoxietyl)~ tiosemikarbazid i form av ett vitt fast ämne. Produkten har en 3 etanol sät- ögonblicklig smältpunkt enligt Kofler av 6900. , N Referensexempel 13A; Man framställa-r 2-benshydry]oxikarbonyl-BL i 2-[11- (2,2-dietoxietyl)-5,6-dioxo-1,ü,5,6~tetrahydro-1,2,U-triazin-5-¿1]- tiovínylf -7-[2-metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)acetamidq]- 8-exo-5-oxid-5-tia-1-azabícyklozfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) på samma sätt som beskrives i exempel 12 utgående från 15,06 g tosy- lat och 8 g U-(2,2-dietoxietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,U-perhydrotri- azin i närvaro av 2,85 cm5 N,N-diisopropyletylamin i 75 cmš dimetyl- 451 072 9u formamid. Produkten renas genom kromatografi på en kolonn av 250 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 5 cm, höjd HO cm), var- vid man eluerar med 5 liter av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet 30:70. Man erhåller 8,35 g av den önskade produkten i form av en brunröd mnrängliknande massa.

NMR-protonspektrum (550 MHz, CDCl3,d i ppm, J i Hz): 1,15 (C, J = 7, GH, -CH3); 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-); 3,50 och 3,72 (2 kv AB, J = 9 och 7, UH, -OCH2-); 3,90-N,20 (massiv, 6H, } NCH -ocnš och -son-); u,65 (a, J = H, 1H, 6-u); M,72 (n, J = 5, 1u, -CH(OEt)2); 6,0U (dd, J = U och 9, lH, 7-H); 6,70 (S, JH, H i tiazOl); 6,85 (d, J = 16, 1H, -cH=cHs-); 6,97 (s, 1H, -coocn-); 11,9u (bred s, 1H, =NNHCO- eller =N N=?-).

OH En lösning av 8,30 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-f 2-fÜ~(2,2- dietoxietyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-tríazin-5-y1]-tio- vinyl} -7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazelyl)aceLamídQ]-8- 2-9 oxo-5-oxíd-5-tia-1-azabicykloÄW.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cmš metylenkloríd och 2,88 cmš dimetylacetamid behandlnr med 1,33 cm; fosfortriklorid vid -10°C under 2 timmar. Man genomför därefter behandlingen på samma sätt som beskrives i exempel ](.

Produkten kromatograferas på en kolonn av 200 g Merck silikagel (0,05- 0,2 mm) (kolonndiameter U cm, kolonnhöjd UH om), varvid man eluerar med 2 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymför- hållandet 50:70. Man erhåller 5,3 g 2-benshydryloxikarbony1-3-I 2- Åh-(2,2-dietoxietyl)-5,6-díoxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3- ylftiovinylf -7-[2-metoxiímino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)aceLamidQ]- B~om»5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gulorange marängliknande produkt. Produkten renas genop upp- 5 diisopropyl- lösning i 20 cmš etylacetat och tillsättning av 100 cm eter. Härvid erhålles U,5 g av ett gräddfärgat fast ämne.

Produktens IR~spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 5390, 1785, 1720, 1685, 1585, 151, 1H95, 1HH5, 1050, 9H0, 750, 7H0 cm_1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, d'i ppm, J i H:): 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3); 3,52 och 3,75 (2 kv AB, J = 7 och 10, Uh, -ocflz-); 3,60 (d, J = 18, in, -scn=); 5,97-u,o6 (massiv, 6H, -ocflz, > NCH2-, -SCH=), Ä,76 (t, J = 5, 1H, -CH(O Eb)2); 5,09 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,92 (dd, J = N och 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tíazol); 6,85 (d, J = 16, lH; -CH=CHS-); 6,92 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,92 (s, 1H, -COO0H-); 11,30 (bred s, 1H, =NNHCO- eller =N N=0-), OH 451 072 95 En lösning av 1 5 2-benshydryloxikarbony1-3-f 2-[H-(2, -di- etoxietyl)-5,6-dioxo-1,N,5,6-tetrahydro-1,2,ü-triazin-3-yljtiuvinylf - 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidd]-8-oxo-5-tía- 1-azabicyklo¿¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cmš ren myr- syra värmes vid 5000 under 30 minuter. Reaktionsblandningen Frncent- reras sedan till torrhet vid UOOC under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 20 cm3 aceton, och den erhållna bland- ningen koncentreras till torrhet vid 20°C under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Denna procedur upprepas ytterligare två gånger. Den resulterande återstoden rives i H0 cmš aceton, och den resulterande blandningen kokas under återflöde och under omrörning i 10 minuter.

Efter kylning filtreras den erhållna suspensionen. Han erhåller 0,6 g av ett gult pulver, vilket renas på följande sätt.

Man löser 50 mg av det erhållna pulvrct i 5 cmš ren myrsyra.

Efter tillsättning av 2,5 g Merck silikagel (0,0G-0,2 mm) koncentre- ras den erhållna blandningen till torrhet vid BOUC under ett tryck av 0,05 Hg (0,007 kPa). Det erhållna pulvret avnättes på en kolonn av 5 g silikagel (kolonndiameter 2,5 cm, kolonnhöjd 3 cm). Han elu- erar med 100 cmš av en blandning av etylacetat, ättiksyrn och vatten i volymförhållandet 3:2:2 och uppsamlar fraktioner med volymen 10 cmš.

Fraktionerna 2-7 koncentreras till torrhet under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa) vid 3000. Härvid erhålles 50 mg 7-[2-(2-amíno-U- tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamidqj-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-U-for- mylmetyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklofh.2.Q2-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett grädd- färgat pulver. Denna produkt uppvisar identiskt samma IR- och NMR- spektra som produkten enligt referensexempel 12. I U-(2,2-dietoxietyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,U-perhydrotrianin kan framställas på följande sätt. Till en lösning av 2,07 5 natrium i 70 cm3 torr metanol sätter man först 18,6 g Ä-(2,2-dietoxietyl)- tiosemikarbazid och därefter 13,15 g dietyloxalat. Den resulterande reaktionnblnndningen kokas under återflöde och under kvävgasaimosfär i U timmar. Efter kylning utspädes reaktionnblandningen med 300 cmš vatten och 150 cmš etylacetat, varefter pH-värdet inställes nå 2 med hjälp av koncentrerad saltsyra under kylning till HOC. Efter dekante- ring extraheras vattenfasen med 3 x 100 cm5 etylacetat. Den organiska fasen tvättas med 3 x 100 cmš av en mättad natriumklorídlösning, tor- kas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhct vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Man erhåller 22,6 g av en gul tjock olja, vilken huvudsakligen består av ü-(2,2-dietoxietyl)- 5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,H-pcrhydrotriazin. 451 072 96 h“(3,2'díet0Xi@tyl)tiokarbnzíd kan framställa" på fölïandc "tt ~ < ~ « . - sa . en temperatur av ÅOC Re:ktion:bå rêt Du en tid av 1 tumme och vid minuter vid UOC Efter filtrer' an n1ngen'omFOreS därefter under 20 - ing av roaktionsblandningon erhålles 86 8 av den sökta föreningen, såsom ett vitt fast ämne med en smält- punkt av 9600.

. I 1H0'2'(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]~8- :::m::2<::::í:::ï:::,ï::;:§:*efblwlofl-z-Oßz-Oken rives 1 referensexempel 3) 1 70 cm5 torr N,N-dimetylformamid sätter man 1,5 g U-karbamoylmetyl-5,6-diQXQ-3_ tioxo-1,2,U-perhydrotriazin och 0,65 cmš N,N-díisopropyletylamin.

Reaktionsblandningen värmes under kvävgasatmosfär vid 60-6500 under 3 timmar, utspädes därefter med 300 cm3 etylacetat och tvättas med 3 x 100 cm; destillerat vatten. Efter torkning över mag- nesiumsulfat och filtrering avdunstas lösníngsmedlet under förmínskat tryck (35 mm Hg; H,U kPa) vid UOOC. Man erhåller härvid 3,1 g av den önskade produkten i orent tillstånd. 3,7 g oren produkt erhâllen på ovan beskrivet sätt krcnatogra- feras på en kolonn av Merck silíkagel (0,0U-0,06 mm) (kolonndíameter H cm, kolonnhöjd 30 cm). Han eluerar med otylacetat under ett tryck av H0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 200 cm3. Fraktionerna 11-32 índunstas till torrhet under förmínskat tryck (35 mm Hg;h,U kPa) vid UOOC. Man erhåller härvid 2,7 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- [2-(U-karbamoylmetyl-5,6-dioxo-1,H,5,6-tctrahydro-J,2,U-triazjn-3- yl)tiovínylf-7-[2-metoxiimíno-2-(2-trítylamino-U-tíazolyl)acetamídc]- 8-oxo-5-tin-1-azabicykloĶ.2.Q]-2-okten (syn-ísomer, form E).

Produktens IR-spektrum (CHBr ) uppvisar karakteristiska band vid 3050, 3390, 3190, 2820,'1780, 1720, 1685, 1590, 1U75, 1050, 1050, efls, 755, voo cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13,¿ i ppm, J 3 Hz): 5,62 och 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-); 3,83 (S, 3H, =NOCH3); U,U1 (bred S, 2H, -CH2CONH2); 5,22 (Ö, J = 5, 1H, 6'Ü)3 5,75 (dd, J 5 000 9» lh, 7-H); 6,71 (s, 1H, H i tiazol); 6,85 och 6,95 (AB, J = 10, -CH=CH-S-); 6,9U (S, 1H, -CH(C6H5)2); 7,15-7,50 (Mt, 25H, ar0matiska); 7,71 och 8,80 (25, 2 X 1H, -CONH2); 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7); 12,65 (s, JH, =NN=0-OH eller =N NH-E-). 451 072 97 2,7 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-Ä?-(N-karbnmnylme1yl-F,6-di- oxo-1,H,5,6-tetrahydro-1,2,ü-triazin-3-yl)tíovivny]]-7-¿?-metoxí- ímino-2-(2-tritylamino-H-tíazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-hicykle- ÃN.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) löses i H7 cm3 tillsättníng av 30 cm3 destillerat vatten värmes reaktiensblandningen vid 5000 under 30 minuter, varefter den utspädes med 17 em; destil- lerat vatten och filtreras. Filtratet koncentreras under förmínskat tryck (5 mm Hg; 0,67 kPa) vid UOOC. Återstoden rives med 50 cmš myrsyra.| Efter vattenfri etanol, varefter etanolen avdunstas under förmínskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid UOOC. Denna procedur upprepas ytterligare tvâ gånger. Den resulterande återstoden upptagen i 50 cmš vattenfri 3 vatten- etanol. Det olösliga ämnet avfiltreras, tvättas med 25 cm fri etanol och med 2 x 50 cm3 eter, samt torkas under förminskat tryck (5 mm Hg; 0,67 kPa) vid 2000. Man erhåller härvid 1,3 g ?-[?-(2- amino-U-tíazolyl)-2-metoxiiminoacetamidQ]-3-[2-(H-karbamoylmetyl- 5,6-dioxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,H-tríazin-3-yl)tiovinyl]-2-karboxi- 8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett beigefärgat pulver.

Produktens IR-spektrum (KBP) uppvisar karakteristiska Land vid 5010, 332, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1050, 1590, 1580, iouo, 9u5 om'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, U'i ppm, J 1 Hn): 5,63 och 3,83 (AB, J = 18, 2H, -son,-); 3,87 (s, BH, =N0cH3); h,U5 (bred 5, zn, -CH,-coNH2); 5,20 (a, J = H, in, 6-H); 5,78 (da, J = H och 9, 1H, 7-H); 6,75 (S, 1n, H 1 tiazo1); 6,90 ooh 7,08 (aa, J = 16, 2 x IH, -CH=CH-S'); 7,32 (bred s, 2H, -NH2 tíazol); 7,70 (bred s, ZH, -CONH2); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-07); =NN=0-OH eller -NNH-ä-, dn) 12 ppm. 0 U-karbamoylmetyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,U-perhydrotriasin kan framställas på följande sätt. 8,35 g U-etoxikarbonylmetyltiosemikarbamid Åbante och Lantsch, Chem. Ber. 21, 989 (196U)] suspenderas i 250 em3 nv en mättai lösning av ammoniak i etanol, och reaktionsblandningen omröres vid 2500 under 22 timmar. Det olösliga ämnet avfiltreras, tvättas'med F x 2% cm; alkohol och med 2 x 50 cm3 eter, samt torkas. Härvid erhållet 6,2 g H-karbamoylmetyltíosemikarbazid med en smältpunkt av 18800. 3,8 g U-karbamoylmetyl-5,6-díoxo-5-tioxo-1,2,H-pePhyÖF0ïPí&' zín framställes genom kondensation av 6,8 g U-karbamoylmetyltíosemi- karbamíd med 6,7 g etyloxalat enligt den metod som har beskrivits av M. Posson och M. Antoine, Bull. soo. Chin. Franco 1590 (1970). 451 072 98 Produktens IR-spokírum (Kßr) uppvisar knrnktvríriiskn hand vid 5550, 3U80, 3U30, 3270, 3100, 2000, lY10, 1690, 1610, 1505, 1800 Om-1.

Reñflensexamæl 15. ',En lösning_av U g natriumsalt av U-H,N-dimctyl- karbamoylmetyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,U-pcrhydrotriazín i 2N0lcm3 N,N-dimetylformamid behandlas med 0,60 cm; myrsyra, varpå reaktions- blandningen värmes vid 6000 under kvävgasatmosfär. Man tillsätter sedan 8 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-Ä2-metoxiímino-2-(2-tritylamino- H-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-aza- bicyklo[W.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) och därefter droppe för droppe på en tid av 10 minuter en lösning av 2,8 cm3 N,N-diis:propyl- etylamin i 20 cmš N,N-dimetylformamid. Reaktionsblandningen omröres under 2 timmar och 20 minuter vid 6000 och utspädes sedan med 600 cm destillerat vatten. Den resulterande blandningen extraheras med 2 x 250 cmš etylacetat. De organiska extrakten tvättas med 200 cmš 0,1N saltsyra, med 200 cm3 av en till hälften mättad natriumbikarbo- natlösning och med 200 cm; av en till hälften mättad natriumklorid- lösning samt torkas över magnesiumsulat. Efter índunstning till torr- het under förminskat tryck (30 mm Hg; U kFa) vid 3000 krematograferas den erhållna återstoden pâ en kolonn av sílikagel (0,0H-0,06 mm) (kolonnhöjd 30 cm, kolonndiameter 5 cm). Man eluerar under ett tryck av 50 kPa med 2,5 liter etylacetat och därefter med 1,5 liter av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhâllandet 95:5. Man uppsamlar fraktioner med volymen 100 cm3. Fraktionerna 32-57 förenas och koncentreras till torrhet. Man erhåller härvid 2,5 g 2-benshyd- ryloxíkarbonyl-3- [2-Ķ-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-dioxo-I,U,5,6- tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]tiovinyl} -7-[2-metoxiimino-2-(2-tri- tylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-Bwmid-5-tia-1-azabicyklofifi.2.Q]- 2-okten (syn-isemer, form E) i form av ett laxfärgat fast ämne.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1u95, 1u50, 10ho, 905, 755, 7u0 cm°1.

En till -1000 kyld lösning av 2,U g 2-benshydryloxikarbonyl- 3-{2-[¶-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-dioxo-1,H,5,6-tetrahydro- 1,2,Ä-tríazin-3-yljtiovinyli -7-L2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U- tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxíd-5-tia-1-azabicyklolfl.2.0]-2-okten syn-isomer, form E) i H8 cmš metylenklorid behandlas med 1,U7 cm3 N,N- 3 dimetylacctamíd och därefter med 0,HU cmš fosfortriklorid. Rvaktions- blandningen omröres under 3 timmar vid en temperatur nära -1000.

Reaktionsblandningen utspädes sedan med 100 cmš metylenkloríd och hälles i 100 cmš av envtill hälften mättad natriumhikarbonatlösning. 451 072 99 Den organiska fasen tvättas med 100 cmš av en till hälfien mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid 3000. Återstoden kromatograferas på en kolonn av silikagel (0,0U-0,06 mm) (kolonndiameter 2,2 cm, kolonnhöjd 30 cm). Man elucrar med 600 cm3 etylacetat och uppsamlar fraktioner med volymen 25 cmš. Fraktionerna 10-21 förenas och koncentreras till torrhet. Härvid erhålles 1,3 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- {2-[U-(N,N-dímetylkarbamoylmctyl)-5,6- dioxo-1,H,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazín-3-ylftíovinylQ -7-ÅÉ-metoxi- imino-2-(2-tritylamíno-U-tíazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5'tia-1-azabicyklo- ÄW.?.Q]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3HO0, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1U60, 1050, 760, 7U0 cm_1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl5,U°i ppm, J i Hz):2,97 och 3,U0 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2); 3,60 och 3,75 (2d, J = 18. 2H, -SCH2-); U,O8 (S, SH, =NOCH3); U,73 (bred S, 2H, -CHECON ); 5,03 (G, J = H, 1H, 6-H); 5,95 (00, J = M och 9, 1H, 7-H), 6,77 (S, 1n, 5-H 1 tiazol); 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -CO2CH(C6H5)2): 7,0-7,6 (massiv, 27H, aromatiska, -CONH- och -CH=CHS-); 7,81 (bred S, 1H, trityl -NH-); 11,25 (bred S, 1H, -N=?-pH eller -¥-g- tríazin).

H O Nan sätter 9 cmš destillerat vatten till en lösning av 1,3 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-{ 2-[fi-(N,N-dímetylkarbamoylmetyl)-5,6-di- oxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-y1]tioviny1} -7-ÃÉ-metoxí- imino-2-(2-trítylamino-H-tíazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyk- lo¿¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm3 98%-ig myrsyra och värmer den erhållna reaktionsblandningen vid 5000 under H5 minuter.

Efter filtrering för avlägsnande av olösligt material koncentreras filtratet till torrhet under förminskat tryck (10 mm Hg; 1,33 kFa) vid UOOC. Återstoden upptages och rives i 20 cmš etanol, varpå den erhållna blandningen koncentreras under förmínskat tryck (30 mm Hg; U kra) vid 3000. Det erhållna fasta ämnet upptages i 25 cmš etanol.

Efter filtrering tvättas det avfiltrerade fasta ämnet med 3 x 5 cmš etanol och därefter med 3 x 10 cmš etyleter, varefter det torkas.

Man erhåller 0,62 g 7-Ü-(ê-airxíno-U-tiazolyl)-2-n1et0xilmino-acetnfnífifj-å-karbexi- 3- f2-[U-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro- 1,2,N-tríazin-5-ylftiovinylf -5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IH-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3u30¿ 5520, 5210, 1780, 1720, 1690, 1§Q0,,153o, 1010, 9u5 cm'1 451 072 100 NHR-protonspcktrum (350 Mhz, DMSO dß, (fi ppm, J i Hz): 2,88 och 3,08 (2s, 2 x BH, -CON(CH3)2); 3,61 och 3,82 (2d, J = 18, 2H, -song-); 3,85 (s, 30, =N0cH3); 9,80 (bred 6, zu, -cnzcou ( )1 5,21 (0, J = u, 6-0); 5,79 (da, J = H och 9, 10, 7-0); 6,75 (S, IH, H i tiazo1); 0,88 och 7,10 (20, J = 16, an, -0H=0H-s-); 7,19 (bred s, zfl, -NH¿); 9,60 (0, J = 9, 10, -CONH-07); 12,73 (s, IH, -N=f-OH eller -NH-g- triazin).

O -Natriumsaltet av U-(N,N-dimctylkarbamoylmotyl)-5,6-díoxo-U- tioxo-1,2,U-perhydrotriazin kan framställas enligt den metod som har beskrivits av M. Pesson och M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Gr. (1970) 1590 genom att etyloxalat omsâttes med U-(N,N-dimetylkarba- moylmetyl)tiosemikarbazid i metanol i närvaro av natriummetylat.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3200, 1696, 1600, 1580, 1530 cm'1.

Referensexempel 16. ' En lösning av 18,2 g 2-bcnshydryloxikarbonyl-7- Å2-metoxiimino-2-(2-tritylamíno-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxíd- 3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabjcykloÅÜ.2.Q]-2-okten (syn-iscmer, form E), 8,N g 5,6-dioxo-U-etoxikarbonylmetyl-H-tioxo-1,3,H-perhyd- rotriazin och 3,11 cmš díisopropyletylamin 1 182 cm3 dimetylformamid värmes vid 8000 under 1 timme och 20 minuter. Reaktíonsblandningen kyles därefter, utspädes med 2000 cm; etylacetat och tvättas med 5 x 100 cmš av en mättad natriumbikarbonatlösning och med 2 x 100 cmš av en mättad natríumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat, filt- reras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Återstoden kromatograferas på en kolcnn av 315 g Merck silikagcl (0,06-0,2 mm) (kolonndiamctcr U,9 cm, kolonnhöjd 51 um). Man eluerar med 2000 cm; av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 20:80 och därefter med 2200 cmš etyl- acetat samt uppsamlar fraktioner med volymen 100 cm3. Fraktionerna 10-H0 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg, ?,7 kPa). Man erhåller härvid 6,15 g 2-bcnshydryloxikarbony1-3- [É-(5,6-dioxo-U-etoxíkarbonylmety1-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 3-yl)Liovinylj-7-Z2-metoxiimino-2-(2-trítylamino-H-tiazolyl)acct- amido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q7-2-oktcn (syn~iq~mer, form E) i form av en gul marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3800, 1795, 1720, 1585, 1590, 1515, 1U90, 1UU5, 1210, 10U0, 955, 750, 700 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDC13,d'j ppm, J i Hä): 1,28 (t, J = 7, BH, -CH2CH3); 3,32 och U,50 (20, J = 18, 2H, -JCB?-); 451 072 101 0,02 (S, 5n, -ocH5); 0,25 (kv, J = 7, zu, -0-cn?cH3); 0,00 (S, zu, ) Ncflgcoo-); 0,65 (0, J = 0, 10, 6-H), 6,05 (00, J = M Och 9, 1n, 7~H); 6,70 (S, IH, H 1 tiaz0l); 6,76 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (s, 1n, -coocu-: ); 11,50 (S, 1n, =n-Nnc0- eller =N-k=0->.

OH Till en till -1000 kyld lösning av 6 g 2-benshydryloxikarbo- ny1-3-[ä-(5,6-aioxo-u-etoxikarbonyimetyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,M- triazin-3-yl)tiovinyl7-?-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)- acetamidqf-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklojw.2.0]-2-okten (syn-iso- mer, form E) och 2,27 cm3 dimetylacetamid i 60 cm3 metylcnklorid sät- ter man 1 cm3 fosfortriklorid, varpå reaktionsblandningen hâlles vid -1006 under 1 timme och 20 minuter. Blandningen utspädes sedan med 750 cmš etylacetat, tvättas med ä x 100 cm3 av en mättad natrium- bikarbonatlösníng och med 2 x 100 cm av en mättad natriumkloridlös- ning och indunstas till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Återstoden kromatograferas på en kolonn av 3% g Merck silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonndíameter 2,1 cm, kolonnhöjd 18 cm).

Han eluerar med 0,5 liter etylacetat och uppsamlar fraktioner med volymen 30 cmš. Fraktionerna 2-7 koncentreras till tovrhct under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Man erhåller härvid 5,? 5 2-hcns- hydryloxikarbonyl-3-[2-(5,6-dioxo-H-etoxíkarbonylmetyl-1,U,5,F-tet- rahydro-1,2,U-triazín-3-yl)tioviny1]-7-[2-metoxiimino-2-(2-trityl- amino-H-tiazolyl)acetamídq2-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten (syn-ísomer, form E) i form av en gul marängliknande produkt.

Prnduktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3000, 1760, 1720, 1685, 1590, 1525, 1190, 1uu5, 1210, 1055, 9U0, 750 700 cm-1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, U'i ppm, J i Hz): 1,28 (t, J = T, BH, -CH2CH3); 3,55 och 3,6U (Ed, J = 18, 2H, -SCB?-); 0,06 (S, 5n, -ocnš), 0,26 (kv, J = 7, zu, -0002005), u,65 (s, za, > N-cnzcoo-); 5,09 (0, J = M, 1n, 6-H); 5,9M (00, J = M och 9, 1H, 7-H); 6,72 (S, 1n, H 1 t1azo1); 6,75 (d, J = 16, 1n, -0n=cns-); 6,90 (S, 10, -coom1<); 11,05 (S, 1H, =N-NHc0- einer =N-N=0-).

OHI En lösning av 5 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(5,6'di0X0' U-etoxikarbonylmetyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl)tí0Vifiyl7- 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5- tia-1-azabicykloih.2.Q]-2-okten (syn-ißflmer, form E) i 100 cm5 98%-ie myrsyra och 30 cm3 destillerat vatten värmas vid 0000 under 15 minu- . _ 1 1 . 3 ter. Reaktlonsblandningen kyles darefter och utspades med (0 cm 451 Û72 102 vatten, Efter filtrering koncentreras filtratet till torrhot under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Återstoden upptages i|H0 cmj etanol, varpå blandningen koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Denna procedur upprepas ytterligare tvâ gånger. Det resulterande fasta ämnet suspenderas i 50 cmñ âterflö- A . deskokande etanol. Efter kylning avfiltreras det fasta ämnet och torkas i vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa). Man erhåller härvid 1,9 g 7-[2-(2-amino-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-karhuxi-3-LÖ-(5,6- dioxi-U-etoxikarbonylmetyl-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-tríazín-3-yl)- tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicykloÃfi.2.Q7-2-okten (syn-iuomer, form E) i form av ett gult fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid BBÄO, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 10UO, Qüß cm_1. urin-spektrum (350 Mnz, nMso (16, d 1 ppm, .i i Hm: 1,22 (t, J = 7, cH3-cH,-); 3,60 och 3,85 (ad, J = 18, en, -scH2-); 3,85 (s, BH, -OCH3); U,15 (kv, J = 7, 2H, -OCH2-CH3); U,66 (s, 213 )I1-CH2CO); 5,18 (d, J = Ä, 1H, 6-H); 5,77 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,72 (s, 114, H i tiazon; 6,87 (d, J = 16, 111,-cn=cHs-); 7,08 ((1, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,15 (bred s, 2H, -NH2); 9,58 (d, J = 9, IH, -COHH-): 12,80 (s, 1H, :Nnnco- eller =N-N=(|:-).

OH 5,6-dioxo-U-etoxikarbonylmetyl-3-tioxi-1,2,U-perhydrotriazin kan framställas på följande sätt.

Till en suspension av 2U,U g etylhydrazinooxalat i 185 cm; vatfenfri etanol sätter man på en tid av 5 minuter vid en temperatur av 2500 en lösning av etylisotiocyanacetat i 185 cmš vattenfri eta- nol. Blandningen övergår till en lösning, varefter det på nytt bil- das en vit fällning. Reaktionsblàndningen omröres i kvävgasatmosfär under 20 timmar, varpå man på en tid av 15 minuter tillsätter en lös- ning framställd av 8,5 g natrium i 185 cmš etanol. Den resulterande reaktionsblandningen kokas under återlföde i U timmar. Den erhållna brunröda suspensionen koncentreras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Återstoden löses i 100 cmš UN saltsyra och 2000 cmš etylacetat. Det olösliga ämnet avskiljes genom filtre- ring, och den organiska fasen tvättas med H x 250 cmš av en mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och ' koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa).

Nan erhåller härvid H5 g av ett brunrött gummi, vilket löses i 300 cm3 av en mättad natriumbíkarbonatlösning. Den erhållna bruna lösningen tvättas med 3 x 100 cmñ isopropyleter. Efter inställning av pH-vär- det på 1 med erforderlig mängd 1N saltsyra extraheras lösningen med 451 072 103 500 cm3 etylacetat. Den organiska fasen tvättas med 2 x 50 chš av en mättad natriumklorídlösning, torkas över magnesiumsulfat, filt- reras i närvaro av avfärgningskol och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Man erhåller härvid 9,5 g 5,6-dioxo-H-etoxikarbonylmety1-3-tioxo-1,2,H-perhydrotiazin i form av ett brunt fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3500-2800, 17U0, 1700, 16U5, 1380, 1235, 1200 cm_1.

NHR-protonspektrum (80 MHz, DMSO dö, Ülí ppm, J i Hz): 1,38 (t, J = 7, BH, -cH2cH3); n,3o (kv, J = 7, za, -cH2cH5); 5,03 (S, 2H, ) N-CHZCO-); 12,50 (s, 1H, -NHCO-).

Etylisotiocyanacetatet kan framställas enligt den metod som har beskrivits av D. Hoppe och R. Follmann, Chem. Ber. 102 30U7 (1976). _ Referensexempel 17. 'En blandning av"ï0,0ü g 2-benshydry1oxikarbonyl- 7-Å2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5- oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyk1o¿Ü.2.Q]-2-okten (syn-iso- mer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3), 200 cmš dimetylformamid, 2,22 g Ä-allyl-5-dioxo-3-tíoxo-1,2,N-perhydrotriazin och 2,1 cmö N,N-diisopropyletylamin omröres i kvävgasatmosfär vid öooc under 3 timmar' Reaktionsblandningen ut- 3 Vatten spädes sedan med 600 cmš etylacetat, tvättas med 2 x 200 cm och med 2 x 100 cm; av en till hälften mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg. Återstoden upptages i 50 cm3 metylenklorid, varefter 20 g Merck sllikagel (0,0š-0,2 mm) tillsättes och blandningen koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg. Det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 200 5 Merck silikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiameter 6,1 cm). Han eluerar först med 2 liter av en blandning av cyklohexan och etylace- tat i volymförhâllandet 20:80, därefter med 1 liter av cyklohexan och ctylacetat i volymförhållandet 10:90 och slutligen med 2 liter rent etylacetat. Fraktioner med volymen 120 cmš uppsamlas. Fraktionerna 8-28 koncentreras till torrhet vid 20°C under ett tryck av 20 mm Hg.

Man erhåller härvid 3,7 g 3-12-(Ä-allyl-5,6-dioxo-1,H,5,6-tet¿ahydrc- 1,2,H-triazin-3-yl)tiovinyl]-2-benshydry1oxikarbonyl-7-[?-wGï0Xíimi- no-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidqj-8-oxo-5-oxid-5'tia-1-aza- bicyk1oÅU.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en orangefärgad marängliknande produkt. 451 D72 103 Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakterïutiskn band vid 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1065, 9U0 cm'1.

NHR-protonspektrum (350.NHz, DMSO d6,¿ i ppm, J ï Hz)ç 3,60 och H,29 (za, J = 18, 2H, -scnz-); 3,85 (5, 3n, -ocH3); u,u5 (8, J = 5, ala J-NCH,->; 6,05 (6, J = u, ln, 6-H); 5,17-5,27 (rm , za, =CH¿); 5,78-5,92 (2 nt, an, 7-H och -cn=cH2>; 6,78 (s, ln, u 1 tia- z0l); 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH ); 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-); 8,78 (S, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,0M (Q, J = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (S, 1H, =N-NH-CO- eller =N-N=g§).

Till en till -1o°c kyld blandning av 2,31 g 3- {2-[¶-(3-ally1)- 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,Utríazin-3-ylftiovinylj -2-henshyd- ryloxíkarbonyl-7-L2-metoxiimíno-2-(2-tritylamíno-1,3-tiazol-U-y1)acet- amido2-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloffl.2.0J-2-okten (syn-isomer, form E) och 0,85 cmš dimetylacetamid i 23 cm3 metylenklorid sätter man 0,U0 cm3 fosfortríkloríd, varpå den resulterande blandningen om- röres vid -1000 under 30 minuter. Reaktionsblandningen hälles sedan i 250 cmj etylacetat, tvättas med 50 cm; vatten, med 50 cm3 av en mättad natriumbikarbonatlösning och med 2 x 50 cm av en mättad nat- riumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncent- reras till torrhet vid 3000 under ett tryck av 20 mm Hg. Återstoden löses i 10 cmš metylenkloríd och fixeras på 10 g Merck sílikagel (0,05-0,2 mm). Det erhållna materialet anbringas på en kolonn av 30 g silíkagel (kolonndíameter 1,U cm). Man eluerar med 500 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 20:80 och uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Fraktionerna 2-U indunstas till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhål- ler härvid 1,39 g 3- [2-¿fl-(3-allyl)-5,6-dioxo-1,M,5,6-t@1rahyaro- 1,2,U-tríazin-3-yljtiovínylf -2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxi- imíno-2-(2-tritylamino-U-tiaazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-a:abi- cyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gul maräng- liknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar knrakteristirka band vid 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1u90, luuu, loho, 9u0, 750, 755 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,d i ppm, J i Hz): 5,57 och 3,66 (za, J = 18, 28, -scH2-); 9,03 (s, 3n, -0cn3); 9,52 (0, J = H, zn, >1kn5-); 5,09 (a, J = H, ln, 6-H), 5,26-5,38 (20, an, =cH2); 5,78-5,88 (mt, ln, -cH=cH2); 5,92 (ad, J = M och 9, ln, 7-H); 6,79 (S, ln, H 1 tiazolä; 6,86 (0, J = 16, -cu=cns-); 6,96 (6, ln, -coocfl : >; 7,05 (0, J = 9, ln, -coNH->; 11,68 (S, ln, =Nnnco- eller =u-N=ï-). on 451 072 105 MHN 1ÖßGP 1,5Ü S 3 {2'Äh-(3-allyl)'5,6-dioxo-1,H,5,6-tctra- hydro-1,2,ü-triazin-3-ylftiovinylI -2-benshydryloxikarh0nyl-7-Z2- metcxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidd]-8-oxo-5-tüa-1- azabicykloÅÄ.2.Q]-2-oktcn (syn-isomer, form E) i 13 cmš myrsyra.

Efter tillsättning av 6,5 cmš vatten värmas reaktionsblandningen un- der omrörning vid 5000 under 30 minuter. Efter kylning filtreras blandningen, och filtratet koncentreras till torrhet vid 3000 under 3 etanol, förminskat tryck (0,05 mm Hg). återstoden upptages i 50 cm varpå lösningsmedlet avdrives under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Denna procedur upprepas ytterligare tre gånger. Den resulte- rande återstoden behandlas med 100 cm3 återflödeskokande etanol.

Ett lätt olösligt ämne avlägsnas genom filtrering, och filtratet kon- centreras till en volym av 50 cm3 vid 30°0 under förmineket tryck (20 mm Hg). Koncentratet kyles och hålles vid +N°C under 1 timme.

Efter avfiltrering och torkning av den bildade fällningen erhåller men 0,37 g 3-{ 2-[H-(3-a11y1)-5,6-diexe-1,u,5,6-tetrahydre-1,2,u- triazin-3-yl]tiovinyl} -7-Z2-(2-amíno-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amidoj-2-karboxi-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syn-iso- mer, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1555, 10u0, 9u5 em'1.

NMR-protenepektrum (350 nnz, nnso a6,d'i ppm, J 1 nz>= 3,63 een 3,80 (20, J = 18, an, -scH2); 3,88 (e, 30, -0cH3); u,u8 (0, J = U, 2H, 2 NCH2-);, 5,19-5,27 (mt, 3H, =CH och 6-H); 5,7U-5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 och 7-H); 6,7H (s, 1H, H i tiazol); 6,91 (d, E = 16, 1n, -cH=0Hs-); 7,09 (d, J = 16, 1H, =cHs-); 7,18 (e, -NH5 ); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,61 (S, IH, =N-NHCO- eller =N-N=ç-).

OH H-allyl-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,U-perhydrotriazin kan framstäl- las enligt den metod som beskrives i den belgiska patentskriften 830 H55. N Reflflensexamæl 18. En blandning av 5,02 g 2-benshydryloxikarbcnyl- 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5- oxid-3-(2-tosyloxivínyl)-5-tia-1-azabicyklofï.2.Q]-2-okten (syn- isomer, form E), 93 cm3 dimetylformamid, 1,5 g U-(2,2-dimetyl-U-di0xo- lanylmetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,U-perhydrotriazin och 1,05 cmš N,N-diisopropyletylamin omröres under kvävgasatmosfär vid 6000 under 3 timmar. Reaktionsblandningen utspädes sedan med 200 cm3 etylacetat, tvättas med U x 200 cmš vatten, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden fixeras på 10 g Merck silikagel (0,06-0,2 mm), 451 072 106 och det erhållna pulvret anbringas på en kolonn av 100 g Merck silika- gel (0,06-0,2 mm) (kolonndiameter 2,5 cm, kolonnhöjd H0 cm). |Man eluerar med 1,3 liter etylacetat och uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Fraktionrna 6-20 koncentreras till torrhet vid 20°C under ett tryßk aV 20 mm Hg (2,7 kPa). Man erhåller härvid 2,UB g 2-bens- hydryloxikarbonyl-3-{ 2-[Ä-(2,2-dimetyl-U-dioxolanylmetyl)-5,6-dioxo- 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-5-yljtiovinyl} -7-[2-metoxiímino-2- (2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyk1c- [fi.2.02-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gul marängliknande produkt.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, Ü'i ppm, J i Hz): 1,32 och 1,u3 (as, 6H, -c(cH3)2); 3,3u och u,o5 (za, J = 18, an, o -ÉCHE-); 3,?H (t, J = 6, 2H, -CH20-); 3,8U (s, Bh, =N0CH3); 3,95 (t, J 6, 2H, ; N-cuz-); h,38 (kvintett. J = 6, 1H, > ca-0-); u,65 (d, J = Ü, IH, 6-H), 6,06 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,71 (s, 1H, H i tiaz0l); 6,8U (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,95 (A, LH, -COOCH ( ); 11,60 (S, 1H, =N-Nflco-).

En lösning av 2,ü8 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- ¿2-Lfi-(2,2- dimetyl-N4dioxolanylmetyl)-5,6-dioxo-1,H,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin- 3-ylftiovinylš 17-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acet- amidq]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 22,9 cm3 metylenklorid och 0,85 cmš dimetylacetamid behand- las med 0,U cmz fosfortríklorid vid -1000 under U0 minuter. Reak- tionsblandningen hälles därefter i 250 cmš etylacetat, tvättas med 3 H 200 cmz av en mättad natriumbikarbonatlösning, med 2 x 100 cm vat- ten och med 100 cmš av en mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 un- der ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 20 cm3 metylenklorid och 10 g Merck silikagel (0,06-0,2 mm) tillsättes.

Blandningen koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg, och det härvid erhållna pulvret anbringas på en kolonn av H0 g Mercksilikagel (0,06-0,2 mm) (kolonndiameter 1,5 cm, kolonnhöjd 15 cm). Man eluerar med 500 cm3 metylenkloríd och uppsamlar fraktio- ner med volymen 60 cmš. Fraktionerna 2-7 förenas och koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg. Man erhåller här- vid l,U g 2-benshydryloxikarbonyl-3-f2-[U-(2,2-dimetyl-U-dioxolany1- metyl)-5,6-dioxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl]tiovinyl] - 7-Å2-metoxíimino~2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamido7-8-oxo-5- tia-1-azabicyklofifi.2.02-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gul marängliknande produkt. 451 072 10? En blandning av 1,U g 2-benshydryloxikarbonyl-3'{ 2-[U-(2,2- dimety1-H-uioxolanylmetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 3~yLJtiovinylw}-7Ä2-metoxiimino-?-(2-tritylamino-U-tiazc1yl)acet- amido2-8-oxo-5-tia-1-azabicykloL¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E), 13 cm3 myrsyra och 6 cmš vatten värmes vid 5000 under 30 minuter.

Efter kylning till 2000 och filtrering koncentreras filtratet till torrhet vid 3000 under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa). Åter- stoden upptages i 100 cm3 etanol, varpå lösningsmedlot axdrives vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Denna procedur upprepas ytterligare två gånger. Det resulterande gula fasta ämnet upptages i 100 cm3 kokande etanol. Efter filtrering koncentreras filtratet till en volym av 50 cm3 vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Det bildade fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 20 cmš dietyleternoch torkas. Man erhåller härvid 0,U9 g 7-/2-(2-amino-U- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido[ï2-karboxi~3- ¿2-[U-(2,3-dihydroxi- propyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydrc-1,2,H-triazin-3-ylytiovinylf - 8-oxo-5-tia-1-azabicykloflfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens NMR-spektrum visar, att produkten innehåller ca 25% myrsyraester av någon av alkoholgrupperna.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 10U5, 9U5 cm'1.

NmR-proconspektrum (350 MHz, nmso C16 + D20, <ïi ppm, J i 112): díol: 3,87 (s, 3H, =N0CH3); 5,20 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,75 (d, J = N, 7-H); 6,7U (s, 1H, H i tiazol); 6,95 och 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); myrsyraester: 3,87 (s, 3H, =N0CH5); 5,18 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,75 (d, J = U, 1H, 7-H); 6,7ü (s, 1H, H i tiazol); 6,93 och 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,22 (S, 1H, HCOO-).

M-(2,2-dimety1-U-dioxolanylmetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,H- perhydrotriazin kan framställas på följande sätt.

Man framställer en lösning av 1,12 g natrium i 50 cmš vatten- fri metanol. Till den erhållna lösningen sätter man under omrörning i kvävgasatmosfär vid 2500 10 g U-(2,2-dimetyl-U-dioxolanylmetyl)' tiokarbazid, varpå man på en tid av 10 minuter droppe för droppe tillsätter 6,6 cmš dietyloxalat. Den resulterande blandningen kokas under âterflöde i 2 timmar. Efter kylning till 20°C utspädes reak- tionsblandningen med 1 liter dietyleter. Det bildade fasta ämnet av- filtreras och torkas, varvid man erhåller 3,7 g av ett vitt fast ämne.

Denna produkt upptages i 200 cm5 metylenklorid och omröres i närvaro av 10 cm3 1N saltsyra. Man dekanterar, tvättar med 2 x 50 cmš av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkar över natriumsulfat 451 072 108 och koncentrerar till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg 5 metylenklorid. (2,7 kPa). Den resulterande oljan upptages i 50 cm Kristallisering initieras genom skrapning, och det hela får stå vid UOC under 3 timmar. Efter avfiltrering och torkning av kristallerna erhåller man 1,5 g U-(2,2-dimetyl-N-dioxolanylmetyl)-5,6-dioxo-3- tioxo-1,2,U-perhydrotriazin i form av vita kristaller.

.Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 cm'1.

NHR-protonspektrum (80 MHz, DMSO d6, U i ppm, J i Hz): 1,30 och 1,U2 (ZS, ÖH, )'C(CH3)2); 3,95 (m, 2H, -CH2O-); U,50 (m, 3H, -EHO och -u-CH,-).

U-(2,2-dimetyl-U~dioxolanylmetyl)tiosemikarbazíd kan framstäl- las på följande sätt.

En blandning av 23,6 g metyl-N-(2,2-dimetyl-U-dioxolanylme- tyl)ditiokarbamat (framställd enligt den metod som beskrives i den amerikanska patentskriften H 06H 2U2), 500 cm3 absolut etanol och 5,6 g hydrazinhydrat kokas under återflöde i 2 timmar och 30 minuter.

Reaktionsblandningen koncentreras därefter till torrhet vid 20°C un- der ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 100 cmš dietyleter. Efter avfiltrering och torkning av det fasta ämnet erhal- ler man 15,2 g U-(2,2-dímetyl-U-dioxolanylmetyl)tioscmikarbazíd i form av ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av ]M5°C.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 33u0, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1200, 1210, 1060 cm'1.

NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl3,0f i ppm, J i Hz)í 1,38 och 1,08 (25, 60, ) -c; 3,72 (00, J = 5 och 6, 2H, -cH2N-); 3,90 (s, 2H, -NH2); U,10 (dd, J = 6 och 7, 2H, -CH20-); U,38 (m, 1H, 2 cH0-); 7,78 (t, im; 5, 1u¿_:cH2NH-),_v,98 (s, 1H, -NH-u).

Referensexempel 19. En lösning av 0,58 E 7“f2~(2-amino-ü-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamidq]-2-karboxi-8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia- 1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) (erhållen såsom be- skrives i referensexempel 3) och 0,31 g natriumsalt av 5,6-dioxo- H-(2-hydroxietyl)-3-tioxo-1,2,H-perhydrotriazin i 10 cm5 N,N-dimetyl- formamid värmes vid 6000 under en tid av U timmar och 30 minuter.

Reaktionsblandningen kyles därefter och utsp'des med 150 cmš etyleter. Den bildade fällningen avskíljes genom filtre- ring, tvättas två gånger med 25 cmš eter och torkas. Man erhåller härvid 0,6 g oren 7-12-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiíminoacetamidqf- 2-karboxi-3- Å2-[5,6-dioxo-U-(2-hydroxietyl)-1,U,5,6-tetrahydro- 1,2,H-triazin-3-yl]tiovinyl} -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[fi.2.02-2-ok- ten (syn-isomer, form E) i form av ett amorft beigofärgat pulver. 451 072 109 Produkten uppvisar ett Rf-värde av 0,U2 vid tunnskiktsyromatc- grafi på sílikagel med användning av en blandning av etylacetat, ät- tiksyra och vatten i volymförhållandet 60:20:20 såsom elueringsmedel.

Produkten kan renas på följande sätt. Produkten löses i 50 cmñ av en utspädd natriumhydroxidlösning (pH = 8), varefter pH-vär- det inställes på 5 med hjälp av utspädd saltsyra. Efter avfiltrering av ett lätt olösligt ämne kromatograferas den erhållna lösningen på en kolonn av hartset XAC-2 (kolonndiameter 2,U cm). Man eluerar först föroreningarna med 1 liter destíllerat vatten och därefter den rena produkten med 1 liter av en blandning av vatten och etanol i volymför- hållandet 95:5. Efter koncentrering av eluatet under förminskat tryck (5 mm Hg) vid 5000 och torkning av återstoden erhåller man 0,2 g 7-/2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamidolïê-karboxi-3- {2-[5,6- díoxo-U-(2-hydroxietyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,ü-triazin-3-yl]tio- vinyl; -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[W.2.Qf-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ljusgula kristaller.

NMR-prøtonspekcrum (350 MHz, Dnso dö, d'i ppm, J i Hz>= 3,60 (t, J = 5, zu, 3 N-CH2-cn2oH); 3,8u (s, 3H, =Nocn3); 3,92 (L, J = 5, 2H, ) N-cH2cH2oH); 5,10 (d, J = M, JH, 6-H), 5,65 (da, J = H een 9, 1H, 7-H); 6,39 (d, J = 16, 1H, -cH=cH-s-); 6,75 (6, 1n, 5-H 1 ciaz@1); 7,17 (bred S, en, -NH2>; 7,37 (d, J = 16, 1H, -cu=cH-s-); 9,5u (a, J = 9, 1H, -CONH-C7).

Man löser 0,15 g 7-[?-(2-amino-H-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamidQ]-2-karboxi-5- f2-Ä5,6-dioxo-H-(2-hydroxietyl)-1,U,5,6- tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl2tiovinyl} -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- L¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 21 cmš 0,01N natriumbikarbonat- lösning. Den erhållna lösningen fryses vid -8000 och lyofiliseras.

Man erhåller härvid 0,1U5 g natriumsalt av 7-Å?-(2-amino-1,3-tiazol- H-yl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-karboxi~3- I2-LÉ,6-dioxo-U-(2-hydroxi- etyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-ylytiovinyl3 -8-oxo-5-tia- 1-azabicykloÅU.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett vitt lyofilisat.

Produkten uppvisar ett Rf-värde av 0,28 vid tunnskiktskromato- grafi på silikagel med användning av en blandning av etylacetat, ät- tiksyra och vatten i volymförhållandet 60:20:20 såsom elueringsmedel.

NMR-protonspektrum (550 MHz, DMSO dö, d_i ppm, J i Hz): 3,50 (AB icke upplöst, an, -sou?-); 3,60 (t, J = 6, 2H, 2 NcH2cH¿0H>; 5,91 (t, J = 6, 2H, > N-cH2cH2oH>; 3,87 (S, BH, oNocH3); 5,07 (d, J = U, in, 6-n>; 5,60 (aa, J = u och 9, 1H, 7-H); 6,51 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,71 (s, 1H, 5~H i tiazol); 7,17 (bred s, 2H, -NH2); 7,36 (J, J = 16, 1H, -cH=cHs->; 9,5U (d, J = 9, IH, -CONH-)-I 451 072 110 5,6-dioxo-U-(2-hydroxietyl)-3-tioxo-1,2,U-perhydrotriazin kan framställas genom tillämpning av den metod som har beskrivits av M. Pesson och M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970), var- vid man arbetar på följande sätt. Till en lösning avšnatriummetylat (framställd med användning av 0,85 g natrium) i 37 cm metanol sätter man 5 g H-(2-hydroxietyl)tiosemikarbazid och 5,5 cmj etyloxalat. Den resulterande blandningen kokas under återflöde i 3 timmar. Efter kyl- ning avskiljes den bildade fällningen genom filtrering och tvättas två gånger med 5 cm3 metanol. Man erhåller härvid ett orent natriumsalt, vilket upptages i 25 cmš filtreras och surgöres till pH 2 med 1N saltsyra. Den bildade fäll- ningen avskiljes genom filtrering, tvättas med vatten och torkas i luft. Härvid erhålles 2,U g 5,6-dioxo-N-(2-hydroxietyl)-3-tioxo- 1,2,U-perhydrotriazin med en smältpunkt av 230°C.

Natriumsaltet av denna förening kan framställas genom att U,73 destillerat vatten. Den erhållna lösningen g 5,6-dioxo-N-(2-hydroxietyl)-3-tioxo-1,2,U-perhydrotriazin behandlas med natrium-2-etylhexanoat i vattenfri metanol. Härvid erhålles U,7 g av natriumsaltet.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid BUZO, 3200, 5070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, l0Ü5, 855 Cm_l. Ä-(2-hydroxietyl)tiosemikarbazid kan framställas enligt den metod som har beskrivits av Y, Kazakov och I.Y. Potovskii, Doklady Acad, Nauk. SSSR, 123, 82H (1960). 7-[2-(2-amino-N-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2-karboxi- 8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[fi.2.Q]-2-okten (syn- isomer, form E) kan framställas på följande sätt.

En lösning av 5,93 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-¿2-metoxiimino- 2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidq7-8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)- 5-tia-1-azabicykloŶ.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i en blandning 3 nuter. Blandningen kyles sedan till 20°C och filtreras, och filtra- av 80 cm3 ren myrsyra och 25 cm vatten värmes vid 5000 under 30 mi- tet koncentreras till torrhet vid 3000 under ett tryck av 20 mm Hg 3 aceton, och den erhållna (2,7 kPa). Återstoden upptages i 150 cm blandningen koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Dennaprocedur upprepas ytterligare tvâ gånger.

Den resulterande återstoden rives i 75 cmš eter, varefter det fasta ämnet avfiltreras. Härvid erhålles 3,H g 7-Å?-(2-amino-H-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamidoj-2-karboxi-8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia- 1-azabicyklofifi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver. 0 . |w 451 072 111 Referensexempel 20. En blandning av 10,0U g 2-benshydryloxikarbon1l- 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5-oxid- 3-(R-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (erhâllen såsom beskrives i referensexempel 3), 200 cmš di- metylformamid, 2,76 g U-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo-1,2,M- perhydrotriazin och 2,1 cm3 diisopropyletylamin omröres under kväv~ gasatmosfär vid 60°C under 3 timmar. Reaktions- 5 etylacetat. Den blandningen kyles därefter och utspädes med 800 cm organiska fasen tvättas med 1,2 liter vatten, torkas över natriumsul- fat, filtreras och koncentreras till torrhct under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 20°C. Återstoden rivos i 150 cm; eter. Det olösliga ämnet avlägsnas genom filtrering och torkas. Härvid erhålles 9,5 g 3- i2-Ŷ-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,N,5,6-tetrahydro-1,2,N-triazín- 3-ylftiovinyli-2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-trityl- amino-H-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxíd-5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q]- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett ljusbrunt fast ämne.

Produktens IR-spektrum (CHBr ) uppvisar karakteristiska band vid 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1 95, 1115, 750, 735 cm' .

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, 6' i ppm, J i Hz): 1,75 (S, BH, -COCH3); 3,65 och 3,90 (Ed, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3n, -ocH3); 3,88 (6, zu, > NCH,-); 5,26 (6, J = M, 6-H), 5,78 (da, J = M och 9, 1H, 7-H), 6,75 (S, 1H, H 1 tiazo1); 6,92 (6, J = 16, 1H, -cH=cHs-); 6,95 (6, 1H, -coon-); 7,0 (6, J = 16, 1H, :Gus-); 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3); 8,81 (S, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,60 (S, 1H, =N-NHCO- eller =N-N=ç-).

OH Till en till -1o°c ky1a lösning av 9,03 g 3- {2-Lfi-(2-acet- amidoetyl)-5,6-dioxo-1.fl.5.6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yljtiovinylæ- 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)- acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloffl.2.02-2-okton (syn-iso- mer, form E) i 85 cmö metylenklorid sätter man 3,U cmš dimetylacet- amid och därefter 1,ü9 cm3 fosfortriklorid. Reaktionsblnndningon om- röres vid -1000 under 2 timmar och utspädes därefter med 500 Cm metylenklorid. Den erhållna blandningen tvättas med 250 cmš av en till hälften mättad natriumbikarbonatlösning och med 250 cm av en mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och koncent- reras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg) vid 20°C. Den erhållna fasta massan löses i en blandning av 120 cm3 efiY1aC@tfiÜ, 120 cm3 metylenklorid och 80 cm3 metanol. Den resulterande lösningen kromatograferas på en kolonn av Merck silikagel (0,0U-0,05 mm) (RO- 451 072 112 lonndiameter U cm). Man eluerar med 1,5 liter av en blandning av etylacetat och metanol i volymförhållandet 95:5 under ett tryck av H0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 125 cmš. Fraktioncrna 6-10 koncentreras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg) vid 2000. Man erhåller härvid 3,33 g 3-{2-[U-(2-acetamidoetyl)-9,6-di- oxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3'Yl]tiovinyl}-2-benshydryloxi- karbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-8- oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett beigefärgat fast ämne.

'Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1195, 1uu5, 755, 6Mo cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d, i ppm, J i Hz): 1,75 (s, 3H, -COCH3); 3,32 (mt, 2H, -CH2NHCO-); 3,62 och N,30 (Qd, J = 18, 2H, -scH2->; 3,86 (c, 2H,> NCH,-); 3,86 (S, 3H, -0cH5); 5,05 (0, J = M, 1H, 6-H); 5,85 (da, J = H och 9, 1H, 7-H); 6,80 (S, 1H, H 1 tiazol); 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 6,97 (S, 1H, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,98 (t, J = 6, 1H, -NH COCH3); 8,75 (S, 1H, -NHC(C6H5)3); 9,0U (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,60 (S, lH, -N-NHCO- eller =N-N=?-).

OH Man löser 3,15 g 3- f2-Åfl-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-l,U,5,6- tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylftiovínylš-2-benshydryloxikarbonyl-7- [2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidcÜ-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklofï.2.Q]-2-okten (syn-ísomer, form E) i 80 cm3 myrsyra. 3 omrörning vid 60°C under 30 minuter. Blandningen kyles därefter och filtreras, och filtratet koncentreras till torrhet under förminskat tryck (0,05 mm Hg) vid SOOC. Återstoden upptapes i 250 cmš etanol, varpå den erhållna blandningen koncentreras till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg) vid 30°C. Denna procedur upprepas ytterliga- re en gång. Det resulterande fasta ämnet upptages i UO cmš etanol, Efter tillsättning av 30 cm vatten värmes reaktíonsblandningen under och blandningen omröres vid HOOC. Efter kylning avfiltreras och tor- kas det fasta ämnet. Man erhåller härvid 1,56 g 3-I 2-[H-(2-acet- amidoetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-tríazin-3-yl]tiovinyl§- 7-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiíminoacctamidq]-2-karboxi-9-oxo- 5-tia-1-azabicyklo[fl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3500, 2500, 1775, 1710, 1685-1630, 15u0, 10u5, 950 cm'J.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, J' i ppm, J i Hz): 1,90 (S, 3H, -CH3); 3,08 (m, 2H, -CHQNH-); 3,62 och 3,73 (?d, J = 18, 451 072 113 2H, -SCH;~>É U,o (s, 3H, -0CH3); 5,15 (d, J = M, 1u, 6-H), 5,82 (da, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,78 (S, 1H, H 1 tiazo1); 6,86 (0, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,31 (0, J = 16, 1H, :ons-); 7,73 (s, 3n, -nn¿*); 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,53 (bred S, 1H, -CONHN= eller -0=N-N=).

OH Man löser 0,128 g av den ovan erhållna produkten i 2 cm; av en 0,1M natriumbíkarbonatlösning. Den erhållna lösningen filtreras och lyofiliseras. Härvid erhålles 0,127 g natriumsalt av 3 {?[¶- (2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,ü-triuzin-5-yl]- tiovinyll-7-(2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidqj-2-karboxi- 8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E).

Nan framställer 3,61 g U-(2-acetamidoetyl)-5,6-dioxo-3-tioxo- 1,2,U-perhydrotriazin utgående från U,ü1 g N-(2-acetamidoetyl)tiosemí- karbazid och 3,H cm3 etyloxalat i närvaro av natriummetylat genom tillämpning av den metod som har beskrivits av M. Pesson och M.

Antoine, Bull. Soc. Chím. France 1590 (1970). Produkten har en ögonblicklíg smältpunkt enligt Kofler av över 260°C.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1505, 1350, 1330, 1200 @m'1.

NMR-protonspektrum (80 Mhz, DMSO dö, G i ppm, J i H2): 1,7 (S, BH, -CH3); S-3,7 (mt, -CH2NHCO- Och H2O); U,3 (t, 2H, > NCH?-); 7,85 (t, 1H, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -HN- i ringen).

Den såsom utgångsmaterial använda tiosemikarbaziden kan fram- ställas pá följande sätt. En lösning av 57,7 g metyl-N-(2-acetamido- etyl)ditiokarbamat och 1ü,6 cm3 hydrazinhydrat i 300 cha absolut eta- nol kokas under âterflöcë i 2 timmar. Rßaktionsblandníngen kyles därefter till UOC och filtreras. Det avfiltrerade olösliga ämnet torkas vid 3000 under ett tryck av 0,05 mm Hg. Man erhåller härvid 39,5 g H-(2-acetamidoetyl)tiosemikarbazíd i form av vita kristaller med en ögonblicklig smältpunkt enligt Kofler av 171°C.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3280, 3180, 1650, 1560-1535, 1360, 1280 6m'].

Referensexempel 21. _Én_Élandhing av 6,02 g 2-benshydryloxikarbony1- 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid- 3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3), 60 cm5 di- mety1f0Pm&miå, 2,27 g 2-acetamidometyl-5-merkapto-1,3,ü-tiadiazol och 1,15 cm3 diisopropyletylamin omröres under kvävgasatmosfär vid 6000 under 2 timmar och 30 minuter. Reak- 5 tionsblandningen kyles därefter och utspädes med 250 cm etylacetat. 451 072 11U Den resulterande blandningen tvättas med 150 cm5 vatten, med 100 cmš 0,1N saltsyra, med 100 cmš av en mättad natriumbikarbonntlösníng och med 2 x 100 cm3 vatten, torkas över natríumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Återstoden fixeras på 20 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) och anbring- as pâ en kolonn av 70 g sílikagel (0,05-0,2 mm) (kolonndiametcr 2,5 cm). Man eluerar med 2,5 liter etylacetat och uppsamlar fraktio- ner med volymen 100 cm3. Fraktionerna 9-23 indunstas till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Man erhåller härvid 3 g 3-(2-(2-acetamidometyl-1,},H-tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-2-benshyd- ryloxikarbonyl-7-[2-metoxíimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acet- amidq]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolï.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en brun marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3U00, 1795, 1720, 1670, 1525, 1U95, 1U50, 1370, 10U0, 9U0, 750, 700 cm_1.

NHR-protonspektrum (350 MHZ, CDCl3, K i ppm, J i Hz): 1,97 (S, BH, -COCH3); 3,30 och U,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); U,08 (5, BH, -OCH3); U,6U (d, J = Ä, 1H, 6-H); Ä,72 (AB, 2H, -CHQNHCO-); 6,1U (dd, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,72 (s, 1H, H i tiazol); 6,97 (s, 1H, -COOQH-).

Till en till -10°C kyld lösning av 3 g 3-[2-(2-acctamidome- tyl-1,5,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-2-bcnshydryloxikarbonyl-7-[2- metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5- tia-1-azabicykloÃU.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i 29 cm? mety- lenklorid sätter man 1,1 cm3 dimetylacetamid och 0,519 cmš fosfor- triklorid. Den resulterande blandningen omröres vid -1000 under 1 timme. Reaktionsblandningen hälles sedan i 250 cmš etylacetat, tvättas med 250 cmš av en mättad natriumbikarbonatlösning och med 2 x 100 cm; vatten, torkas över natriumsulfat, filtreras och kon- centreras till torrhet vid 20°C under förminskat tryck (20 mm Hg). Ãterstodon löses i 10 cmš metylenklorid och kromatografcras få en kolonn av Merck silikagel (0,0U-0,06 mm) (kolonndiameter U cm).

Man eluerar med 2,5 liter av en blandning av etylacetat och cyklohcxan i volymförhållandct 80:20 under ett tryck av H0 kPa och uppsdmlar fraktioner med volymen 100 cm3. Fraktionerna 11-21 indunstas till torrhet vid 2000 under förminskat tryck (20 mm Hg). Härvid erhålles 2,1 g 3-[2-(2-acetamidometyl-1,3,H-tiadiazol-5-yl)tíoviny1]-2-b0nS- hydryloxikarbonyl-7-¿2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acet- amido]-8-oxo-5-tia-1~azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (syn-ísomer, form E) i form av en gul marängliknande produkt¿ 451 072 115 Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karaktcrisfíska band vid 3ÜO0, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1U95, ]U50, 1370, IOÜO, Qüß, 755, 700 cm-1.

NHR-protonspektrum (550 MHz, CDCl3,0P i ppm, J i Hz): 2,0 (S, 3H, -COCH3); 3,58 och 3,68 (Ed, J = 18, 2H, -SCH2-); U,Ü8 (B, 3H, -OCH3); U,?5 (d, J = 5, 2H, -CH2NHCO')§ 5,10 (d, J Ü, IH, 6-H); 5,97 (G0, J = H Oøh 9, 1H, 7-H); 6,55 (L, J = 5, 1H, -NHCO-); 6,76 (s, 1H, H i tíazo1); 7,0 (s, 1H, -COCH{ ); 7,05 (s, lfl, -NH-c(c6n5)3); 7,18 (a, J = 16, 1H, -cH=cns-).

Man löser 2,1 g 3-[É-(2-acetamidometyl-1,3,H-tiadiazol-5-yl)- tiovinyl]-2-benshydryloxikarbonyl-7-[P-metoxíimíno-2-(2-trity1amino- U-tiazolyl)acetamído]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklofü.2.02-2-okten (syn- isomer, form E) i 21 cm3 myrsyra. Efter tillsättning av 12 cmj vatten värmes reaktionsblandníngen vid 5000 under 30 minuter. Bland- ningen kyles sedan till 20°C, filtreras och koncentreras till torr- het vid 5000 under förminskat tryck (0,05 mm Hg). Återstoden upp- tages i 50 cm3 etanol, varpå lösningsmedlet avdrives vid 2000 un- der Förminskat tryck (20 mm Hg). Denna procedur upprepas ytterliga- re tvâ gånger. Den resulterande återstoden upptages i 50 cm återflödeskokande etanol. Blandningen filtreras í värme för avlägs- nande av ett lätt olösligt ämne, varpå filtratet koncentreras till en volym av 20 cmš under förminskat tryck (20 mm Hg) vid ZOOC.

Koncentratet filtreras, och det avfiltrerade ämnet torkas. Man er- håller härvid 0,75 g 3-[2-(2-acetamidometyl-1,5,U-tiadiazol-§-yl)- tiovinyl]-7-[2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-2-karboxi- B-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.02-2-okten (syn-isomcr, form E) í form av ett gräddfärgat pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3320, 1770, 1660, 15u0, 1380, 10u0 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,Ö'i ppm, J i Hz*: 1,90 (S, 3H, -COCH3); 3,68 och 3,92 (2d, J O 18, ZH, -S-CH2-); 3,51 (s, .3H, -0CH3); U,?2 (d, J = U, 1H, 6-H); U,60 (AB-gräns, PH, -CH2NHCO-); 5,82 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, HH, -OCN5)š 7,15 (d, J = 16, 1n, -cn=cHs-); 7,20 (S, 3H, -Nn3+); 7,25 (d, J = 10, 1u, =cns-); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CONH-). 1 2-acetamidometyl-5-merkapto-1,3,U-tiadíazol kan framställas genom tillämpning av den metod som beskrives i den japanska patent- publikationen 51 80857 (Derwent 65961 X). 451 072 116 R@fifl@flSGX@¶ßl 22- En blandning av 10 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-Ã2- metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)acetamjdQ]-8-oxo-5-oxid-3- (2-tosyloxívinyl)-5-tia-1-azabicykloflfi.2.0]-2-okten (syn-isomcr, form E), 200 cm3 dimetylformamid och 5,75 g natríumsalt av l-(2,2- dimetoxietyl)5-mcrkaptotetrazol omröres under kvävgasatmosfär vid 5000 under 2H timmar. Reaktionsblandninßcn utspädes därefter med 200 cmš etylacetat och 200 cm3 organiska fasen med 3 x 200 cmš vatten och med 100 cm vatten. Efter dekantering tvättas den 3 av en mättad vattenlösning av natriumklorid. Efter filtrering koncentreras filt- ratet till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Återstoden kromatograferas på en kolonn av Merck silikaçel (q,0U- 0,06 mm) (kolonndiameter 6 cm, kolonnhöjd 30 cm). Man eluernr med 3,8 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymför- hållandet 50:50 och därefter med H,6 liter av en blandning av cyklo- hexan och etylacetat i volymförhållandet 25:75. Man uppsamlar frak- tioner med volymen 120 cm3. Fraktionerna H0-69 koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Härvid erhålles 3,5 g 2-benshydryloxíkarbonyl-3-((2-Ål-(2,2-dim-toxiutyl)- 5-tetrazolyljtiovinyl))-7-Ã2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazo- 1y1)acetamidej-ß-oxo-s-oxid-s-tia-1-azabicykioßs.aoj-z-okten (syn- isomer, form E) i form av en brun marängliknande produkt, vilken användes såsom sådan i efterföljande reaktionssteg.

En lösning av 3,37 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-((2-[1-(2,2- dimetoxietyl)-5-tetrazolylftiovinyl))-7-(2-metoxiimino-2-(2-trityl- amino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-Éxid-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.Q]- 2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm metylenkloríd och 1,31 cm3 dímetylacefamid behandlas under omrörning med 0,58 cmš fosfortriklo- rid vid -8°C under 30 minuter. Reaktionsblandningen utspädes där- efter med 75 cm; metylenklorid, tvättas med 2 x 50 cm3 av en till hälften mättad natriumbikarbonatlösning och med 2 x 50 cmš vatten, torkas över natríumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Återstoden kro- matografcras på en knlonn av Merck silikagel (0,0H-0,06 mm) (kolonn- diameter H cm, kolonnhöjd 20 cm). Man eluerar med 1,8 liter av en blandning av cyklohcxan och etylacetat i volymförhållandet 50L50 och uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš under ett tryck av NO kPa.

Fraktionerna 16-2U indunstas till torrhet, varvid man erhåller 1,1 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-((2-[Ä-(2,2-dimetoxietyl)-5-tetrazo- lyl]-tiovinyl))-7-12-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acet- amido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) í form av en gräddfärgad maränglíknande produkt. 451 072 117 Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska hund vid 31100, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 11150, 1210, 1050, 10110, 9111,, 755, 705 cm_1.

NMR-protonspektrum (550 MHz, DMSO dö, d'í ppm, J 1 Hz): 5,31 (s, 611, >C(0c113)2); 3,65 och 3,91 (za, J = 18, 211, -sc112-); 3,83 (S, BH, =N0CH5); 11,118 (d, J = 6, 211, :11c112c11á); 11,70 (t, J = 6, WCHZCHO; 5,23 (<1, J =11,116); 5,78 (1111, J =116c11 9,11.(.); 6,711 (s, H i tiazol); 6,96 (s, -COOCH Z), 7,02 och 7,08 (Zd, J = 10, 211, -CH=CH-S-); 8,79 (s, -1111-); 9,60 (d, J = 9, -1111co-).

En lösning av 1,06 g 2-benshydryloxikarbonyl3'((2-Ã1-(fi,2-di- metoxietyl)-5-tetrazolyL]tiovinyl))-7-¿É-metoxiimin0-2-(2-gyjfy1_ amino-4-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i U2 cm3 myrsyra värmes vid 50OC under 30 minu- ter. Reaktionsblandningen koncentreras därefter till torrhet under' ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kfa) vid 3000. Återstoden upptages i 100 cm: aceton, varpå den erhållna blandningen koncentreras kill terr- het under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Denna procedur upprepas ytterligare fyra gånger. Det resulterande gula fasta ämnet behandlas med 50 cmš aceton under återflödeskokning. Efter kylning avfiltreras och torkas det fasta ämnet. Man erhåller 0,U3 5 7-Ä2- (2-amino-U-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidoj-2-karbexi-5'((2-Lï- (2,2-dimetoxietyl)-5-tetrazolyljtiovinyl))-8-oxo-5-tia-1-azabicyk- loLU.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska tand vid 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, JOUO, 9UO cm_1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, CFBCOED, d'i ppm, J 1 Hz): 3,61 (S, ÖH, )C(OCH3)2); 3,92 (bred s, 2H, -SCH2-); U,51 (S, BH, =NOCH5); 11,73 (d, J = 6, 211, >11c112-); 5,0 (t, J = 6, 111, -c112-c11<); 5,38 (d, J = U, H6); 6,05 (dd, J = H och 9, H7); 7,16 och 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H i tiazol).

Natriumsaltet av 1-(2,2-dimetoxietyl)-5-merkaptotetrazol kan framställas på följande sätt. _ En lösning av 65 g natriumnitrid i 1680 emš 95%-lg etanol ko- kas under återflöde. Till den âferflödeskokande lösningen sättes droppe för droppe under omrörning och på en tid av 1 timme och 30 minuter en lösning av 1U7,2 g (2,2-dimetoxiety1)isotiocyanat i 320 cmš 95%-ig etanol. Den resulterande blandningen kokas under åter- flöde i 1? timmar. Reaktionsblandningen koncentreras sedan till torrhet vid UOOC under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 600 cmš aceton. Efter filtering tillsättes 1 liter di- etyleter. Man initierar kristallisering och tillsätter ytterligare 451 072 118 _ 2,5 liter dietyleter. Blandningen får stå vid 2000 under 2N timmax, varefter den filtreras. Det avfiltrerade ämnet torkas, varvid man erhåller 208,2 g natriumsalt av 1-(2,2-dimetoxíetyl)-5-merkapto- tetrazol i form av hydrat.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska hand vid jäßü, 3220, 2850, 1660, 1U00, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 cm_1.

Beferensexempel 23. En blandning av O,U g 2-benshydryloxikarhonyl-8- ox-5-oxíd-3-(2-tosyloxivinyl)-7-[2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-2- vinyloxiimínoacetagidq]-5-tia-1-azabicyklo¿¶.2.0]-2-oktcn (s¶n-íso- mer, form E), 5 cm dimetylformamid, 0,1 g 5-merkapto-1-mctyltetra- zol och 0,15 cm; N,N-diisopropyletylamin värmes vid 6006 under M 3 timmar. Reaktionsblandningen hälles sedan i 50 cm etylacctat, tvät- 3 5 7 tas med 50 cm vatten, med 50 cm O,1N saltsyra, med 50 cm av en J till hälften mättad natriumbikarbonatlösning och med 50 cmš av en mättad-natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfnt, filtreras och koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (f,? kF1) vid 3000. Återstoden kromatograferas på en kolonn av 50 5 Merck silika- gel (0,06-0,2 mm) (kolonndiameter 1,5 cm, kolonnhöjd 15 cm). Han eluerar med 2,5 liter av en blandning av metylenklorid och etylacetat i volymförhållandet 90:10 under ett tryck av H0 kPa och uppsamlar fraktioner med volymen 25 cm5. Fraktioncrna 18-U2 koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Man erhål- ler härvid 0,15 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-j2-(1-metyl-5-tetrazolyl)- tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-P-viny1oxi- iminoacetamidq]-5-tia-1-azabicyklolï.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) med följande egenskaper.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid BBUO, 29U0, 2860, 1800, 1750, 1690, 16U0, 1575, 1525, 1500, 1U50, 1215, 1005, 1005, 950, 765, 760 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,Qf i ppm, J i Hz): 3,51 och U,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,92 (5, BH, -CH,); U,26 (dd, - H I J = 2 och 6, 1u,_ ;c=c:H); U,76 (00, J = 2 och 10, 1n ~c=c\H); H O '-Of 0,07 (0, J = U, nn, 6-H); 6,18 (00, J = H och 9, ln, 7-H); 0,78 (s, 3u, u 1 tiazo1); 6,95 (s, 1H, -c00cH :); 7,0 (0, J = 15,110, -CH=CHS-)š 7,05 (dd, J = H och 6, lH, -OCH=); 7,10 (s, IH, ECNH-); 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-).

En lösning av 3 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(1-mctyl-5- tetrazolyl)tiovínyl]~8-oxo-5-oxid-7-Ä2-(2-tritylamíno-U-tiazolyl)- 2-vinyloxiiminoacetamido]-5-tia-1-azabicyklo/U.2.0/-2-okten (syn- isomcr, form E) i 51,7 cmj metylenklorid och 1,22 cm; dimetylacetamid 451 Û72 119 behandlas med 0,55U cm3 fosfortriklorid vid -10OC under 20 minuter. 3 Roaktionsblandningen hälles sedan i 250 cm etylacctat, fvättas med 250 Cmš av en mättad natriumbikarbonatlösning, mad 250 cm; va1Lcn och med 250 cm5 av en mättad natriumbikarbonatlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Återstoden fixeras på 10 5 Hcrck silikagel (0,06-0,2 mm) och kromatograferas på en kolonn av 30 5 Merck silikagel (0,06-0,2 mm) (kolonndiameter 1,5 cm). Han eluerar fÖPSt mêd 250 cmö av en blandning av cyklohexan och etylacetdt i vo- lymförhâllandet 80:20, därefter med 250 cmš av en blandning av cyklo- hexan och etylacetat i volymförhâllandet 70:30 och slutligen med 250 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhål- landet 60:U0. Nan uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Frak- tionerna 5-10 koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Härvid erhålles 1,92 g 2-benshydryloxíkarbonyl- 3-12-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-triiy'ami1u-N- tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacetamidoj-5-tia-1-azahícyklojï.2.Q]-2- okten (syn-isomer, form E) i form av en gräddfärgad marängliknande produkt.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,58 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av lika volymdelar cyk- lohecan och etylacetat såsom elueringsmedel.

En blandning av 1,92 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(l-metyl- 5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-2- vinyloxiiminoacetamidqj-5-tia-1-azabicykloffi.2.0]-2-okten (syn-iso- mer, form E), 15 cmš myrsyra och 7 cm3 vatten omröres vid 50°C under 15 minuter. Reaktionsblandningen filtreras därefter och koncentreras till torrhet under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa) vid 3000.

Den härvid erhållna oljan upptages i 100 cmš etanol, varpå lösnings- medlet avdrives under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000.

Denna procedur upprepas ytterligare en gäng. Återstodcn upptages i 100 cmš etanol, och den erhållna blandningen kokas under återflöde och under omrörning, varefter den kyles och filtreras. Det avfiltre- rade ämnet torkas, varvid man erhåller 0,72 g 7-Ä2-(2-amino-ü-tia- zolyl)-2-vinyloxiiminoacetamido]-2-karboxi-3-L?-(1-metyl-5-L@LPa2O' lyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolh.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 33uo, 1770, 1680, 1620, 1530 och 1380 cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, Dmso a , d'i ppm, J 1 Hz)= 3,6u men 3,89 (za, J = 18, zu, -scH2-); fl¿0 (s, 3H, -cn¿); H,22 (od, 451 072 120 "*c=c(H); u,65 (ao, J = 2 ooh 11, 1n,_g;c=cIH); ...OI 5,22 (d, J = U, IH, 6-H), 5,82 (dd, J Ü Och 9, IH, 7~H)§ 0,75 (S, lH, H 1 tiaZ01); 6,95 (d, J = 16, ~CH=CHS-); 6,96 (dü, J = 6 ooh ln, ln, ocH=cH2); 7,13 (d, J = 16, 1H, :ons-); 9,83 (a, J = 9, 1H, -CONH-). 2-benshydryloxikarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-?- J = 2 och 6, [2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-2-vinyloxiimlnoacetamído2-5-tia-l- azabicyklofih.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) kan framställås på följande sätt.

Till en till -10°C kyld lösning av 1,6 g 2-benshydryloxíkarbo- nyl-8-oxo-3-(2-tosyloxívinyl)-7-ÅÉ-(2-tritylamino-U-tiazolyl)-2- vinyloxiiminoacetamído]-5-tia-1-azabicykloLÜ.2.Q]-2- och -3-okten 3 (syn-isomer, blandning av formerna E och Z) i 5 cm metylenklorid sätter man droppe för droppe på en tid av 10 minuter en lösning av 3 0,33 g 85%-ig m-klorperbensoesyra i 7 cm metylenklorid. Reaktions- blandningen omröres under 1 timme vid -1000 och utspädes därefter med 30 cmš metylenklorid. Den resulterande blandningen tvättas med 2 x 50 cmš av en mättad natriumbikarbonatlösning och med 50 cm3 av en till hälften mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 3000. Återstoden kromatograferas på en kolonn av 20 g Merck silikagel (0,06~0,2 mm) (kolonndiametcr 1, cm, kolonnhöjd 10 cm). Man eluerar först med 500 cm; metylcnklorid, därefter med 1 liter av en blandning av metylenklorid och etylacetat i volymförhål- landet 97:3 och slutligen med 1,5 liter av en blandning av metylen- klorid och etylacetat i volymförhâllandet 95:5, och man uppsamlar fraktioner med volymen 25 cmj. Fraktionerna lä-2U indunstas till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Han erhål- ler härvid 0,ü5 g 2-benshydryloxikarbonyl-8~oxo-5-oxid-3-(2-tosyl- oxivinyl)-7-ÃÉ-(2-tritylamino-U-tíazolyl)-2-vinyloxíiminoacetmaidQ]-5- tia-1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E).

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karnktcristirka band vid 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1095, 1050, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 9u5, 7Ho, 700 om'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,d' i ppm, J i Hz): J,U§ s, šn, -cH3); 3,à9 och 3,77 (2d, J 0 18, 2H, -sou,-); u,27 (od, = 2 ooh o, 1H,_O;c=; ); u,62 (a, J = M, 1u, 6-n); u,76 (do, J = 2 ooh 15, 1H_g;c=<à); 6,20 (do, J = M ooh 9, 1H, 7-H); 6,80 (s, 1H, 11 1 c1azo1>; 6,90 (S, 1H, -coocriå ); 6,92 ooh 7,10 (ad, J 2H, -cH=cH,); 7,05 (do, J = 6 ooh 13, 1H, =NocH=); 7,73 (d, J 18, 2H, H i 12, 43! u/¿ 121 2-benshydryloxikarbonyl-8-oxo3-(2-tosyloxivinyl)-7-[É-(?-tri- tylamino-U-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacetamidn]-5-tia-1-azabicyklo- [¶.2.Q]-2- och -5-okten (blandning av formerna E och Z) kan fram- ställas pâ följande sätt.

Till en till -l5°C kyld lösning av 2,U g 2-bcnshydryloxikar- bony1-3-(2-oxoetyl)-8-oxo-7-[É-(2-tritylamjno-N-tiazolyl)-2-vinyl- oxiiminâacetamidq]-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syn-isqner) i 30 cm metylenklorid sätter man 0,65 g p-tolucnsulfonylklorid och därefter droppe för droppe på en tid av 10 minuter en lösning av 3 rörs under 50 minuter vid -1500, varpå temperaturen får stiga till 0,HU cmj trietylamin i 5 cm metylenklorid. Reaktionsblandningen om- +20°C på en tid av 1 timme. Reaktionsblandningen utspëdes med 50 cmš metylenklorid, tvättas med 3 x 50 cm3 lösning och med 3 x 50 cmš vatten, torkas över natriumsulfat, filtrt- ras och koncentreras till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 3o°c. Återstoden upptagcs i 5 cm av en mättad natrjumbiPirbone^- 3 3 etylacetat, varefter 50 cm diist- propyleter tillsättes. Den resulterande blandningen omröres under 10 minuter och filtreras. Efter torkning av det avfiltrerade materia- let erhålles 1,6 g av ett beigefärgat pulver, vilket huvudsakligen består av 2-benshydryloxikarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxivinyl)-7-ÄÉ-(2- tritylamino-U-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacctamidqj-5-tia-1-azabicyk- lo[¶.2.Q]-2- och -3-okten (blandning av formerna E och Z).

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 1790, 1725, 1690, 1600, 1525, 1U95, 1050, 1195, 1180, 1079, 1005, 950, 755, 705 cm'1.

NHR-protonspektrum (550 MHz, CDCl5,d' i ppm, J i Hz): 2,H5 (S, 3H, -on ); 3,uo och 5,55 (ed, J = 18, ek, -scn2); ß,27 (du, J = -0 1 _ -O ;C=\H); U,77 (dd, J - 2 och 16, 1H, (d, J = U, 1H, 6-H); 5,9U (dd, J = U och 9, JH, 7-H); 6,81 (S, IH, H 1 tiazo1>; 6,91 (s, ln, -coocn <); 7,07 (ad, J = 6 och 16, 1n, -CH=CH2); 7,7U (d, J = 8, QH, H i sulfonylgruppen). 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-oxoctyl)-8-oxo-7-(É-(2-*rítylamj- no-H-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacetamidQ]-5-tia-1-azabicykl0[W-?-07' 3 . H . 2 och 6, 1n, ;c=c: ); >,09 2-okten (syn-isomer) kan framställasyå följande sätt.

En lösning av 2,5 g 2-benshydry1oxíkarbony1-3-(2-dímetylamíno- vinyl)-8-oxo-7-Ä?-(2-tritylamino-H-tiazolyl)-2-vinyloxiíminoacet- amidq]-5-tia-1-azabicyklolk.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i 70 cm3 etylacetat omröres vid 2500 under 1 timme i närvaro av 50 cm? 1N saltsyra. Efter dekantering tvättas den organiska fasen med 2 x 451 072 122 50 cmš av en till hälften mättad natriumbikarbonatlösning och med 50 cmš av en till hälften mättad natriumkloridlösníng, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under att tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Man erhåller härvid 2,N 5 av en brun marängliknande produkt, vilken huvudsakligen består av 2-benshydry1oxikarbony1-3-(2-oxoetyl)-8-oxo-7-Ã2-(2-trítylamJno- H-tiazolyl)-2-vinyloxiiminoacetamido]-5-tia-1-azabicyklo¿U.2.Q]- 2-okten (syn-isomer).

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 1785, 1725, 1685, 16uo, 1530, 1u95, 1u5o, 1000, 950, 755, 7oo cm"1.

NHR-protonspektrum (550 MHz, CDCl3, $ i ppm, J i Hz); 3,26 och 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,53 och 3,69 (2d, J 1 18, ZH, -CH:-); u,28 (ad, J = 2 och 6, 1u, '°;c=cfH); u,78 (ad, J = 2 och 17=1H, '°:c=c§H); 5,12 (d, J = H, 1H, 6-H); 6,0 (da, J = M och 9, 1H, 7-H), 6,8 (s, 1H, H i tiazol); 6,90 (s, 1H, -COOCHÅ ); 7,08 (ad, J = 6 och 17, 1H, -cH=cH2); 9,55 (s, 1n, -cno).

Referensexempel 2U. 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-8-oxo-5-oxid- 3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabieyklo¿¶.2.Q]-2-okten (form E) kan framställas på följande sätt.

En lösning av 54,5 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbo- nylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Q]- 2-okten (form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 2) och 30,B g p-toluensulfonsyra-hydrat i 1,H liter acetonitril omröres vid }5oC under 2 timmar. Reaktiønsblandningen koncentreras sedan till torrhet vid BOOC under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). återstoden upptages i 1 liter etylacetat, varpå den erhållna blandningen tvättas med 2 x 500 cm3 av en till hälften mät- tad natriumbikarbonatlösning, och med 2 x 500 cm3 av en till hälften mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och koncentre- ras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden rives i 200 cm3 eter.' Man erhåller härvid 28,13 g T- amino-2-benshydryloxikarhonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxiviny])-5- tia-1-azabicykloÄh.2.Q]-2-okten (form E) i form av ett ljusbrunt pulver. I Produkten ger ett Rf-värde av 0,32 vid tunnekiktskromatografi på silíkagel med användning av en blandning av metylenklorid och meta- nol i volymförhâllandet 85:15 såsom elueringsmedel.

En blandning av 1,16 g 7-amino-2-benshydryloxi- karbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffi.2.Q7- 2-okten (form E), ÉÉ cmö dimetylformamid, 1,67 g 5-[2-metoxiimino-2- 451 072 123 (2-tritylamino-U-tiazolyl)acetyltiq]-2-metyl-1,5,U-tiadiazol (syn- isomer) och 0,55 cm3 N,N-diisopropyletylamin omrörcs under kvävgas- atmosfär vid 6000 under 1 timme. Reaktionsblandningcn utspäde: där- efter med IMO cm5 etylacetat, och den resulterande lösningen tvättas med 3 x 70 cm3 vatten, torkas över natriumsulfat, filtreras och kon- centreras till torrhet vid 20°C under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 25 cm3 metylenklorid, varpå man tillsätter 5 5 Merck silikagel (0,06-0,2 mm) och koncentrerar blandningen till torr- net vid 2o°c under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kra). Det härvid er- hållna pulvret anbringas på en kolonn av 35 g Merck silikagel (0,06- 0,2 mm) (kolonndiameter 2 cm). Man cluerar med 100 cmš av en bland- ning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 80:20, med 250 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllan- det 60:U0, med 500 cm3 av en blandning av cyklohexan och etylavetat i volymförhållandet U0:60, med 500 cmš av en blandning av cyklehexan och etylacetat i volymförhållandet 20:80 och med 500 cm3 rent etyl- acetat, och man uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš. Fraktioner- na 17-26 koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Han erhåller härvid 0,56 g 2-henshydryloxikarbonyl- 7-12-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamídcfl-5-[2-(2- metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yltio)vínyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-ezabicyk- lojU.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en rosafärgad ma- rängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr5) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1u90, 1uu5, 10u5, 935, 750 em'1.

NMR-protonspektrum (350 Mhz, CDCl3,Cf i ppm, J i Hz): 2,72 (s, jH, -CH3); 3,28 och U,08 (2d, J = 18, ZH, -SCH2-); U,07 (S, ÉH, -0CH3); U,60 (d, J = H, 1H, 6-H), 6,16 (dd, J = U och 9, IH, T~H); 6,71 (S, 1n, H i tiazo1); 6,95 (s, 1H, -cooçn-); 7,07 (s, nu, -NHc(c6H5)5); 7,23 och 7,33 (20, J = 16, -0H=cH-). 7 Till en lösning av 5,11 g 2-benshydryloxiknrbonyl-7~[2-metoxi- imíno-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamid0]-3-¿2-(2-metyl-1,3,U- tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azahicyklolm-7-<Û'2" okten (syn-isomer, form E) och 2,1 cm3 dimetylucctamid i 50 cm metylenklorid sätter man vid en temperatur av -800 och under dmrör- ning 0,95 Cmš fosfortriklorid. Hcaktionsblandnínßen emrüres'under 1 timme vid -800 och utspädes sedan med 1 liter etylacetat. Den re- sulterande blandningen tvättas med 2 x 250 cm3 av en till hälften mättad natriumbikerbenatiöening den med 2 X 250 em3 av en till hälf- ten mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och kon- centreras till torrhet vid 2000 under ett_tryck vav 20 mm Hg (^,7 451 072 12ü kPa). Återstoden löses i 50 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet U0:60 och kromatograferas på en kolonn av 150 g Merck silikagel (0,0U-0,06 mm) (kolonndiameter 5 cm). Man eluerar med 3 liter av den ovan angivna blandningen av cyklohexan och etylacetat under ett tryck av U kPa och uppsamlar fraktioner med vo- lymen 125 cmš. Fraktionerna 10-20 koncentreras till torrhet vid 20°C under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Han erhåller härvid 2,69 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[É-metoxiimino-2-(2-tritylamino-M-tiazolyl)- acetamidq]-3-[É-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia- 1-azabicyklolfi.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en gul marängliknande produkt.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1095, 1uu5, 1005, 900, 755 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, CDC13,qF i ppm, J i Hz); 2,75 (s, BH, -CH3); 3,60 och 3,69 (2d, J = 18, EH, -SCH2-); U,09 (s, 3H, -OCH3); 5,09 (d, J = Ä, 1H, 6-H); 5,93 (dd, J = Ü och 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol); 6,98 (s, 1H, -COOQH-); 7,0 (s, JH, -NH-c(6H5)3); 7,22 (a, J = 10, 1H, -cH=cHs-).

En blandning av 2,37 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-ÃÉ-metoxiimi- no-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acctamido]~3-Z?-(2-mctyl-1,3,U-tia- diazol-5-yl)tiovinylI-8-oxo-5-tia-1-azabicykloÃfl.2.0]-2-okten (syn- 3 myrsyra och 1U cm; vatten omröres vid 5000 isomer, form E), 30 cm under 15 minuter. Sedan reaktionsblandningen fått svalna utspädes 3 vatten och filtreras. Fíltratet koncentreras till torrhet vid 3000 under ett tryck av 0,05 Hg (0,007 kPa). Återstoden 3 den med 16 cm upptages i 50 cm etanol, och den resulterande blandningen koncentre- ras till torrhet. Denna procedur upprepas ytterligare två gånger.

Det resulterande fasta ämnet omröres vid 5000 i 35 cm3 etanol under 25 minuter. Det fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 2 x 20 ämš etyleter och torkas. Man erhåller härvid 1,18 g 7-[É-(2-amino-U- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamído]-2-karboxi-3-[?-(2-metyl-1,3,U- tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolï.2.0]-P-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver.

*Produktens IR-spektrum (Kur) uppvisar karakteristiska band vid 5100, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 10"”. 9U0 cm'1- I NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, d'i ppm, J i Hz): 2,7U (s, 5H, -cH3); 3,67 och 3,90 (2d, J = 18, 2H, -sen,-); 3,86 (s, 3H, -0cH5); 5,21 (0, J = H, 1H, 6-H); 5,80 (za, J = M och 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H 1 tiazo1); 7,12 och 7,17 (26, J = 16, 2H, -ch=cHs->; 7,20 (s, 2H, -NH,); 9,63 (d, J = 9, ln, -CONH-). 451 072 125 5-[?-met0Xiim0n0-2-(2-tritylamíno-U-tiazolyl)acetyltiQ]-2- metyl-1,3,U-tiadiazol (syn-isomer) kan framställas på följande sätt.

Till en til] UOC kyld suspension av 8,88 5 [2-metoxiimino-2- (2-tritylamino-U-tiazolylLfättíksyra (syn-isomer) och 2,6H g 5-merka;- to-2-metyl-1,3,U-tiadiazol i 200 cmš etylacetat sätter man under om- rörning pâ en enda gång ü,96 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid. Efter omrörning under H timmar vid ROC filtreras suspensionen, varpå filt- ratet tvättas med 2 x 200 cmš vatten, med 2 x 100 cm3 av en tifll hälf- ten mättad natriumbikarbonatlösning och med 100 emš av en mättad nat- riumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncent- reras till en volym av 20 cm3 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Det erhållna koncentratet filtreras, och filtratet utspädes med 200 cmj petroleumeter. Efter filtrering uppsamlar man 6,2 g av ett gult pulver, vilket består av den önskade produkten i oron form.

Produkten renas på följande sätt. Produkten behandlas under återflödeskokning med 200 cm3 cyklohexan. Efter filtrering i värme koncentreras filtratet till en volym av 30 cmz under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 20°C. Efter filtrering uppsamlar man ü,5 5 5-Å?-metoxlimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acety1tiq]-2-metyl-1,3,U- tiadiazol (syn-isomer).

NHR-protonspektrum (80 MHz, CDCl3, d'i ppm, J i Hz), 2,35 (s, BH, -CH5); U,08 (s, BH, =N0CH3); 6,60 (s, 1H, H i tiazol).

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 1695, 1605, 1580, 1550, 1u90, 1u50, 1050, 900 cm'1.

Rïërflßeflmwelëšï Man sätter-O,18~š_tiokarbamid till en lösning av 1,U g 2-benshydryloxikarbonyl-7-(H-brom-2-hydroxiimino-3-oxobutyrami- do)-3-Ã2-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyLf-8-oxo-5-tia-1-aza- bicyklo[U.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cmš etanol, 25 cm3 tetrahydrofuran och 5 cm; vatten. Reaktionslösningen omröres under U timmar vid 2000 och koncentreras sedan till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa). Återstoden rives med 10 cm; vatten, var- på pH-värdet inställes på 7 med en natriumbikarbonatlösning. Den bil- dade fällningen avfiltreras, tvättas med 5 cm; vatten och torkas.

Man erhåller härvid 1,3 g av ett ljust beigefärgat fast ämne,lvilket löses i 10 cm3 kloroform. Den erhållna lösningen sättes droppe för droppe till 100 cm; diisopropyleter under omrörning. Den bildade fällningen avfiltreras och löses i 25 cm3 tetrahydrofuran. Den er- hållna lösningen filtreras i närvaro av avfärgníngskol, och filtra- tet koncentreras till en volym av 5 cmš under förminskat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa). Till det erhållna koncentratet sättes 25 cmš etyl- acetat. Det bildade fasta ämnet avfíltreras, tvättas med 10 cmñ 451 072 126 etylacetat och torkas. Man erhåller härvid 0,9 5 2-bennhydryloxikar- bonyl-7-[2-hydroxiimino-2-(2-amino-N-tiazolyl)acetamidQ]-3-[É-(2- metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffi.2.0]- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett beigefärgat fast ämne.

Produktens lR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 5200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, IUUS, 1210, 950, 760, 795, 705 cm'1.

WMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d'i ppm, J i Hz): 2,71 (S, BH, -CH3 Het)§ 3,72 Och 5,98 (2d, J = 18, ZH, ~SCH2-); 5,28 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,90 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol); 6,98 (s, 1H, -CO0CH<'); 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-); 9,65 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 11,85 (bred s, lH, =NOH).

Man löser 0,3 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-[É-hydroxiimino-2- (2-amino-U-tiazolyl)ncetamidQ]-3-(2-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)- tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabícyklofifl.2.0]-2-okten (syn-isomcr, form E) i 6 cmš 98%-ig myrsyra. Efter tillsättning av 6 cm3 destillerat vatten värmes reaktionsblandningen vid 6000 under 15 minuterq Den resulterande grumliga lösningen kyles och filtreras i närvaro av av- färgningskol, och filtratet indunstas till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa). Till återstoden sättes 10 cmñ etanol, och den erhållna blandningen koncentreras till torrhet under förmins- kat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa). Denna procedur upprepas ytterligaretvå gånger. Den resulterande återstoden suspenderas j 10 cmä etanol, och den erhållna suspcnsionen värmes till âterflödeskokning. Efter kyl- ning filtreras suspensionen, och det avfiltrerade fasta ämnet torkas under förminskat tryck (0,5 mm Hg,0,07 kPa). Man erhåller härvid 0,07 g 2-karboxi-7-ZÉ-hydroxiimino-2-(2-amino-U-tiazolyl)acetamid0Y-3- C?-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinylI-8-oxo-5-tia-1-azabicykl0- [Ä.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 5600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1590, 950 @m'1.

NHR-spektrum (350 Mhz, DMSO d6, Cr i ppm, J i Hn): 2,7U (5, SH, -CH3 Het); 3,60 och 5,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2')š 5,20 (d, J = 9, 10, 6-H), 5,80 (da, J = U och 9, 1H, 7-0); 6,65 (5, 10, n h fia- zo1); 7,08 (sved S, 20, -Nn,); 7,10 och 7,20 (za, J = 11, 20, -cu=cu-s-“ 9,ü6 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 11,8 (bred s, 1H, =NOH). 2-benshydryloxikarbony1-7-(U-brom-2-hydroxiímíno-3-oxobutyr- amido)-3-[T-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-y1)tinviny1]-8-nx0-5-tja-l- azabicykle[¶.2.0]-2-okten (syn-isomcr, form E) kan framställas på följande sätt. 451 072 127 1,8 g 2-henshydryloxikarhonyl-7-(H-brom-3-oxnbu*yramid~-3- Å?-(2-metyl-1,3,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicykle- [¶.2.0]-2-okten (form E) suspenderas vid JOOC i en hlandning av 23 cmš tetrahydrofuran och N,7 cmš vatten. Man tillsätter därefter 7,8 cm5 ättiksyra. Den resulterande blandningen kyles till OOC med hjälp av is, varefter man tillsätter en lösning av 0,187 g natriunnitrit 5 2,3 cmš vatten och låter reaktionsblandningen temperatur stiga till 2000 på en tid av U timmar. Den resulterande lösningen utspädes med 150 cmš isvatten. Den bildade fällningen avfiltreras och löses i 100 cm3 25 cmš av en mättad natriumbikarbonatlösning och P gånger med 25 etylacetat. Den organiska lösningen tvättas tvâ gånger med cmš av en mättad natriumkloridlösning, torkas övm~magnesiumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under förmínskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Man erhåller härvid 1,5 g 2-benshydryloxikarbonvl-7- (U-brom-2-hydroxiimino-3-oxobutyramido)-3-[2-(2-metyl-1,3,U-tiadia- zol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicykloÅU.2.0Ü-2-okten (syn- isomer, form E) i form av ett brunt fast ämne. | Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar knrakterislíska band vid 1785, 1715, 1685,'15uo, 1u95, 1u55, 1205, 950, 760, ïus ~m'1 NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3, d'i ppm, J i Hz): 2,76 (s, 3n, -cn3Het); M,53 (s, 2H, -c0cH2Br); 5,12 (d, J = H, 1n, 6-H), 5,85 (aa, J = u och 9, 1u, 7-n); 7,01 (S, 1H, -coocH); 9,H3 (J, J = 9, 1H, -Conn-); 16,50 (trea s, JH, =uoH).

En lösning av 5,79 g brom i 3,53 cm3 metylenklorji sättes droppe för droppe vid en temperatur av -3000 och på en tid av 35 minute till en lösning av 3,0U g diketen i 3,53 cm3 metylenklorld. Den erhållna lösningen omröres vid samma temperatur under 30 minuter.

En tiondel av denna lösning sättes droppe för droppe vid -1500 och på en tid av JO minuter till en omrörd lösning av 1,38 5 ?-amino-2- benshydryloxikarbonyl-3-ÄÉ-(2-metyl-1,3,U-tiadíazol-5-yl)tiovinyl]- 8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (form E) och 1,11 enš bis- trimetylsilylacetamid i 20 cm etylacetat. Den resulterande lösning- en omrörcs vid samma temperatur under 30 minuter. Man tillsätter därefter 20 cm3 vatten och dekanterar. Den organiska fasenltvättas tre gånger med 10 cmš av en mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under för- minskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Nan erhåller härvid 1,9 5 2- benshydryloxikarbonyl-7-(U~br0m°3'0X0bUtYT8míÖ0)'3-ÃÖ-(E-mety1'1,3,"' tiadiazol-5-yl)tiovinyl}G-oxo-5-tia-1-azabicyklolï.2.0]-2-okton (form E) i form av ett brunt fast ämne. 451 072 128 Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 1780, 1720, 1680, 1535, 1u90, 1050, 250, 9H0, 760, 700 cm'1 NNR-protonspektrum (550 MHz, CDCl3, Ö'i ppm, J i Hz): 2,75 (s, BH, heterocyklískt -CH3); 3,58 och 3,8U (20, J = 19, PH, -SCH2-); 3,75 (S, 2H, -COCHQCO-; U,0} (S, ?H, -CH2Br); 5,0U (d, J = N, IH, 6-8); 5,85 (da, J = M och 9, 1H, 7-H), 6,98 (S, 1u, -00oc11(). 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-3-[É-(2-metyl-1,3,ü-tiadía- zol-S-yl)tiovinylj-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[3.2.07-2-oktcn (form E) kan framställas på följande sätt.

Till en suspension av 9,2 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t- butoxikarbonylamino-3-[É-(2-metyl-1,3,H-tiadiazol-5-yl)tiovinyL]-8- oxo-5-tia-1-azabicykloífi.2.Q7-2-okten (form E) i 138 cm3 acetonitril sätter man vid 3500 på en tid av 3 minuter en lösning av 8,N3 g p- 3 acetonitril. Blandningcn, vilken blir homogen, hâlles vid BBOC under HO minuter och hälles se- 5 toluensulfonsyra-monohydrat i H6 cm dan i en lösning av 7,UU g natriumbikarbonat i 600 cm vatten. Den resulterande blandningen extraheras med 300 cmš etylaeetat och där- efter med 3 X 100 Cmš etylacetat. De organiska faserna förenas, tvättas med 100 cm av en mättad natriumbikarhonatlösning och med 2 x 100 cmš av en mättad natriumklorídlösning, torkas över magnesium- sulfat, filteras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg; 2,7 kPa). Man erhåller härvid 6,8 g 7-amino-2-bens- hydryloxikarbony1-5-ÄÉ-(2-metyl-1,3,U-tiadíazol-5-yl)tiovinyl]-8- oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.0]~2-okten (form E) i Form av ett brunt gummi.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3h00, 33M0, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1055, 950, 760, 7u5, 700 cm'1 mmn-protonspektrum (80 Mnz, 00013, d“1 ppm, J 1 nz)= 2,72 (s, BH, heterocykliskt -CH5); 3,U6 (bred s, 2H, ~SCH2-); N,77 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,00 (d, J = U, IH, 7-H); 7,00 (s, 1H, -COOC}¶(); 7,18 (bred S, 20, -cH=0H-). 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-[2-(2-metyl- 1,3,U-tiadiazol-5~yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azahïeyklo[W.2.Q]-?- okten (form E) kan framställas pâ följande sätt.

Till en lösning av 17 g 2-benshydryloxiknrhonyl-7-t-Üutoxikar- bonylamino-3-[?-(2-metyl-1,3,ü-tiadiazol-5-yl)Lieviny1J-8-oxo-5-oxid- 5-tia-1-azabicyklolü.2.0]-2-okten (form E) och 10,9 cm3 dimetylacet- amia 1 170 Cm3 metylenkioria sätter man vid -10°c på en tid av 5 mi- nuter ü,7 cmš fosfortriklorid, varpå den resulterande blandningen hâlles vid -1000 under 1 timme. Reaktionsblandningen utspädes där- 451 072 129 efter med 2000 cmš etylacetat vid 000, och den erhållna blandningen 3 tvättas tre gånger med 250 cm av en mättad natriumhikarhonatlösning och med 250 cmš av en mättad natriumkloridlösninp, torkas över mag- nesiumsulfat, filtreras och indunstas till torrhet under förminskat tryck. Återstoden kromatograferas på en kolonn av 291 g Merck sili- kagel (0,063-0,2 mm) (kolonndiameter U,5 cm, kolonnhöjd 37 cm). Han eluerar med 3 liter av en blandning av metylenklorid och etylacetat i volymförhâllandet 92,5:7,5 och uppsamlar fraktioner med volymen 100 cmš. Fraktionerna 12-29 innehållande den önskade produkten in- dunstas till torrhet under förminskat tryck (20 mm Hg, 2,7 kPa).

Man erhåller härvid 9,25 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxíkarbonyl- amíno-3-[?-(2-metyl-1,3,H-tiadiazol-5-yl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-' azabicykloiü.2.Q]-2-okten (form E) i form av ett ljusgult fasf ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 9U5, 7H0, 700 cm_1.

NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl3, tf i ppm, J i Hz); 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,75 (s, BH, heterocyklisk -CH5); 5,68 (bred s, an, -scH2-); 5,03 (a, J = u, in, 6-H); 5,28 (a, J = 9, in, -Conn-); 5,69 (dd, J = U och 9, JH, 7-H); 7,00 (1H, s, -COOC}I<). 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarhenylamine-3-[?-(J- metyl-1,5,U-tiadiazol-5-yl)tiovinylZ-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-a:abicyk- lo[W.2.0]-2-okten (form E) kan framställas på följande sätt.

En lösning av 20 g 2-benshydryloxikarbonvl-7-t-butexikarbony1- amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabieyklcfü.2.Q]-2- okten (form E), U,87 g 2-metyl-1,3,U-tiadiazolin-5-tion och 5,0H cm 3 diisonropyletylamin i 200 cmš dimetylformamid värmes vid GOOC under 2 timmar. Rcaktionsblandningen hälles därefter i 2000 cmš isvatten. 3 etylacetat och därefter med 500 cm5 etyl- 3 Man extraherar med 2000 cm acetat. De organiska faserna förenas, tvättas med 250 cm av en mät- tad natriumbikarbonatlösníng, med H x 250 cmš destillerat vatten och med 250 cm3 av en mättad natriumkloridlösning, torkas över magnesium- sulfat, filtreras i närvaro av avfärgninuskol och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg, H kPa) vid 3000. han er- håller härvid 17 5 2-benshydrylexikarbonyl-7-t-butoxikarbonykamino- 3-[2-(2-metyl-1,5,U-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-aza- bicykloLfi.2.0]-2-okten (form E) i form av ett brungrönt gummi. Detta gummi löses i 60 cm5 etylacetat, varpå produkten utfälles med 600 cmz isopropyleter. Den utfällda produkten avfiltreras och torkas. Man erhåller härvid den önskade produkten i form av ett gult pulver.

Produktens lR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid _ -1 ZHJO, 1/95, 1720, 1500, 1160, 1050, 9U0, 755, 7kn en . 451 072 130- ' NHR-protonspektrum (350 MHz, CDCIB, 6-1 ppm, J i Hz): 1,50 (s, 9H, (0H3)50-); 2,75 (s, 3H, -CH3 Het); 3,30 och 0,15 (2d, J = 18, 211, -scug-y; 11,55 (d, J = 11, 111, 6-11); 5,7-b,9 (m, 211, -co1111- och 7~11); 6,97 (s, 111, -coocH/J; 7,55 (d. J = 16, IH, -CH=CHS->- Referensexempel 26. ~ Man löser 0,51 g 7-amino-2-karboxí-3-12-(1- metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-aaahicyklo¿¶.2.0]-2-okten (form E) i en blandning av 10 cm3 vatten, 0,63 g natriumbíkarbonat och 7,5 cmß aceton. Den erhållna lösningen kyles till -800, varef- ter man droppe för droppe på en tid av 5 minuter tillsätter en lös- ning av 0,363 g U-brom-2-metoxiimino-3-oxobutyrylklerid (syn-isomer) i 5 cmš aceton. Reaktionsblandningen omröres under 50 minuter, var- vid temperaturen får stiga från -800 till +5°C. Efter filtrering av- dunstas acetonen vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPn). Återstoden utspädes med 50 cmš vatten, varpå man tvättar med 50 cm 3 vatten, varefter man 3 etylacetat. Vattenfasen utspädes med 100 cm tillsätter 150 cmš etylacetat och surgör till pH 2,3 med en Uh salt- syralösning. Det organiska skiktet tvättas med 100 cm3 av en till hälften mättad natriumkloridlösníng, torkas över natriumsulfat och koncentreras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Den erhållna återstoden löses i 5 cm3 etanol, och denna lös- ning sättes vid 2000 till en lösning av 0,11 g tiokarbamid i 5 cmj etanol och 10 cmš vatten. Den resulterande blandningen omröres under 35 minuter vid 2000, varefter pH-värdet inställes pâ 6 gcnom till- sättning av natriumbikarbonat. Man surgör därefter genom tillsättning 3 av 1 cm myrsyra och koncentrerar blandningen till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 50 emš etanol, och den erhållna blandningen indunstas till torrhet vid 20°C under ett tryck av 20 mm Hg. Denna procedur upprepas ytterligare två gånger. Den resulterande återstoden extraheras med 250 cm; âterflödeskokande etanol. Efter filtrering koncentreras filtratet till en volym av 25 cm3 vid 20°C under ett tryck av 20 mm H5 (2,7 kPa). Koncuntratet får stå vid 500 under 15 minuter, varefter det 3 filtreras. Det avfiltrerade fasta ämnet tvättas med 5 cm etanol 3 och med 2 x 10 cm eter. Man erhåller härvid 0,28 g 7-[?-(2-hmíno- U-tíazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2-karhoxi-3-[2-(1-metyl-5-tetra- zolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett gult pulver. Den erhållna produkten har iden- tiskt samma egenskaper som den ireferensexenxpel i! erhållna produkten. 7-amino-2-karboxi-3-Å2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo- 5~tia-1-azabieyklolfl.2.0]-2-okten (form E) kan framställas pâ föl- jande säit. 451 072 Ifl 3 g 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-3-12-(1-metyl-5-tetrazo- lyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.GJ-2-nktcn (form E) be- handlas víd 5000 under 30 minuter med 105 cm3 myrsyra och M0 cm3 vatten. Reaktionsblandningen koncentreras sedan till torrhet vid 20°C under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa). Återstoden upptages i 100 cm; etanol, varpå den erhållna blandningen koncentreras till torrhet vid 20oC under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Denna pro- cedur upprepas ytterligare en gång. Det erhållna fasta ämnet rives i 50 cmš etanol. Efter avfiltrering tvättas det fasta ämnet med 2 x 25 cmz díetyleter. Man erhåller härvid 1,5 g 7-amino-2-karboxi- 3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tioviny1?-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolï.2.Q7- 2-okten (form E) i form av formiat.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,cf i ppm, J i Hz): 5,15 (d, J = u, 111, 6-11); 5,77 (da, J = I: och 9, 111, 7-11); 6,97 och 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9, 1H, -CONH-)- I 7-amino-2-benshydryloxikarbonyl-3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)- tiovinylj-8-oxo-5-tia-1-azabicyklofh.2.0]-2-okten (form E) kan fram- ställas på följande sätt.

På samma sätt som beskrivas ovan behandlas en lösning av 8 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-[2-(1-metyl- 5-tetrazolyl)tíovinyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[H.P.Q]-2-oktcn (form E) i 80 cm3 acetonitril med U,9 g p-tolucnsulfonsyra-hydrat. Han er- hâllerhärvid 5,7 g 7-amino-2-benshydryloxikarhonyl-3-[?-(1-metyl-5- tetrazolyl)tioviny17-8-oxo-5-tia-1-azabicykloLU.2.0]-2-okten (form E) i form av ett ljusbrunt fast ämne.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 1175, 1710, 1u95, 1155, 1210, 755, 705 cm'1 En lösning av 13,8 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-L-butoxikarbo- nylamino-3-[2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-1- azabicyklo[U.2.Q]-2-okten (form E) i 250 cm3 metylcnklorid och 7,65 g dimetylacetamid behandlas med 11,9 g fosfortribromid vid -EOCC under 10 minuter. Den resulterande blandninçe hälles under kraftig omrörning i 250 cm av en mättad kaliumbikarbonatlösning. Den arga- niska fasen tvättas med 100 cm5 av en mättad natriumkloridlöïning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till íbrrhet vid 20°C under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstcden kromatogra- feras på en kolonn av 260 g Merck silikagel (0,06-0,2 mm) (kolenndia- meter 3 cm, kolonnhöjd 32 cm). Man elucrar med 1,5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandct 70:30 och 3 uppsamlar fraktioner med volymen 100 cm . Fraktienerna 7,1U koncent- 451 072 132 reras till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (9,7 kfa).

Han erhåller härvid 8,5 g 2-benshydryloxikarbonyl-7-1-butoxikarbonyl- amino-3-12-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl]-8-oxo-5-tia-1~a:abivyklo- [Ä.?.0]-2-okten (form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 33140, 1790, 1705, 1690, 1515, 1160, 91.0, 730, 700 cm”.

U-brom-2-metoxiimino-3-oxibutyrylkloríd (sym-isomer) kan framställas på följande sätt.

Till en lösning av U,08 g 2-metoxiímino-3-dxosmörsyra (syn- isomer) i 50 cm3 dietyleter sätter man vid 2000 tvâ droppar dimetyl- formamid och därefter droppe för droppe under en tid av 15 minuter 3 3 dietyleter. Reaktionsbland- en lösning av 2 cm oxalylklorid i 5 cm ningen omröres under 1 timme vid 2000, varefter ytterligare en droppe dimetylformamid tillsättes och omrörningen fortsätter under 15 minu- ter. Reaktionsblandningen koncentreras sedan till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Återstoden upptages i 30 cmš petroleumeter, varpå lösningsmedlet avdunstas vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Denna procedur upprepas ytterligare en gång. Den sålunda erhållna 2-metoxiimíne-3-oxobutanoylkloriden 3 ningen sättes vid 2000 dels 0,2 cmš 5,HN etcrlösning av vätcklerid (syn-isoner) löses i 50 cm metylenklorid. Till den erhållna lös- och dels 1,1U cmš brom. Blandningen omrörcs vid 2000 under 30 timmar och koncentreras sedan till torrhet vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa). Man erhåller härvid 5,U2 g av en brun olja, vilken huvudsakligen består av U-brom-2-metoxíimino-3-oxebutyrylklorid (syn-isomer).

NHR-protonspektrum (60 Mhz, CDCl3, Uli ppm, J i Hs): U,25 (S, BH, -OCH3); U,3U (s, 2H, -CH?-). 2-metoxiimino-3-oxosmörsyra (syn-isomer) kan framställas på följande sätt.

En blandning av 52 g etyl-2-metoxiimino-3-exobutyrat (syn-iso- mer), 300 emš etanol och 350 cmš IN natrjumhydroxidlösnïng kokas un- der återflöde i 15 timmar. Man avdriver etanolen vid 2000 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) och extraherar därefter med 150 cpš metylenklorid. Vattenfasen behandlas med 1 g dimrkol, filtreras, mättas med natriumklorid, kyles till UOC och surgüres till pH 2 med 2N saltsyra i närvaro av 200 cm; metylenklorid. Vattenfasen cxtraheras med 2 x 100 cm; metylenklorid och därefter med 6 x 200 cmš etylacetat. De organiska faserna torkas över natriumsulfat och kon- centreras separat till torrhet vid_20°C under ett tryck av 20 mm Hg 451 072 133 (2,7 kPa). Återstoderna förenas och behandlas under myvket kraftig omrörning med 80 cmš diísopropyleter under en tid av H timmar. De härvid erhållna kristallerna avfiltreras och torkas. Han erhåller 8,9 g 2-metoxiimino-3-oxosmörsyra (syn-isomer).

Produktens IR~spektrum (CHCL3 uppvisar karnkteriutínkn band vid 3u00, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035 cm'1 NHR-protonspektrum (60 MHz, CDC15, G\i ppm, J i Hz): 2,U8 (s, 3H, CHECO-); U,18 (s, 3H, -OCH3); 11,2 (5, 1H, -COOH).

Etylê-metoxiimino-3-oxobutyrat (syn-isemer) kan framställas enligt den metod som har beskrivits av R. Bucourt et al., Tctrahed- ron šï, 2?33 (1978).

Befenwßexempal27. Till en lösning_av~š,5 g 2-benshydryloxi- karbonyl7-Ä2-metoxiimíno-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidq]-8- oxoxo-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloŶ.2.Q]-2-okten (syn- ísomer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3) och 2,08 g 5,6-dioxo-H-(2-hydroxietyl-3-tioxo-1,2,H-perhydrotriazin i 150 cmš torr N,N-dimetylformamid sätter man vid 60°C på en tid av 15 minuter en lösning av N,N-diisopropyletylamin i 50 cm3 torr N,N-dinætyl- fonmmüd.Reaktionsblandningen omröres under 3 timmar vid 6000 och uf- spädes därefter med 600 cmš med 150 cm3 mättad natriumkloridlösning och med 3 x 150 cm3 destil- lerat vatten och torkas sedan över magnesiumsulfat. Efter filtre- ring koncentreras filtratet till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg; H kPa) vid UOOC. Återstoden kromatograferas på Merck silika- gel (0,0H-0,06 mm) (kolonndiameter 6 cm, kolonnhöjd 30 cm). lan eluerar med 7,5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandet 15:85 under ett tryck av HO kPa. Han uppsamlar eluatfraktioner med en volym av ca 100 cmš. Fraktionerna BH-70 före- nas och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid UOOC. Man erhåller härvid 3,31 g 2-benshydry1oxikarbo- nyi-3-{ 2-¿5,6-di0xo-u-(2-hydroxietyi)-1,n,5,6-totvahyavo-1,2,u-tri- azin-3-yljtiovinyl]-7-ÅÉ-metoxiimino-2-(P-tritylamino-U-tian01y1)- acctamidfl-8-oxo~5-tia-1-azabicyklo[U.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett ljusgult fast ämne.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,33 vid tunnskiktskrànategrafi på sílikagel med användning av en blandning av cyklohexan och etyl- acetat i volymförhållandet 10:90 såsom elueringsmedel.

Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3380, 1785, 1717, 1680, 1585, 1520, 1095, 1u50, 1050, gun, 755, TUO cm_]. etylacetat. Den organiska fasen tvättas 451 072 IBU NHR-protonspebtrum (350 MHz, CDCl5,Ü'í ppm, J i Hz): 5,Hü Och 5,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,81 (mf, QH, -CH20H); U,00 (s, BH, =NOCH5); 5,00 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,90 (dd, J = U ooh 9,|lH, 7-H); 6,70 (S, 1H, H 1 tiazo1); 6,81 (0, J = 15, 1n, -cn=cu-S-); 6,90 (S, 10, -cn(c6n5)2); 5,72-7,6 (mf, aromater, -Conn-, -cH=cHs-, (C6H5)3CNH-).

En lösning av 2,5 5 2-benshydryloxikarbony1-3- z2-ÄB,6-dioxo-U-(2-hydroxietyl)-1,U,5,6-tctrahydro-1,2,U-triazin-3- yljtiovinylf-7-Å?-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acotamidq]- 8-oxo-5-tia-1-azabicykloLÛ.2.Q7-2-okten (syn-isomcr, form E) i 250 nmš torr tetrahydrofuran kyles till -SOOC och behandlas med 11 cmš klorsulfonylisocyanat. Reaktionsblandningon omröres under 55 minu- ter under det att reaktionstemperaturen långsamt får stiga till -5°C.

Därefter tillsättes 150 cmš av en mättad natriumbíkarbonatlösning 3 etylacetat. Vattenfasen extraheras med 100 cm3 eüylace- och 250 cm tat, och de förenade organiska extraktcn tvättas med 2 x 100 cm; mättad natriumkloridlösning, varefter det torkas över magnesiumsulfaf och filtreras. Efter avdunstning av lösningnmedlot under Pürmínskat tryck (50 mm Hg; U kPa) vid UOOC torkas den erhållna återstoden.

Man erhåller härvid 2,6 g 2-benshydryloxikarbony1-3-f2-[W-(2-karbamo- ylyloxietyl)'5,6-díoxo-1-U-5-6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylltiovinyl - 7-[Ö-metoxiimino-2-(2-tritylamino-N-tiazolyl)acotamido]-P-oxo-5-tia- 1-azabicyklolfl.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i Form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1u90, 1150, 755, 700 cm'1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, Ö\i ppm, J i Hz): 3,30 nen 3,6n (20, J = 18, 2H, -son,-); 3,8u (S, zu, =Noca3); u,03 och U,11 (Zt, J = 5, 2 X 2H, ) NCHZCHZOCO-); 5,2Ä (d, J = Ü, 1H, 6-H); 5,77 (dd, J U och 9, 1H, 7-H); 6,71 (s, IH, H i tiazo"); 6,9U (S, 1H, -cu 7,60 (nt, Pßu, nrnmat1ßka); 8,25-8,80 (Ps, zu, -0couu,); 9,60 (0, J = 9, lfl, -CONH-07); 12,60 (S, 1H, -N=ç-OH Oller =N-NHC- triazin).

En lösning av 2,6 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- ¿2-ÄW-(2- . . . _ Û karbamoyloxietyl)5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,N-tr1azin-3-yl]- tiovinylš-7-[É-metoxiimino-2-(2-tritylamino-N-tiazolyl)acetamidQ]- 8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (syn-isomcr, form E) i H7 cmš 3 under 20 minuter samt utspädes därefter med ytterligare 27 cm destillerat vatten och värmcs vid 5000 3 myrsyra utspädes med 20 cm des- tíllerat vatten. Efter avfiltrering av det olösliga materialet koncentreras filtratet till torrhet under förminskat tryck (5 mm Hg; 135 0,6! kPa) vid 3000. Åte~stoden rives med 50 cmš vattenfri etanol, varefter etanolen avdunstas under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid 9000. Denna procedur upprepas ytterligare tvâ gånger. Den re- sulterande återstoden upptages i HO cmš etanol, varefter det fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 2 x 50 cm; eter och torkas. Han er- håller härvid 1,5 g 7-[2-(2-amino-Å-tiazolyl)2-metoxiimínoacetamidQ]- 3- C2-[N-(2-karbamoyloxietyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U- Lriazin-3-yl]tiovinyl}-2-karboxi-8-oxo-5-tia-1-azabícyklojï.2.Q7-2- okten (syn-isomor, form E) i form av ett gräddfürgat pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, QUO cm-1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, ¿'i ppm, J i Hz): 3,62 och 3,82 (Pd, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,86 (s, 3H, =NOCH5); H,O6 och U,15 (zu, J 5, 2 x zu, 3 Ncflzcugo-); 5,21 (a, J = 9, nn, 61n>; 5,78 (dc, J H och 9, 1n, 7-H); 6,50 (bred 5, zu, -ocoun¿); n,75 (s, 1H, H i tiazo1); 6,92 och 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7-7,50 (bred s, 2H, -NH? tiazol); 9,66 (d, J = 9, 1H, -CONH-CT), 12,62 (S, IH, -N=ç~OH eller flJNH-3-).

O Referensexempel 28. Till en lösning av 18 g 2-benshydryloxikarbonyl- 7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5- oxid-3-(2-tosyloxivinyl)-5-tia-1-azabicykloffl.2.Q]-2-okten (syn- isomer, form E) (erhållen såsom beskrives i referensexempel 3) i H90 cm3 torr N,N-dimetylformamid sätter man vid 65°C först 7 g 5,6-dioxo-fl-(2-hydroxietyl)-1,2,ü-perhydrotriazin och därefter droppe för droppe på en tid av 10 minuter en lösning av 2,32 g N,N-diiso- propyletylamin i 160 cmštoppILN-dümmylfonmmfid. Reaktionsblandningen omröres under 3 timmar vid 6500 och utspädes sedan med 2 liter etyl- acetat. Den erhållna blandningen tvättas med U x 500 cmš destillerat vatten. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och koncent- reras under förminskat tryck (35 mm Hg; ü,7 kPa) vid HOOC. Återsto- den kromatograferas på 200 g Merck silíkagel (0,02-0,0U mm) (kolonn- diameter H cm). Man oluorar med en blandning av cyklohexan och etylncetat i volymförhållandet 20:80 och uppsamlar fraktioner med en volym av ca 250 cmš. Fraktionerna 6-H1 koncentreras tillltorrhet under förminskat tryck (35 mm Hg; H,7 kPa) vid UOOC. Härvid erhålles 17,16 5 2-benshydryloxikarbonyl-3- f2-ÅÉ,6-dioxo-U-(2-hydroxíetyl)- 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl]tioviny1§-7-[?-metoxiinino-2- (2-tritylamino-U-tíazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyk1o- [¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett ljusbrunt pulver. 451 072 136 Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska hand vid 1800, 1720, 1685, 1525, 1u95, 1u5o, 1ou5, 9H5, 755, 700 «m"].

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d~ i ppm, J i Hz): 3,60 och H,28 (2d, J = 17,5, 2 X IH, -S(O)CH2-); 3,57 och 3,88 (2 HL, 2 x ZH, >PK&%CH20H); 3,80 (S, }H, =N0CH3); 5,0U (d, J = U, 1H, 6-H); 5,8u (do, J = M och 9, 1H, 7-H); 6,77 (s, Lu, u 1 tiazo1); 6,96 (s, 1H, -CH(C6H5)2); 6,96 Och 7,09 (AB, J = 16, 2 X 1H, -CH=CH-S-); 7,15-7,60 (Ht, 25H, aromatiska); 8,72 (s, IH, =NN=C-OH eller =NNH-C-). ' ö Till en lösning av 2,5 g 2-benshydryloxikarbonyl- 3-f 2-[5,6-dioxo-U-(2-hydroxietyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin- 3-yLftiovínyl}7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidq]- 8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolï.2.Q]-2-okten (syn-ísomcr, form E) i 100 cm3 torr tetrahydrofuran, vilken lösning är kyld till -10°C, sätter man 0,38 cm5 trietylamin och 0,05 g U-N,N-dimetylaminopyri- din. Man tillsätter därefter en lösning av myrsyraanhydrid (N,9 mmol) 3 metylenklorid [framställd enligt G,A, Olah et al., Angew.

Chem. 21 6U9 (1979lZ Reaktionsblandningen omröres under 3 timmar vid i 10 cm en temperatur av 2000 och filtreras därefter. Filtratet utspädes med H50 cm; etylacetat, och den erhållna blandningen tvättas med 50 cmš 3 destillerat vatten, med 100 cmš mättad 3 0,2N saltsyra, med 100 cm natriumbikarbonatlösning och med 100 cm mättad natriumkloridlösning.

Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat, filtreras och kon- centreras under förminskat tryck (30 mm Hg; U, kPa) vid UOOC. Man erhåller härvid 2,7 g 2-benshydryloxikarbflnyl-3-2,2-[5,6-dioxo-H- (2-formyloxietyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,N-triazín-3-ylftiovinylš-?-[2- metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidQ]-8-px:-5-oxid-5- tia-1-azabicyklojfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer,form E) i form av ett orent, brunt pulver.

Produkten ger ett Rf-värde av 0,68 vid tunnskiktskromatografi på silikagel med användning av en blandning av etylacatat och metanol i volymförhâllandet 80:20 såsmnelueringsmedel. 3 LOPP 3,35 g av den erhållna orena produkten löses 1 50 cm metylenklorid. Man tillsätter 1,U2 cmš N,N-dimotylacetamid, kyler därefter tiil -1o°c och tillsätter 0,67 @m5 rosfortrikloria. lneak- tionsblandningen omröres under 1 timme vid -1000 och behandlas där- efter med 0,2 cmš N,N-dimetylacetamid och 0,1 cm3 fosfortriklorid.

Efter 20 minuter vid ~10OC utspädes reaktionsblandningen med 500 cmš 3 mättad natriumbikarbonatlösning. Efter de- etylacetat och 150 cm kantering tvättas den organiska fasen med 2 x 50 cmš destillerat vatten och med 100 cmš mättad natriumkloridlösning, torkas över mag- 451 072 137 nesiumsulfat och filtreras. Efter avdunstnínn av lösninnsmedlet un- der förminskat tryck (35 mm Hg; M,7 kPa)vid UOOC erhålles 3,6 5 återstod, som kromatograferas på en kolonn av Merck silíkagel (0,0H- 0,063 mm) (kolonndiametcr 5 cm, kolonnhöjd 30 cm). Man eluerar under ett tryck av H0 kPa med U liter av en blandning av cyklrhexan ochetylacetat i volymförhållandet U0:60 och uppsamlar fraktioner med en volym av ca 50 cmš. Fraktionerna 38-76 indunßtas till torrhet under förmínskat tryck (35 mm Hg; U,7 kPa) vid UOOC. Nan erhåller härvid 1,5 g 2-benshydryloxikarbony1-3-f 2-(5,6-dioxo-M-(2-formyl- oxietyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yljtiovinylï7-[2-metoxi- imino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamidQ]-8-oxo-5-tia-1-azahicyk- lo-[W.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett ljusgult pulver.

NNR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, Ö i ppm, J i Hz): 5,65 och 3,88 (AB, J = 18, zu, -sen,-); 3,8H (S, 3H, =Nocn3); H,1o och U,52 (2t, J = 5, 2 X 2H, Å NCH2CH2OCHO); 5,21 (d, J = Ä, 1H, 6-H); 5,75 (dd, J U Och 9, IH, Y-H); 6,72 (S, 1H, H i tiaZO1); 6,95 (S, 1H, -cH(c6n5)2); 6,93 och 7,02 (AB, J = 16, zu, -cn=cn-S-); 7,1- 7,5 (Mt, 25H, aromatiska); 8,80 (bred s, 1H, (C6H5)3CNH-); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7); 12,60 (bred S, IH, =NN=ç-OH eller =NNH-E-).

O En lösning av 1,25 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- f2-[É,6-di- oxo-H-(2-formyloxietyl)-1,fl,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3-yl]tiovi- nyl.}-7-[É-metoxíimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo- 5-1-azabicykloÄW.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm3 myrsyra utspädes med U cm3 destillerat vatten och värmes vid 5000 under 25 minuter. Därefter utspädes med ytterligare 11 cmš destillerat vatten.

Efter avfiltrering av det olösliga ämnet koncentreras filtratet un- der förminskat tryck (5 mm Hg; 0,67 kPa) vid BOOC. Återstoden rives 1 50 :m3 (35 mm Hg., U,7 kPa) vid HOOC. Denna procedur upprepas ytterligare fyra gånger. Det resulterande fasta ämnet upptages i 20 cmš etanol.

Det fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 2 x 25 cmš diisopropyleter 3 etanol, varpå etanolen avdunstas under förminskat tryck och torkar. Produkten löses i 10 cm ren myrsyra, och den erhållna lösningen värmes under 1 timme och 30 minuter vid U5°C, varefter den koncentreras till torrhet under förminskat tryck (5 mm Hg; 0, 7 kPa) vid UOOC. Återstoden rives i 50 cmš vattenfri etanol, varpå etano- len avdunstas under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid UOOC.

Denna procedur upprepas ytterligare tvâ gånger. Man erhåller härvid 0,5ü g 7-[É-(2-amino-H-tiazolyl)-2-metoxiimínoacetamjdq]-2-karboxí- 3-f Zjéä,6-dioxo-U-(2-formyloxietyl)-1,¶,5,6-tetrahydro-1,2,H-tri- 451 072 138 azin-5-ylftiovinylš-8-oxo-5-tia-1-azabicyklofü.2.0]-2-oktun (syn- isomcr, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid ÉUOO, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, IOUO, QH5 Cm-1.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d'i ppm, J i Hz)1 5,62 Och },82 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~); },8U (S, BH, =NOCH3); U,15 Och U,}2 (ZC, J = 5, 2 X ÉH, Ä NCHZCH2-OCHO); 5,21 (d, J = Ü, JH, 6-H); 5,78 (dd, J H och 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, IH, H i tiazol); 6,89 och 7,10 (2d, J 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (bred S, 2H, -NH2); 8,18 (S, 1n, flcoo-); 9,59 (a, J = 9, in, -Conn-07); 12,60 (trea s, in, =NU=çOH eller =NNH-E-).

O Referensexempel 29. Till en lösning av_2,05 9 2-benshydryloxíkarhonyl-1 5- Z2-[W-(2-hydroxietyl)-5,6-dioxo-1,H,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin- 3-yljtiovinylf-7-[2-metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)acetamidq]- 8-oxo-5-tia-1-azabicyklolfl.2.02-2-okten (syn-isomer, form E) (erhâllen såsom beskrives i referensexempel 27) i 25 cmš torr tetrahydrofuran s'tter man vid 2200 först 0,6H natriumbikarbonat och därefter droppe för droppe på en ti av 15 minuter en lösning'av 0,H cmz ättiksyraanhydrid i 5 cmš torr tetrahydrofuran Han tillsätter därefter en lösning av 0,05 g U-dimetylaminopyvidin i 1 cm; torr tetrahydrofuran och omrör reaktíonsblandningen vid 2500 under 10 minuter. Reaktionsblandningen utspädes sedan med 50 cmj destillerat vatten och 120 cmš etylacetat. Den organiska fasen de- kanteras och tvättas med 80 cmš 0,5N saltsyra, med 80 cmš mättad natríumbikarbonatlösning och med 100 cm3 mättad natriumklorídlösning.

Efter torkning över magnesíumsulfat och filtrering koncentreras lös- ningen till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg; U kfa) vid UOOC.

Man erhåller härvid 2,05 g oren produkt i form av ett gult pulver. 2,5 g oren produkt erhâllen på ovan beskrivet sätt kromato- graferas på en kolonn av Merck silikagel (0,0H-0,06 mm) (kolonn- diameter U cm, kolonnhöjd 30 cm). Man eluerar med 3 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhâllandct H0:60 under ett tryck av NO kFa och uppsamlar fraktioner med volymen 100 cmš.

Fraktioncrna 11-26 koncentreras till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg; u kpa) vid uo°c. man erhåller härvid 1,8u 5 3- {2-[M- (2-acetoxíetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,M-tríazin-3-yL]- tíoviny1Q-2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritylamíno- U-tiazolyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[N.?.Q]-2-ukten (syn- isomer, form E) i form av en ljusgul marängliknande produkt. 451 072 159 Produktens IR-spektrum (CHBr3) uppvisar karakteristiska band vid 3U00, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1U95, 1U50, 1050, QUO, 760, 7UO cm-1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DHSO d6, d'i ppm, J i Hz): 1,97 (S, 3H, CHBCOZ-); 3,63 och 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, =NOCH3); U,06 (t, J = 5, 2H, ) N-CH2CH2OCOCH3); H,23 (t, J = 5, 2H, NCH?-CH2OCOCH3); 5,21 (d, J = U, 1H, 6-H); 5,76 (dd, J = U och 9, 1H, 7-H); 6,71 (S, 1H, H i tiaZo1); 6,91 (0, J = 16, 1H, -CH=CH-S-); 6,95 (S, 1H, -CH(C6H5)2); 7,0 (d, J = 16, 1H, ~CH=CH-S-); 7,2-7,5 (mt, ?5H, aromatiska); 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,58 (bred s, 1H, =NN=C-OH eller =NNH-C-): ' 8 Man löser 1,8 g 3-I 2-[Ä-(2-acetoxietyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6- tetrahydro-1,2,U-triazín-3-yl]tiovinyl}-2-benshvdryloxikarbofiy1-7- ħflHetoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)acetamidQY-8-oxo-5-tia-1- azabicyklolï.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) i HO cm3 myrsyra.

Efter tillsättning av 15 cmš destillerat vatten värmes reaktions- blandningen vid 6000 under 30 minuter, varefter den filtreras och koncentreras till torrhet under förminskat tryck (5 mm Hg; 0,67 kFa) vid HOOC. Ãterstoden rives i 50 cm5 etanol, varefter etanolen avdri- ves under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid UOOC. Dtnna proce- dur upprepas ytterligare två gånger. Den resulterande återstoden löses i 150 cm3 kokande etanol. Efter filtrering av den varma lösning- en får filtratet svalna, och det hålles vid 500 under 2 timmar. Det bildade fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 20 cmš torkas. Nan erhåller härvid 0,65 g 5- f2-[Ä-(2-acetoxietyl)-5,6-dioxc- 1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]tioviny1(-7-Ä?-(P-nmjno-U-tía- zolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklolï.2.QJ-2-ok- dietyleter och ten (syn-isomcr, form E) i form av ett ljusgult pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vr13320, 3220, 3150, 2300, 1780, 17h0, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1000, 950 cm'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6, Ü'l ppm, J i Hz): 2,0 (S, 30, 003002-); 3,63 och 3,82 (As, J = 18, an, -son,-); 5,8? (s, 3H, =N0CH3); N,O8 (t, J = 5, 2H, ) NCH2CH?OC0CH3); U,25 (t, J = 5, 2H, ucH2cn2ococH3); 5,20 (0, J M, 10, 6-8); 5,78 (00, J = u och 9, 10, 7-H), 6,73 (s, 10, H i tiazo1); 6,90 (J, J = 16, 1H, -cn=cu-s-); 7,12 (8, J = 16, 1H, -cH=cHs-); 7,18 (bred 5, 20, -nn2); 9,60 (S, J = 9, 1H, -CONH-C7); 12,6 (bred s, JH, =NN=0-OH eller =HNH-Q-). - 0 451 072 IUO Referensexempel 30. Till en lösning av 1,12 g N-t-butoxikar- bonylglycin i 30 cmš torr metylenalorid sätter man vid 000 på en tid av 5 minuter en lösning av 0,72 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid i 20 cm3 metylenklorid. Reaktionsblandningen omröres under 30 minuter vid en temperatur mellan 0 och 500 och filtreras därefter snabbt. Filt- ratet sättes droppe för droppe på en tid av 10 minuter till en lös- ning av 3 g 2-benshydryloxikarbonyl-3- (2-[5,6-dioxo-ü-(2-hydroxi- etyl)~1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazin-3'Yl7tiovinyls"7-ÄÉ~metoxi- imino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetamídq]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1- azabicyklo[¶.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) (erhållen såsom be- skrives i referensexempel 28) i 70 cm3 torr tetrahydrofuran, vilken lös- ning är kykitill OOC. Reaktionsblandningcn omröres under H5 minuter 3 etylacetat. Den erhållna 3 vid 2000 och utspädes sedan med 500 cm blandningen tvättas med 200 cmš destillerat vatten, med 100 cm mättad našriumbikarbonatlösning, med 100 cmš destillerat vatten och över natriumsulfat, filtreras och koncentreras under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid UOOC. Man erhåller 3,U5 3 ?-benshydryloxíkarbo- nyl-3-f 2-Äfl-(2-N-t-butoxikarbonylglycyletyl)-5,6-dioxo-1,ü,5,6-tetra- hydro~1,2,N-triazin-3-ybltiovinylg-7-[É-metoxiimino-2-(2~tritylamino- med 50 cm mättad natriumkloridlösning. Den organiska fasen torkas U-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabícyklolï.â.Q]-P-okten (syn-isomer, form E) i form av ett brunt pulver. 3,5 g av den erhållna orena produkten löses i H5 cmš torr metylenklorid. Den erhållna lösningen kyles till -1000 och behandlas 3 med 1,2U cm3 N,N-dimetylacetamid och därefter med 0,6 cm fosfortri- klorid. Efter 1 timme och 30 minuter vid -1000 utspädcs reaktions- 3 etylacetat. Den erhållna blandningen tvättas 3 blandningen med 600 cm med 100 cm; mättad natriumbikarbonatlösning, med P x 100 cm destil- 3 mättad natriumkloridlösníng. Efter lerat vatten och med 2 x 200 cm torkning över natriumsulfat och filtrering koncentreras den organiska lösningen till torrhet under förminskat tryck (30 mm Hg; U kPn) vid HOOC. Återstoden kromatograferas på en kolonn av Merck silikagel (0,0H-0,062 mm) (kolonndiameter U cm, kolonnhöjd 30 cm). Han eluelar under ett tryck av H0 kPa med 1,5 liter av en blandning av cyklohexan och etylacetat i volymförhållandet 10:90 och uppsamlar fraktioner med volymen 50 cmš. Fraktionerna 7-22 förenas och koncentreras till torr het under förmínskat tryck (30 mm Hg; U kPa) vid 3000. Nan erhåller härvid 1,UH g 2-benshydryloxikarbonyl-3- f2-[Ü-(2-N-t-butoxikarbonyl- glycyloxietyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazín-3-3l]tio- vinyls-7-[2-mctoxiimino-2-(2-trítylamino-H-tiazolyl)acetamido]-8-oxo- 451 072 1U1 5-tia-1-azabicyklo[W.2.Q]-2-okten (syn-isomcr, form E) i form av ett gult pulver.

Produktens IF-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 1785, 1717, 1685, 1530, 1n95, 1bu5, 1160, 1030, 9u5, 755, 700 6m'1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,Cr i ppm, J i H7): 1,36 (s, 9H, (cH3)3co-); 3,25 och 3,86 (20, J = 18, 1H, -son,-); 5,65 (0, J = 9, 2H, -COCHQNH-); },8H (S, BH, :NOCH3); U,O5 och U,26 (Et, J = 5, 2 X 2H; >NCH2CH20CO-); 5,23 (d, J = U, 1H; 6-H), 5,50 (d, J 9, 1H, -cH,NHc0-); 5,76 (ad, J = H och 9, 10, 7-H); 6,71 (s, 10, H 1 tia- Z0l); 6,91 (S, 1H, -CH(C6H5)2); 6,90 Och 7 (Ed, J = 16, ZH, -CH=CH-°-)' 7,15-7,5 (mt 25H aromatiska); 8,78 (bred s, 1H, (C6H5)3CNH-); 9,60 fd, J = 9, 1H, -00NH-); 12,60 (S, 16, =NN=c-ou eller =NNu-c-). ' å En lösning av 1,5 g 2-benshydryloxíkarbonyl-3- í?-¿m-(2- N-L-butoxíkarbonylglycyloxietyl)-5,6-dioxo-1,H,5,6-tetrahydroï 1,2,N-triazin-3-yL7tiovínyl}7-[É-metoxiimino-2-(P-Lritylamino-U- Liazolyl)acetamido]-8-oxo-tia-1-azabicykloffl.2.QI-?-okten (syn-isomcr, form E) i 15 cm3 myrsyra utspädes med U cm; dentillerat vatten och värme: vid 5000 under 30 minuter samt utspädeß UÄPPTÄGP m"Û YïÜ@P1íšaYe .1 cmš destíllerat vatten. Efter avfiltroring av det olösliga ämnet índunstas filtratef till torrhet under förminskat tryck (5 mm Hg; 0,67 kPa) vid 3000. Återstodon ríves med 60 cmš torr ctanol, varpí etano- len avdunstas under förmínskat tryck (30 mm Hg; H kPa) vid HOÜC.

Jenna procedur upprepas ytterligare tro gånger. Den resulterande fas- ta återstoden upptages i 50 cm3 isopropyleter. Det fasta ämnet av- filtreras, tvättas med 3 x 20 cmš etyletor och torkas. Man erhåller härvid 0,8 g formiat av 7-[É-(2-amino-U-tíazolyl)-2-metoxííminoacet- amidq]-2-karboxi-5-f 2-[É,6-dioxo-U-(2-glycyloxietyll-J,H,5,6-tetra- hydro-1,2,H-triazín-3-yljtiovinyll-B-oxo-5-tia-J-azabicyklolfi.2.Q7-2- okten (syn-ísomer, form E) i form av ett ljusgult pulver.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035 cm"].

NHR-protonspcktrum (350 MHz, UMSO da, 5.5 ppm, J i H:): 3,51 »ch 3,62 (A0, J = 18, zu, -sen,-); 3,7? (mt, an, -cocn2nn¿); 3,82 (0, BH, =Nocn3); H,12 och H,H0 (2 Ht, 2 x BH, ) Ncnpcngoco-); 1,10 (0, J = u, 1n, 6-H), 5,67 (aa, J = M och 9, 1u, 7-H), 6,MH (0, J = 16, lfl, -CH=”H-S-); 6,72 (s, 1H, H i tiazo1); 7,18 (bred s, BH, -N03* tia:o1); 8,12 (s, 10, H00,-); 9,56 <0, J = 9, 10, -0000-07). 451 072 1H2 _ fißfereflßexemvel 31- 'fill en 1111 +5“c kyla lösning av o,8n ,;11-«-but- 3 oxikarbonylglycin i 20 cm mctylenklorid sätter man droppe för droppe på en tid av 10 minuter en lösning av 0,5 5 N,N'-dícyklohexylkurbodiimí 3 i 10 cm metylenklorid. Reaktionsblandningen omröres under 30 minu- . .o ter vid 5 C och filtreras. Filtratet hälles droppe för droppe på en tid av 10 minuter i en till 500 kyld lösning av 2,00 5 3-((2-[¶- (2-amínoctyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-yl]tio- vinyl))-2-henshydryloxikarbonyl-7-Ã2-metoxiimino-2-(2-tríty1amino- N-tiazolyl)acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-aznbicykloffl.2.0J-2- okten (syn-isomer, form E), 0,}U cmš trietylamin och 50 mg dimetyl- aminopyridin i 100 cmš metylenklorid. Reaktionsblandningens rempera- tur får stiga till 20°C under omrörning, och efter 1 timme koncentre- ras reaktionsblandningen till en volym av ca 50 cmš under ett tryck 5 etylacetat, och den resulterande blandningen tvättas med 2 x 50 cm av en mättad natriumbikarbonatlösning och med 3 x 50 cmâ vatten, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet av 20 mm Hm (2,7 kPa) vid 20OC. Koncentratet utspädes med 70 cm 3 under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kFa) vid 20°C. Ãterstodrn uyptages 3 Letrahydrofuran, och den erhållna blandningen får stå vid i 10 cm MOC under U8 timmar. Efter filtrering koncentreras filtratet till torrbet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Återstoden rives i 50 cm3 Härvid erhålles 1,72 5 2-benshydryloxikarbonyl-3-((2-ÃW-(2-t-butoxi- karhonylglycylaminoetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetranydre-1,2,N-triazin- 3-ylytiovinyl))~7-Ã2-metoxiimino-2-(2-tritylamino-U-tiazolyl)acetami- dej-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloÅk.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett brunt pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 5380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1U95, 1U50, 1210, 1165, 1050, 1ouo, 9u5, 755, 700 cm'1.

NMR-protonspektrum (550 MHz, DMSO ds, U'i ppm, J 5 Hz): 1,55 (s, 9H, -c(cH3)5); 3,35 tm, zu, > N-cngcug-nu-); r, J = 5, zu, E Ncngcuznfl-); 5,63 (4, J = 5, 2H, -cocngnn-); 3,0 och H,5 (za, J = 18, en, -son,-); 3,86 (s, 5n, =Nocn3); 5,06 (d, J = M, 1n, u6); 5,80 (dd, J = U och 9, 1H, H7); 6,78 (s, JH, H i fia:ol); 6,03 och 7,12 (za, J = 16, an, -cu=cH-); 6,97 (s, 1u, -coocn ); 7,18 (s, 1H, NH-tíaZ0l); 8,0 (J = 5, IH, -COCHZNH-); 8,75 (bred S, 1H Û Ncnzcngnn-); 9,05 (d, J = 9, 1H, -couu-); 12,6 (5, 1H, -Nu cviazin).

En lösning av 1,65 g 2-benshydryloxikarbonyl-3-((2-fU-(2-t-but- dietyleter. Det fasta ämnet avfíltreras och torkas. oxikarbonylglycylaminoetyl)-5,5-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-tria- 451 072 1U3 zin-3-yL7tiovinyl))-7-[É-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tiazolyl)- aeetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklo/W.2.Q]-2-okten (syn- isomer, form E) i 30 cmš metylenklorid och 0,56 cmš dimefylacetamíd 3 fosfortriklorid vid -1000 under 1 timme och 3 behandlas med 0,5 om 30 minuter. Reaktionsblandníngen utspädes med 150 cm metylenklorid, varpå den resulterande blandningen tvättas med 2 x 100 cmš av en till hälften mättad natriumbikarbonatlösning och med 2 x 200 cm3 av en till hälften mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras till torrhet under ett tryck nv SO mm Hg (2,7 kra) vid 20°c. Äterstoden kromatograferas på en kolonn av 50 g Merck sqlíkagel (0,06-0,2 mm) (kolonndiameter 2 cm, kolonnhöjd BH cm). Man eluerar med 250 cm3 av en blandning av cyklohexan och etylaeetat i volymför- hållandet 50:50, därefter med 500 cmš av en blandning av cyklohexan och etylacetat í volymförhållandet 25:75 och slutligen med 1,5 liter rent etylacetat, och man uppsamlar fraktioner med volymen 60 cmš.

Fraktionerna 9-2N koncentreras till torrhct, varvid man frhåller 0,7? g ?-benshydryloxikarbonyl-3-((2-[N-(2-t-butoxiknrbonylç]ycylamínoetyl)- 5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-tríazin-3-yljtiovínyl))-7-¿É- metexiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)acetamidq]-8-oxo-5-tia-1- azabícyklo[U.2.0]-2-okten (syn-isomer, form E) i form av en grüddfär- gad marängliknande produkt.

Produktens II-opektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3uo0, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1M95, 1H5o, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700 cm'1.

NMR-protonspektrum (550 MHz, DMSO d6,Ö' i ppm, J i Hz)1 1,58 (S, QH, -C(CH3)3; 3,30 (m, 2H, 2 NCH2CH2NH-); 5,05 (d, J = 5, -COCHENH-); 3,65 och 3,88 (Zd, J = 16, EH, -SCH2-); 3,85 (L, J = 6, zu, zxunhßnzufl->; 5,85 (S, 3n, =NocH¿>; 5,2H (d, J = u, n6>; 5,76 (dd, J = U och 9, H7); 6,92 och 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -c0ocæ1<); 7,79 (t, J = 5, 1H, -cngwnco-); 8,80 (s, 3 nu-tiazo1); 9,59 (d, J = 9, -coun-); 12,53 (s, -Nu-triazin).

En lösning av 0,73 g 2-benshydryloxikarbonyl-5-((2-[W-(?-t~ butoxikarbonylglycylaminoetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1 2,U- triazin-3-yljtiovinyl))-7-ÃÉ-metoxiimino-2-(2-tritylamíno-ü-t1azo- lyl)acetamido]-8-oxo-5-tia-1-azabicykloffl.2.0]-2-okten (syn-ísomer, form E) i en blandning av 15 cm; myrsyra och 15 cmš vatten behandlas vid 5000 under 30 minuter. Reaktiensblandningen koncentreras sedan till torrhct under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa) vid 5000. Återstoden upptages i 150 cm3 etanol, varpå etanolen avdunstes under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kFa) vid 20ï§. Denna procedur upprepas 451 D72 lßh ytterligare två gånger. Det resulterande fasta ämnet upptagen i 25 cmj etanol vid USOC. Den erhållna blandningen omröres under 50 minu- ter, varefter den får svalna och filtreras. Efter torkning av det avfiltrerade fasta ämnet erhåller man 0,39 g 7-[?-(2-am3no-U-tiazo- lyl)-2-metoxiimínoacetamido]-2-karboXi-3-((2-[É,6-dioxo-N-(2-glycyl- aminoetyl)-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,H-triazín-5-yljtiovinyl))-R-oxo- 5-tia-1-a:abicyklo[U.2.Q]-2-okten (syn-ísomer, form E) í form av formiat föreliggande såsom ett gult pulver.

Produktens IR-spektrum (KBr) uppvisar karakteristiska band vid 3700-2200, 1765, 1705, 1675, 1616, 1585, 1530, IOBS, 950 Cmj' NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, d'i ppm, J l h:): 5,2- 3,6 (m, 8n, -son,-, 3 ncnzcflävç och -cocn,N<'); 3,&6 (S, =nocu¿); 5,1a (d, J = M, H6); 5,67 (da, J = H och 9, n7); 6,35 (d, J = 16, -gg=CHs-); 6,73 (s, H i tiazol); 7,15 (bred s, -HH?); 8,? (s, H i f°rmiat)5 8'6 (m, 'cflpnnco-); 9,5M (d, J = 9, -Nnco->. 3-ÉP-Åh-(2-aminoetyl)-5,6-díoxo-1,U,5,6-tetrahydro-l,2,U-tríazin- 3-yljtiovInyl)-2-benshydryloxikarbony1-7-[Ä-motoxiímíne-T-(2-trityl- amino-U-Líazolyl)acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloÄW.2.QJ- 2-okten (syn-isomer, form E) kan framställas på följande sätt.

Till en lösning av 3,36 g 2-benshydryloxikarbonyl-5-12-LW-(2- t-butoxikarbonylaminoetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,N-triazín- 3-yl]tiovínyl)-7-[É-metoxiimino-2-(2-tritylamino-H-tlazolyl)acetami- do]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicyklolfi.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E) (framställd såsom beskrivas i exempel 28) i H5 cmš acetonítril sätter man vid UOOC på en tid av 10 minuter droppe för droppe av en lösning av 1,1ü g p-toluensulfonsyra-hydrat i 15 cm; acctonitríl.

Reaktionsblandningen omröres under 2 timmar vid UOOC ovh får sedan svalna, Man tillsätter 100 cmš av en till hälften mättad natríum- bikarbonatlösningen, omrör kraftigt under 1 timme och filtrerar.

Efter torkning av det avfiltrerade fasta ämnet erhåller man 2,73 g 3-É2-X3-(2-aminoetyl)-5,6-dioxo-1,U,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 3-yljtiovínyl)-2-benshydryloxíkarbonyl-7-ÃÉ-metoxiïmino-2-(3-1rityl~ amino-U-Líazolyl)acetamído]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1-azabicykloíh.2.0]- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av ett brunt pulver. I Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 5250-2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 152 , 1500, IÜÉG, 1215, 1180, 1ouo, gas, 755, voo cm'1.

NHR-protonspektrum (550 MHz, DMSO dö, U°i ppm, J i Hz): 3,08 (m, 2H, )I¶-CHECH2-NH2); 3,63 och U,}O (2d, J = 18, ÉH, -SCH?-); 3,85 (S, BH, =NOCH3); U,Ü9 (t, J = 6, 2H, É NCH7CH?üH2); 5,0? (d, 451 072 1U5 J = H, Hb); 5,87 (da, J = H och 0, n,); 6,80 (s, n 1 tin;o1>; 6,95 (5, -COOUH ); 7,07 och 7,15 (Ed, J = 16, -CH=CH-); 9,0 (G, J = 9, -NHCO-); 12,62 (bred s, -NH-triazin).

RBfePenS@X@m2@l 32- En blandning av 2,9 g 2-benshydryloxikarbonyl- 3-E?-[Ü-(2,2-dimetoxietyl)-5,6-díoxo-1,ü,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin- 5-yl]tiovinyla-7-Å2-metoxiimino-2-(2-trítylamino-U-tiazolyl)acet- amídqf-8-0X0-5-tia-1-azabicyklo[¶.2.Qf-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cmš totrahydrofuran och 0,U9 g metoxiamin-hydroklorid kokas un- der återflöde i 2H timmar. Reaktionsblandningen koncentreras därpå till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 3000. Återstoden rives i 20 cm3 vatten. Det fasta ämnet avfiltreras, tvättas med 2 x 10 cmz etanol och torkas. Man erhåller härvid 0,92 g 2-benshydryloxíkarbony1-3-É2-15,6-díoxo-U-(2-metoxíimincetyl)- 1,H,5,6-tetrahydro-1,2,U-triazin-3-ylftiovinylš-7-I2-metoxlimino- 2-(2-tritylamino~U-tiazolyl)acetamídq]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- ¿¶.2.Q]-2-okten (blandning av isomererna syn, E, syn och anti, E, syn).

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 5700-?500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1U95, 1050, 1050, 950, 7U5 och 700 cm_1.

NHR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,d~ i ppm, J i Hz): 3,35 (s, sn, -cH=N-o-cH3); 3,70 och 3,90 (za, J = 18, zu, -son?-); 3,95 (S, BH, =NOCH3); 5,30 (d, J = U, 1H, 6-H), 5,88 (dd, J = U Och 9, 1H, 7-H), 6,95 Och 7,05 (2d, J 16, 2H, -CH=CH-); 9,80 (d, J = 9, 1H, -CONH~); 12,70 (S, 1H, =NNHCO- eller =NH=C-). . ön En lösning av 0,85 g 2-benshydry1oxikarbonyl-3-E2-Ä5,E- dioxo-U-(2-metoxiiminoetyl)-1,U,5,6-tetrahydro-3,2,U-triazin-3- yl]tiovinyl3-7-[2-metoxiimono-2-(2-tritylamino-U-tíazolyl)acetamidq]- 8-oxo-5-tia-1-azabícyklolfll2.0]-2-okten (blandning av isomcrnrna syn, E, syn och anti, E, syn) i 20 cm3 myrsyra och 15 cmš vatten omröres vid 5000 under 30 minuter. Reaktionshlandningen koncentre- ras sedan till torrhet under ett tryck av 0,05 mm Hg (0,007 kPa) vid UBOC. Återstoden upptages i M0 cmš etanol, varpå blandningen indunstas till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg (2,7 kPa) vid 2000. Denna procedur upprepas ytterligare tvâ gånger. Det erhåll- na gula fasta ämnet rives i 20 cm3 etanol vid 5006, varefter bland- ningen kyles och filtreras. Man erhåller härvid 0,UN ß 7-[?-(2- amino-H-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq]-2-karboxi-3-E?-(5,6- dioxo-H-(27metoxiiminoetyl1f1,U,5,6-tetrabydro-1,2,H-triazín-3'yl7' 451 072 1ü6 tiovinyli-8-oxo-5-tía-1-azabícykloffi.2.Q]-?-okton (blandnínn av íu~- mercrna syn, syn, E och syn, anti, E) i form av ett gult pulher.

Produktens IR-spektrum (Kßr) uppvisar karakteristiska band vid 3700-2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1500, 1050, 9110 cnfl.

NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dö, çf i ppm, J i Hz): 5,2U (d, J = U, 1H, t-H); 5,80 (dd, J = Ä och 9, IH, t-H); 6,95 och 7,10 (Zd, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Referensexempel 33-63.

Man arbetar på samma sätt som i de föregående exemplen och använder föreningar enligt uppfinningen för framställning av förening- ar med den allmänna formeln H2N\ s n -fi-coua-.Éfw Û S *Å o= L__u\f -cxwcn-sn 0011 CRS De framställda föreningarnas egenskaper anges i nedanstående tabell. 451 072 IU' .^1mzou| “vfl “m N v “vv mv“m m^|wmQn “zfi “vw N v “vv vm“> w^|mmu~mo| “mv “vv H v “vv :o“> "^HoNv«v « m “mfi “vv m~“v m^v-> “mH-“m :vv = U v “vvv ww“m m^m-v “mfi “= n v “vv m~“m m^ “wa H v “vmv mm“m :oo mv“n m^mmu| “mm “mv ~m“~ Aw mvvv- .vm .vv vw“m m^-~=vw- .vw m Enom “nmëomwlcæm mun =D| / | mm .^|mzov- “mv “m H v “vv vm“@ mfimmvovmz- “mfi “m n v “vv vw“~ m^|mmv" “mv “vv U v “vv >n“> m^|vzu“:o| “av “vfl . v “vv wm“v mñfiovvfiv M m “mfi “mv w~“v m^+nmz- “mm “mv vv“v m^m|> “mv “m :vv = H v “vvv ~w“m M^:-v “mv “= N v “vv vfi“m m^mmvo| “mm “mv Q“n m^|Nmow| “mm “wfi H v “vmv v>“m zoo =v“n m^|oomz~mv| “vw “>xv vv“m m^-~mvz “mm “vv ==“n m^nmo| “mn “mv om“« AN mnæ “v=oH “v=mfi “Ovvv “m-H “oomw “Qomm ^H m Enou “hwsowwncmm mun HQ... n=UOO=zN^ N=Uv nn .^|:zov- “mH_“@ H v “vv wm“m m^+mvz| “mm “wv v~“~ m^|mvHmu| “mm “mvv ~@“v m^HoNvfi» v m “mv “mv >~“v m^=oovmv n zoo m-> “mm “>Hwwvsv -“m|mv“m m^:|v “mfi “=~ v “vv mH“m M^mmuo| “mm “mv >w“n m^vfivvxovfim :oo Gwuommofimwwu nmmomn “mn “>flmmmEv oß“m|m AN Q=m “mmvfi “vmmfi “ovvfl “omßfi “oovm “vvmn AM pmflsmow >m Enow.a cwflwmnam cwuxzvomm m Enom “hmëowfiucæm mot ~=z =eov-=w-~=u» mm II|I||II 'Il “I I; |||.||| Illlln. v Nmflvázâflb v umän “NIZ omm “E:n. wQw:o:chQ|m2z Am fiuëo “ucmn mxwfiuwwmwuxmnmx ^amxv a:fl»xwQm|mH Afi l L wewx nommwuw .xm |.mmm s. ._ __. n 1U8 451 072 v v _. . ...^m~ou1 .mv .m vvvvv v.vv mvcvvvvvpvm v m«= .m H v .vv ~N.w -mzov- .mv .m N v .vv mv.m v^|mzovmmv .mv .mv ~v.@ vvvvvvvvvvv v m|m .mv .m H v .vv w~.> v^«w|mvHmv| .mv .vv H v .vv nn.v .^|m|mvwmv» .mv .vv.» v .vv mv.~ v^Nmz| .mw .mv v~.» vvvvvvvv v m .mv .mv vv.v .^v-v .vv .v vvv v H v vvvv wvvm ..=-v .vv _ v=v§=2-Åmnuu//- .v H v .vv ~.m vvnmvozn mm .vv vw.v m^|~mvm| .mm /z||m§. Nm .vv n v .m.n v^«mzovmmv .mv .mv vv.~ vw m avov orm .mmvv .vvmv .vmmv .vvvv .ovvv .vvmv Av .»vevwv|=>w mmv| .^-mzov» .mv .m "_v .vv vm.m v^=vvvv>@ v Nm.. v v _... .v H v .mv .vv om.w v^=vvvn>@ v mßv .w H v .mv .Q .vv ~.æ :vv m>.> v^|mmv"mv| .vv .vv H v .vv ==.v v^o=vsv .mv .vv vv.v v^1mmv"mv| .mv .vv," v .vv mv.v mvvvvvvv H m .vv .vv v>.v v^m|v .mv .m :vv \\flv = H v .vvv >v.m v^m-v .mv .v U v .vv v~.m m^vmvo- _ .ä ...v 3.» va: ...väv u v. .vvv män vä väv 8 v mv» .Qvm .ovvv .ownv .mvvv .vm=~ m Evøv .mvmv .vmvv .vmvv .vvvv .mvvv .vvvm .vwwm .vvmn vv .Lwsvmv|=>m mo| mm v , v ëv., .väv .v . v Oman .vmz om» .sv»vxw@wvvvvv@|m:z AN vsvx m _ _ m , |.vvm vuuu .ucmn mxnvuwfinmuxmußx ^Lm&v Esuvxmmwnmw v. |owLw»í m .xm |l|. all... f ...l 451 072 IUQ .^mo|w"z|z" pmfifim -oumzzu .mm .mv mm.~m .^-nzoo| .mm .Q H w .mv ~w.m m^+mmz| .mm .mv w«.> M^|w:u~ .mm .mm H m .mv ~@.> m^-wmv.mo| .mm .mH." m .mv m@.w N m m^HoNmHm m m .mm .mv =>.@ m^m|~ .mm .Q :mo =_" w o/ .øvv w>.m m^z|w .mm .= H w .mv -.m m^N^mmov:u- .mm «^@ A\- .msv ~=.= m^mmoo| .mm .mv mw.m m^-~mom| .mm .mm H m =|| .mmv ~w.n som =@.m m^~^n:ovmu| .mm .N m w .mv wz.H AN m spoa omm .omofi .ommfi .Qwwfi .moßm .mmmfi .OONN .oomn fifi .mmsomfi|=>m n=o« .m .^|mzoo» .mm .Q U m .mv m@.mv m^+mmz| .mn .mv wH.» M^|mmuo .mm .mm n w .mv mfi.~ m^-m=U"mo» .mm .mm u w .mv mm.w mñfiommmm H m .mm .mv m m>.m m^m|> .mm .m som = H w .mvv w>.m m^m|m .mm .= omxlu N w .mmv w>.m m^m|w .mm .m H w .mv o~.m m^m:uo| .mm ^@ \.| .mv @w.m m^|~mUz.n .mw .N H w .>:v ow.m m^-~:uw| .mm =||= .wfi N w .mmv ow.m :mo mm.m m^mmo| .mm .>." w .mv -.fi ^~ w epou æm o=m .omofl .ommfi .Qwmfi .ooßfi .oßßfl .QONN .Qomn ñfl .pmsomfl|:>m mao- _.vmm_m m .Emm m mo Qwän .Nää wmm .äsnuxmmwcopohaumzz nu Hëwx finëo .Unna mxwflumwnwuxmhmx Anmxv Bzfiuxmawamw .fl |owLapw nm m .xw .mm , |.uwm 451 072 150 m^+nmz- .mn .wv o~.> .^-w=O" .mä .wfl H w .vv mo.. m^|wmu":0| .md .wfi H w .vv @w.m m^HoNmfi» fi m .mfi .wv mß.@ m^:|> .mä .a :Oo = H w .øwv æ>.m m^m|@ .mfi .^|ou=zz" .mfi..mv mw.~fi m^«mzo@« .m«_.m.» w .vv Q@.@. r .Q H w .vv wH.m M^|~moz A .mm .mv ofi.m m^mm@o- .mm U u fi= .mv ww.ß m^|~mow| .mw .wfl N w .wmv w».m :oo wm.m ^w m spam . mzm .mzofl .ommfi .mwmfi .oæmfl .oH>fl_.o>>fi .oonw .øomm AH .pmsowH|:>m m:u| _ .^~U-mzoU- .mfi..m_" ~..@v n@.m m^~=z- .mm ._ .W øwpnv °~.> m^|m|=@"mv» .=N .:fi_" w .m æm.@ MAHONMML» M m .mv .wv =~.w m^m-> .ma .m sve = _ :w n u h .Uøv m>.m m^:|w Jmw um n h .vv oN.m m^HoNmfihu,_ m\z | :Qz_fl .mm .wv Qm.n m^m:u~ov« .mm .wv >w.n mñmmvøzn. _ _ .mm .mv mw.m m^|~mow« .mm .wfi H x .uwv om.m :wo @@.m AN n N O: v mzm .onofl .øwmfi m sno» =u ou mwmfl .mmmfl .Qnmfi .ommfi .mmßfi .oßßfl .øoww .qwwm .Oman AH .pwsowfi|:>m mao» .J . . n .vv omzn .mms vmn .s=Mwxwvm=nflmm>Mmmfl Am .EQÄ m ||Eu .tcwn mxmH»m«Lm«xfiLmx ahmxv E4hu2cum|mH ha -omwmum mm .xw |.uwm 451 072 .^|ommmzm .mm .mv =m.Nm m^|mzoo» .mm .m m m .mv om.m mm+mmz- .mm .mv mm.> mm-mmom .mm .mm m m .mv mo.m m^|wmummu| .mm .mm m w .mv mm.m mmommm» m m .mm .mv =>.m m^m|> .mm .m mmm = H w .mmv >m.m mmmlm .mm .J m w .mv oN.m mmmmnmuovmo» .mm .m H m .mv mm.= m^-~mmz A .mm .m m w .mv >m.m mmmmmo- .mm .mv =m.m m^-Nmom| .mm H w .mwv mw.m mmm ~m.m .omøm .mmmm .ommm .ommm .mmmm .mmmm .oomm .ommn 151 omm mm mm m Emou .mwëowwucmw moi ~mm=uov=u~=u .Ky .m|oomzz A .mm .mv mm.~m m^|mzoo| .mm .m m m .mv @m.m m^+nmz| .mm .mv mm.> m^-mmmm .mm .mm m m .mv Nm.m mm-wmmmmm| .mm .mm m w .mv ~@.m mmmmmmmm m m .mm .mv mm.m mmm-> .mm .Q mmm = m m .mmv æm.m m^m|m .mm .= m m .mv @N.m m^|~moz^. .mm .N m m .mv 0.: mmmmoof .mm .mv mm.m m^|Nmow| .mm .mm m w .mwv ~m.n mmm =@.m mmnmmwmo» .mm .m m w .mv m».~ mmnmowl .mn .mv wm.~ mmm .omom .mmmm .mmmm .owmm Mommm .ommm .DOWN .oomm AN mm m Enow .uwäowfincmm mo: n=um~m~=uv i, Cu ||I&Y| = (U -TT .Nmmmhfimmaab a v .mm ommm .mmm man .asmmmmmmmomommfmwz .- . . fl|Eo .vida mxmfluwwnwvxmnwx Aummv &:n»xmaw|mH ^m .wfflå lOwhwuW .X0 |.mmm 152 451 072 PÅ ^«mzom| .mm .m H m .mv mm.m mmmmzf .mm .mv mm.m m^|wmmmmm| .mm .mm H m .mv m>.m mmmmmmmm m m .mm .mv mm.m m^m-m .mm .W mmm m H m .mmv mm.m mmm\m .mm .m U m .mv >m.m mm- mm|z A .mm .m H m .mv mm.n mmozm .mn .mv mm.n m^|mmmm| .mm .mm H m .mmv wm.m mmm mm.m m^|mzmmm| .mm .mev mm.m mmnmmmomv .mn .mv mm.m mmm .mmmm .mmmm .mmmm .mnmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmn ^m mm m Emou mwëomflucæw mmumommzwmmuv ßv|nv_ On/ ÄV! =z|| mm ^|ommz| .mm .m H m .mv mm.m mmmmmemmm m m .mm .mv mm.m m^mmz| .mm .m mmmmv m.m mmmmmmmm m m .mm .mv mm.m m^|mmmmmm| .mm .m N m .mv ==.m mmmm .mm .m mmm m U m .mmv mm.m Mmmm .mm .m H m .mv mm.m m^mmz|mmm»mmmz A .mm .m mm .mv mm.= mmnzommm .mm..mv mm.n m^|mmmm| .mm .mm U m .mmv mm.n mmm mm.m m^mmz»mmo|mmm| .mm .ev mm.m omm .m=mm.mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmn mm mm ...fiNwnE-HOM >.N E-HOM .w CUHHWCHÜ CUDXSUOMM m Emow .mwëommncmm I0| mmzmmmmuv z/ :ÉIZ mm ^|mzom| .mm .m H m .mv mm.m mmmmm |mEmmmm m m|m mmm m-m .mm .m H m .mv mm.m mmmmmmemmmm m m»m .mm .mmmmv mm.m mmmmmmmm m mmm- .mm .mv mm.> m^mw:ouoma|w:mm» mxwmHæcfl> .IN .mm u w .umv w=.> zoo mm.> mmmmmmmm m m| .mm .mv =>.w m^m|m .mm .Q mmm = um .mmv m>.m mmm-m .mm .m H m .mv mm.m mmmmmmzu .mm .mv mm.n m^|mmmm«= .mm .mm U m .mmv mm.n mmm mm.m mmm .mmm .mmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm|mmmn .mmmm .mmmm mm ^m m Emou .hmšommncæm mv- mm .m Nm.m H .Emm m mv U omän .nmä mm .üsmmxmmmcnnunanmäï muso .mcmn mmmmmmmnmmmmmmx Ammmv a:fimxmmm|mH Am mm .l .Xmm |.Mm 153 451 072 SONE.. E m. N h T ...

.E .mv 2.» Åémuumnï .E .E u h. .nä EJ :ä SQ .EL h 52.6 :w .E .__ u h. .E woó .Elm .E ... u h. .B æmß hhmöozu .E h -\= - 9. . . q m . n u N :UODU 8 E m .h muoou» mm 3 EN __ 2 hmmoovmhï .ä .B EK 8 m Éoh __ i Em .SE .EE .EE .ONE .SE .EE .EE .ämm 69% G .fiwsøuTšu ma? =||z homo. .E .E Nhá .Qoäfl E m .E .E wïh .Tmmuumhï .E .S u h. 68 moß ...Giv S.. .æa .EL .E ._. u h. .E 86 ëë .E ... u h. .E Em _.

.Twmhvz n .E .E Ed mTwšw- .E .E u h. .US âfi .hä tå 8 N EP. ou \ 1 æ.

EE .onE .äE .owE .EE .BE .SNN .QOS G ...ëouïšu nä- E! Tom? .E .B tå hfioåhs. E m .E.. .ä Eá mTwmuumu- .E .E u h. .hš id. 18 âš Åhh-h. .E êußö J. u h. .S wmd :Em .E ... u h. .B EQ. Xfmmhïzn .E ... o . _ höhâ ER. .Tušozu .E .mv E... .TNEW .E .u “_38 män hm ouwflï- hšm :ä m Éou =z| S SE .S2 .EE .âE .QnE .EE .EE .EE .EE JE» 3 .hwsøfiàpä mä- .. n . ..-_ NmEhÄEÉEb oooh. .S NE.. .m .sëhuxwßuco.,onufhhhhh h... 2.3. m .hnëo .vnwn .mxwwuwfinwuxmnmx Öhmmv ësnbxmmmzmH Û uøwwwuw mm .xw _ I ...u I .h | !L i i - .- -I l---.|.h.w.. ^|mzoo| .mm .Q m w .mv @m.Q m^|mmQm .mm .mm m m .mv Q~.m mmwmz. .m~ .mv Q~.m m^-mm@mmo- .mm .mm m m .vv oH.m mmflommmm M m mm .mv mm.m m^m|m .mm .Q :mo = =|||= m m .mmv mm.Q .^m-Q .mm _: m m .mv m~.Q m^nmmozm .mm .mv mw.Q ~.m=mv=~=m-=/m\=- Nm m^|~mUm| .mm .mm m m .mwv NQ.n :mo mw.n Q^~^mmuvz| .mm .mv mQ.N AN m epom QmQ .Qmofl .QQQH .øomfl .Qmmfi .Qmmfi .QQQN .OQNQ .QQQQ .oomm Am .mmEomm|=mm mmm- ^|mzou| .mm .Q m m .uv om.Q mfifiommmmmmp N 1 .mm .m mmpmv mm.m mñflommmm ~mz| .|| .mm .m mmmmv Qfl.m m^-mmum .mm .mm m m .mv ~o.m m^-mm0mm0- .mm ß ¶ .mm m m .mv QQ.m mmfimmmmm m m .mm .mv =m.m m^m|m .mm .Q mmm = ~==-~/.\v- m m .mmv mm.Q m^m|m .mm .= m m .mv Nfi.Q mmmmuozm .mm .mv QQ.Q AN m show m Q=Q .omom .ommfi .ofimfi .ommfi .ommm .QQQN .owæm .oomn .oomn .QNMQ ^fi .mmeommfcmm .mm mo.. 451 072 ^H@mmflm_ -mmm m m .mm .mv om.Q m^.mzo@- .mm .Q m m .mv Qo.Q m^|mommo- m mmm -wmzw .mm .>mmmmsv -.m-QH.m m^Hommmm m m .mm .mv Qm.m -~\ fi m^m|m .mm .Q :mo = m w .møv Qm.Q ¶^m|Q .mm .= m m .mv H~.Q L.||w mñnmuozm .mn .mv mm.m m^|Nmow| .mm .mm m m .mmv mQ.Q mmm mm.n .^N m Epom om omm .mmm .ozofi .ommfl .OQJH .oQ=m .ommfi .ommfi .mmmm .Qmmfi .QNQQ Am .mmaomm-=mm mo- Nrfiwlmummä .mm emma .mmm omm .szmmmmmmcomommmmwz mm damm m . . m .xw Teo Écæn mxwwumvnnmpxmnum Anmšv mšunxwamxmH A uomnwpw. m .mm 451 D72 v... ^|@"z|z~ nwflflm -oumzlzn .mfl .mv ~m.N« m^|mzou- .mfi .@ u w .vv @m.m m^|mu"mv| .mw .wfi H w .vwv ~«.~ :oo ~m.w mfifioflmflp M m .mfi .mv =».w m^|~mU |mz' .mfi .w H w .uv m@.w m^>m .ma .m :Oo = u w .øuv =~.m m^@m .mv .z H w .vv æfi.m m^-N=uz A flvø mmuoz" .mm .w umppv mæ.m m^|~:uw- .mw .wfi N w .uwv w~.m :oo ow.n m.|mmoz M :oo .mzNmU. .mm .ev om.m maa .o=ofi .mmmfi .mwmfi .mmwfi .owwfi .ofivfi .m~>H..oo~m .øwmm AN Afi m=EPH ~nmEowfl|c>m Eo| n=u==ou==~^~= am m... ^|u"zz" fiwfifiw -oomzzn .mfi .w øwppv mm.~« m^|mzou| .mfl .m N w .vv wm.m m^HoNm«» M m .mfi .wv =>.@ m^m|~ .mfi .Q :Oo = H w .uvv m».m m^m|w .mfi .= H w .vv @fi.m m^|Nmuz A sve mmuoz" .mm .vev n@.n|mw.m M^|~muw| .mW».wfl H w .umv m>.m Que N@.n M^nmuooU| .mw .mv mm.m maa .mmofi .Qw .ommfi .mwwfi .mwwfi .ofißfl .o>>fi .OQNN .øofim .ofimm .o=nm ^~ AH mcflßw .hwEow«|:mw mot n=UDDD=Z~ A N-Uv -vrf /=z|-\ï mm \ Nm a hfšnan q .D Ü owzn .was omm .s:»»xm@w=o»o»@|mzz HIEQ flvcmn øxwwumwn vxøamx flamuv E,fius:uw|mH .w AN fifi wëmx nowhmum Lf\ 124.. |.@@m 156 451 072 ^|mzom| .mm .m m m .mv Nm.m m^~mz| .mm .mv m~.> m^|mmmmm« .mm .m mmmmv mm.> mmmmmmmm m m .mm .mv mm.m mmmlm .mm .m mmm = m m .mmv mm.m mmmfm .mm .m H m @wv»-== .mv mm.m m^mmmo| mmm mmmmmmu .mm .>mmmmsv mm.m|mm.m m^|mmmm- mm,/ _mv- .mm .mm m m .m~v mm.m mmm m>.m mmmmmmmml .mm .N m m .mv m~.m mm m mnmm m m%||» \ mmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mwmm .mmmm .mmmm .mmmm Am .mmemmmlmmm mmm- __ mm Almzmmf .mm .m m m .mv mm.m m^~mz| .mm .m mmmmv mm.m m^|m|mmmmm| .mm .mm m m .mmv mm.m mmm mm.m m^m|m .mm .m mmm m m m .mmv mm.m m^m|m .mm .m U m .mv mm.m mmmmmmzm .mm .mv mm.m m^«~mmm| .mm .mm m m .mmv mm.m mmm mm.m mmmmmmmmm m mmm N .mm m N .mwv m=.m mmm mm.m mm mrmow .mwëommnmmmmm ^-mmmm» .mm .m H m .mv =m.m .mmmzm .mm .m m mmmmv mm.m m^-m1mm"mm| .mm .mm U m .mmv mm.m mmm mm.m m^mmmmmm mf mw m m .mm .mv mm.m m^m|m .mm .m mmm m m m .mmv ~m.m m^m-m .mm m Emmm .m H m .mv mm.m mmmmmozm .mm .mv mm.m m^«~mmm« .mm .mm m m .mmv .mmmmsmmm mn = \ - mm.m mmm mm.m mmmmmmmmm m mmm»N .mm m N .mmv m=.m mmm mm.m |mm=m mmm m=w mm mm :Com .nwëomfcmm Q Lšm >m omšvm mmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm Am mmmmmmmmm mmm- .mm mmmm .mmm mmm .emm@mWmm=m%m@mwmmfl mm msmm m m|.._..m mvcmm .mxwfmummnmmmmmnmm ëmmxv m..m:.m..mw<...-mH A. uorwwmw mm .xw lnmw.w 451 072 157 vfmzovß .mv .m H v .vv mv.m mvmmz- .mm .vv vm.> vv|mmv. .mv .vv H v .vv o@.v v^-mmm"mv| .mv .vv H v .vv om.v vvvvvvvv v m .mv .vv =v.v v^m-v .mv .m mvv v n v .vvv mv.m v^m«v .mv .v H v .vv vv.m v^m^nmvvzmmvmmv| .mm .N H v .vv mm.n vvmmvomu .mm .vv m? xvmmmv- .mm .v U v. .vv mmm zmvvmvvm. .mv .mv vfim Am mnvv .vvmv .mvvv .vvvv .vvmv .vvvm .vvmv .vvvm vv »QÉÉOM >.m ECM .m Cwflfimßhm .Ewukdš m_E6w .hmsomwncæw EO| va. mv nmvvzmvmmwv mm vmzov- .mv .m U v .vv mm.m v^»wmo" .mv .vv H v .vv mv.> m^|mmv"mv- .mv .vv H v .vv mm.v vvvvflvvv v m .mv .mv mm.v v^m-v .mv .m mvo = H v .vvv vm.m v^m|v .mv .m H v .vv mm.m v^|mmvo1 .mm .vv o.m vvnmvl .mn .vv mo.= m^|mmvm| .mm .mv H v .vmv mm.n mvv vm.m vm vmvv .vmmv .vmvv .vmvv .vmvv vv m :Gow . ...vwvmowwušw zvmmv- v ml... v _- ...v æm .^-mmov| .mv .m n v .vv vv.m v^mmvm| v vv:vvv»m»o .mm .v N v .vv v.m vvmmvvu v vvmovvvm.s :vv 'Q .mm .vev mm.> v^|mmvnmu| .mv .vv N v .vv vm.m vvmmz .mm .vv mv.> v^|mmv"mu- .mv .vv U v .vv vv.~ vvvovvvv v m .mv .vv =m.v vvmlv .mv .vvv mm.m v^m|v .mv .vv mm.v vvwmvom" .mn .vv vm.n vvlmmvwl .mm .mv H v .vmv =m.n mvv wv.v vm mmm .vvv .omv .mmvv .vmmv .vvmv .vnvv .vvvv .vnmm .vvvmlvvvm vv mmfiom .nmëowfiucæw ma- mm .w vw=..~.h..vmamvb v vwmm .mmm mmm .a:vvmvmw=vv@»m\mmz Am .T-Eo Åšwn .mxmfiumfinmuvvvmmmx Tvmmv ElfluxwßwlmH Av vswx uownwvw .xw nflvmm |_|.I 451 072 158 .Ö 383» S m .mfi .mv 8.» xm» .mfl J u w .E 0.8 :mum .mfi J u m. .S 3.8 ïmmSzu .mm .E SJ f z ämm? .mm .ä o; mTwmom.. .mN .S u ». .Sv SÅ m8 »».m 8 ou / - Sw m ES _=I_ S .SS .ES .SS .SS .SS .SS .SS .SS .SQ .S8 G ...weofirâu mm? m6 239.... S m .S .3 8.» “Twmoumuu .mm .Su w m ...ßä .EH mazèzušßn. .m8 »».» m8 S.» Xmu» .S .z u ». .E S6 xmuw .S m8 m .än .šw S .= u h. .E 8.8 ämmSzu .mn .ä 8.: Zuwmvm- .mm .mv SR. Q mšufiwsowfi q.. .S Sw :SS .SS .SS .SS .SS .SS .QONÉSR G ä wñšää mm? Su ëlxw SQNS.. S. Üä/ ~ m .mS .ß 8.» Xumuum? .mN .S u w .SV w».» m8 8%» Xml» m\=u š .z u », .3 .aa :mè .En J u h. .E 2.8 :nmSzu .mn .uy 8; 3 _ S 83 m ÉS ou . z/ - 8» .SS .OSS .SS .SS .SS .8»»S .SS .S8 .S8 .S8 .G ...wEOSIFÅw mä- =zl.\ 8 . Nm S S .så S .b .moon få Nm: om» .s..šmmwmm.:o»0mm|mmmz S damm m nbo Äšø; .mxmflumwnm .xdxdx .ímmvf Eøs.uz@,._.m|mH Ä ncmwwuw mm .xm a ïäm 451 072 159 .wv zm N TER.- .E .m U h. .B Näm :Hoäxo fi m .ä .ß x E. .ä .ä âš mTmmoë? .E .S H h. .E íä m- u 1 . - Å m: fi .uøfï m .Am-w 5 3 3 m. 2 muozn .mm .ä 86 _ g Q . I I l n I vw . ä .å Sh. HW 8 m 5D Så ämm? .mn .ß EN 8 m Éâ c o? 02. Sw 23 8G .RQ _33 .BS .ämm .SQ 3 .nwsowflèhw nä- wmíw w .aan .nfloonflwmsu uLm .Ezppxmawcouonawmwïfi Am .. .l > 3 .. , . , fifim finLo .æcßn .mxmflumfine.xøh«x »Lmvf ssruflxwnwnmH 3 uownwuw mm m .xw ïäm

Claims (9)

451 072 160 P a t e n t k r a v

1. Nytt derivat av 3-vinylcefalosporin, k ä n n e t e c k n a t av att det har den allmänna formeln s _ ' nina -í : R | o=..._ .' cfl=cu-n/ 3 (I) I' a cøoa 2 och föreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, varvid substituen- ten i 3-ställningen av bicyklooktenen uppvisar E- eller Z-stereoiso- meri, l där (a) symbolen R1 betecknar en grupp med den allmänna formeln R6-NH\1{S?ï N-:J-C"CO- U Nfxhülls (II) i syn-form eller anti-form (där Rs betecknar en alkylgrupp eller en vinylgrupp, och R6 betecknar en tritylgrupp); en tritylgrupp; en acylgrupp med den allmänna førmeln (III) R - CO - 7 [där R7 betecknar en alkylgrupp (eventuellt substituerad med en fenyl- eller fenoxigrupP) eller en fenylšrupgfï eller en grupp med den all- männa formeln R O CO' (IV) 8 [Här R8 betecknar en osubstituerad, förgrenad alkylgrupp eller en rak eller förgrenad alkylgrupp innehållande en eller flera substituenter (valda bland fenylgrupper substituerade med en eller flera nitro- grupperLf; eller R1NH- betecknar en metylenaminogrupp vars metylen- _formeln 451 072 161 grupp är substituerad med en fenylgrupp; och symbolen R2 betecknar en grupp som är lätt att avlägsna på enzymatisk väg och har den allmänna formeln - - CH - OCO R1 (V) 2 0 (där R10 betecknar en alkylgrupp); en benshydrylgrupp, en p-nitro- bensylgrupp eller en p-metoxibensylgrupp; eller där (b)symbolen R1 betecknar en acylgrupp med den allmänna formeln Ar - CH - CO - (VI) 2 (där Ar betecknar en fenylgrupp); en acylgrupp med den allmänna Ar - O - CH - CO - (VII) 2 (där Ar har den ovan angivna betyde1sen); eller en acylgrupp med den allmänna formeln Ar - çfl - CO - (VIII) B (där Ar har den ovan angivna betydelsen och B betecknar en amino- grupp skyddad med en alkyloxikarbonylgrupp); eller RTNH- betecknar en ftalimidogrupp; och symbolen R2 betecknar en metoxibensylgrupp, en nitrobensyl- grupp eller en benshydrylgrupp; och där symbolerna R3 och R4, som kan vara lika eller olika, be- tecknar alkylgrupper, eller där symbolerna R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en mättad 5- eller,6-ledad heterocyklisk grupp, vilken eventuellt innehåller ' en syreatom såsom ytterligare~heteroatom; varvid de ovan angivna alkylgrupperna, alkyldelarna, acylgrup- perna och acyldelarna är raka eller förgrenade och innehåller 1-4 kolatomer om inget annat anges; samt blandningar av isomerer därav.

2. Cefalosporinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att symbolen R1 har någon av de betydelser som har angivits under (a) i krav 1 eller betecknar en grupp med den allmänna 451 072 162 formeln Ar -. cIH - co - (VIII) B där Ar och B har de i krav 1 angivna betydelserna, eller att R1NH- betecknar en ftalimidogrupp; att symbolen R2 har någon av de betydelser som har angivits i krav 1; och att symbolerna R3 och R4 betecknar alkylgrupper eller tillsammans med den kväve- atom till vilken de är bundna bildar en mättad, 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp, vilken eventuellt innehåller en syreatom såsom ytterligare heteroatom; samt blandningar av isomerer därav.

3. Cefalosporinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v_ att (a) symbolen R1 betecknar en grupp med den allmänna for- meln R 'NH S

4. 6 . .Y j N -IC- CO- ' (II) *^on5 (där R5 betecknar en alkylgrupp eller en vinylgrupp och R6 betecknar en trítylgrupp); en tritylgrupp; en acylgrupp med den allmänna for- meln R; _ gg Å ' .(III) [där R7 betecknar en alkylgrupp (eventuellt substituerad med en fenyl- eller fenoxigrupp) eller en fenylgrupg];eller en grupp med den allmänna formeln ~ , _ - na Qco - (IV) (där R8 betecknar en osubstitueradf förgrenad alkylgrupp eller en rak eller förgrenad alkylgrupp substituerad med en nitr0feny1grupp); och symbolen R2 betecknar en pivaloyloximetyl- grupp, en benshydrylgrupp eller en p-nitrobensylgrupp; eller att (b) symbolen R1 betecknar en grupp med den allmänna for- meln _ Ar - CH - co - (VIII) I 'sf 451 072 163 där Ar betecknar en fenylgrupp och B betecknar en aminogrupp skyd- dad med en alkyloxikarbonylgrupp, eller R1NH- betecknar en ftal- imídogrupp; och symbolen H2-betecknar en benshydrylgrupp eller en nitrobensylgrupp; och att symbolerna H3 och Ru betecknar alkylgrupper innehållande 1 eller 2 kolatomer eller bildar en morfolinogrupp tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna; samt blandningar av iso- merer därav. L H. Cefalosporinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det är 2-benshydryloxikarbonyl-7-t-butoxikarbonylamino-3-(2- dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[Ä.2.Q]-2-okten (form E).

5. Cefalosporinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det är 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo- 7-tritylamino-5-tia-1-azabicyklofä.2.Q]-2-okten (form E).

6. Cefalosporinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det är 2-benshydryloxikarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo- 7-fenylacetamido-5-tia-1-azabicyklolä.2.Q]-2-okten (form E).

7. Cefalosporinderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av- att det är 2-benshydryloxikarbonyl-7-[2-metoxiimino-2-(2-trítylamino- H-tiazolyl)acetamidq]-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-oxo-5-tia-1-aza- bicyklo[¶.2.Q]-2-okten (syn-isomer, form E). -

8. Förfarande för framställning av ett cefalosporinderivat med formel I enligt krav 1, där H1 och R2 har de i krav 1 angivna bety- delserna, och där H3 och Ra, som kan vara lika eller olika, beteck- nar alkylgrupper, eller där R3 och R4 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en mättad, S- eller 6-ledad hetero- cyklisk grupp, vilken eventuellt innehåller en syreatom såsom ytter- ligare heteroatom, k ä n n e t e c k n a t a v att en förening med den allmänna formeln R R u* ca - u: 3 ' (IX) I Z Ru “a där H3 och Ru har de ovan angivna betydelserna, och där H11 och R11', som kan vara lika eller olika, betecknar grupper med den allmänna formeln _ 451 072 164 -X2 R12 (X) där X2 betecknar syre och Rulbetecknar en alkylgrupp eller en fenyl- grupp, eller där var och en av symbolerna B11 och É11' betecknar en aminogrupp med den allmänna formeln _ (313 , nu, om där R13 och Blu har samma betydelser som H3 och Ru, eller där en. av symbolerna E11 och H11' betecknar en grupp med formeln -X2R12, där X2 betecknar syre eller svavel, och den andra betecknar en grupp med formeln -NR Ria, omsättes med ett cefalosporinderivat 13 med den allmänna formeln (XII) som föreligger i form av 2-bicyklookten, 3-bícyklookten eller 3- metylenbicyklooktan, och där R1 och R2 har de i krav 1 angivna be- tydelserna; varefter eventuellt den erhållna produkten uppdelas i sina isomerer. ' 5 -

9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t av att om- sättningen genomföras med en förening med den allmänna formeln n n\cfl - ü/Ra / \R R /N 4 _13 *nu där gruppen -NR13R1u betecknar resten av en amin, vilken är mera flyktig än amínen HNR3Ru.- - > M .í