NO801501L - Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner

Info

Publication number
NO801501L
NO801501L NO801501A NO801501A NO801501L NO 801501 L NO801501 L NO 801501L NO 801501 A NO801501 A NO 801501A NO 801501 A NO801501 A NO 801501A NO 801501 L NO801501 L NO 801501L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
substituted
denotes
formula
dioxo
Prior art date
Application number
NO801501A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Pierre Le Roy
Claude Moutonnier
Jean Francois Peyronel
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7913095A external-priority patent/FR2474504A1/fr
Priority claimed from FR7927687A external-priority patent/FR2469415A2/fr
Priority claimed from FR8000978A external-priority patent/FR2474035A2/fr
Priority claimed from FR8003057A external-priority patent/FR2475545A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO801501L publication Critical patent/NO801501L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nye, terapeutisk aktive 3-tiovinylcefalospori_ner med formelen I. der symbolet R er alkyl; L-2-amino-2-karboksyetyl;. fenyl; pyridyl, eventuelt N-oksydert; 2-pyrimidinyl; 3-pyridazinyl, substituert i 6-stilling og. eventuelt N-oksydert; tetrazolo/4,5-b7-6-pyridazinyl; 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituert i 4-stilling; l,3,4-triazol-5-yl, substituert i 1-stilling; 2-alkoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl, substituert i 1-stilling; 1,4-dialky1-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; l-alkyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; triazol-5-yl, usubstituert eller substituert; substituert l,2,4-tiadiazol-5-yl; 1,3,4-oksadiazol-5-yl, usubstituert eller substituert; 2-oksazolyl; 4-alkyl-2-oksazolyl; 5-tetrazolyl, usubstituert eller substituert i 1-stilling; eller l,3,4-tiadiazol-5-yl, usubstituert eller substituert;. R° angir et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe eller en cyancmetylgruppe;. R' angir et hydrogenatom eller en gruppe med den generelle formel -am" - OCOR'" der R" angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R'" angir en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe.Fremstilling av forbindelsene beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 3-tiovinyl-cefalosporiner med den generelle formel
samt salter derav, fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelser og farmasøytiske prepater som inneholder dem.
I den generelle formel I har symbolet R folgende betydning: (1) alkyl, L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl eller et N-oksyd av en av disse grupper; (3) 2-pyrimidinyl; 3-pyridazinyl, substituert i 6-stilling med en alkyl-, metoksy-, amino- eller acylaminogruppe og eventuelt en N-oksydert, eller tetrazolo/4,5-b7-6-pyridazinyl; (4) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, 1,34-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en av folgende grupper: (a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgruppe; (b) en allylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetyl-
gruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisformyloksypropylgruppe eller en 1,3-bisformyl-oksy-2-propylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-,' acyloksy-(hvis acyldel kan være substituert med? en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en. hydroksy-, amino-, alkylamino-, eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido-eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med en av de folgende generelle formler:
der alk angir en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der X<a>og Y<a>er like og angir oksygenatomer eller svovelatomer og Ra angir en alkylgruppe, eller der X<a>og Y<a>er like eller forskjellige og angir oksygenatomer eller svovelatomer og symbolene Ra sammen danner en.alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der R^ angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer;
(e) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer, substi-
tuert med en alkyloksyimino- eller hydroksyimino-.
gruppe;
(5) . 1, 4-dialkyl-5,6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl; l-alkyl-5i6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl; eller 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; (6) 1,3,4-triazol-5-yl; 1,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med alkyloksykarbonyl; (7) (a) 1,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-, alkyltio-, hydroksyalkyltio- (hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer), alkyl-, sulfonyl-, hydroksy-, dialkylamino-, karboksy-, karboksyalkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, acylamino- eller acylaminoalkylgruppe; (b) 1,2,4-tiadiazol-5-yl, substituert med en alkyl-eller alkoksygruppe; (8) (a) 1,3,4-oksadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert medn en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgruppe; (b) 2-oksazolyl eller 4-alkyl-2-oksazolyl; (9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i 1-stilling med en av de folgende grupper: (a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkyloksy-, sulfo-, karboksy-, formyl-eller sulfamoylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-,.alkylureido-eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende .1 - 5 karbonatomer, substituert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; (d) en fenylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydrok-syetylgruppe; en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisformyloksypropylgruppe eller en 1,3-bisfor-myloksy-2-propylgruppe; (e) en gruppe med den generelle formel II, der R^ angir et hydrogenatom eller en gruppe med den generelle formel III; symbolet R® angir et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe eller en cyanometylgruppe; og symboldet R' angir et hydrogenatom eller en gruppe som er lett å jijerne på enzymatisk måte og har den generelle formel
der R" angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R"' angir en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe.
De ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldelene, acylgruppene og acyldelene samt de som kommer til å angis senere i beskrivelsen er rette eller forgrenede og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet er sagt.
Substituenten i 3-stilling av forbindelsene med formel I kan ha cis-form eller trans-form og foreligge som en blanding av cis- og trans-formene.
I det folgende vil trans-stereoisomermie betegnes med E og cis-stereoisomerene betegnes med Z.
Gruppen OR<®>kan foreligge i syn-form eller anti-form, og disse isomerer samt blandinger derav omfattes av oppfinnelsen.
Syn-formen kan angis med folgende formel:
Antiformen kan betegnes med folgende formel:
Når gruppen R inneholder en hydroksyiminoalkyl-
eller alkyloksyiminoalkylsubstituent, kan denne gruppe foreligge i form av syn- og anti-isomerer, og disse isomerer samt blandinger derav omfattes også av oppfinnelsen.
Når symbolet R angir en 1,4,5,6-tetrahydrotria-zinylgruppe substituert i 1- eller 4-stilling eller en 1,2,-5,6-tetrahydrotriazinylgruppe substituert i 2-stilling, kan disse grupper oppvise folgende tautomere former:
Når gruppen R inneholder en formylalkylsubstitu-
ent, kan den foreligge i form av fritt aldehyd eller i form av aldehydhydrat. Hvilken form som foreligger avhenger av betingelsene.
Ved NMR-studier av forbindelser der R angir 5,6-diokso-4-formylmetyl-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-y.l har man påvist folgende strukturer under forskjellige betingelser.
(a) I surt opplbsningsmiddel slik som maursyre
eller trifluoreddiksyre (inneholdende deuteriumatomer), eventuelt i nærvær av tungtvann, foreligger forbindelsen hoved-sakelig i form av fritt aldehyd.
(b) I basisk opplbsningsmiddel slik som tungtvann tilsatt natriumbikarbonat, foreligger forbindelsen hoved-
sakelig i form av aldehydhydrat.
(c) I nbytralt opplbsningsmiddel slik som dimetyl-sulfoksyd (dg), er både fritt aldehyd og aldehydhydrat tilstede, og tilsetningen av vann medfbrer en suksessiv om-
danning fra den frie aldehydform til aldehydhydrat.
Man foretrekker vanligvis forbindelser med den generelle formel Ia.
Som eksempel på betydninger av symbolet R kan
nan spesielt nevne metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl; 1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-metyl-
1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-etyl-l,3,4-tiådiazol-5-yl; 2-propyl-1,3,4-triadiazol-5-yl; 2-isopropyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-butyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-isobutyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-sek.-butyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-t-butyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-hydroksymetyl-l,3,4-tiadazol-5-yl; 2-(2-hydroksyetyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-aminometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-metylaminometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-di_-metylaminometyl; 2-metylaminometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-dimetylaminometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-(2-aminoetyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-(2-metylaminoetyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-(2-dimetylaminoetyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-karbok-symetyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-(2-karboksyetyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-metoksy-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-metyltio-l,3,4-tiadiazol-S-yl; 2-metylsulfonyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-amino-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-metylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-dimetylamino-l,354-tiadiazol-5-yl; 2-acetylamino-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 2-hydroksy-l,3>4-tiadiazol-5-yl; 2-acetamido-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-ylJ2-(2-acetamidoetyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl; 3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl; 3-etyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl; 3-metoksy-l,2,4-tiadiazol-5-yl; 1,2,3-triazol-5-yl; 1,3,4-triazol-5-yl; l-metyl-3-metoksykarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl; 3-metoksykarbonyl-l-etyl-l,3,4-triazol-5-yl; l-metyl-3-etoksykarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl; l-etyl-3-etok-sykarbonyl-1,2,4-triazol-5-yl; lH-5-tetrazolyl; l-metyl-5-tetrazolyl; l-etyl-5-tetrazolyl: l-propyl-5-tétrazolyl; 1-isopropyl-5-tetrazolyl; l-butyl-5-tetrazolyl; 1-(2-hydroksy-i etyl)-5-tetrazolyl; 1-(3-hydroksypropyl)-5-tetrazolyl; 1-metoksymetyl-5-tetrazolyl; l-karboksymetyl-5-tetrazolyl); 1-sulfometyl-5-tetrazolyl; 1-(2-metylaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-dimetylaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-dietylaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-dimetylaminoetyl)-5-tetrazolyl; l-(2-di-etylaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(3-dimetylaminopropyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-etyl)-5-tetrazolyl; 1-(3-dimetylaminopropyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-sulfamoylaminoetyl)-5-tetrazolyl; l-(2-acetamidoetyl)-5-tetrazolyl; 2-pyridyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl;.
l-oksyd-2-pyridyl; 6-metyl-3-pyridazinyl; 6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl; 6-etyl-3-pyridazinyl; 6-etyl-l-oksyd-3-pyrida zinyl; 6-etyl-3-pyridazinyl; 6-etyl-l-oksyd-3-pyridazinyl; 6-metoksy-3-pyridazinyl; 6-amino-3-pyridazinyl; 6-acetamido-3- pyridazinyl; tetrazolo/4,5-b76-pyridazinyl; 5,6-dookso-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,_ 2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-etyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-propyl-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-dioks.o-4-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-allyl-5,6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-, diokso_-4- (2-hydroksyetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-hydroksypropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-metoksymetyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-etoksymety.l-l, 4,5;, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-etoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-benzyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-fenetyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-metyltiometyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5 i6-diokso-4-metyltioetyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl ; 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-
1, 2, 4-triazin-3-yl; 4-(2-karbamoyl:etyl)-5,6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(3-karbamoylpropyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-karba-moyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(3-karbamoyloksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-metylsulfinyletyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-for-myloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso^4-(3-formyloksypropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-acetoksyetyl)-5,6-doplsp-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(3-acetoksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-glycyloksy-2tyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-glycyloksypropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yi; 5,6-diokso-4-(2-propanoyloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2,2,-dimetyoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-
tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(3,3-dimetoksypropyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2,2-di-etoksyetyl)-5, 6-diokso-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-^3-yl; 4-(3;, 3-dietoksypropyl)-5,6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(2,2-bismetyltioetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(3,3-bismetyltio-propyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4- (2,2-bisetyltioetyl)-5,6-diokso-l, 4,5 ,.6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3^yl; 4-(3,3-bisetyltiopropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4^(l,3-d-ioksolan-2- yl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-^2-(1,3-dioksolan^2-yl)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(l,3-ditiolan-2-yl)metyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-^2-(1,3-ditio-lan-2-yl)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(1,3-oksatiolan-2-yl)metyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-/2-(l,3-oksatiolan-2-yl)-etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-'(1, 3-dioksan-2-yl)metyl-l,'4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-j/2-(l,3-dioksan-2-yl)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(l,3-ditian-2-yl)-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-[ 2-(1,3-ditian-2-yl)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3- yl; 2-pyrimidinyl; 5,6-diokso-4-metylkarbamoylmetylr-l, 4, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metylkarba-moyletyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4- etylkarbamoylmetyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-trazin-3-yl; 4-dimetylkarbamoylmetyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-dimetylkarbamoyletyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-dietylkarbamoylmetyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-acetonyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-oksobutyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-oksobutyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(metoksykarbonylmetyl)-l,4,5,6^-tetrahydro- . 1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metoksykarbonyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,24-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(etoksy- karbonylmetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-4-(2-tiazolidinyl)metyl-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2,3-dihydroksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-yl; 4-(l, 3-dihydr6ksy-2-propyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-formyl-2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl; 4-(aminopropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metylamino-etyl) -1 , 4, 5 , 6-tetrahydro-l , 2, 4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-metylaminopropyl)_-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-etylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-etylaminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 4-(2-dimetylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(3-dimetylamino-propyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4- (2-dietylaminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(3-dietylaminopropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4- (2-suO.foamino-etyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metylsulfonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-metylsulfonylaminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-sulfamoyl-aminoetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl;•5,6-di-Dkso-4-(3-sulfamoylaminopropyl)-l,475,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-glykoloylaminoetyl)-l,4,5,6-tetra-iydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-/2-(2-hydroksypropion-amido)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-di-3kso-4-(3-glycylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5- yl; 4-(/(L)-2-alanylaminoetyl7-5, 6-diokso-l, 4,5, 6-tetra-iydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-glycylaminopropyl)-L,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metyl-iminoacetamidoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; +-(2-dimetylaminoacetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetra-iydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(2-dietylaminoacetamidoetyl)-j,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-+-(2-metoksykarhonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-etoksykarbonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-l,4,5;6-tetrahydro-4- (2-ureidoetyl)-l, 2, 4-triazin-3-yl; 5,6?-di^okso-1,4,5,6-tetrahydro-4-(3-ureidopropyl)-l,2,4-triazin-3- yl; 5,6-diokso-4-(/2-(3-metylureido)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl; 5, 6-diokso-4-/3-(3-metylureido)-propyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4- /2-(3-etylureido)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3- yl; 4-/2-(3,3-dimetylureido)etyl7-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-/3-(3,3-dimetylureido)-propyl7-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4- /2-(3,3-dietylureido)etyl7-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 4-(2,2-dimetoksypropyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-(3,3-dimetoksy-2-hydroksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-/3-(2-dioksolanyl)-2-hydroksypro-pyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-hydroksy-2-metoksyetyl)-1,4,5,6,-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-hydroksy-3-metoksypropyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-etoksy-2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-hydroksy-2-propoksyetyl(-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-hydroksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-hydroksyiminopro.pyl)-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(3-metoksyiminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 5,6-diokso-4-(2-etoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 1-(formylmetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-formyletyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-karbamoylmetyl-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-hydroksyetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-karbamoyloksyetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-glycyloksyetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; l-(2-acetamidoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2,2-dimetok-syetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-metylkarbamoylmetyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-dimetylkarbamoylmetyl-l, 3, 4r-triazol-5-yl;
l-(2-dimetylkarbamoyletyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-acetonyl- 1,3,4-traizol-5-yl; 1-(2-tiazolidinylmetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2,3-d.ihydroksypropyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-formyl-2-hydroksyetyl) -1,3,4-triazql-5-yl; -1-(2-aminoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-metylaminoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-dimetylaminoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-metylsulfonyl-aminoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-sulfamoylaminoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-glykoloylaminoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; l-(2-glycylaminoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-met-oksykarbonylaminoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-ureidoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl;.. l-/2-(3-metylureido)etyl7-l,3,4-triazol-5-yl; 1-/2-(3,3-dimetylureido)etyl7-l,3,4-triazol-5-yl;
1- (_3,3.-dimetoksy-2-hydroksypropyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-hydroksy-2-metoksyetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-hydrok-syiminoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-metoksyiminoetyl)-1,3j4-triazol-5-yl; l-formylmetyl-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 2-etoksykarbonyl-l-formylmetyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-formyletyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-hydroksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-karbamoylmetyl-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; l-(2-karbamoyletyl)-2-metoksykarbonyl-l,3*4-triazol-5-yl; l-(2-acetamidoetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(dimetylkarbamoylmetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; l-acetonyl-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(2,3-dihydroksypropyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-tria-'zol-5-yl; 1-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-2-metoksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(3-formyl-2-hydroksyetyl)-2-metoksy-karbonyl-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-dimetylaminoetyl)-2-met-oksykarbonyl-l, 3,4-triazol-5-yl; 2-metoksykarbonyl-l-(2-metylsulfonylaminoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 2-metoksykar-bonyl-l- (2-sulfamoylaminoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 2-metok-sykarbonyl-l- (2-metoksykarbonylaminoetyl)-1,3,4-triazol-5-yl; 2-metoksykarbonyl-l-(2-ureidoetyl)-l,3,4-triazol-5-yl; 2- metoksykarbonyl-l-/2-(3-metylureido)etyl7-l,3,4-triazol-5-yi; 1-/2-(3,3-dimetylureido)etyl7-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1-(3,3-dimetoksy-2-hydroksypropyl)-2-metoksy-
karbonyl-1,3,4-triazol-5-yl; 1-(2-hydroksy-2-metoksyetyl)-2- metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl; 1,4-dimetyl-5,6-diokso-l, 4, 5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl; 1, 4-dietyl-5,6-r diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; l-etyl-4-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 4-etyl-l-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3- yl; l-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; l-etyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 2-metyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 2-etyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl; 2-(2-hydroksyetyltio)-1,3,4-tiadiazol-5-yl; 1,3,4-oksadiazol-5-yl; 2-metyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl; 2-fenyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl; 2-amino-metyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl; 2-acetamidometyl-l,3,4-oksa-diazol-5-yl; 2-dimetylaminometyl-l,3,4-oksadiazol-5-yl; 2-oksazolyl; 4-metyl-2-oksazolyl; l-formylmetyl-5-tetrazolyl; l-(2-formyletyl)5-tetrazolyl; l-sulfamoylmetyl-5-tetrazolyl; l-(2-karboksymetylaminometyl)-5-tetrazolyl; l-(2-sul-foaminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-ureidoetyl)-5-tetrazolyl; 1-/2- (3^-metylureido)etyl7-5-tetrazolyl; 1-/2-(3,3-d.imetyl-ureido)etyl7-5-tetrazolyl; 1-(2-hydroksyiminoetyl)-5-tetrazolyl; l-(3-hydroksyiminopropyl)-5-tetrazolyl; l-(2-metok-syiminoetyl)-5-tetrazolyl; 1-(3-metoksyiminopropyl)-5-tetrazolyl; l-(2,3-dihydroksypropyl)-5-tetrazolyl; l-(l,3-dihydroksy-2-propyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-formyl-2-hydroksy-etyl)-5-tetrazolyl; 1-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl; 1-(3,3-dimetoksypropyl)-5-tetrazolyl; 1-(2-hydroksy-2-met-oksyetyl)-5-tetrazolyl; l-(2-etoksy-2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl; 2-hydroksy-l-(2-propoksyetyl)-5-tetrazolyl; l-(3-hydroksy-3-metoksypropyl)-5-tetrazolyl; 1-(3-etoksy-3-hydroksypropyl)-5-tetrazolyl og 1-(2-dioksolanyletyl)-5-tetrazolyl.
Blant de ovenfor angitte betydninger av symbolet R skal man spesielt nevne hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl^butyl, isobutyl, sek.-butyl, vinyl og cyanometyl.
Blant de ovenfor angitte betydninger av symbolet
R' skal man spesielt nevne hydrogen, pivaloyloksymetyl og acetoksymetyl. (A) De forbindelser med den generelle formel I der R har en annen betydning enn en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel IV kan ifblge oppfinnelsen fremstilles ved at en syre med-den generelle formel:
der R^ har den ovenfor angitte betydning og der aminogruppen er beskyttet på forhånd (og der også oksimgruppen er beskyttet når R^ angir hydrogen), eller et reaktivt deri vat av denne syre, omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel:
der symboldet R hai1 den ovenfor angitte betydning foruten at det ikke kan angi en triazolyl- eller triazinylgruppe substituert med en gruppe med formelen IV, der R-^ angir et hydrogenatom, en gruppe med den generelle formel V eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, f.eks. metoksymetyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrogenzyl og p-metoksybenzyl, og der n angir 0 eller 1; hvoretter det oppnådde sulfoksyd reduseres, når n angir 1 og hvoretter beskyttelses-
gruppene fjernes.
Når syren med formel VII foreligger i syn-form
eller i anti-form eller i en blanding derav, oppnås for-'■bindelsen med formel I i syn-form eller i anti-form eller i en blanding derav.
(i) Når man anvender forbindelsen med formel
VII i form av en syre, beskyttes forbindelsens aminogrup-
pe ifolge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for blokkering av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Det er nodvendig å anvende en gruppe som er lett å fjerne slik som t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, kloracetyl, trikloracetyl, trityl,.benzyl, dibenzyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, formyl eller trifluoracetyl.
Når R^ angir et hydrogenatom, kan oksimet be-
skyttes ifolge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som ikke påvirker resten av molekylet. Man anvender spesielt en tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe eller en 2-metoksy-2-propylgruppe.
Kondensasjonen mellom en forbindelse med formel
VII, hvis syregruppe er fri og hvis aminogruppe er beskyt-
tet på forhånd, og et 7-aminocefalosporin med formel VIII,
der R og n har den ovenfor angitte betydning, og R^ angir en gruppe med formel V eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, slik som metoksymetyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl, gjennomføres vanlig-
vis i et organisk opplosningsmiddel slik som dimetylform-
amid, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid eller kloroform, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), N,N'-karbo-nyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin, ved en temperatur mellom -20°C og +40°C. Man reduserer deretter det oppnådde oksyd når man har anvendt 7-aminocefalosporin med formelen VIII, der n betegner 1,
og man fjerner beskyttelsesgruppen for aminogruppen og.beskyttelsesgruppene for syregruppen og oksimgruppen.
De aminogrupper, alkylaminogrupper, karboksy-
grupper og hydroksygrupper som kan være tilstede i visse av gruppene R beskyttes eller kan beskyttes med hvilke som helst beskyttelsesgrupper som vanligvis anvendes for å beskytte aminer, karboksylsyrer eller alkoholer, og som ikke påvirker resten av molekylet.
Aminogrupper og alkylaminogrupper kan f.eks. beskyttes med slike grupper som t-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, trikloracetyl, trityl, benzyl, diben-
zyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrogenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, kloracetyl, formyl og trifluorace-
Karboksygrupper kan beskyttes med slike grupper
som metoksymetyl, t-butyl, benzhydryl, p-nitrobenzyl og p-metoksybenzyl.
Hydroksygrupper kan beskyttes med slike grupper
som trityl, tetrahydropyranyl og 2-metoksy-2-propyl. Grup-
pene 2,3-dihydroksypropyl og 1,3-dihydroksy-2-propyl kan også beskyttes i form av en 2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl-gruppe eller en 2,2-dimetyl-5-dioksolanylgruppe.
Når gruppen R i forbindelsen med formel VIII inneholder en hydroksy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylgrup-
pe, foretrekker man å anvende en forbindelse der n angir Ot-
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel
I der R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylgruppe, kan denne gruppe eventuelt beskyttes som et acetal i form av en gruppe med formel II eller III ifolge ovenfor an-
gitte definisjon.
Fjerning av beskyttelsesgruppen for gruppen R gjennomføres etter reduksjon av oksydet samt for, samtidig eller etter fjerning av de andre beskyttelsesgrupper.
Reduksjonen av S-oksydet gjennomføres f.eks.
under de betingelser som er beskrevet i tysk Offenlegungs-schrift nr. 2.637.176.
De forskjellige beskyttelsesgrupper kan fjernes samtidig med hverandre eller etter hverandre. Nedenfor
angis spesifikke eksempåer på fjerning av forskjellige typer beskyttelsesgrupper. (1) Fjerning av beskyttelsesgrupper for aminogrupper.
(a) En t-butoksykaronylgruppe,'en tritylgruppe,
en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe eller en formylgruppe fjernes ved behandling i surt medium. Man anvender for-., trinnsvi.s trifluoreddiksyre og arbeider ved en temperatur mellom 0 og 2.0°C, eler man anvender varmfri eller vannhol-
dig maursyre, eller man anvender paratoluensulfonsyre eller metansulfonsyre i aceton eller acetonitril ved en tempe-
ratur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Under disse, betingelser kan forbindelsen med for-
mel I oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre, i form av metansulfonat^eller i form av para-toluensulf onat . Fra disse produkter kan man frigjbre aminogruppen ifolge en hvilken .som helst kjent måte for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt av dette uten at resten av molekylet påvirkes. Produktet kan spesielt bringes i kontakt med en ionebytter eller omsettes med en organisk base.
(b) En 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe eller
en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe fjernes ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre.
(c) En kloracetyl- elier trikloracétylgruppe
fjernes ved tillempning av den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.243.199-(d) En benzylgruppe, en dibenzylgruppe eller en benzyloksykarbonylgruppe fjernes ved katalytisk hydrering.
(e) En trifluoracetylgruppe fjernes ved behand-
ling i basisk medium.
(2) Fjerning av beskyttelsesgrupper for karboksyr grupper.
(a) En t-butylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe
eller en benzhydrylgruppe fjernes ved behandling i surt medium under de betingelser som er angitt ovenfor for fjerning av den aminobeskyttede tritylgruppe. Når det gjelder . benzhydrylgruppen, kan man arbeide i nærvær av anisol*
(b) En metoksymetylgruppe fjernes ved behandling
i.i fortynnet surt medium.
(c) En p-nitrobenzylgruppe fjernes ved reduksjon, spesielt ved behandling med sink i eddiksyre lier ved hyd^rogenolyse. (3) Fjerning av beskyttelsesgrupper for oksim-grupper og/eller beskyttelsesgrupper for hydroksygrupper. (a) En tritylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en 2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetylgruppe eller en 2,2-di-metyl-5-dioksolanylgruppe fjernes ved acidolyse, f.eks. / ved hjelp av trifluoreddiksyre, vannfri eller vannholdig maursyre eller paratoluensulfonsyre. Når man anvender maursyre, kan frigjøringen av hydroksygrupper beskyttet i form av cyklisk acetal i det minste delvis fore til de tilsvarende mono- eller diestere som ved behov kan separeres ved kromatografi. (b) En 2-metoksy-2-propylgruppe fjernes ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 875.379. (4) Fjerning av grupper med de generelle formler II og III når man onsker å oppnå en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylgruppe. (a) Fjerningen kan gjennomføres i nærvær av en sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) i et organisk opplosningsmiddel (f.eks. acetonitril eller aceton), eventuelt i nærvær av en acetaliserbar reagens slik som aceton, glyoksylsyre, benzaldehyd eller 2-oksopropansyre, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. (b) Når symbolet R angir en 5,6-diokso-l,4,5,6-. tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe, kan fjerningen av be-skytt eises gruppen skje ved hjelp av en vannopplbsning av maursyre (fortrinnsvis inneholdende mindre enn 10% vann), eventuelt i nærvær av silisiumdioksyd<p>g eventuelt ved transacetalisering i nærvær av en acetaliserbar reagens,
slik som en av de ovenfor angitte.
(ii) Når man anvender et reaktivt derivat av
syren med formel VII, er det mulig å anvende anhydridet,
et blandet anhydrid eller en reaktiv ester med den generelle formel
0 der R har den ovenfor angitte betydning og Z angir en succinimidogruppe, en 1-benzotriazolylgruppe, en 4-nitro-genylgruppe, en 2,4-dinitrofenylgruppe, en pentaklorfenyl-r gruppe eller en ftalimidogruppe. Aminogruppen i disse derivater er beskyttet på forhånd slik det f.eks. er beskrevet under (i) ovenfor.
Det er også mulig å anvende slike reaktive derivater som en tioloester med den nedenfor beskrevne generelle formel XIV og et syrehalogenid. I det sistnevnte tilfelle kan man f.eks. omsette hydrokloridet av syrekloridet med 7-aminocefalosporinet med formel VIII.
Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller syrehalogenidet (som kan fremstilles in situ), gjen-nomføres kondensasjonen i et inert organisk opplbsningsmiddel slik som en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan), et klorert opplbsningsmiddel (f.eks. kloroform eller metylenklorid), et amid (f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid) eller et keton (f.eks. aceton), eller en blanding av disse opplbsningsmidler, i nærvær av en syreakseptor slik som et epoksyd (f.eks. propylenoksyd) eller en nitrogenholdig organisk base slik som pyridin, dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller et trialkylamin (f.eks. trietylamin), eller kondensasjonen gjennomføres i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat, og man arbeider ved en temperatur mellom
-40°C og +40°C. I forekommende tilfelle reduserer man deretter det oppnådde S-oksyd, og man erstatter eventuelt be-
skyttelsesgruppene med hydrogenatomer.
Når man anvender en reaktiv ester med formel IX eller en tioloester, arbeider man vanligvis i nærvær av et trialkylamin (f.eks. trietylamin) i et organisk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 40°C. I forekommende tilfelle reduserer man deretter det oppnådde S-oksyd og man erstatter beskyttelsesgruppene med hydrogenatomer.
(B) De forbindelser med den generelle formel I der symbolet R har en annen betydning enn en triazinyl-eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formelen IV, kan ifolge oppfinnelsen også fremstilles ved at et tiol med den generelle formel
eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav, der gruppen R er beskyttet i form av acetal; (som angis med formelen II og III) når man bnsker å oppnå et cefalosporin med formel I, der R inneholder en formyl- eller acylalkylgruppe, omsettes med et cefalosporinderivat (eller i forekommende tilfelle en blanding av isomerer av dette derivat) med den generelle formel
der R^, R-^og n har de ovenfor angitte betydninger, hvorved, når n angir 0, derivatet foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten, og hvorved, når n angir 1, derivatet fore- . ligger i form av 2-bicyklookten (ifolge Chemical Abstracts nomenklatur), og der substituentene på karbonatomet i 3-
stilling av bicyklookstenet oppviser E-eller Z-stereoisomeri; der R2angir et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, f.eks. en slik som er angitt under
(A) ovenfor; og der R-* angir en gruppe med en av de folgende formler:
der R-;.' angir en alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med et halogenatom, med en alkylgruppe eller med en nitrogruppe, og der Ry har samme betydning som R^' eller betegner en acylmetylgruppe, en 2-acyletylgruppe, en 2- 2-acylpropylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonyl-propylgruppe. Når n angir 1, reduseres deretter det opp-
nådde oksyd, hvoretter eventuelt beskyttelsesgruppene fjernes.
Når gruppen R i forbindelsen med formel X kan forstyrre reaksjonen, foretrekker man å beskytte denne grup-
pe under de ovenfor angitte betingelser, spesielt når grup-
pen R inneholder en amino-, alkylamino-, hydroksy- eller karboksygruppe.
Når symboldet R<®>angir hydrogen, er det hensiktsmessig å beskytte oksyimet under de ovenfor angitte betingelser.
Når gruppen R risikerer å forstyrre reduksjons-reaksjonen, foretrekker man å anvende en forbindelse med den generelle formel XI, der n angir 0. Dette gjelder spesielt når gruppen R inneholder en hydroksy-,' sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylgruppe.
Den ovenfor angitte reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en organisk base slik som pyridin eller en tertiær organisk base med formelen
der X-p Y^og Z-^ angir alkylgrupper eller fenylgrupper,
hvorved eventuelt to av disse symboler danner en ring sam-
men med det nitrogenatom til hvilket de er bundet. Man anvender f.eks. diisopropyletylamin eller dietylfenylamin.
Når man anvender et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av tiolen med formel X, er det ikke nodven-
dig å arbeide i nærvær av en slik organisk base som angitt ovenfor.
Reaksjonen gjennomfbres hensiktsmessig i et organ-
isk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller acetonitril eller en hvilken som helst bland-
ing av disse opplbsningsmidler.
Det er også mulig å gjennomfbres reaksjonen i nær-
vær av et alkalimetallbikarbonat i et slikt opplbsningsmid-
del som angitt ovenfor, eventuelt i nærvær av vann.
Man arbeider ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur, hvorved den val-
gte temperatur avhenger av den anvendte tiol. Avhengig av den anvendte tiol varierer reaksjonstiden mellom 5 minutter og 48 timer.
Eventuelt gjennomfbres reaksjonen under nitrogenatmosfære.
Når man bnsker å anvende et 3^bicyklookten med formel XI, anvender man fortrinnsvis en forbindelse der R-^
har en annen betydning enn hydrogen.
Reduksjonen av oksydet og fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomfbres ifolge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter.
(C) De forbindelser med den-generelle formel I
der R har,en annen betydning enn en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formelen IV, kan ifolge oppfinnelsen også fremstilles ved at- en tioloester med den generelle formel
der R^, Rp og R har den ovenfor angitte "betydning (når gruppen R inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, er denne beskyttet; når gruppen R inneholder en hydroksy- eller karboksysubstituent, er denne enten fri eller beskyttet; og når .gruppen R inneholder en formyl- eller acylalkylsubstituent, er denne beskyttet i form av et acetal med formelen II eller III), omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel
der R-^, R^ og n har den ovenfor angitte betydning; dette cefalosporinderivat oppviser den samme stereoisomeri som er angitt ovenfor for forbindelsene med formel XI. Når n angir 1, reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd, og i forekommende tilfelle fjernes beskyttelsesgruppene.
På samme måte som ved den ovenfor angitte fremgangsmåte (A) gjelder at tioloestrere i syn-form eller anti-form eller blandinger derav forer til forbindelser med formel I i syn-form eller anti-form eller blandinger derav.
Når gruppen R inneholder en gruppe som kan forstyrre reaksjonen, beskyttes denne gruppe på forhånd. Videre beskyttes oksimet når R^ angir et hydrogenatom.
På samme måte som ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter foretrekker man å anvende en forbindelse med formel XV der n angir 0, når gruppen R inneholder en_hy_drok-sy-, sulfo-, sulfinyl- eller sulfonylsubstituent.
Innforingen og fjerningen av beskyttelsesgrupper gjennomfbres på samme måte som angitt ovenfor.
.Reaksjonen mellom tioloesteren med formel XIV
og 7-aminocefalosporin med formel XV gjennomfbres vanligvis i nærvær av en syreakseptor, slik som en organisk base, spesielt i nærvær av en pyridin eller en tertiær organisk base' med formelen XIII, fremfor alt trietylamin, N,N-diiso-propyl-N-etylamin, dietylfenylamin eller N-metylmorfolin.
Reaksjonen gjennomfbres hensiktsmessig i et organisk opplbsningsmiddel slik som et amin, f.eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, et klorert opplbsningsmiddel slik som f.eks. kloroform eller metylenklorid, et keton som f. eks. aceton, eller et nitril slik som acetonitril, eller
i en blanding av disse opplbsningsmidler. Det er også
mulig å arbeide i nærvær av et alkalimetallbikarbonat i. et hvilket som helst av de ovenfor angitte opplbsningsmidler, eventuelt i nærvær av vann.
Reaksjonen gjennomfbres ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur. Reaksjonen gjennomfbres eventuelt under nitrogenatmosfære.
Reduksjonen av S-oksydet gjennomfbres under de ovenfor angitte betingelser.
(D) De forbindelser med den generelle formel I der R^ og R' har de ovenfor angitte betydninger og R har
den ovenfor angitte betydning, bortsett fra en triazinyl-eller en triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel IV, kan ifolge oppfinnelsen også fremstilles ved at
et tiokarbamid med den generelle formel
der R2har den samme betydning som angitt under (B) ovenfor, bortsett fra en kloracetyl- eller en trikloracetylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle for-
mel
der R^, R, R-j_ og n har den ovenfor angitte betydning, og Hal angir et kloratom eller et bromatom. Hvis nbdvendig, reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i vannholdig, organisk eller vannholdig organisk medium, f.eks. i ett eller flere av slike opplbsningsmidler som alkoholer som metanol og etanol, ketoner som aceton, klorerte opplbsningsmidler som kloroform eller etylenklorid, nitriler som acetonitril, amider som dimetylformamid, eller dimetylacetamid, etre som tetrahydrofuran eller dioksan, estre som etylacetat og syrer som eddiksyre eller maursyre. Reaksjonen gjennomfbres i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, sure alkalimetallkarbonater, salter av karboksylsyrer og alkali-metaller slik som natriumformiat eller natriumacetat eller tertiære aminer slik som trietylamin, trimetylamin eller pyridin. Reaksjonstemperaturen er mellom -30 og +60°C.
Når man arbeider i nærvær av en base, kan man avhengig av dennes art og den tilsatte mengde eventuelt isolere et mellomprodukt med den generelle formel
der R^, R, og n har den ovenfor angitte betydning. Det-
te mellomproduktet kan deretter ringsluttes i surt medium.
Når man onsker å oppnå en forbindelse med formel
I der gruppen R inneholder en formylalkyl- eller acylalkylsubstituent, kan denne beskyttes i et acetal i form av en gruppe med formel II eller III.
Reduksjonen av sulfoksydet og fjerningen av beskyttelsesgrupper gjennomføres under de ovenfor angitte betingelser.
(E) De forbindelser med den generelle formel I
der R^ og R' har den ovenfor angitte betydning og R betyr
en 5,6-diokso-l,2,4,6-tetrahydro-l,2,4-tiazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stlling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stlling, hvorved substituenten utgjbres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en karbamoyloksy- eller acyloksygruppe (hvis acyldel eventuelt er substituert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), hvilke forbindelser er funksjonelle derivater av tilsvarende forbindelser med I der R<®>og R' har den ovenfor angitte betydning
og R angir en gruppe med formelen - f R J -alk'-0H, hvilken gruppe er 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-lT, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-hydroksyalkyl-l,3,4-triazol-5-yl eller 2-alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-l,3,4-triazol-5-yl, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den gene-
relle formel
der bP, R^, ^fT)-alk'-OH og__n har, de ovenfor angitte betydninger, og der symbolet R21 har den samme betydning som R^ med unntak av at den ikke betegner hydrogen. Forbindelsene med formel I' underkastes herved en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester eller et karbamat ved å gå ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Hvis nodvendig, reduseres deretter et oppnådd sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes.
Forestring gjennomfbres ved en temperatur mellom
-50°C og reaksjonsblandingens t.ilbakelbpstemperatur. Man kan spesielt kondensere anhydridet av syren (eller et hvilket som helst annet reaktivt derivat, f.eks. et halogenid)
i et inert organisk opplbsningsmiddel slik som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, et klorert opplbsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller en blanding av denslags opplbsningsmidler, i nærvær av en nitrogenholdig base slik som pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller et trialkylamin, f.eks. trietylamin, eller i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. I forekommende tilfeller reduseres deretter et oppnådd S-oksyd og beskyttelsesgruppene fjernes ifolge de ovenfor angitte metoder.
Et karbamat kan fremstilles ifolge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet.
Man anvender spesielt klorsulfonylisocyanat eller triklor-acetylisocyanat og gjennomfbrer reaksjonen i et inert organisk opplbsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller acetonitril, ved en temperatur mellom -80 og +20°C. Deretter fjerner man beskyttelsesgruppene.
Forbindelser med den generelle formel I' kan fremstilles ifolge en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne metoder.
(F) De forbindelser med den generelle formel I der R og R' har den ovenfor angitte betydning og R angir
en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stlling, hvorved substituenten utgjbres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, eller der R angir en 1,3,4-triadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylamino-eller acylaminoalkylgruppe, en 1,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe eller en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, som igjen er substituert med en acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, hvilke forbindelser alle er funksjonelle derivater av tilsvarende aminer, kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der R?, R-^, R2' og n har den ovenfor angitte betydning og der - /r\ -NHq angir en 5,6-diokso-l, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-
triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer, eller angir en l,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en amino- eller aminoalkylgruppe, en 1,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe substituert med en aminoalkylgruppe eller en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stlling med en aminoalkylgruppe hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer. 'Forbindelser med formel I" underkastes en hvilken som helst kjent reaksjon for fremstilling av et amid, et sulfamid, et karbamat eller et karbamid uten at.resten av molekylet påvirkes. I forekommende tilfelle reduseres deretter et fremstilt sulfoksyd og beskyttelsesgruppene fjernes.
De forbindelser som inneholder en sulfo-, sulfonyl- eller sulfamoylgruppe fremstilles fortrinnsvis ved å gå ut fra en forbindelse med formel I" der n angir 0.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse der gruppen R inneholder en amino- eller hydroksysubstituent, er det nbdvendig å beskytte disse substituenter i det anvendte reagens. Når R<®>angir et hydrogenatom, er det nbdvendig å beskytte oksimet.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (eventuelt substituert), alkyloksykarbonylamino- eller dialkylureidosubstituent, gjennomfbres reaksjonen hensiktsmessig ved hjelp av tilsvarende klorsulfonylderivater, syreklorider, klorformiater henholdsvis dialkylkarbamoylklorider under de betingelser som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom klorider av syrer med formel VII og 7-aminocefalosporiner med formel VIII.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en sulfoamino-, alkylsulfonylamino- eller acylaminosubstituent (eventuelt substituert), kan man gjennomfbre reaksjonen ved hjelp av anhydridet av den-tilsvarende syre under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av forbindelsen med formel VII i form av anhydrid.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en acylaminogruppe (eventuelt substituert), er det også mulig å gjennomfbre reaksjonen med tilsvarende syre under de betingelser som er angitt ovenfor for anvendelse av syren med formel VII.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en ureido- eller alkyl-ureidosubstituent, omsetter man et alkalimetallisocyanat henholdsvis et alkalimetallalkylisocyanat med den tilsvarende forbindelse med formel I" i et vannholdig organisk medium eller i et organisk medium, f.eks. i tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom -20 og +60°C.
Reduksjonen og fjerningen av beskyttelsesgruppene
gjennomfbres ved de ovenfor angitte betingelser.
(G) De forbindelser med den generelle formel I der R<®>og R' har de ovenfor angitte betydninger og R angir en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-gruppe substituert i 4-stilling, en 1,3,4-triazol-5-yl-gruppe substituert i 1-stilling eller en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, av en gruppe med formelen IV eller av en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer, eller der R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stlling med en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer, hvilke forbindelser er addisjonsderivater av forbindelsene med formel I der R<®>og R-^har de ovenfor angitte betydninger og R angir en hvilken som helst av de ovenfor angitte heterocykliske grupper substituert med en formylalkylgruppe (eller dennes hydratform), kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der R<®>, R-^ og R^har de ovenfor angitte betydninger og
- [_rJ -alk' CHO angir en 5,6-diokso-4-formylalkyl-l, 4,5,6-tetrahydro-l,2,4-trlazin-3-ylgruppe, en l-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyl-l-formylalkyl-1,3", 4-triazol-3-ylgruppe eller en l-formylalkyl-5-tetrazolylgruppe. Herved omsettes forbindelsen med formel I"' med cysteamin, en alkohol, hydroksylamin eller et alkyl-oksyamin ifolge kjente metoder for fremstilling av addisjonsderivater av karbonylgrupper. Hvis nbdvendig,. fjernes deretter beskyttelsesgruppene.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i et organisk opplbsningsmiddel ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
De organiske opplbsningsmidler velges som funk-sjon av forbindelsenes opplbselighet. Når man anvender en forbindelse med formel I"' der R-^og R^har andre betydninger enn hydrogen, anvender man hensiktsmessig slike opplbsningsmidler som tetrahydrofuran, acetonitril, alkoholer og ketoner. Når man anvender en forbindelse med formel I"<1>der R-^ og R^angir hydrogenatomer, gjennomfbres reaksjonen hensiktsmessig slike opplbsningsmidler som pyridin, di-, metylsulfoksyd og dimetylformamid.
Hvis man bnsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen R inneholder en substituent med formel IV, arbeider man i surt medium.
(H) De forbindelser med en generell formel I der R' angir en gruppe med formel V, der R" og R"' har den ovenfor angitte betydning, kan også fremstilles'ved forestring av en forbindelse med den generelle formel I der R' angir
et hydrogenatom og. der aminogruppen er beskyttet på forhånd. Forestrihgen gjennomfbres ifolge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Vanligvis går man ut fra et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med formel I ifolge ovenfor angitte definisjon, hvorved aminogruppen er beskyttet på forhånd og der hvis nbdvendig gruppen R og oksimgruppen også er beskyttet. Dette salt omsettes
i med en forbindelse med den generelle formel
der R" og R"' har den ovenfor angitte betydning og Z angir et halogenatom, i et inert opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Forbindelsene med formel XVIII kan fremstilles ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift rir. 2.350.230.
Forbindelsene med formel VII kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 850.662 eller ved tillempning av den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 877.884.
De forbindelser med formel VII der R^ angir en vinylgruppe kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 869.079.
De forbindelser med formel VII der R^ angir en cyanometylgruppe kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.812.625.
Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der R og n har den ovenfor"angitte betydning bortsett fra at R ikke kan betegne en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formelen IV der R-^' har den samme betydning som R^bortsett fra at den ikke kan betegne et hydrogenatom, og der R^angir en gruppe som er lett å. fjerne. Fremstillingen skjer ved at man fjerner gruppen R^eller ved at man samtidig eller i på hverandre folgende trinn fjerner gruppene R^ og R]_'>når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel VIII der R-^angir et hydrogenatom. Med en gruppe R^som er lett å fjerne mener man en benzhydrylgruppe, en tritylgruppe, en 2,2,2-triklor-etylgruppe, en nitrofenyltiogruppe, en acylgruppe med den' generelle formel der Rpj angir et hydrogenatom, en alkylgruppe (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller, med en fenyl- eller fenoksygruppe) eller en fenylgruppe, eller en gruppe med den generelle formel
der Rg angir en usubstituert forgrenet alkylgruppe, en rett eller forgrenet alkylgruppe (inneholdende én eller flere substituenter valgt blant halogenatomer, cyanogrupper,
trialkylsilylgrupper, fenylgrupper og fenylgrupper substituert med én eller flere alkyloksy-, nitro- eller fenylgrupper), en vinylgruppe, en allylgruppe eller en kinolyl-gruppe. Gruppen R^NH- kan dessuten erstattes med en metyl-' eniminogruppe hvori metylengruppen er substituert med en dialkylamino- eller arylgruppe, hvorved den sistnevnte gruppe eventuelt er substituert med én eller flere metok-
sy- eller nitrogrupper.
Som eksempler på anvendbare grupper R^■skal nev-
nes formyl, acetyl, kloracetyl, trikloracetyl, fenylacetyl, fenoksyacetyl, benzoyl, t-butoksykarbonyl, '2-klor-l,1-di-metyletoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, 2-cyano-l,1-dimetyletok-sykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, benzyloksykarbo-
nyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksy-karbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbo-
nyl, 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykajr,bonyl, vinyloksykarbo-
nyl, allyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, o-nitrofenyl-
tio og p-nitrofenyltio.
Som eksempler på metyleniminogrupper kan man
nevne dimetylaminometylenimino, 3,4-dimetoksybenzyliden-
imino og 4-nitrobenzylidenimino.
Beskyttelsesgruppen R^ fjernes på en hvilken som
helst kjent måte for frigjbring av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes.
Nedenfor angis spesifikke eksempler på metoder
for fjerning av beskyttelsesgruppen R^.
(a) Når R^angir trityl, benzhydryl, triklorace-
tyl, kloracetyl, p-butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl eller p-nitrobenzyloksykarbonyl, fjernes beskyttelsesgruppen ifolge de metoder som er beskrevet ovenfor for frigjbring av aminogruppen i forbindelsen med formel I. Man anvender hensiktsmessig p-toluensulfonsyre og arbeider i acetonitril ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
(b) Når R^angir formyl, 2-klor-l,1-dimetyletok-sykarbonyl, 2-cyano-l,1-dimetyletoksykarbonyl, 3>5-dimetok-
sybenzyloksykarbonyl, difenyImetoksykarbonyl, 2-(4-bifenyl-yl)isopropyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, o-nitrofenyltio eller p-nitrofenyltio, og når R^NH- angir dimetylaminometylenimino, 3,4-dimetoksybenzylidenimino eller 4-nitrobenzylidenimino, fjernes beskyttelsesgruppen ved hydrolyse i surt medium. (c) Når R^angir 2,2,2-trikloretyl eller 2,2,2-triklor-1,1-dimetyletoksykarbonyl, fjernes beskyttelsesgruppen ved behandling med sink i eddiksyre. ■ i (d) Når R^angir acetyl, benzoyl, fenylacetyl eller fenoksyacetyl, fjernes beskyttelsegruppen ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 758.800. (e) Når R^angir trimetylsilyletoksykarbonyl, fjernes denne gruppen ifolge den metoden som er beskrevet av H. Gerlach, i "Heiv. Chim. Acta" 60, 8, 3039 (1977). (f) Når R^angir p-nitrobenzyloksykarbonyl, fjernes denne gruppe ved hydrogenolyse i nærvær av palladium. Forbindelsene med formel XIX kan fremstilles ved. åt- et tiol med formel X, der gruppen R eventuelt er beskyttet, i eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav, om settes med et cefalosporinderivat(eller i forekommende tilfelle en blanding av isomerer derav) med den generelle formel
der R3' \°§n ^ar den ovenfor angitte betydning, hvorved, nær n angir 0, derivatet foreligger i form av 2-eller 3-bicyklookten, hvorved, når n angir 1, derivatet foreligger i form av 2-bicyklookten, og hvorved- substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser-E-
eller Z-stereoisomerl.
Reaksjonen gjennomfores vanligvis under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av et 3-tiovinylcefalosporin med formel I ved å gå ut fra et tiol med formel X og en forbindelse med formel XI.
Tiolene med formel X som kan anvendes i tautomere former kan fremstilles ved tillemping av en hvilken som helst av de nedenfor angitte metoder avhengig av be-tydningen av symbolet R.
Når R angir en 3-pyridylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av H.M. Wuest og E.H. Såkal i "J. Am. Chem. Soc", 73, 1210 (1951).
Når R angir en l-oksyd-3-pyridylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av B. Blank et al.,
"J. Med. Chem.", 17, 1065.(1974).
Når R angir en l-oksyd-4-pyridylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av R.A.Y. Jones et al. i "J. Chem. Soc", 2937 (1060).
Når R angir en 3-pyridazinylgruppe substituert med en alkyl- eller metoksygruppe, og eventuelt N-oksydert: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 787.635.
Når R angir en 3-pyridazinylgruppe substituert med en aminogruppe og eventuelt N-oksydert: ifolge den metoden som er beskrevet i belgisk patent nr. 579.291.
Når R angir en 3-pyridazinylgruppe, substituert med en acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert: ved tillempning av de metoder som er beskrevet av M. Kumagai og M. Bando i "Nippon Kagaku Zasshi", 84, 995 (1963) og T. Horie og T. Ueda i "Chem. Pharm. Bull.", 11, 114 (1963).
Når R angir en tetrazolo/4,5-b7-6-pyridazinylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 804.251..
Når R angir en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling eller en 2-alkoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-sijlling, hvorved substituenten er en gruppe R.<*>' valgt
blant folgende:
(a) En allylgruppe eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, hvilken eventuelt er subst,!tu^-ert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl-eller 2-tiazolidinylgruppe; (b) en 2,3-dihydroksypropylgruppe eller en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe,eventuelt beskyttet i form av et cyklisk acetal; i (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbon atomer, substituert med er<T>hydroksy-, karbamoyloksy-, dialkylamino-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, sulfamoylamino-, acylamino- (eventuet substituert), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med formelen II eller III; (e) en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe: ved omsetning av et alkyloksalat med et tiosemikarbazid med den generelle formel
der har den ovenfor angitte bétydning, i nærvær av et alkalimetallalkoholat, f.eks. natriumetylat, natriummetylat eller kalium-t-butylat, hvorved man tillemper den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. France" (1970) 1590.
Det er ikke absolutt nbdvendig å rense den oppnådde forbindelse eller å frigjbre de beskyttede grupper- for forbindelsen anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I.
Tiosemikarbazidet med formel Xa kan fremstilles ifolge en hvilken som helst av de metoder som er beskrevet av K.A. Jensen et al. i "Acta Chim. Scand.", 22, 1 (1968) eller ved tillempning av den metode som er beskrevet av Y. Kazarov og J.Y. Potovskii i "Doklady Acad. Nauk.SSSR", 134, 824 (1966). Når gruppen R^ inneholder en aminosubstituent,
må denne beskyttes under reaksjonen.
Beskyttelsen av aminogruppen og fjerning av beskyttelsesgruppen gjennomføres ifolge vanlige metoder som ikke påvirker resten av molekylet. Som beskyttelsegruppe anvendes spesielt gruppen t-butoksykarbonyl, som kan fjernes ved.sur hydrolyse.
Når R angir en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe, substituert i 1-stilling med en alkylgruppe, -med en allylgruppe, med en alkyloksyalkylgruppe, med en alkylgruppe inneholdende 1 - 4 karbonatomer substituert på samme måte som angitt under (a) ovenfor, .dog ikke med en 2-tiazolidinylsubsti-tuent, med en slik gruppe som er angitt under (e) ovenfor eller med en alkyloksyiminoalkylgruppe: ved tillempning av en av de metoder som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. France" 1590 (1970).
Når R angir en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en 2-tiazolidinylalkylgruppe eller med en hydroksyiminoalkylgruppe: ved omsetning av cysteamin henholdsvis hydroksylamin med en 1-dialkyloksyalkyl-i 5-merkapto-l,3,4-triazol som kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Japan", 75, 1149 (1955) ved å gå ut fra et 4-dialkyloksyalkyltiosemikarbazid.
Når R angir en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropyl- eller 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe (hvilke substituenter eventuelt er beskyttet i form av cyklisk acetal) eller med en gruppe, med formelen II eller III: ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Kanaoka, i "J. Pharm. Soc. Japan", , 75, 1149 (1955).
Når R angir en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en acylok-syalkylgruppe som eventuelt er substituert:. ved acylering av 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-3-merkapto-l,4,5,6-tetra hydro-1,2,4-triazin, 2-alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-5-merkapto-l,3,4-triazol henholdsvis l-hydroksyalkyl-5-merkapto-1,3,4-triazol, hvorved merkaptogruppen i disse forbindelser på forhånd er beskyttet, f.eks. ifolge den metode som er beskrevet av C.G. Kruse et al. i "Tet. Lett.", 1725 (1976). Man kan anvende en hvilken som helst kjent metode for acylering av en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes. Merkaptogruppen frigjøres deretter i surt medium.
Når R angir en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stlling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1- stlling, hvorved substituenten er aminoalkyl eller alkylaminoalkyl: ved frigjbring av aminogruppen i den tilsvarende forbindelse, beskyttet f.eks. med en t-butoksykarbonylgruppe.
Når R angir en 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe substituert i 4-stilling, en 2-alkyloksykarbonyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 2- stilling eller en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er en sulfoaminoalkylgruppe: ved å gå ut fra den tilsvarende forbindelse substituert med en t-butoksykarbonylaminoalkylgruppe i analo-
gi med den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237.
Når R angir en 1,4-dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455.
Når R angir en 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-ylgruppe eller en l-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-1,2,4-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antoine i "CR. Acad. Sei.", Ser C. 267, 25, 1728 (1968).
Når R angir en 1,2,3-triazol-5-ylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.215.942.
Når R angir en 1,3,4-triazol-5-ylgruppe': ifolge
den metode som er beskrevet av M. Kanaoka i "J. Pharm. Soc. Jap." 75, 1149 (1955).
Når R angir en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe, eventuelt substituert med en alkyl-, alkyloksy-, alkyltio-, al-kylsulf onyl- , amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe: ifolge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.
Når R angir en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.446.254.
Når R angir en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksyalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i .tysk Offenlegungsskrift nr. 1.953.861.
Når R angir en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en trifluormetylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.162.575.
Når R angir en 1,3,4-triadiazol-5-ylgruppe substituert med en karboksygruppe: ifolge den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 77 48666.
Når R angir en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe: ifolge den metode som
er beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 76 80857.
Når R angir en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en hydroksyalkyltiogruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet av G. Nannini i "Arz. Forsch.", 27 (2), 343 (1977).
Når R angir en l,2,4-tiadiazol-5-ylgruppe substituert med en alkyl- eller alkoksygruppe: ifolge den me-
tode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr.
2.806.226 eller ifolge den metode som er beskrevet i "Chem. Ber.", 90, 184 (1957).
Når R angir en slik 1,3,4-oksadiazol-5-ylgruppe
som definert under (8) (a) ovenfor: ved tillempning av den metode som. er beskrevet av E. Hoggarth i "J. Chem. Soc."
4811 (1952).
Når R angir en 2-oksazolylgruppe eller en 4-alkyl-2-oksazolylgruppe: ved tillempning av den metoden som er beskrevet av C. Bradshqr i "J. Org. Chem." 32, 2079
(1967).
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe, eventuelt substituert i 1-stilling med en alkyl-r, hydroksyalkyl- eller fenylgruppe: ifolge de metoder som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.821.
i Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en alkyloksyalkylgruppe: ved addisjon av natriumnitrid til en isotiocyanatoalkyloksyalkylforbind-else, hvorved man arbeider i organisk opplosningsmiddel slik som etanol, ved reaksjonsblandingens tilbakelopstem-, peratur. Isotiocyanatoalkyloksyalkylforbindelsen kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av E. Schmidt et al. i "Chem. Ber." 73, 286 (1940).
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylgruppe: ifolge den metode
i som er beskrevet i belgisk patent nr. 858.112.
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 856.498 og som er beskrevet av D.A. Berges et al. i "J. Het. Chem.", 15,.981
(1978).
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en aminoalkyl-, alkylaminoalkyl- eller dialkylaminoalkylgruppe: ved tillempning av den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.738.711.
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en sulfamoylalkyl-, sulfamoylaminoalkyl-eller sulfoaminoalkylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 856.636..
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert med en acylaminoalkylgruppe eller en 1,3,4-tiadiazol-5-ylgrup- . pe substituert med en hydroksygrupper ifolge den. metode som er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.117.123.
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en ureidoalkyl-, alkylureidoalkyl- eller di-alkylureidoalkylgruppe: ved å gå ut fra tilsvarende forbindelser substituert med en aminoalkylgruppe (hvis mer-kaptogruppe er beskyttet på forhånd), hvorved denne forbindelse behandles et et alkalimetallisotiocyanat, med et alkylisocyanat eller med et dialkylkarbamoylhalogenid, hvoretter merkaptogruppen frigjores. Man arbeider under de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i belgisk patent nr. 847.237.
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en karboksyalkylaminoalkylgruppe: ifo'lge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr.. 2.715.597. Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 2,3-dihydroksypropylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.064.2421
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe: ved addi-, sjon av natriumnitrid til et 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-5-yl-.isotiocyanat, hvoretter eventuelt hydroksygruppene fri-gjdres.
Når R angir en 5-tetrazolylgruppe substituert i 1-stilling med en gruppe med formelen II, definert slik som angitt under (9) (e) ovenfor eller med en gruppe med formel III eller med en slik gruppe som er angitt under (9) (c) ovenfor: ved omsetning av natriumnitrid med tilsvarende isotiocyanat i analogi med den fremgangsmåte som er beskrevet av R.E. Orth i "J. Pharm. Spe", 52 (9), 909
(1963). Hvis gruppen R inneholder en hydroksy- eller hyd-roksyiminoalkylsubstituent, beskyttes eventuelt alkoholen eller oksimet, f.eks. med en tetrahydropyranylgruppe.
Forbindelsene med formlene XI og XXI kan fremstilles ved at et aktivert derivat av en syre R-^'S0^H eller RyCOOH (se formlene Xlla og Xllb), hvilke derivater har en av de folgende formler:
der R^' og R^" har den ovenfor angitte betydning og Hal angir et halogenatom, omsettes med en forbindelse (eller med en blanding av isomerer derav) med den generelle formel der n og R^<1>har den ovenfor angitte betydning, hvorved, når n angir 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten eller 3-oksoetyliden-bicyklooktan, og hvorved, når n angir 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-oksoetyliden-bicyklooktan, og der R^' angir en gruppe med den generelle formel
der R^ har den ovenfor angitte betydning og R2' har den samme betydning som R2bortsett fra et hydrogenatom, eller der.R^' angir en gruppe R^ifolge ovenfor angitte definisjon. Et oppnådd sulfooksyd reduseres deretter og beskyttelsesgruppene for aminogruppen og syregruppen fjernes, eventuelt (hvis man onsker å oppnå en forbindelse med formel XI, der R-^og/eller R2angir hydrogen).-
Når R^' angir en gruppe med formel XXIV der R^
angir hydrogen,er det nodvendig å beskytte oksimet. Be- ...... skyttelsen og frigjbringen av oksimgruppen gjennomfbres
ifolge de ovenfor angitte metoder.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i nærvær av en tertiær base slik som en forbindelse med formelen XIII,,
f.eks. trietylamin eller N,N-dimetylanilin, i et klorert organisk opplbsningsmiddel slik som f.eks. metylenklorid,
i en ester som f.eks. etylacetat, i en eter slik som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, i et amid slik som f.eks. • dimetylacetamid eller dimetylformamid, i acetonitril eller N-metylpyrrolidon, eller direkte i et basisk opplbsningsmiddel slik som pyridin. Man kan også gjennomfbre reak-
sjonen i et vannholdig organisk medium i nærvær av et al-
kalisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkalimetallbikarbo-
nat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Reaksjonen gjennomfbres ved en temperatur mellom -78°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
Reaksjonen gjennomfbres eventuelt under en nitrogengassatmosfære.
Det er ikke absolutt nodvendig å rense mellomproduktet med formel XXIII for gjennomfbring av denne reaksjonen.
I forekommende tilfelle fjernes beskyttelsesgruppene for aminogruppen og syregruppen ifolge de metoder som
er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel XI kan også fremstilles
ved at en syre med formel VII hvis aminogruppe på forhånd
er beskyttet, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med
en forbindelse med formel XV der R-^, R-^og n har den ovenfor angitte betydning, hvorved, når n angir 0, forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklqokten, hvorved, når n angir 1, forbindelsen foreligger i form av 2-bicyklookten,
og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri. Omset-
ningen kan også gjennomfbres med en blanding av isomerer av
forbindelsene med formel XV. Et fremstilt oksyd reduseres deretter og eventuelt fjernes beskyttelsesgruppene.
Reaksjonen gjennomfbres under de betingelser som
er angitt ovenfor for omsetning av en syre med formel VII
med et 7-aminocefalosporin med formel VIII.
I forekommende tilfelle kan reduksjonen av oksyd-
et samt fjerningen av beskyttelsesgruppene gjennomfbres under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel I. i Forbindelsen med formel XV kan fremstilles ved at beskyttelsesgruppen R^fjernes fra en forbindelse med formel.XXI, eventuelt ved samtidig fjerning av gruppene R^
og R-^' når-man bnsker å oppnå en forbindelse med formel XV
der R-j_ angir hydrogen.
Man arbeider vanligvis under de reaksjonsbetingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av en forbindelse med formel VIII ved å gå ut fra en forbindelse med formel XIX.
De forbindelser med formel XXIII der n angir 0
kan fremstilles ved hydrolyse av et enamin (eller en bland-
ing av enaminisomerer) med den generelle formel:
der R-^' og R^' har den ovenfor angitte betydning, hvorved forbindelsen foreligger i form av 2- eller 3-bicyklookten og hvorved substitutenten på karbonatomet i 3-stilling i bicyklooktenet oppviser E- eller Z^stereoisomeri, og der symbolene Ry og Rg, som kan være like eller forskjellige, hvert angir en alkylgruppe (eventuelt substituert med en hydroksy-, alkyloksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe) eller en fenylgruppe, eller der symbolene Ry
og Rg sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant nitrogen-, oksygen- og svqvelatomer og eventuelt er substituert med en alkylgruppe.
Man hydrolyserer fortrinnsvis et enamin med formelen XXV der hver og et av symbolene Ry og Rg angir en metylgruppe....
Reaksjonen gjennomfores vanligvis i en organisk syre, f.eks. maursyre eller eddiksyre, eller en uorganisk syre slik som f.eks... saltsyre eller svovelsyre, eventuelt i nærvær av et opplbsningsmiddel, i vannholdig eller or- ■ ganisk medium, og ved en temperatur mellom -20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur. Når man arbeider i organisk medium, gjennomfbres hydrolysen ved tilsetning av vann til reaksjonsmediet hvoretter man eventuelt gjen-nomfører behandling med en uorganisk base. slik som f.eks.
et alkalimetallbikarbonat, eller en organisk base slik som f.eks. et tertiært amin eller pyridin.
Når man arbeider i nærvær av et opplbsningsmiddel, er det ikke nodvendig at opplbsningsmidlet er blandbart med den sure vannholdige fase. Kontakten kan oppnås ved. kraftig omrbring.
Som eksempler på anvendbare opplbsningsmidler skal nevnes klorerte opplbsningsmidler, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid og alkoholer.
Det er ikke absolutt nodvendig å rense mellomproduktene med formel XXV for å g jennomf bre denne reaksjonen..
De forbindelser med formel XXIII der n angir 1,
■kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelser med formel.. XXIII der n angir 0, hvorved man tillemper den metode som
er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.637.176.
De forbindelser med formel VIII, XI, XV, XVIII,
XIX og XXI der n betegner 1, kan på samme måte fremstilles ved oksydasjon av de forbindelser med formel VIII, XI, XV, XVII, XIX henholdsvis XXI der n betegner 0,.ved tillemp-
ning av den metode som beskrives i tysk Offenlegungsskrift
nr. 2.637.176.
De forbindelser med formel XXV der Ry og Rg har den ovenfor angitte betydning, foruten at'de ikke kan angi en alkylgruppe substituert med en hydroksy-, amino- eller alkylaminogruppe, kan fremstilles ved at en eventuelt in
. situ fremstilt forbindelse med den generelle formel
der Ry og Rg har den ovenfor angitte betydning, og der symbolene Rg og R"lqjsom kan være like eller forskjellige, angir en gruppe med den generelle formel der X2angir et oksygenatom og R-q angir en alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller der et av symbolene R^og R-^ q angir en gruppe med formelen XXVIIa, der X2angir et oksygenatom eller et svovelatom og R-j^ angir en alkylgruppe eller en fenylgruppe, og det andre symbol angir en aminogruppe med den generelle formel der R-^2 og R-i-z nar den samme betydning som Ry og Rg, eller der hvert og en av symbolene Rg og R-^q angir en gruppe med formel XXVIIb, omsettes med et cefalosporinderivat med den generelle formel
der R-^' og R^' har de ovenfor angitte betydninger og der forbindelsen foreligger i form av 3-metyl-2-bicyklookten eller 3-Hietyl-3-bicyklookten eller 3-metylen-bicyklooktan.
Når man anvender en forbindelse med formel XXVI
der gruppen XXVIIb skiller seg fra gruppen -NRyRg, foretrekker man å velge en slik forbindelse at aminet HNR^^ xj er mere flyktig enn aminet HNRyRg.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i et organisk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid eller heksa-metylfosfortriamid, eller i en blanding av opplbsningsmid-
ler (f.eks. en blanding av dimetylformamid og tetrahydro-
furan, en blanding av dimetylformamid og dimetylacetamid,
en blanding av dimetylformamid og eter eller en blanding av dimetylformamid og dioksan), og reaksjonstemperaturen er mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
Når symboldet R.' angir en gruppe med formelen
XXIV der R 0 angir et hydrogenatom, foretrekker man å be-
skytte oksimet på ovenfor angitte måte.
De forbindelser med formel XXV der R-^' og R^'
har den ovenfor angitte betydning og der Ry og Rg angir alkyl grupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkyl-, aminogrupper, kan fremstilles ved transenaminering ved å
gå ut fra en forbindelse med formel XXV der Ry og Rg angir alkylgrupper, fortrinnsvis metylgrupper.
Denne reaksjon gjennomfbres ved at et amin med
den generelle formel:
der Ry' og Rg' som kan være like eller forskjellige, angir alkylgrupper substituert med hydroksy-, amino- eller alkyl- _... aminogrupper, omsettes med en forbindelse med formel XXV hvorved man arbeider under de reaksjonsbetingelser som er beskrevet ovenfor for omsetning av en forbindelse med for-
mel XXVI med en forbindelse med formel XVIII.
Forbindelsene med formel XXVI kan fremstilles
ifolge de metoder som er beskrevet av H. Bredereck et al_.,
i "Chem. Ber.", 101, 41 (1968), "Chem. Ber.", 101, 3058
(1968) og "Chem. Ber.", 106, 3725 (1973).
De cefalosporinderivater med formel XXVIII der
R^' angir en gruppe med formel XXIV kan fremstilles ved å
gå ut fra forbindelser med den generelle formel:
1
der R^' har den ovenfor angitte betydning. En forbindelse med formel XXX omsettes herved med en syre med formel VII eller med et reaktivt derivat derav, under de betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbind-1 eiser med formel I.
De cefalosporinderivater med formlene XXVIII og XXX der R-^' angir en gruppe med formel V, kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syrer ifolge den metode som ovenfor er beskrevet for fremstilling av en forbindelse med formel I der R-^ angir en gruppe med formel V ved å gå ut fra en forbindelse med formel I der R^ angir et hydrogenatom.
Innfbringen av beskyttelsesgruppene R-^' og R^'
i forbindelsen med formel XXVIII samt irmfbring av beskyttelsesgruppen R-^' i forbindelsen med formel XXX kan gjennomfbres ifolge en av de nedenfor angitte kjente metoder ved å gå ut fra et 7-aminocefalosporin med den generelle
formel
der dobbeltbindirigen har en av de ovenfor angitte posi-sjoner.-
Når R^' angir en formylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av J.C. Sheehan et al. i "J. Amer. Chem. Soc", 80, 1156 (1958).
Når R^' angir en acetylgruppe, en kloracetylgruppe, en trikloracetylgruppe, en fenylacetylgruppe, en fenoksyacetylgruppe eller en benzylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.J. Flynn i "Cephalosporins . and Penicillins", Ac Press (1972).
Når R^' angir en t-butoksykarbonylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av L. Moroder og kolleger i "Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem.", 357, 1651 (1976).
Når R^1 angir en 2,2,2-triklor-l,1-dimetyletoksykarbonylgruppe: ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. Ugi et al. i "Angew. Chem. Int. Ed. Engl.", 17(5)361
(1978).
Når R^' betyr en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe, en 2-klor-l ,.1-dimetyletoksykarbonylgruppe, en 2-cyano-1,1-di.metyletoksykarbonylgruppe , en 2-trimetylsilyletoksy-karbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en 3,5-dimetoksybenzyloksykarbo-nylgruppe, en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe eller en vinyloksykarbonylgruppe: ved omsetning med et klorformiat i vannholdig organisk medium og i nærvær av et alkalimetallbikarbonat, eller ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 788.885-
Når R^' angir en difenylmetoksykarbonylgruppe:
ved omsetning med det tilsvarende azidoformiat i vannhol-
dig organisk medium og i nærvær av et alkalimetallbikarbp-nat.
Når R^' angir en 2-(4-bifenylyl)isopropyloksykar-bonylgruppe: ifolge en metode som er analog med den som er beskrevet i "Heiv. Chim. Acta", 51, 924 (1968).
Når R^' angir en 8-kinolyloksykarbonylgruppe
eller en allyloksykarbonylgruppe: ved omsetning med det tilsvarende karbonat i basisk vannholdig organisk medium.
Når R^' angir en o-nitrofenyltiogruppe eller en p-nitrofenyltiogruppe: ifdlge en metode analog med den som er beskrevet av L. Zervas et al. i "J. Amer.. Chem. Soc", 85,
3660(1963).
Når R^'NH- angir en dimetylaminometylenimino-
gruppe: ifolge en metode analog med den som er beskrevet av J.F. Fitt i "J. Org. Chem.", 42(15), 2639 (1977).
Når R^'NH- angir en 4-nitrobenzylideniminogruppe eller en 3,4-dimetoksybenzylideniminogruppe: ifolge den me-
tode som er beskrevet av R.H. Sirestone i."Tetrahedron Lett.", 33, 2915 (1977).
Når R-^' angir en metoksymetylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av S. Seki et al. i "Tetrahedron Lett.", 33, 2915 (1977).
Når R-^' angir en t-butylgruppe: ifolge den metode
som er beskrevet av R.J. Stedman i "J. Med. Chem.", 9, 444
(1966).
Når R-^' angir en benzhydrylgruppe: ifolge den
metode som er beskrevet i nederlansk soknad nr. 73 03263.
Når R-^' angir en p-nitrobenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe: ifolge den metode som er beskrevet av R.R. Chauvette et al. i "J. Org. Chem.", 38(17), 2994 (1973).
Forbindelsene med formel XI kan også fremstilles
ved å gå ut fra en forbindelse med den.generelle formel
der R^, R-^, R^og n har de ovenfor angitte betydninger og Hal har samme' betydning som i formel XVII. Fremstillingen skjer herved i analogi med fremstilling av forbindelser med formel I som ovenfor er beskrevet under fremstillings-alternativ (D).
Forbindelsene med formel XXXII kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med formel XV ved tillempning av de metoder som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XVII.
Tioloestrene med formel XIV kan fremstilles ved-at en syre (eller et reaktivt derivat av denne syre) med den generelle formel:
der R^ angir en alkylgruppe, en vinylgruppe, en cyanometylgruppe eller en beskyttelsesgruppe, og der R2' har samme betydning som R2, men ikke kan angi et hydrogenatom (eller kan betegne et hydrogenatom når det reaktive derivat er syrekloridet), omsettes med en tiol med formelen'X der R
har samme betydning som angitt ovenfor for formel XIV, eller med et alkalimetallsalt eller et jordalkalimetallsalt derav. Den aminobeskyttende gruppe R2' fjernes deretter når man
bnsker å oppnå en forbindelse der R^angir et hydrogenatom, og dessuten fjernes eventuelle andre beskyttelsesgrupper.
Når man bnsker å oppnå en forbindelse med formel XIV der R® angir et hydrogenatom, kan oksimet beskyttes ifolge en hvilken som helst kjent metode som ikke påvirker resten av molekylet. Man anvender spesielt en tritylgruppe som beskyttelsesgruppe.
Når man bnsker å oppnå en forbindelse med formel XIV der gruppen R inneholder en karboksy- eller sulfosub-stituent, foretrekker man å omsette et reaktivt derivat
av syren med formel Vila med tilsvarende tiol.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XIV der gruppen R inneholder en hydroksysubstituent, foretrekker man på forhånd å beskytte denne gruppe, f.eks. med en tritylgruppe.
Det er hensiktsmessig å fjerne beskyttelsesgruppene forst etter at tioloesteren med formel XIV er omsatt med forbindelsen med formel XV eller forbindelsen med formel VIII. (a) Når man anvender forbindelsen med.formel Vila i form av en fri syre, gjennomfbres kondensasjonen i et organisk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform eller etylacetat, i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som et karbodiimid (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), N,N'-karbo-nyldiimidazol eller 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-. kinolin, og ved en temperatur mellom -20 og +40°C. Der-. etter fjerner man eventuelt beskyttelsesgruppene. (b) Når man anvender et reaktivt derivat av syren med formel Vila, er det mulig å anvende anhydridet, et blandet anhydrid, et syrehalogenid eller en reaktiv ester med den generelle formel der R og R2' har den ovenfor angitte betydning og Z angir en succinimidogruppe, en 1-benzotriazolylgruppe, en 4-nitro fenylgruppe, en. 2, 4-dini tro fenylgruppe, en pentaklor-fenylgruppe eller en ftalimidogruppe. (c) Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XIV der R2angir et hydrogenatom, er det også mulig å anvende et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet, og å omsette hydrokloridet av kloridet av syren med formel VII med tiolen med formel X eller et salt derav.
Når man anvender anhydridet, et blandet anhydrid eller et syrehalogenid (som kan fremstilles in situ), gjen-i nomfores kondensasjonen i et inert organisk opplbsningsmiddel slik som en eter som tetrahydrofuran eller dioksan, et .• klorert opplbsningsmiddel slik som kloroform eller metylenklorid, et amid slik som dimetylformamid eller dimetylacetamid eller et keton slik som aceton, eller en hvilken som ; helst blanding av disse opplbsningsmidler, og i nærvær av en syreakseptor slik som et epoksyd, f.eks. propylenoksyd, eller en nitrogenholdig organisk base slik som f.eks. pyridin, N-metylm'orfolin eller et trialkylamin slik som trietylamin. Kondensasjonen kan også gjennomfbres i et vannholdig i organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som natriumbikarbonat. Reaksjonen gjennomfbres ved en temperatur mellom -40 og +40°C. Etter gjennomfbrt reaksjon fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene.
Når man anvender en reaktiv ester med formel IXa, gjennomfbres reaksjonen vanligvis i nærvær av et trialkylamin slik som trietylamin i et organisk opplbsningsmiddel slik som dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og.60°C. Deretter fjernes eventuelt beskyttelsesgruppen eller beskyttelsesgruppene.
De forskjellige.beskyttede grupper kan frigjbres
f.eks. under de nedenfor angitte betingelser.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XIV der R^angir hydrogen, fjernes den aminotiazol-beskyttende gruppen t-butoksykarbonyl ved behandling i vannfritt surt medium. I dette tilfelle oppnår man produktet enten i form av salt eller i form av solvat med den anvendte syre. Man. anvender fortrinnsvis trifluoréddik-
syre ved en temperatur mellom 0 og 20°C. Når en benzylgruppe anvendes som beskyttelsesgruppe for aminotiazolen,
kan denne beskyttelsesgruppe fjernes ved katalytisk hydrering.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel XIV der gruppen R inneholder en hydroksysubstituent og/eller der symboldet R<®>angir et hydrogenatom, fjerner man tritylgruppen eller tritylgruppene ved azidolyse med vannfri trifluoreddiksyre. Fjerningen gjennomfbres for, samtidig eller etter fjerningen av beskyttelsesgruppen for aminotiazolen.
De tioloestre med formel XIV der gruppen R inneholder en karbamoyloksyalkyl- eller acyloksyalkylsubstitu-.
ent (hvis acyldel eventuelt er substituert med en beskyt-.
tet aminogruppe, med en beskyttet alkylaminogruppe eller med en dialkylaminogruppe), kan også fremstilles ved å gå ut fra de tilsvarende tioloestre med formel XIV der gruppen R inneholder en hydroksyalkylsubstituent, og der symbolene
R2og R® har andre betydninger enn hydrogenatomer. Fremstillingen skjer i henhold til en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et karbamat eller en ester ved å gå ut fra en alkohol uten at resten av molekylet påvirkes.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis ifolge noen av
de metoder , som er beskrevet ovenfor for fremstilling av for-, bindelser med formel I inneholdende denslags substituenter
ved å gå ut fra forbindelser med formel I'....
De forbindelser med formel XVII der R har en.. annen betydning enn et hydrogenatom kan fremstilles ved at et syrehalogenid med den generelle formel:
der Hal har den ovenfor angitte betydning og der R'^ har den samme betydning som R<®>, men ikke kan betegne et hydrogenatom., og der Hal' angir et kloratom eller et bromatom, omsettes med et 7-aminocefalosporin med formel VIII. Når n angir 1, reduseres deretter det oppnådde sulfoksyd og de forskjellige beskyttelsesgrupper fjernes.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i vannholdig organisk medium, f.eks. i en blanding av vann og eter slik som tetrahydrofuran, eller dioksan, en blanding av vann og keton slik som aceton eller en blanding av vann og klorert opplbsningsmiddel slik som kloroform eller metylenklorid, i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel slik som et alkalimetallbikarbonat som f.eks. natriumbikarbonat, og ved en temperatur mellom -40 og +40°C.
Det er også mulig å gjennomfbre reaksjonen i analogi med den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418.
Når gruppen R i 7-aminocefalosporinet med formel VIII inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, be-i skyttes denne substituent, og når gruppen R. inneholder en hydroksy-, karboksy-, formyl- eller acylalkylsubstituent, kan denne substituent være fri eller beskyttet.
Innfbringen og fjerningen av -beskyttelsesgruppene gjennomfbres under de ovenfor angitte betingelser. Forbindelsene med formel XXXIII kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse med den generelle formel der R'^ og Hal' har de ovenfor angitte betydninger, hvorved man kan anvende en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av halogenerte derivater uten at resten av molekylet påvirkes.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse med formel.XXXIII der Hal angir et bromatom, gjennomføres halogeneringen med brom- i nærvær av en sur katalysator slik som bromhydrogensyre, saltsyre, en sulfonsyre slik som metansulfonsyre, vannfri p-toluensulfonsyre eller benzen-sulfonsyre, eller i nærvær av ultrafiolett lys.
Når man bnsker å fremstille en forbindelse méd formel XXXIII der Hal angir et kloratom, gjennomfbres halogeneringen med klor i nærvær av en slik katalysator som er angitt ovenfor eller med sulfurylklorid.
Halogeneringen gjennomfbres i et organisk opplbsningsmiddel slik som et klorert opplbsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan eller trikloretan, en eter slik som f.eks. etyleter eller dioksan eller en blanding av disse opplbsningsmidler, og ved en temperatur mellom -40°C og reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
Forbindelsene med formel XXXIV kan fremstilles ved at et halogeneringsmiddel omsettes med en syre (eller et salt eller en silylester derav) med den generelle formel: der R'^ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en forbindelse med den generelle formel
der X^, og Z^, som kan være like eller forskjellige, angir alkylgrupper eller fenylgrupper, eller der. to av disse symboler sammen med de atomer til hvilke de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk'gruppe, som eventu-. elt. inneholder ytterligere et heteroatom valgt blant oksygenatomer, nitrogenatomerQg svovelatomer, eller der X^og Y^ angir alkylgrupper og Z-, angir et hydrogenatom eller en dialkylaminogruppe.
Halogeneringsmidlet kan utgjbres av fosforpenta-klorid, fosforoksyklorid, oktalylklorid eller fosgen, når man bnsker å oppnå syreklorid, eller halogeneringsmidlet kan utgjbres av fosforpentabromid, fosforoksybromid eller tionyl-bromid, når man bnsker å oppnå syrebromidet.
Blant forbindelsene med formel XUIa anvender man fortrinnsvis dimetylacetamid, dietylacetamid, dimetylpro-pionamid, dietylpropionamid, dimetylformamid, N-acetylmor-folin, N-acetylpiperidin. N-acetyl-N-metylanilin, N-metylpyrrolidon eller tetrametylkarbamid.
Når man anvender et salt av syren med formel XXXV, anvender man fortrinnsvis et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin, f.eks. trietylamin.
Når man anvender en silylester av syren med formel XXXV, anvender man hensiktsmessig en trimetylsilylester eller en t-butyldimetylsilylester. Denne ester kan eventuelt fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av A. Wissner et al. i "J. Org. Chem.", 43 (20), 3972 (1978), eller den kan fremstilles in situ.
Halogeneringen av syren med formel XXXV gjennomfbres vanligvis i et organisk opplbsningsmiddel slik som et klorert opplbsningsmiddel, f.eks. metylenklorid eller kloroform, en ester slik som etylacetat, et aromatisk hyd-rokarbon slik som toluen eller xylen, eller-en eter slik som etyleter, isopropyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom -70 og +30°C.
Syrer med formelen XXXV i syn-form gir syrehalogenider med formelen XXXIV i syn-form, og syrer med formelen XXXV i anti-form gir syrehalogenider med formelen XXXIV i anti-form. " 7"
Syrene med formel XXXV kan fremstilles ved sur hydrolyse eller ved forsåpning av en ester med den generelle formel:
der R'^ har den ovenfor angitte "betydning og Alk angir en alkylgruppe.
Reaksjonen gjennomfbres vanligvis i nærvær av natriumhydroksyd i etanol og ved reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur.
Estrene med formel XXXVI kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av R. Bucourt et al.. i "Tetrahedron", 34, 2233 (1978).
De forbindelser med formel XVII der R^.angir et hydrogenatom, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel
der R, R-^, Hal og n har den ovenfor angitte betydning, ifbl-, ge en metode anlog den som er beskrevet i fransk patent nr.. 2.399.418. Et fremstilt sulfoksyd reduseres deretter og
eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes.
Når gruppen R i forbindelsen med formel XXXVII inneholder en amino-, alkylamino- eller formylsubstituent, beskyttes denne substituent, og når gruppen R inneholder en hydroksy-, karboksy- eller acylalkylsubstituent, kan denne være fri eller beskyttet.
Reduksjonen av et sulfoksyd og fjerning av beskyttelsesgrupper gjennomføres under de- ovenfor angitte betingelser.
Forbindelsene med formel XXXVII kan fremstilles
ved at et 7-aminocefalosporin med formel VIII omsettes med en eventuelt in situ fremstilt forbindelse med den generelle formel
der Hal har den ovenfor angitte betydning, hvorved man gjennomfører reaksjonen under de betingelser som er angitt ovenfor for omsetning av en forbindelse med formel XXXIII med en forbindelse med formel VIII, eller i analogi med den fremgangsmåte som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418.
Forbindelsene med formel XXXVIII som kan fremstilles in situ, fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i fransk patent nr. 2.399.418.
Isomerene av forbindelsene med formlene I, VIII,
XI, XIV, XV, XVII, XIX, XXI, XXIII, XXV, XXVIII, XXXII og
XXXVII kan separeres fra hverandre ved kromatografi eller krystallisasjon.
De nye forbindelser med formel I kan omdannes til addisjonssalter med syrer. Ifolge de ovenfor beskrevne fremstillingsmetoder kan forbindelsene med formel I oppnås i form av trifluoracetat, i form av solvat med maursyre eller vann, eller i form av paratoluensulfonat. Når forbindelsene med formel I der R har den ovenfor angitte betyd- • ning oppnås i form av denslags salter, kan forbindelsene frigjores og omdannes til andre syreaddisjonssalter ifolge vanlige metoder.
Forbindelsene med formel I kan også omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med nitrogenholdige
baser ifolge kjente metoder. Disse salter kan fremstilles ved at en forbindelse med formel I omsettes med en metal-
lisk base slik som f.eks. en alkalimetall- .eller jordalka-limetallbase, med ammoniakk eller med et amin i et egnet opplbsningsmiddel slik som en alkohol, en eter eller vann,
eller ved at man gjennomfbrer en utbyttingsreaksjon med et salt av en organisk syre. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrering av oppløsningen og separeres ved filtrering, dekantering eller lyofilisering.
Som eksempel på farmasbytisk godtagbare salter
skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer slik som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfat-
er, addisjonssalter med organiske syrer slik som succinater, fumarater, maleater, p-toluensulfonater, salter med alkali-metaller slik som natrium, kalium og litium, salter med jordalkalimetaller slik som magnesium og kalsium, ammonium-salter, salter med nitrogenholdige baser slik som etanol-
amin, dietanolamin, trimetylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, diisopropylamin, N,N-dimetyletanolamin, ben-
zylamin, dicykloheksylamin, N-benzyl-p-fenetylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin,
kinin- cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin.
De nye forbindelser med formel I kan eventuelt
renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering eller kromatografering.
De nye cefalosporinderivatene med formel I samt farmasbytisk godtagbare salter derav oppviser meget inter-essante antibakterielle egenskaper. De oppviser en bemerk-elsesverdig aktivitet såvel in vitro som in vivo både mot gram-positive og gram-negative bakterier.
In vitro er forbindelsene med formel I virksomme
i en konsentrasjon mellom 0,5 og 15^um/cm^ mot stafylokokkstammer som er fblsomme overfor penicillin G (Staphylococcus- aureus Smith), i en konsentrasjon mellom 1 og 30^ug
pr. cm<v>mot stafylokokkstammer som er resistente mot peni- . cillin G (Staphylococcus aureus MB 9), i en konsentrasjon mellom 0,001 og 1 ^ug/cm^ mot Escherichia coli, stamme Monod, og I en konsentrasjon mellom 0,06 og 30 yug/cm^ mot Klebsiella penumoniae. Visse av forbindelsene med formel
I er dessuten virksomme i en konsentrasjon mellom 0,01 og
30 ^ug/cm - z mot Proteus morganii og i en konsentrasjon mel-
lom 0,1 og 30^/ug/cm^ mot Enterobacter aerogenes.
In vivo har forbindelsene med formel I vist seg
å være virksomme mot eksperimentelt fremkalte bakteriein-feksjoner hos mus...Forbindelsene har herved vist seg å
være virksomme mot Staphylococcus aureus Smith (folsom overfor, penicillin G) i en dose mellom 0,2 og 15 mg/kg pr.
dogn ved subkutan inngivelse, og mot Escherichia coli,
stamme Monod, i en dose mellom 0,001 og 10 mg/kg pr. dogn ved subkutan inngivelse.
Ved subkutan inngivelse til mus oppviser forbindelsene med formel I en giftighetsverdi, DL^q»på mellom
1,5 g/kg og mer enn 2,5 g/kg.
Av helt spesiell interesse er forbindelser med formel Ia der symbolet R har en av de folgende betydninger: (1) metyl, L-2-amino-2-karboksyetyl eller fenyl; (2) 2-pyridyl, eventuelt N-oksydert;
(3) 2-pyrimidinyl eller 3-pyridazinyl substituert i 6-
stilling med en metyl- eller acetamidogruppe og even-■ tuelt N-oksydert; (4) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl .substituert i 4-stlling med en av de folgende grupper:
(a) , en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer eller
en alkylgruppe inneholdende ett eller to karbonatomer substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoyl-, dialkylkarbamoyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgruppe, (b) en allylgruppe eller en 2,3-dihydroksypropylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer sub- -. stituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (usubstituert eller substituert med en aminogruppe), amino-, al-
kylsulfonylamino-, acylamino- (usubstituert eller substi-
tuert med en aminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-eller alkylureidogruppe;
(d) en gruppe med formel II der Alk angir en alkylengruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, der X<a>og Ya angir oksygenatomer, der R a angir alkylgrupper og RK 6 angir et hydrogenatom; (e) en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer sub- • stituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (4') 1,3,4-triazol-5-yl eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert^i 1-stilling med en gruppe med formel II ifolge det ovenfor angitte eller med en formylalkyl- eller 2,3-dihydroksypropylgruppe; (5) 1,4-dialkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl eller 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl; (6) l-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl; (7) (a) 1,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, amino-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgruppe; (b) 1,2,4-tiadiazol-5-yl substituert med en alkylgruppe;
(8) (a) 1,3,4-oksadiazolyl-5-yl substituert med en alkyl-
eller fenylgruppe; (b) 4-alkyl-2-oksazolyl;
(9) 5-tetrazolyl substituert i 1-stilling med en av de
folgende grupper:
(a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en formylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer. substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- eller acylaminogruppe; (c) en gruppe med formel II som angitt ovenfor;
der symbolet R° angir et hydrogenatom, en metylgruppe, en h vinylgruppe eller en cyanometylgruppe; og der symbolet R' angir et hydrogenatom; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acylgruppene og acyldeler inneholder
1 eller 2 karbonatomer hvis ikke annet er angitt.
Av de ovenfor angitte forbindelser er de forbindelser med formel Ia spesielt virksomme der R^ angir metyl, vinyl eller cyanometyl; R' angir hydrogen; og R angir en av de folgende grupper: (1) 2-pyridyl, eventuelt N-oksydert; (2) N-oksydert 6-metyl-3-pyridazinyl; (3) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling med en av de folgende grupper: (a) en alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer substituert med en alkyloksy-, alkyltio-, fenyl- eller formylgruppe; (b) en allylgruppe eller en 2,3-d.ihydroksypropylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (enten usubstituert eller substituert med en aminogruppe), alkyl-sulf onylamino- , acylamino- (enten usubstituert eller substituert med en aminogruppe), alkyloksykarbonylamino- eller alkylureidogruppe; (d) en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe; (4) 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling med en dimetoksyalkylgruppe; (5) 1,4-dialkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; (6) l-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl; (7) 1,3,4-tiadiazol-5-yl substituert med en alkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgruppe, eller 1,2,4-tiadiazol-5-yl substituert med en alkylgruppe; (8) 1,3,4-oksodiazol-5-yl substituert med en fenylgruppe, eller 4-alkyl-2-oksazolyl; (9) 5-tetrazolyl substituert i 1-stilling med en av de
folgende grupper:
(a) en alkylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer sub-, stutiert med en hydroksy-, dialkylamino- eller acylaminp-gruppe; (c) en dimetoksyalkylgruppe;
hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acyl-grupper og acyldeler inneholder 1 eller 2 karbonatomer hvis
ikke annet er angitt.
Spesielt foretrekkes de forbindelser med formel
Ia der R^ angir metyl; R' angir hydrogen; og R har en av.
de folgende betydninger:
(1) N-oksydert 2-pyridyl; (2) . 6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl; (3) 5,6-diokso-l,4,5^6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-s.tilling med en av de folgende grupper: (a) en alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer substituert med en alkyloksy-, alkyltio- eller formylgruppe; (b) en allylgruppe eller en 2,3-dihydroksypropylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy-(hvis acyldel er usubstituert eller substituert med en aminogruppe), acylamino- (hvis acyldel er usubstituert eller substituert med en aminogruppe), alkylsulfonylamino-eller alkylureidogruppe; (4) l-alkyl-3-alkyloksykarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl;
(5) 1,3,4-tiadiazol-5-yl substituert med en dialkylamino-
alkyl- eller acylaminoalkylgruppe;
(6) 5-tetrazolyl substituert i 1-stilling med en av de
folgende grupper:
(a) en alkylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer substituert med.en hydroksy- eller acylaminogruppe;
hvorved de■ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acyl-grupper og acyldeler inneholder 1 eller 2 karbonatomer hvis ikke annet er angitt.
Folgende forbindelser er av særskilt interesse: 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/4-(2,3-dihydroksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form. E;
7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)2-metoksyiminoacetamido7-2-karbo-
ksy-3- (-(2-/5,6-diokso-4- (2-f ormyloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3_-yl7-tiovinyl) )-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form E;. 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/5,6-diokso-4-(formylmetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form E;. 3-((2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form E; 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tetrazin-3-<y>l7~tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.Q7-2-okten, syn-isomer, form E..'•■>'•"..
Oppfinnelsen skal illustreres ved folgende, ikke-begrensende eksempler.
I eksemplene anvendes nomenklaturen ifolge
Chemical Abstracts. Alle de angitte cefalosporinderivat-
er oppviser den stereokjemi som fremgår av den folgende delformel:
Eksempel 1
En blanding av 8,03 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z), 80 cm^ dimetylformamid, 1,59 g metylmerkaptan og 1,53 cnr N-etyl-N,N-diisopropylamin oppvarmes ved 40°C i 5 timer i en autoklav. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 cnr ety^age-tat, vaskes med 3 x 250 cnr 3 vann, med 100 cnr 3 0,1N saltsyre, ksy-3-(:(2-/5,6-diokso-4- (2-formyloksyetyl)-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3.^17""tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4V2.07-2-okten, syn-isomer, form E; .
7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-kar-
5boksy-3-((2-/5,6-diokso-4-(formylmetyl)-l,4,5,6-tetra- ' hydro-1,2,4-triazin-3-yl7~tiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form E;. 3-((2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/S-(2-amino-4-tiazolyl)-q 2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabi- cyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form E; 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-tetrazin-3-yl7-tiovinyl) )-8-okso-5-tia-l-aza-5bicyklo/4.2.07-2-okten, syn-isomer, form E. Oppfinnelsen skal illustreres ved folgende, ikke-begrensende eksempler.
I eksemplene anvendes nomenklaturen ifolge
Chemical Abstracts. Alle de angitte cefalosporinderivat-
q er oppviser den stereokjemi som fremgår av den folgende delformel:
Eksempel 1
3 En blanding av 8,03 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z),.80 cm^ dimetylformamid, 1,59 g metylmerkaptan og 1,53 cm ■5 N-etyl-N,N-
> diisopropylamin oppvarmes ved 40°C i 5 timer i en autoklav. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 500 cm etylacetat, vaskes med 3 x 250 cnr - 7. vann, med 100 cm - 7. 0,IN saltsyre,
med 100 cnr ■ 7. 1%-ig natriumbikarbonatopplbsning og to ganger med 200 cm^ av en til det halve mettet natriumkloridopp-r lbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Man loser resten i 100 cnr ■5 av en blanding av
like volumdeler cykloheksan og etylacetat og kromatogra-
ferer den oppnådde opplbsning på en kolonne med 300 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 6 cm, kolonnehoyde 36 cm). Man eluerer med 8 liter av en bland-1 ing av like volumdeler cykloheksan og etylacetat under et trykk på 40 kPa, hvorved man samler opp fraksjoner med volumer på 125 cm ■3. Fraksjonene 25 - 57 forenes og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 3,7 g 2-benzhydryloksyk.arbonyl-, 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-[ Ja. 2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z)
i form av en flbtefarget marengslignende masse.
Forbindelsens IR-spektrum (CHBr^) oppviser karak-
, teristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750 og 740 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<?i ppm, J i
Hz(: 2,17 (s, 3H, -CH^form É), 2,35 (s, 3H, -CH^form Z),
3,23 og 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH2- form E), 3,44 og 4,3
;(AB, J = 18, 2H, -SCH2- form 2), 4,09 (s, 3H, -OCHj), 4,58
(d, J = 9, 1H), 6,12 (dd, J = 4, og 9, 1H, 7-H), 6,17 (d,
J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, form 2), 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH3, form E), 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH3, form Z), 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, form E), 6,72 (s, 1H,
5-H i tiazol), 0,98 (s, 1H, -C00CH<), 7,07 (bred s, 1H, (C6H5)3CNH-)V
En opplbsning av 2,30 g 2-benzhydryloksykarbonyl- . 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-metyltiovinyl )-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicykloi/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 25 cm^ metylenklorid og 1,04 cm^ dimetylacetamid behandles med 0,.46 cm^ fosfortriklorid ved -10°C i 30 minutter. Reaksjonsbland ingen fortynnes - z. deretter med 500 cm etylacetat, .torkes med 2 x 100 cm av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 100 cm ■5 av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Resten opploses i 10 cm - 7. metylenklorid og deri herved oppnådde opplosning kromatograferes på en kolonne med 150 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 4 cm, kolonnehoyde 20 cm). Man eluerer med en blanding av 2 liter cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på 125 cm - 7. Fraksjonene 4-8 konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 1,32 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2r-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en flotefarget marengslignende masse.
Forbindelsens IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1780, 1717, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,18 (s, 3H, CH^form E), 2,31 (s, 3H, -CH^ form Z), 3,44 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~form E), 3,80 (AB, J = 18, 2H,
-SCH2- form Z), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 5,06 (d, J =4, 1H, 6-H), 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 5,90 (dd, J = 4. og 9, 1H, 7-H form Z), 6,14 (d, J = 11, 1H, -CH=CHS-
form Z), 6,79 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,93 (s, 1H, -C00CH-), 6,98 (d, J = 16, 1H, =CHS- form E).
Man opplbser 1,26 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-j/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl )acetamido7-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 35 cm^ maursyre, hvoretter man tilsetter 13 cm vann og oppvarmer blandingen i 15 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjoles o.g« filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand under
et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 C. Resten rives i
3
20 cn<r>dietyleter. Etter filtrering vaskes utfellingen
med 20 cm^ eter og torkes. Man oppnår herved 0,63 g 7~Z^"*
(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-metyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av solvat med maursyre. Produktet er et flotefarget pulver.
Ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, maursyre og
, vann i volumforholdet 60:20:1:1 som opplbsningsmiddel oppnås Rf-verdiene 0,34 og 0,48.
Forbindelsens IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1170, 1675, 1530, 1035 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 d6,<?i ppm, J i Hz): form E: 2,34 (s, 3H, -SCH3), 3,6l og 3,77 (AB, J
= 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -OCH^), 5,l4.(d, J =4,
1H, 6-H), 5,62 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-), 9,57 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), form Z: man observerer spesielt folgende signaler: 2,25 (s, 3H, -SCH^), 6,74 (d, J = 13, 1H, -CH=CH-S-CH3) og 6,83 (d, J = 13, 1H,
=CHS-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/J2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer) i 50 cm^ dimetylformamid oppvarmet til 80°C setter man 0,91 g bis(dimetylamino)etoksymetan. Oppløs-ningen blir herved brungrbnn. Reaksjonsblandingen får stå ved 80°C i 20 minutter hvoretter den hurtig avkjblés og helles i -200 cnr etylacetat. Man vasker med 3 x 80 cn<r>vann og med 50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning.^ Etylacetatfasen omrbres deretter ved 20°C i 1 time i nærvær av 37,5 g IN saltsyre. Man fjerner vannfasen og vasker den organiske fase med 20 cm av en mettet natriumbikarbQr-natopplosning og deretter med 20 cm av en mettet natrium-* kloridopplosning. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40 o C. Resten opploses i 10 cm 3 vannfri pyridin. Den oppnådde opplosning avkjbles til 5°C i et isbad og
man tilsetter 0,87 g tosylklorid og lar reaksjonsbland-
i ingens temperatur stige til 20°C. Etter li time helles reaksjonsblandingen i 200 cm isvann. Den dannede utfellingen filtreres av, vaskes to ganger med 20 cn<r>vann og opploses deretter i 50 cm 3 etylacetat. Den resulterende opplosning vaskes med 20 cm ■3 av en mettet natriumbikarbo-
, natopplosning og med 20 cnr •3 av en mettet natriumkloridopplbsning, torkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten opploses i 13 cnr metylenklorid og den oppnådde opplosning avkjoles til -10°C i et bad av is og metanol. Til oppløsningen setter man i lopet av 15 minutter en opplosning av 0,226 g 85%-ig m-klorbenzosyre i 10 cnr ■3metylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå i 20 minutter ved en temperatur mellom
-10 og +5 o C, hvoretter den vaskes to ganger med 20 cnr 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning, torkes over magnesiumsulf at, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne med diameter 1,7 cm og hoyde 21 cm inneholdende 26 g silikagel. Man eluerer forst med 120 cm ■3 av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 20:80 og deretter med 240 cnr ■3 av én blanding av- etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 30:70, deretter med 200 cnr -3 av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 40:60 og til slutt 120 cnr av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 60:40. Man samler eluatfraksjoner med volumer på 20 cm . Fraksjonene 17 - 34 forenes og dampes
inn hvorved man oppnår 0,88 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/S-metoksyimino-2- (tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-r-8-o.kso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z).
2-penzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-5-tia-1- azabic<y>klo/<4>.2.Q7-2-okten (syn-isomer) kan fremstilles
på folgende måte.
Til en opplosning av 3,15 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten i 31,5 cm^ metylenklorid setter man på en gang en opplbsning av 7,2 g 2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoeddiksyreanhydryd (syn-isomer) i 22,5 cm^ metylenklorid. Temperaturen stiger herved fra 8 - 14°C. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time og 15 minutter hvorved temperaturen stiger til 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med 10 cnr 3 0,5N saltsyre, med 10 cnr 3 destille' rt vann og med 20 cm ■3 av en mettet natriumbikarbonatopplbs-
ning. Det dannede uoppløselige stoff filtreres av og den organiske fase vaskes ytterligere to ganger med 20 cnr•3 destillert vann, hvoretter den torkes over magnesiumsul-
fat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne med diameter 3 cm og hbyde 33 cm, inneholdende 125 g silikagel. Man eluerer forst med 1,2
liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 20:80 og deretter med 1 liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 40:60. Man sam-
ler opp eluatfraksjoner med volumer på 50 cm 3. Fraksjon-
ene 31 - 44 forenes og dampes inn hvorved man oppnår 2,8 g 2-benzh<y>dr<y>loks<y>karbon<y>l-3-met<y>l-8-okso-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer) i form av et lysegult fast stoff.
7-amino-2-benzhydrylbksykarbonyl-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten kari fremstilles ifblg£den metode som er beskrevet i nederlandsk sbknad nr. 73 03263.
Eksempel 2
Til en opplosning av 8,03 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-oks.o-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 80 cm^ dimetylformamid, hvilken opplosning er avkjolt til +2°C og holdes under nitrogengass, setter man
3 3
0,90 cm tiofenol og deretter 1,53 cm N-etyl-N,N-diisopropylamin. Reaksjonsblandingen omrores i 2 timer ved 20°C,
3
i fortynnes deretter med 320 cm etylacetat, vaskes med 3 x 3 3 3
200 cnr vann, med 100 cn<r>0,1N saltsyre, med 150 cnr av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 150 cnr av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 o C. Resten opploses i 35 cm 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) (kolonnediameter 6 cm, kolonnehoyde 30 cm). Man eluerer med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 55:45 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på 100 cnr3. Fraksjonene 12 - 32 dampes inn under et forminsket trykk av 20 mm Hg ved 20°C hvoretter man oppnår 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabicyklo(/4. 2 .07-2-okten (semi-isomer, blanding.av formene E og Z) i form av en gul marengslignende masse.
Forbindelsens IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440 cm-1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,£i ppm, J i Hz): 3,93 og 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form E), 4,32 og 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2form Z), 4,05 (s, 3H, -OCH^ form E), 4,07 (s, 3H, -0CH3form Z), 4,51 (d, 1H, J = 4, 6-H form E), 4,56 (d, 1H, J = 6-H form Z), 6,10 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form Z), 6,41 (d, J = 11, -CH=CH-S- form Z), 6,6 (d, J = 16, lH^ CH=CH-S form E), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol, form E), 6,72
(s, 1H, 5-H i tiazol, form Z), 6,93 (s, C02CH), 7,09 (s,
-NH- tiazol).
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-'4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 51'cnr metylenklorid og 2,02 cnr dimetylacetamid setter man 0,98 cm fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved -10°C og helles deretter i 300 cm etylacetat. Den resulterende blandingen vaskes med 2 x 150 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 150 cn<r>av en mettet natriumkloridopplbsning, torkes . over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten opploses i 30 cnr metylenklorid og kromatograferes på en kolonne inneholdende 250 g Merck silikagel (0,02 - 0,06 mm) (kolonrie-diameter 5 cm, kolonnehbyde 30 cm). Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 65:35 under et trykk på 0,4 bar og samler fraksjoner med volumer på 100 cm - 7.. Fraksjonene 10 - 16 dampes inn, hvorved man oppnår 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabicyklo^.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av en flbtefarget marengslignende masse.
NMR-protonspektrum (350 MHz, S i ppm, J i Hz): 3,42 og 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form E), .3,50 og 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH2- form Z), 4,07 (s, 3H, -0CH3 form E), 4.09 (s, 3H, -0CH3form Z), 5,07 (d, J = 4, 1H, 6-H form E), 5.10 (d, J = 4, 1H, 6-H form Z), 5,87 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form Z), 6,41
(d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 6,70 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S- form E), 6,76 (s, 5-H i tiazol), 6,95 (s, -COgCH-), 6,95 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 7,22 (d, J = 16, 1H,
-CH=CH-Sform E), 7,01 (bred s, -NH- tiazol).
Man opplbser 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-3- (2-fenyltiovinyl) -5-tia-l-azabicyklo/4. 2. Oj-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 40 cm^ maursyre
3
hvoretter man tilsetter 12,5 cn<r>vann og oppvarmer den resulterende opplosning til 50°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles, det uopploselige stoff fjernes ved filtrering og filtratet dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten rives i 50 cnr 3 etyleter. Fellingen filtreres, av, vaskes med 50 cm-'' eter og torkes. Man oppnår herved 1,3 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-fenyltiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av solvat.
med maursyre. Produktet er et gult pulver.
Forbindelsens IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (DMS0 dg, 350 MHz, £ i ppm, J i Hz): 3,65 og 3,94 (AB, J = 18, 2H, -SCH-2- form E), 3,84 (s,
3H, -0CH3), 5,17 (d, J = 4, 1H, 6-H form E), 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H form Z), 5,73 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H form E), 6,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S- form Z), 6,80 (d, J = 11, 1H,
-CH=CH-S- form Z), 6,98 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- form E),
7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S- form E), 6,74 (s, 5-H i tiazol), 7,18 (bredt signal, -NH3<+>og -C02H), 8,11 (s, HC02"), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-). Eksempel 5
En opplosning av 0,1 g maursyresolvat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 0,02 g tiofenol i 1 cn<r>vannfri N,N-dimetylformamid avkjbles til 0°C. Man tilsetter dråpe-
vis en opplosning av 0,069 g N,N-diis.opropyl-N-etylamin i 3 cnr 3 N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingens tempera-
tur får stige til romtemperatur og blandingen omrbres il time ved 25°C. Opplbsningsmidlet dampes av under et redu-
sert trykk av 10 mm Hg ved 30°C. Herved oppnås 0,19 g %av en rest som gir en Rf-verdi på 0,62 ved tyrmsjiktkromato-
grafi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og eddiksyre i et volumforhold på 50:20:10:10 som elueringsmiddel. Dette viser at produktet utgjores av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-fenyltiovinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Maursolvatet av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
1,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i en blanding av 30 cm^ maursyre og 10 cnr destillert vann. Den oppnådde opplosning oppvarmes til 50°C i 30 minutter.. Etter avkjoling avfiltreres den dannede felling og filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Resten rives med 50 cn<r>dietyleter. Det faste stoff filtreres av, vaskes to ganger med 25 cm dietyleter og torkes deretter under et redusert trykk av 5 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved 0,75 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av solvat med maursyre.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,57 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, vann og eddiksyre i et volumforhold på 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,£i ppm, J
i Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3tosyl), 3,55 og 3,78 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, -0CH3), 5,14 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,75 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,65 (d, J = 12, 1H,
-GH=CH-0S02-), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,18 (bred s," -NH3<+>), 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-). 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-tosyloksyvinyl)- 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte. 3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7_3-(2-tosyloksyvinyl)-8-okso-5-oksyd-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i 30 cm^ metylenklorid. Til den oppnådde opplosning settes 1,2 cm N,N-dimetylacetamId. Den oppnådde opplosning innfores i en atmosfære av torr nitrogengass, avkjbles til -10°C og behandles med 0,9 g fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores i 90 minutter ved en temperatur mellom -10 og -5°C hvoretter den fortynnes med 250 cnr 3 etylacetat og vaskes med 150 cnr 3 mettet . vannopplbsning av natriumbikarbonat og to ganger med 100 cnr 3mettet natriumkloridopplbsning. Etter tbrking over magnesiumsulfat og filtrering konsentreres den organiske opplosning til torr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 30 o C. Resten tas opp i 20 cm 3 metylenklorid
og den resulterende opplbsning kromatograferes på'en kolonne med hbyde 25 cm og diameter 5 cm inneholdende 240 g silisiumdioksyd (0,04 - 0,063 mm). Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 og samler opp fraksjoner med et volum på 100 cm . Fraksjonene 8-13 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 1,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-(2-tosyloksyvinyl)-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,52 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel .
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, j i
Hz): 2,42 (s, 3H, -CH3tosyl), 3,33 og 3,42 (AB, J = 19, 2H--SCH2-), 4,07 (s, 3H, -0CH3), 5,03 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,87 (dd, J =4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol),
6,87 (s, 1H, -C02CH-), 6,87 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-0S02-),
7,0 (bred s, 1H, -NH-tiazol), 7,78 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E og form Z) kan fremstilles på folgende måte.
Til en til +4°C avkjblt opplosning av 7-97 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 100 cm metylenklorid setter man under omroring 1,85 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrores i 40 minutter ved +4°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den filtreres.
Etter avkjbling av den filtrerte opplosning til
-30°C tilsetter man hurtig en opplosning av 3,47 g uren 7-åmino-2-benzylhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo,/4. 2 .Q7-2-okten (blanding av formene E og Z) i 30 cm^ metylenklorid inneholdende 0,84
cnr trietylamin. Man fjerner kjdlebadet etter avsluttet tilsetning og man omrorer reaksjonsblandingen i 1 time og
50 minutter ved en temperatur av 20°C. Reaksjonsblanding-
en konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redu-
sert trykk av 20 mm Hg og resten tas opp i 250 cnr etylace-
3
tat. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 cnr vann, med 100 cm 0,05N saltsyre, med 100 cn<r>av en 1%-ig natriumbi-i karbonatopplosning og med 2 x 100 cnr av en til det halve mettet vannopplosning av natriumklorid. Den vaskede opplbsning torkes over natriumsulfat, filtreres og konsen-
treres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm
o 3
Hg ved 20 C. Resten tas opp i 20 cnr etylacetat og til den ,oppnådde opplbsning settes 20 cm 3 cykloheksan. Etter filtrering kromatograferes opplbsningen på en kolonne av 3PQ. g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) i en kolonne med diameter 6 cm og hoyde 30 cm. Man eluerer med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under et trykk på 40 kPa og man samler eluatfraksjoner med volumer på 125 cm 3. Fraksjonene 6-25 konsentreres under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C.
Man oppnår herved 4,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av
i en flotefarget marengslignende masse.
Man gjennomfører en andre kromatografi identisk med den ovenfor beskrevne hvorved man fra fraksjonene 12 - 16 utvinner 1,21 g av isomer Z og av fraksjonene 22-40
utvinner 1,49 g av isomer E. Fraksjonene 17 - 21 inneholder 0,8 g av .en blanding av isomer ene E og Z^
Isomer Z:
IR-spektrum i CHBr^ med karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735 cm-<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,03 (s, 2H, -C6H4-CH3), 3,36 og 4,07 (2 d, J = 19, 2H, -ScH2-), 4,09 (s, 3H, -OCH^), 4,52 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,43 (AB, J =8, 2H, -CH=CH-), 6,86 (s, 1H, -CH-0C0-), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,75
, (d, J = 9, 2H, H i ortostilling av tosyl).
Isomer E:
IR-spektrum i CHBr^ med karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J'i Hz): 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3), 3,19 og 3,77 (2 d, J = 18, 2H,. -SCH-), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 4,6 (d, J = 4, 6-H), 6,18 (dd,
j = 4 og 9, 7-H), 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,93 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-0S02-), 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH 0S02~), 6,90 (s, 1H, -C00CH-), 7,73 (d, J = 9, 2H, H i ortostilling av tosyl).
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-
3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 4,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicykloi/4.2.07-2-okten (blanding av formene. E
og Z) i 150 cm^ acetonitril omrores ved 20°C i 16 timer med 2,28 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Reaksjonsblandingen konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C til et volum av 10 cnr3. Konsentratet fortynnes med 150
cnr 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 100 cnr 3 av en 2%-ig ■ natriumbikarbonatopplbsning og. deretter med 2 x 150 cnr 3 av en mettet vannopplbsning av natriumklorid,
torkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 3,5 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) i form av et urent brunt fast stoff.
Produktetes IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 cm-<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz): 2,43 (s, 3H, -CH3), 3,12 og 3,75 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,36 (d, J = 4, 1H, 6-H); 4,74 (d, J = 4, 1H, 7-H), 6,87 (d, J = 12, 1H, -CH=CH 0S02-), 6,90 (s, 1H, -C00CH-), 6,99 (d, J = 12, 1H, -CH 0S02-), 7,40 og 7,71 (2 d, j'= 1,
-<C>6<H>4->-
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4. 2 .Q7-2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på den måten som er beskrevet i eksempel 47 nedenfor.
Eksempel 4
En blanding av 5,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 75 cnr dimetylformamid, 2,21 g N-t-butoksykarbonyl-L-cystein og 2,61 cnr 3 N,N-diisopropyletylamin omrores under nitrogen ved 60°C i 2 timer og 30 minutter. Etter avkjoling fortynnes reaksjonsblandingen med 500 cnr 3 etylacetat og den organiske fase vaskes med 2 x 400 cm 3 vann, med 250 cnr 3 0,1N saltsyre og med 250 cnr<3>av en til det halve mettet vannopplosning av natriumklorid, hvorpå den torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg.
3
Resten opploses i 50 cm acetonitril. Til den oppnådde opplosning settes under omroring ved 20°C en opplbsning av 0,97 g difenyldiazometan i 25 cnr 3acetonitril. Den resulterende blanding omrores i 2 timer ved 20°C og fortynnes deretter med 500 cm etylacetat. Den resulter- . ende blanding vaskes i en kolbe med 100 cm 0,05N saltsyre, med 100 cm av en 1%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 100 cn<r>av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, hvoretter den torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et
■5 redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 50 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40, og den resulterende opplosning kromatograferes på
en kolonne av 300 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 6 cm og en hoyde på 30 cm. Man eluerer med 4 liter av den ovenfor angitte blanding under et trykk av 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på 115 cnr. Fraksjonene 11 - 23 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 3,57 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/5-(L-2-|benzhydryloksykarbonyl-2-t-butoksykarbonylaminoetyl)tiovinyl7-7-(2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Forbindelsens IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1445, 1365, 1045, 940, 750, 740 cm"<1>'.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cTi/ppm, J i
Hz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,95 og 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,20 (d, J = 7, 2H, -SCHg-), 4,08 (s, 3H, -OCHj), 4,48(d, J = 4, 1H, 6-H), 4,67 (mt, 1H, -CH-C00-), 6,10 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,39 (d, J = 7, 1H, -NHCQ0-), 6,41 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 6,71 (s,. 1H, H i tiazol), 6,85 (s, 1H,. -C00CH-), 6,93 (s, 1H, -C00CH-), 7,10 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3). Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 4,14 g 2-benzhydryldksykarbonyl-3-/2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-t-butoRsykarbonylaminoetyl) tiovinyl7-7-</2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 3 ~ ' ' 3 45 cm metylenklorid setter man forst 1,35 cn<r>dimetylacetamid og deretter under omrbring 0,59 cm^ fosfortri-i klorid. Reaksjonsblandingen omrores i 1 time ved -10°C, fortynnes med 600 cm 3 etylacetat, vaskes med 2 x 100 .cm3 av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrrhet ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten opploses. i 60 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 65:35 og den resulterende opplbsning kromatograferes på en kolonne av 250 g Merck sili kagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 65:35 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på 130 cm 3. Fraksjonene 5-8 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 20°C . under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 2,78 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-t-butoksykarbonylaminoetyl)tiovinyl7-7-/2-met-oksyamino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1780, 1710, 1690,' 1515, 1495, 1450, 1390., 1370, 1050, 945, 755, 745 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £ i ppm, J i Hz): 1,43 (s, 9H, (CH^C-), 3,22 (2 AB-grense, 4H, -SCH2-), 4,10 (s, 3H, -0CH3), 4,70 (m, 1H, >CHNH-), 5,36 (bred s,
1H, -NH C00-), 5,04 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J = 4
og 9, 1H, 7-H), 6,41 (d, J = 16, =CHS-), 6,8 (s, 1H,. H i tiazol), 6,88 (s, 1H, -CH-COO-CH-), 6,93 (s, 1H, -C00CH-), 7,03 (s, 1H, -NHC(<C>6<H>5)3), 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-). Man opploser 2,71 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(L-2-benzhydryloksykarbonyl-2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 40 cm^ maursyre. Den oppnådde opplosning fortynnes med 40 cnr 3 vann og omrores ved 50 oC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles til 20°C og filtreres hvoretter filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 75 crir etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre med opptak i etanol og inndamping gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende faste rest behandles med 200 cn<r>etanol under tilbakelbpskoking hvoretter den oppnådde suspensjon avkjoles og filtreres. Etter vasking med 3 x 25 cnr 3 diety■leter og torking oppnår man 1,34 g formiat av 3-/2-(L-2-amino-2-karboksyetyl)tiovinyl7-3-/2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2000,,1750, 1660, 1530, 1935,
940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm, J
i Hz): 3 - 3,70 (massiv, 4H, -SCH2- cefalosporin og side-kjede), 3,87 (s, 3H, -OCH^), 5,15 (d, J =4, 1H, 6-H),
5,65 - 5,72 (massiv, 2H, 7-H og)CHC00H), 6,77 (s, 1H, H
i tiazol), 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-), 7,20 (s, 3H, -NH3<+>),
9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 5
En opplosning av 6,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamid<g>7-6~okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 1,33 g 2-merkaptopyridin i 60 cnr dimetylformamid og 2,1 cnr N,N-disiopropyletylamin omrores i nitrogenatmosfære ved 20°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 400 cm 3 etylacetat og
3
den organiske fase vaskes med 2 x 500 cm destillert vanri,
3
med 300 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 300 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske fase torkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til t6rr tilstand, under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Res--ten opploses i 25 cnr 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 300 g Merck silisiumdioksyd (0,04 - 0,06 mm), med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer med 4 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 80:20 og samler fraksjoner med volumer på 100 cn<r>. Fraksjonene 17 - 34 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 35°C. Resten torkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg ved 20°C i 15 timer. Man oppnår herved 3,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-/2-(2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
En blanding av 3,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-j/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-/2-(2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 1,6 cm^ dimetylformamid, 40 cm 3 metylenklorid og 0,7 cm 3 fosfortriklorid omrores ved -15°C i 1 time. Den oppnådde opplosning helles deretter i 600 cnr ■ 7. etylacetat og den.organiske fase vaskes med 2 x 200 cnr •5 av en til det halve mettet natriumbikarbo--7
natopplosning og deretter med 2 x 200 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplosning. Den organiske fase
tbrkes over natriumsulfat og filtreres og filterkaken vaskes med 100 cn<r>etylacetat. Filtratet og vaskeopplosning-en konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 35 o C. Resten tas opp i 30 cm 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silisiumdioksyd (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 4 cm. Man eluerer med 4,5 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 95:5 og samler fraksjoner med volumer på 100 cm 3 . Fraksjonene 10 - 40 forenes og' konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 35°C. Resten torkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg ved 20°C i 15 timer. Man oppnår herved 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazol)acetamido7-8-okso-3-/2-(2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
En opplbsning av 2,40 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-3-/2-(2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 21 cm^ maursyre og 13 cm^ destillert vann omrores ved 50°C i 1 time. Etter avkjbling filtreres den oppnådde suspensjon og filterkaken vaskes med 20 cm destillert vann. Filtratet og vaskeopp-lbsningen konsentreres under et redusert trykk av 0,2 mm Hg ved 35 o C. Resten tas opp i 100 cnr 3etanol og den oppnådde opplbsning konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg. Det oppnådde faste stoff tas opp i 20 cn<r>destillert vann ved 20°C. Etter filtrering vaskes filterkaken i tur og orden med 15 cnr 3 destillert vann, 12 cm 3 etanol og 20 cnr eter. Produktet tbrkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg ved 20°C i 15 timer. Man oppnår herved 1,05 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-/2-(2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, I63O, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 ^i ppm, J i .Hz): 3,72 og 3,95 (2d, J = 18, 2H, 4-H), 3,85 (s, 3H, -OCHj), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 7,15 (d, J = 17, 1H, -CH=CHS-), 7,18 (s, 2H, amino), 7,44 (d, J = 16, 17, -CH=CHS-), 7,75 og 8,2 (d, t, 1H, J = 8,4-H i pyridin), 8,50 (t, 1H, J 4, H2i pyridin), 9,50 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 6
Til en opplosning av 3,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 85 cm^ torr N,N-dimetylformamid setter man 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oksyd og 0,6 cm■ 7. N,N-diisopropyletylamin. Den resulterende reaksjonsblanding omrores i 30 minutter ved 25°C. Man tilsetter deretter ytterligere 0,43 g 2-merkaptopyridin-N-oksyd og 0,6 cm N,N-diisopropyletylamin og omrorer i ytterligere 10 minutter ved 25°C Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250
3 3
cn<r>etylacetat. Man vasker to ganger med 200 cn<r>vann, deretter med 200 cm 3 0,1N saltsyre og til slutt med 200 cm<3>av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter torking over magnesiumsulfat dampes opplosningsmidlet av under et redusert trykk av 30 mmHg ved 40°C. Resten på 3,5 g for-
enes med 0,5 g produkt oppnådd på samme måte og kromatograferes på 80 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer med 10 liter av en blanding av .etylacetat og metanol i et volumforhold på 98:2 under et trykk på 50 kPa og samler fraksjoner med volumer på 120 cm^. Fra fraksjonene 2-4 gjenvinner man 1,1 g uforandret utgangsmateriale. Fraksjonene 45 - 75 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 1,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-/5-(l-oksyd-2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et grått marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,<Si ppm, J i Hz): 3,60 og 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H), 6,57 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,76 (s, 1H, I i tiazol), 7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2og (C6H5)3CNH-),. 7,1 -
7,5 (aromatisk massiv), 8,25 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2v<->metoksy-imino-2-(2-trityl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-/ 2- (l-oksyd-2-pyridyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i 54 cm^ maursyre. Oppløsningen fortynnes med 21 cnr destillert vann og omrores ved 50°C i 20 minutter. Etter filtrering i varme dampes opplbsningsmidlet av under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 40 o C. Resten rives med 50 cm 3 etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Denne prosedyre gjen-
tas yttereligere én gang. Resten tas opp i 50 cm gs etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 15 cnr •5 etanol og deretter to ganger med 25 cnr ■5 etyleter, hvoretter det tbrkes under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 25°C. Man oppnår herved 0,98 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido7-2-karboksy-8-okso-3-/2-(l-oksyd-2-pyridyl)-tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et grått pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420,
1040, 950, 760 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 3,75 og 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,88 (s,
3H, =N0CH3), 5,24 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,73 (dd, J = 4 og 9, 1H,. 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 7,05 og 7,32 (AB, J =
16, 2H, -CH=CH-S-), 7,63 (d, J = 7, 1H, 3-H i pyridin), 8,32 (d, J.= 6, 1H, 6-H i pyridin), 9,64 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 7
Til en opplbsning av 5,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7- 8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 50 cm^ torr N,N-dimetylformamid setter man 1,12 g 2-merkaptopyrimidin og 1,75 cm ^N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen omrbres i 15 minutter ved 20°C i en nitrogenatmosfære hvoretter den fortynnes med 250 cm ■5 etylacetat. Den organiske opplbsning
■5 3 vaskes med 250 cnr destillert vann, deretter med 250 cnr av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og til slutt med 250 cm av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter tbrking over magnesiumsulfat og filtrering dampes opplbsningsmidlet av under et redusert trykk av 25 mmHg;
3,3 kPa, ved 40°C. Man oppnår herved 5 g urenset produkt som kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 4 cm og én kolonnehbyde på 30 cm. Man eluerer under et trykk av 60,3 kPa med 2,5 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 95:5 og samler fraksjoner med volum 100 cm. Fraksjonene 15 - 24 forenes og konsentrer-
es under et redusert trykk av 25 mm Hg;.3,3 kPa, ved 40°C. Herved oppnås 3,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-/2-(2-pyrimidinyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750 cm-1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J i Hz): 3,63 og 3,77 (2d, J = 18, 2H, 4-SCH2-), 4,06 (s, 3H, =N0CH3), 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,90 (d, J = 4, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, -Hi tiazol), 6,94 (s, 1H, -CH i benzhydryl), 7,0 (t, J = 5, 1H, 5-H i pyrimidin), 7,0 - 7,4 (Mt, 25H, aromatiske), 8,52 (d, J = 5, 2H, 4-H og 6-H i pyrimidin),
9,0 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityIamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-Z2-(2-pyrimidinyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i 30 cm maursyre. Etter tilset-.
ning av 13 cnr 3 destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen i 30 minutter ved 50°C. Etter avkjbling filtreres reaksjonsblandingen og filterkaken vaskes med 5 cnr 3 destillert vann. Filtratet konsentreres under et redusert trykk, av 1
o 3
mm Hg; 0,13 kPa, ved 30 C. Resten tas opp i 30 cnr absolutt etanol og den oppnådde suspensjon dampes inn. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Den resulter^ende torre rest tas opp i 30 cnr destillert vann. Etter filtrering vaskes filterkaken i tur og orden med 15 cnr3
3 3
vann, 30 cm etanol og 30 cm eter. Etter torking under redusert, trykk av 0,2 mm Hg; 0,027 kPa, ved 20°C, oppnår man 1,4 g 7-/2-(2-pyrimidinyl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3200, 3100-2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, £i ppm,
J i Hz): 3,72 og 3,90 (2d, J = 18, 2H, 4-SCH2-), 3,86 (s, 3H, =N0CH3), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, -H i tiazol), 7,12 og 7,46 (2d,
J = 16, 2H, vinyliske trans-protoner), 7,14 (s, 2H, -NH2 i tiazol), 7,27 (bred, 1H, 5-H i pyrimidin), 8,66 (d, J =5, 2H, 4-H og 6-H i pyrimidin), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-). Eksempel 8
Til en opplbsning av 4,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 40 cnr' dimetylformamid setter man forst 0,738 g 3-merkapto-6-metylpyridazin-1-oksyd og deretter 0,89 cm 3 N,N-diisopropyletylamin, hvorved disse tilsetninger skjer under omrbring i nitrogengassatmosfære ved en temperatur av 22°C. Reaksjonsblandingen omrbres i 15 minutter ved 25°C og fortynnes deretter med 600 cm^ etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 120 cnr 3 vann, med 120 cnr 3 0,1N saltsyre og med^
2 x 120 cm^ av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 120 cnr 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 10 cm ■5 etylacetat og kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0.05 - 0,2 mm) med. en kolonnediameter på 2,4 cm. Man eluerer med 500cm^ etylacetat og samler forst opp en ufarget fraksjon med et volum på 100 cm 3, deretter en lysegul fraksjon med et volum på 20 cm 3 og til slutt en tredje fraksjon med et volum på 360 cm . Den sistnevnte fraksjon konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-Z2-(6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-Z4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et orange-brunt marengslignende produkt. Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 910, 755, 700 cm<-1.>NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,£ i ppm, J i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), 3,62 og 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,09 (s, 3H, -OCH^), 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,93 (dd, J=4 og 9, 1H, 7-H), 6,03 (s,1H, (CgH^CNH-), 6,7-6' (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -C00CH-).
En opplbsning av 3,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-Z2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(6-metyl-l-oksyd-3-pyridazinyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 60 cm^ maursyre og 25 cm^ destillert vann omrbres ved 50°C i 30 minutter. Etter avkjbling til 20°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cnr 3 etanol og den resulterende blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosesyre gjenta ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff behandles med 40 cnr 3 etanol under tilbakelbpskoking i 5 minutter hvor* - etter suspensjonen avkjoles til 20°C og filtreres. Etter torking oppnår man 1,96 g 7-/S-(2-amino-4-tiazolyl)-2-iminoacetamido7-2-karboksy-3-/2- (6-metyl-l-oksyd.-3~pyrid.a-zinyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655,'
1620, 1535, 1325, 1210, 1040,.1000, 810 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, § i ppm, J i Hz): 2,33 (s, 3H, -CH3), 3,70 og 3,97 "(2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 7,18-7,20 (massiv, 5H, -CH=CH- og -NH3+), 7,31 og 7,86
(2d, J = 7, H i pyridazin), 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
3-merkapto-6-metylpyridazin-l-oksyd fremstilles ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 787.635.
Eksempel 9
En opplosning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-,/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 1,05 g 6-acetamido-3-merkaptopyridazin i 50 cnr torr N,N-dimetylformamid behandles med 1,1 cm^ N,N-diisopropyletylamin og oppvarmes i 1 time og 40 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 300 cnr etylacetat og vaskes tre gang-
er med 200 cn<r>destillert vann og deretter med 250 cn<r>av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter torking over magnesiumsulfat konsentreres den organiske fase til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Res-
ten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04-0,06 mm) med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer under et trykk på 50 kPa med en blanding av cykloheksan og etylace-
tat i et volumforhold av 25:75 og samler fraksjoner med et volum på ca. 100 cnr5. Fraksjonene 10 - 22, som inneholder
det rene produkt, konsentreres under et redusert trykk^av 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 2,2 g 3-/2-(6-acet-
amido-3-pyridazinyl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy<i>mino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acet<a>midQ7-•8'-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,48 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3220, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040, 935, 750 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, 5i ppm, J i Hz): 2,05 (s, 3H, CH^CONH-), 3,26 og 4,8 (2d, J =18, 2H, -S(0)CH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 4,62 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,12 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 7,0 (s, 1H, -CH(C6H5)2; 7,09 (s, 1H, (CgH^CNH-), 7,18 (d, J = 4, 1H, 5-H i pyridazin), 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,25 - 7,5 (mt aromatiske + -CH=CHS- + 4-H i pyridazin), 8,30 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 9,50 (s, 1H, CH^ONH-).
En opplosning av 2,2 g 3-/2-(6-acetamido-3-pyridazinyl)-tioyinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 12 cm^ metylenklorid inneholdende 0,47 cm^ N,N-dimetylacetamid avkjoles til -10 o C og behandles med .0,13.cnr 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 2 timer ved en temperatur av -10°C. Deretter tilsettes ytterligere 0,47
3 3
cm N,N-dlmetylacetamid og 0,23 cn<r>fosfortriklorid, hvoretter omrbringen fortsettes i 1 time ved en temperatur av
-10 o C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 150 cm3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 150 cm 3 etylacetat. Vannfasen ekstraheres med 100 cnr 3 etylacetat. De forenede organiske faser vaskes to ganger med 50 cnr 3av en mettet natriumkloridopplbsning og tbrkes over magnesiumsulfat. Opplbsningsmidlet dampes av under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C og den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonne-
diameter på 4 cm. Man eluerer med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 40:60 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med et volum på ca. 100 cm 3. Fraksjonene 3-10 som inneholder det rene produkt, konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 1 g 3-/2-(6-acet-amido-3-pyridazinyl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,58 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3360, 2820, 1780, 1715,
1705, 1680, 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 1040, 940, 840,. 755 cm"<1.>
Man opploser 1 g 3-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-1,3-tiazol-4-yl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 23,5 crn^ maursyre. Etter tilsetning av 9 cm destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C i 25 minutter. Den dannede utfelling filtreres av og filtratet konsentreres under et redusert trykk på 10 mm Hg ved 40 o C. Resten rives i 50 cm<3>etanol hvoretter man damper av etanolen under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Den herved oppnådde rest tas opp i 50 cm^ etanol og det uoppløselige stoff filtreres av og vaskes
med 30 cm - x etyleter. Man oppnår herved 0,51 g 3-/2-(6-acet-amido-3-pyridazinyl)tiovinyl7-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035,
940. cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm, J
i Hz): 2,10 (s, 3H, CH3CONH-), 3,72 og 3,98 (AB, J = 17,
2H, -SCH2), 3,86 (s, 3H, =N0CH3), 5,2 (d, J = 4, 1H, 6-H),. 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 7,20. (s, 2H, -NH2), 7,19 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-), 7,33 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-), 7,78 (d, J = 9, 1H, 5-H i pyridazin), 8,12 (s, 1H, CH3C0NH-), 9,65 (d, J = 9, 1H, -CONH-),. 8,27 (d, J = 9, 1H, 4-H i pyridazin(, 11,1 (bred s, 1H,
-C02<:>H).
3-acetamido-6-merkaptopyridazin kan fremstilles ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av M. Kumagai og
M. Bando i "Nippon Kagaku Zasshi", 84, 995 (1963).
Eksempel 10
Til en opplbsning av 4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 40 cm^ torr N,N-dimetylformamid setter man 0,7 g 5,6-diokso-4-metyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotiazin og 0,77 cm ■zN,N-diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 90 minutter til 60°C hvoretter den fortynnes med 200 cm^ etylacetat og vaskes fire ganger med 100 cnr 3 destillert vann. Den resulterende blanding tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres og filtratet dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer under et trykk på 50 kPa med 3 liter etylacetat og samler fraksjoner med et volum på 100 cm . Fraksjonene 11 - 29 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 2,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, &i ppm, J i Hz): 3,30 (s, 3H, - CE^ triazin), 3,30 og 4,0 (AB, J = 18,
-S(0)CH2-), 3,88 (s, 3H, =N0CH3), 4,65 (d, J = 4, lH, 6-H), 6,02 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,32 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,68 (s, 1H, H i tiazol), 6,92 (s, 1H, -CH(CgH5)2), 7,15 - 7,55 (massiv, aromater + -CONH +
(C6H5)3CNH + -CH=CHS-).
Til en til -30°C avkjolt opplbsning av 2,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-l,4,5,6-. tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia^-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 30 cm^ metylenklorid og 1,1 cm 3 N,N-dimetylacetamid setter man 0,53 cm 3 fosfortriklorid og omrbrer reaksjonsblandingen i 2 timer ved en temperatur mellom -15 og -10°C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250 cm 3 etylacetat. Den resulterende blanding vaskes.to ganger med 100 cm 3 mettet natriumbikarbonatopplbsning og deretter med 250 cnr 3mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres hvoretter opplbsningsmidlet dampes av under, et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Resten kromatograferes på 120 g silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 4 cm og en kolonnehbyde på 20 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80 under et trykk på 50 kPa og sam-
ler fraksjoner med et volum på 100 cn<r>. Fraksjonene 4 - 16 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Man oppnår herved 1,75 g 2-benzhydryl-_ oksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget "fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740 cm"1. ^
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, &i ppm, J i Hz): 3,41 (s, 3H, -CH3triazin), 3,58 og 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH2~), 4,04 (s, 3H, =N0CH3), 5,10 (d, J = 4, 1H,
6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,84 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-Sp)6,96 (s, 1H,
-CH(C6<H>5)2), 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 7,15 - 7,55
(massiv, aromater + (CgH^)3CNH- + -CH=CHS-), 10,8 (s, ' 1H, -NH- triazin).
Man opploser 1,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(5,6-diokso-4-metyl-l, 4,5,.6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 24 cm^ maursyre. Etter tilsetning av 16 cnr ■ 7. destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen i
25 minutter ved 50°C hvoretter den filtreres i varme. Filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 40°C. Det faste stoff rives med 40 cnr etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr til-
stand under et redusert trykk av 30 mm Hg ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang hvoretter den resulterende rest opptas i 30 cm 3 etanol. Det uoppløselige stoff separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm 3 etanol og med 2 x 50 cnr 3 eter samt torkes under et redusert trykk av 10 mm Hg ved 25°C Man oppnår herved 0,85 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget fast stoff.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,37 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, vann og eddiksyre i volumforholdet 3:2:2 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,£i ppm, J
i Hz): 3,35 (s, 3H, -CH^triazin), 3,65 og 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2), 3,87 (s, 3H, =N0CH3), 5,22 (d, J = 4, 1H- ^9), 5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, Hi tiazol),
6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-), 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,20 (bred s, 3H, -NH3<+>), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
5,6-diokso-4-metyl-3-tiokso-l,2,^perhydrotrta^
zin kan fremstilles ifblge den fremgangsmåte som er be-
skrevet av M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1590 (1970)..
Eksempel 11
En blanding av 7,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /5-metoks<y>imino-2-(2-trit<y>lamino-4-tiazol<y>l)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl(-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~ 2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm^ dimetylformamid, 1,34 cnr ■ 7. diisopropyletylamin og 1,33 g 5,6-diokso-4-etyl-3-ti-okso-i,2,4-perhydro1rLazin omrores i nitrogengassatmosfære ved 60°C i 2 timer. Etter avkjoling fortynnes reaksjonsblandingen med 600 cm ■ 7. etylacetat og den organiske fase
-Ty-7
vaskes med 2 x 125 cm vann, med 150 cm 0,5N saltsyre,
med 2 x 125 cnr 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 125 cnr av en mettet natriumkloridopplbsning, torkes over magnesiumsulfat og konsen-
treres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten opploses i 150 cnr ■ 7. etylacetat og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 -
0,6 mm) med en kolonnediameter på 7 cm. Man eluerér med 3 liter etylacetat under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med et volum på 100 cm ■ 7.. Fraksjonene 10-23 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-j/2- (5,6-diokso-4-etyl-l, 4,5,6-tetrahydro-1,2, 4-triazin-3-yl) tiovinyl7-7-,/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysebrunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520,
1495, 1450, 1040, 945, 755, 700 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,£ i ppm, J"
i Hz): 1,27 (t, J = 7, 3H, -CH2), 3,40 og 4,12 (2d, J = 18,
2H, -SC<H>2-)_, 3,86 (kv, J = 7, 2H, >NCH2-), 4,0 (s, 3H, -0CH3), 4,68 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,04 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),. 6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,85 (d, J = 16,
-CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-).
Til en til -14°C avkjblt opplosning av 5,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-etyl-l,4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimi-. no-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i
3 ~ 3
100 cm metylenklorid setter man forst 1,95 cnr dimetylacetamid og deretter 1 cnr 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time og 20 minutter ved en tempe-
o 3 råtur nær -12 C hvoretter man tilsetter ytterligere 0,5 cm fosfortriklorid og omrbrer ved -12°C i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 600 cm ■z etylacetat og vaskes med 2 x 250 cnr -z av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 250 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Den resulterende olje renses ved kromatografi på en kolon-
ne av 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 4,5 cm. For oljen ble bragt på kolonnen ble den fiksert på 25 g silikagel. Man eluerer med 500 cnr3 etylacetat og samler fraksjoner med volum på 50 cm . Fraksjonene 5-9 konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man. oppnår' herved 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-Z2-(5,6-diokso-4-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-Z2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form.av et orangefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740 cm"<1.>NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<&>i ppm, J i Hz): 1,34 (t, J = 7, 3H, -CH3), 3,60 og 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,95 (kv, J = 7, 2H, >NCH2-), 4,05 (s, 3H, -0CH3), 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, H i tiazol), 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (d, J = 9, 1H,. -C0NH-), 6,96 (s, 1H,
-C00CHO, 8,20 (s, 1H, =NNHC0- eller =NN=C-).
Man opploser 3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 30 cm^ maursyre. Etter fortynning med 14 cnr 3 vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 50 oC under omrbring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjblt til 20°C og filtrert og filtratet konsentrert til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Det resulterende faste stoff ble tatt opp i 100 cm - etanol og den oppnådde blanding konsentrert til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre ble gjentatt ytterligere tre ganger. Det oppnådde faste stoff ble behandlet<y>éå 60°C med 500 cm-5 etanol. Etter fjerning av et lett uopplbselig stoff ble opplbsningen konsentrert til et volum på 40 cm 3 ved 30 oC under et trykk på 20 mm Hg. Den konsentrerte opplbsning avkjoles til 4°C. Det uoppløselige stoff filtreres av og tbrkes hvorved man oppnår 1,49 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/5-(5,6-diokso-4-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2200, 1770, 1680, 1530, 1040, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,'5" i ppm, . J i Hz): 1,22 (t, J = 7, 3H, -CHj), 3,65 og 3,80 (2d, J 18, 2H, -SCH2-), 3,80 (kv, J=7, 2H, >NCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (d, J =16^1H, -CH=CHS-), 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,18 (s, 3H,. -NH3<+>),
9,63 (d, J = 9, 1H), -CONH-).
5,6-diokso-4-etyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455.
Eksempel 12
En blanding av 9,79 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm^ dimetylformamid, 2,28 g 5,6-diokso-4-isopropyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,12 cm N,N-diisopropyletylamin omrores i nitrogengassatmosfære ved 60°C i 1 time og 40 minutter. Reaks jonsblandingen fortynnes deretter med 600 cm-5, etylacetat, vaskes med 2 x 150 cm 3 vann, med 100 cm 3.IN saltsyre, med 2 x 150 cnr av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 150 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tbrr tilstand under et trykk på 20 mm
Hg ved 20°C. Resten renses ved kromatografi på en kolonne av 300 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 5 cm. Man eluerer med 15 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og samler fraksjoner med et volum på 1 liter. Fraksjonene 9- 14 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 7,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-(/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et orangegult marengslignende produkt.
NMR-protonspektrum (35o MHz, DMSO dg-, £ i ppm,
J i Hz): 1,45 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2)_, 3,69 og 4,29 (2d,
J = 19, 2H, -SCH2-), 3,84 (s, 3H, -OCH^), 4,35 (mt, 1H, t-CH(CH3)2), 5,05 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,86 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,97 (s, 1H, -C00CHC), 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,11 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 8,74 (s, 1H, -NH-C(Cg<H>5)3), 9,05 (d, J =9, 1H, -C0NH-),
12,53 (s, 1H, =NNH-CO- eller =N-N=C-)
OH
Ir summing av 7,3 g 2^ m%& yåpyl§k8yk3f^ Qnfl=. 3-/2-(5,6-diokso-4-isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 2,73 cm5 dimetylacetamid i 100 cm metylenklorid behandles med 1,25 cm fosfortriklorid under omrbring ved -10°C i et tidsrom av 1
time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes der-
etter med 600 cm^ etylacetat, vaskes med 2 x 150 cra^ av en
2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 150 cm-<5>av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand
ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fik-
seres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det her-
ved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 200 g. silikagel med en kolonnediameter på 4 cm. Man eluerer med en blanding av etylacetat og cykloheksan i.et volumforhold av 80:20 og samlet fraksjoner med et volum på 200 cnr. Fraksjonene 3 og 4 konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et orangegult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1720, 1685, 1520, 1495,
1450, 1045, 945, 760,.740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, i,ppm,
J i Hz): 1,46 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2), 3,64 og 3,84 (2d,
J. = 18, 2H, -SCH2-), 3,82 (s, 3H, -0CH3), 4,36 (mt, 1H, -CH(CH3)2), 5,24 (d, J=4, 1H, 6-H), 5,76 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,94 (d, J =16, 1H, -CH=CHS-), 6,94 (s, 1H, -C0CHO, 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 8,78 (s, 1H, -NHC(<C>6<H>5)3), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)<*>
12,53 (s, 1H, =NNHCO- eller =N-N=C-).
OH
Man opplbser 5,25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2- (5,6-diokso-4-isopropyl-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azahicykloj/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i 50 cm-<5>maursyre. Etter fortynning med 20 cnr vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C under omroring i 30 minutter. Etter avkjbling til 20°C filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsen-
treres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 25 cn<r>etanol hvoretter opplosningsmidlet drives av ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger*
Det oppnådde faste stoff behandles med 600. cm^ etanol
under tilbakelopskoking hvoretter oppløsningen filtreres og konsentreres til et volum på 50 cm<7>ved en temperatur av 20°C og under et trykk på 20 mm Hg. Det uopplbselige stoff filtreres av og tbrkes hvorved man får 2 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530,
1050, 950 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,£i.<:>ppm,
J i Hz): 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2), 3,64 og 3,82 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, -OCH^), 4,42 (mt, 1H, -CH(CH3)2), 5,22 (d, J=4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol(, 6,93 (d, J = 16,
1H, -CH=CHS-), 7,07 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,18 (s, 3H,
-NH3+), 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,55 (s, 1H, =NNHC0-
eller =N-N=C-0H).
5,6-diokso-4-isopropyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455.
Eksempel 13
En blanding av 5,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 0J-2-okten (syn-isomer, form E), 58 cm^ dimetylformamid, 1,3 g 4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 0,819 mg diisopropyletylamin omrores under nitrogengassatmosfære ved 60°C i 80 minutter. Blandingen avkjoles deretter til 20°C og fortynnes med 300 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes fire ganger med tilsammen 100 cnr
va,, torkes over magnesiumsulfat, filtreres Og konsentrer-
es til torrhet ved 20°C under redusert trykk av 20 mg Hg.
Resten opploses i 250 cnr etylacetat og kromtograferes på
en kolonne av 32 g silikagel. Man eluerer med 500 cn<r>etylacetat og. damper inn eluatet til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 5.4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[2-/5,6-diokso-4-(2-met-oksyetyl)-!, 4, 5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl7'fciovinyl3 - 7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-iso-
mer, form E) i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2830, 1800- 1720, 1690, 1590,
1525, 1495, 1450, 1370, 1210., 1110, 1040, 945, 755,. 700
cm-1. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,$ i ppm, J i Hz): 3,32(s, 3H, -CH20CH3), 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH20-), 4.05 (t, J = 5, 2H, -CH2N<), 3,34 og 4,1 (dd, J ='£8, 2H, -S(0)CH2-), 4,00 (s, 3H, =N0CH3), 4,66 (d, J = 4, 1H, 6-H),
6,08 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, Hi tiazol),
6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH).
Til en til - 10°C avkjolt opplosning av 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(T2-/4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5>6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl^-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 53 cm^ metylenklorid setter man 2,06 cm^ dimetylacet-
amid og deretter 0,1 cm^ fosfortriklorid. Reaksjonsbland-
ingen omrbres ved -10 C i 2 timer og fortynnes deretter med 250 cnr 3 etylacetat. Den resulterende opplbsning vaskes to ganger med 100 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbs-
3
ning og to ganger med 100 cnr av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres til et volum på 50 cnr 3 under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20 o C. Til konsentratet settes 200 cnr 3isopropyleter. Det herved dannede faste stoff separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm 3 isopropyleter og tbrkes. Man oppnår herved 4,2 g av et flbtefarget fast stoff. Dette stoff opploses i en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold av 70:30 og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel
(0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 20 cm. Man eluerer med 2500 cnr 3 av en blanding av etylacetat og cykloheksan i volumforholdet 70:30 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumet 75 cnr. Fraksjonene 9-19 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 2,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-met-oksyimino-2- ^-tritylamino^-tiazoly^acetamidoy-S-okso-S-tia-l-azabicyklo^^.CV^-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040,.945,. 755, 705 cm""<1>".
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 3,34 (s, 3H, -CH20CH3), 3,65 (5, J = 5, 2H, -CH20-), 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N<), 3,60 og 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,06 (s, 3H, =N0CH-3), 5,11 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,93 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 6,97 (s, 1H, -C00QH).
Man opplbser 2,8 g 2-benzhydryloksykarbony1-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-
tiazol<y>l)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabic<y>klo/5-. 2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i 50 cm^ maursyre. Etter tilsetning, av 25 cm vann oppvarmes reaksjonsblandingen under omroring til 50°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 25 cn<r>vann, avkjoles, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 40°C under et trykk på
0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand under et redu-
sert trykk av 0,05 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende resten tas opp i 200
cm •5 tilbakelopskokende etanol. Blandingen filtreres i varme gjennom frittet glass. Den avfiltrerte utfelling tas opp i 100 cn<r>tilbakelopskokende etanol hvoretter blandingen filtreres i varme. De to filtrater forenes
og konsentreres til et volum på 20 cm . Etter avkjbling til 0°C filtreres det dannede faste stoff hvoretter det tbrkes. Man oppnår herved 1,75 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tio-vinylJ-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-iso-
mer, form E) i form av et gult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3490, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635,
1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, 6"i ppm,
J i Hz): 3,36 (s, 3H, -CH20CH3), 3,56 (5, J = 5, 2H,
-CH20-), 4,10 (5, J = 5, 2H, -CH2NC), 3,62 og 3,73 (2d, J = 18, -SCH2-), 3,96 (s, 3H, =N0CH3), 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, H i tiazol) , 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 7,29 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 6,70 (bred s, 3H, -NH3<+>), 9,55 (d, J = 9, 1H,
-C0NH-), 12,64 (s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-).
OH
4-(2-metoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455. •..«■•
Eksempel 14
En blanding av 8,03 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamidg7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 150 cm^ dimetylformamid, 2,19 g 5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,7 cnr x diisopropyletylamin omrores ved . 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i
300 cnr etylacetat hvoretter den resulterende blanding
3 - 3
vaskes med 3 x 200 cnr vann og med 200 cnr av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, fil-
treres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg (2,7 kPa). Resten fikseres på 20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og kromatograferes på 200 g silikagel (kolonnediameter 3,4 cm, kolonnehbyde 40 cm).
Man eluerer med 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 40:60, deretter med 500
cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volum-
x
forhold på 30:70, deretter med 500 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80, deretter med 500 cnr x av en blanding av cykloheksan og etyl- - acetat i et volumforhold på 10:90 og til slutt med 2 liter ren etylacetat, og man samler fraksjoner med volumet 120
cnrx. Fraksjonene 22 - 32 konsentreres til torr tilstand hvorved man.oppnår 5,66 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-[ 5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbte-
formet marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-■ istiske signaler ved 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455,
1040, 945, 755, 700 cm<-1.>
En opplbsning av 5,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- [ 2.- 15,6-diokso-4- (2-metyltioetyl)-l, 4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-
cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av
3 3
53,8 cm metylenklorid og 1,99 cm dimetylacetamid behandles under omroring med 0,941 cm fosfortriklorid ved -10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 200 cm etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 100 cm av en mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 2 x 100 cm 3 vann og med 100 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg (2,7 kPa).
Resten fikseres på 15 g Merck silikagel (0,05-0,2 mm) og det herved oppnådde pulver anbringes på. en kolonne.
av 100 g silikagel med kolonnediameter 3 cm og kolonne-
hbyde 30 cm. Man eluerer med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80 og samler fraksjoner med volumer på 60 cnr■ 7.. Fraksjonene 3 - 18 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under, et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 4,16 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^"2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1, 4,5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-yl7"tiovinyl^-7-/5-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, . 940, 750, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, S i ppm, J i
Hz): 2,18 (s, 3H, -SCH^), 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH2S-),
3,58 og 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2), 3,95 - 4,05 (m, 5H,
-0CH3og>NCH2-), 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,93 (dd, J =
4 og 9, 1H, 7,H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 11,55 (bred s,
1H, =NNHC0- eller =N N=C-).
OH
En opplbsning av 4,16 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-trityl amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4. 2 . Oj - 2-okten, (syn-isomer, form e) i en blanding av 40 cm^ maursyre og 20 cm 3 .vann omrores ved 50 oC i 30 minutter. Etter avkjbling filtreres reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 40 o C. Resten tas opp i 100 cnr3 etanol hvoretter blandingen konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff opploses i 250 cnr 3 kokende etanol og den derved oppnådde opplosning filtreres i varme og konsentreres til et volum på 20 cnr 3 ved en temperatur på 20 oC og under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den dannede utfelling filtreres av og tbrkes hvorved man oppnår 1,95 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-^ 2-/5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,<^i ppm,
J i Hz): 2,12 (s, 3H, -SCH3), 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3), 3,64 og 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~), 3,85 (s, 3H, -0CH3), 4,0 ,(t, J = 7, 2H, ^NCH2-), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,73 (s, 1H, H i tiazol), 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,15 (s, 3H, -NH3<+>), 9,66 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,61 (s, 1H, =NNHC0- eller =N N=C-),
OH
5,6-diokso-4-(2-metyltioetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 1,83 g natrium i 80 cm metanol setter man 13,6 g 4-(2-metyltioetyl)tiosemikarbazid. Deretter tilsetter man 10,8 cm dietyloksalat dråpevis i lbpet av 15 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakelbp i 3 timer hvoretter den avkjoles. Under omrbring tilsettes deretter 1 liter dietyleter. Den dann©$© utfelling filtreres av. Det oppnådde gule feste Stoff eppl^f<gg>i 100 effl^ vann og dén oppnådde opplesning-
ens pH-verdi innstilles til 2 ved tilsetning av IN saltsyre under avkjoling i et isbad.
Etter avfiltrering og torking samles 3 g av et hvitt fast stoff som renses ved to omkrystalliseringer i 50 cm kokende vann. Man oppnår 2,4^-g 5,6-diokso-4-(2-metyltio-etyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 3490, 3280, 3220 og 1690 cm"<1>.
4-(2-metyltioetyl)tiosemikarbazid kan fremstil-
: les på folgende måte. 6,8 cm 3 hydrazinhydrat sett til en opplosning av 26 g metyl-N-(2-metyltioetyl)ditiokarbamat i 500 cn<r>etanol. Den resulterende blanding kokes under tilbakelbp i 3 timer.. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20
mm Hg eller 2,7 kPa. Den resulterende olje rives i 100
cnr 3 dietyleter. De dannede krystaller filtreres av og tbrkes. Man oppnår herved 18,16 g tiosemikarbazid med et smeltepunkt på 70°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3200, 3160, 1635, 1550 og 1260
-1
cm
Eksempel 15
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.g7-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cw<?>dimetylform-
amid, 2,82 g 4-benzyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,1 cm 3 diisopropyletylamln, omrbres ved 60 oC i
3
3 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 500 cnr
3 3 etylacetat, vaskes med 2 x 250 cm vann og med.2 x 200 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 30 cnr av en blanding av cykloheksan og. etylacetat i et volumforhold på 20:80, og den oppnådde opplbsning kromato graferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 8 cm og en kolonnehbyde på 30 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80, deretter med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 10:90 og til slutt med 2 liter ren etylacetat under et trykk på 40 kPa. Fraksjoner med et volum på 100 cm samles. Fraksjonene 45 - 60 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,68 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/5-(4-benzyl-4,5-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^j^i ppm, J.
i Hz): 3,32 og 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,97 (s, 3H,
-0CH3), 4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,0 (s, 2H,ONCH2-), 6,02 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,94 (s, 1H, -C00CH-), 11,87 (bred s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-). En opplbsning av 2,68 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(4-benzyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-— -z~ 2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 25 cm •metyl-enklorid og 0,95 cnr 3 dimetylacetamid behandles under omrbring med 0,44 cnr 3 fosfortriklorid ved -10 oC i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm<3>etylacetat, vaskes med '50 cm 3 av en 5%-ig natriumbikarbo-3 3 natopplosning, med 2 x 50 cn<r>vann og med 50 cn<r>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20 C under
et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten filtreres på
20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og anbringes på en kolonne av 40 g silikagel med kolonnediameter 1,4 cm og en
kolonnehoyde på 15 cm. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold
på 20:80 og samler fraksjoner med et volum på 60 cm^. Fraksjonene 2-13 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,78 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(4-benzyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1945, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^.Æi ppm,
J i Hz): 3,54 og 3,65 (2d, J = 18, -SC<H>2-),4,02 (s, 2H,
-0CH3), 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,10 (s, ^NCH2-), 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 7,03 (d, J = 9, -C0NH-), 11,60 (s, 1H, =NNH-C0- eller =N-N=C-). 0H En opplbsning av 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(4-benzyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl) acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-— 3 — 3 isomer, form E) i en blanding av 16 cn<r>maursyre og 8 cm vann omrbres ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsopplbsning en avkjoles deretter og filtreres, og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cnr etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det oppnådde gule faste stoff be-
3
handles med 100 cnr tilbakelopskokende etanol. Et lett uopplbselig stoff fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til et volum på 50 cm 3 ved en temperatur på 2*' 0 6C
under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Etter avkjbl-
ing av konsentratet i 3 timer ved 4°C blir den dannede utfelling filtrert av og tbrket. Man oppnår, herved 0,69 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-Z2-(4-benzyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585,
1530, 1045, 945 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 3,58 og 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~), 3,88 (s, 3H, -0CH3), 5,10 (s, 2H, >NCH2), 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 2H, H itiazol), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,20 (s, 3H, -NH3<+>), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,69
(s, 1H, =NNHC0- eller =N N=C-).
0H Utgangstriazinet kan fremstilles på folgende
måte. Til en opplosning av 1,15 g natrium i 50 cnr meta-
nol setter man ved 20°C 9,06 g 4-benzyltiosemikarbazid, fremstilt ifolge ¥. Baird et al. i "J. Chem. Soc", 2527
(1927), og deretter 6,75 g dietyloksalat. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakelbp i 2 timer hvoretter den avkjoles til 4°C i 3 timer. Den dannede felling filtreres av. Det således oppnådde natriumsalt opploses i 50 cnr vann og den oppnådde opplbsning surgjbres til pH 2 ved.tilsetning av IN saltsyre under avkjbling ved 4°C. Etter 1 time avfiltreres og tbrkes den dannede utfelling. Man oppnår herved 9,2 g 4-benzyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450,
1350, 730, 695 cm"<1>.
Eksempel 16
En blanding av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3- (2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm? dimetylformamid, 2,56 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,9 cm 3 N,N-diisopropyletylamin omrbres under nitrogen ved 60°C i 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 cnr 3 etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 125 cnr 3 vann, med 150 cm 3 IN saltsyre, med 2 x 150 cm 3 av en til det halve
3 mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 150 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. ved 20 o C. Resten opploses i 30 cm "5 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,02-0,06 mm) med kolonnediameter 7 cm og kolormehbyde 35 cm. Man eluerer med 7 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 40:60 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumer på 100 cm . Fraksjonene 27 - 46 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår 8,5 g 2- benzhydryloksykarbonyl-3-(/2-/4-(2, 2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7~tiovinyly?-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8^ okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J
i Hz): 3,34 og 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH£), 3,40 (s, 6H,
-CH(0CH3)2), 3,94 - 4,06 (m, 5H, -0CH3 og>NCH2-), 4,60 -
' 4,68 (m, 2H, 6-H og -CH(0CH3)2), 6,07 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CH-)
En opplbsning av 8,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- ^2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro- 1,2, 4-triazin-3j-yl7"tiovinyl/-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi^<:>cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 3 cm? dimetylacetamid i — .100 cm 3 metylenklorid behandles med 1,40 .cnr3 fosfortriklorid ved -10°C under omroring. Etter 1 time og 30 minutter tilsettes 0,7 cn<r>fosfortriklorid og etter 2 timer tilsettes ytterligere 0,7 cn<r>fosfortriklorid.
Reaksjonsblandingen fortynnes med 600 cm •z etylacetat, vas-
kes med 2 x 150 cn<r>av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og,med 2 x 150 cm^ av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av
20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cnr 3 etylace-
tat og kromatograferes på en kolonne av 100 g Merck silika-
gel (0,05 -.0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og hbyde 25
cm. Man eluerer med 1 liter etylacetat og samler frak-
sjoner med volumer på 200 cm^. Fraksjonene 3, 4 og 5 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 '
mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 7,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(/2-/4- (2,2-dimetoksyetyl) -5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et orangefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740 cm<-1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £ i ppm, J i
Hz): 3,40 (s, 6H, -CH(0CH3)2), 3,54 og 3,66 (2d, J = 18,
, 2H, -SCH2-), 3,98 (d, J = 5, 2H, >NCH2~), 4,02 (s, 3H,
=N0CH3), 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2), 5,08 (d, J = 4,
1H, 6-H), 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,73 (s, 1H, H
i tiazol), 6,83 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H,
-C00CH-).
;(l) (a) En opplbsning av 1,05 g 2-benzhydryloksykarbonyl-2- (2-/4- (2, 2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l, 4,% 6_-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino- .
2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 20 cm^ maursyre behandles ved 50 C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 50
cnr aceton hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 30°C under.et redusert trykk av 20
mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjenta ytterligere én gang.
Det oppnådde faste stoff omrores i 50 cm 3 aceton
ved 60°C i 10 minutter hvoretter suspensjonen avkjoles og filtreres. Det avfiltrerte stoff tbrkes hvorved man oppnår 0,51 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-3-(/2-/5,6-diokso-4-formylmetyl-l, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2300, 1770, 1717, 1680, 1540,
1050, 950 cm<-1>. NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD, tfi ppm,
J i Hz): 3,87 (AB-grense, 2H, -SCH2-), 4,30 (s, 3H, -OCH^),
5,20 (bred s, 2H, ^NCH2~), 5,38 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,03
(d, J =4, 1H, 7-H), 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,50
(s, 1H, H i tiazol), 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,74
, (bred s, 1H, -CHO).
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD + D20, & i
ppm, J i Hz): 3,82 (AB-grense, 2H, -SCH2-), 4,26 (s, 3H,
-0CH3), 5,10 (bred s, 2H, >NCH2~), 5,31 (d, J = 4, 1H,
6-H), 5,96 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,06 (d, J = 16, 1H, ,-CH=CHS-), 7,43 (s, 1H, H i tiazol), 7,57 (d, J = 16, 1H,
=CHS-), 9,67 (bred s, 1H, -CHO).
(b).Man kan også arbeide på folgende måte.
En blanding av 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-i 1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl^ -7-'/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyk!lto-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 40 cm^ ren maursyre, 1,27 cnr - z vann og 6 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) oppvarmes under omroring ved 50°C i 30 minutter. Reaksjgns-blandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 3Q°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 29 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cm og kolonnehoyde 17 cm. Man eluerer med en blanding av etylacetat, maursyre og vann i et volumforhold av 3:1:1 og samler fraksjoner med volum 10 cm ■ z. Fraksjonene 3-26 konsentreres til torr tilstand ved 27°C under ét trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Det oppnådde gule faste stoff rives i 60 em ~ z. eter. Etter filtrering torkes det avfiltrerte faste stoff. Herved oppnås 0,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)--2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E). Dette produktet oppviser identisk samme IR- og NMR-spektra som det under (a) ovenfor oppnådde produkt.
(2) En blanding av 0,297 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten
(syn-isomer, form E), 10 cm^ vann og 0,042 g natriumbikarbonat omrores under nitrogenatmosfære til fullstendig opplosning. Den oppnådde opplosning filtreres og lyofiliseres. Man oppnår herved 0,28 g natriumsalt av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av aldehydhydrat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg<+><D>2<0,>
8 i ppm, J i Hz): 3,54 (AB-grense, 2H, -SCH2-), 5,06 (d,
J = 4, 1H, 6-H), 5,08 (s, 1H, -CH(0H)2), 5,63 (d, J = 1H, 7-H), 6,44 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,76 (s, 1H, H i tiazol), 7,24 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,60 (s, 9,995H,
-CHO).
NMR-spekteret for dette natriumsaltet-aldehydhydrat i CF^COOD viser at produktet foreligger i form av aldehyd i dette opplbsningsmiddel; NMR-spekteret er identisk med det som er angitt under (1) (a) ovenfor. (3) En opplbsning av 0,233 g L-lysin i.2,8 cm^ destillert vann mettes med karbondioksyd ved at karbon-dioksydgass bobles gjennom oppløsningen. Den oppnådde opplbsning settes til en suspensjon av 1 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/5-(5,6-diokso-4-fo rmylme tyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tr ia-zin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 2,8 cm-5 destillert vann. Etter 25 minutters omrbring ved 20°C filtreres reaks.jonsblandingen og filtratet lyofiliseres. Man oppnår herved 1,23 g lysinsalt av 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-3-/5-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et aldehydhydrat. Produktet utgjbres av et flbtefarget lyofilisat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, 1765, 1710, .1660, 1600, 1530, 945 cm<-1>.
4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.. Man fremstiller en opplbsning av natriummetylat ved å opplbse 4,15 g natrium i 140 cnr 3 metanol. Til den oppnådde opplbsning settes 32,3 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid og 26,3 g etyloksalat. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakelbp og under omrbring i 4 timer og får deretter avkjoles. Etter 1 natt filtreres den oppnådde suspensjon og
3
utfellingen vaskes med 3 x 25 cm eter. Det faste stoff opploses i 40 cnr 3 vann og etter avkjbling til 4 oC surgjbres opplbsningen til pH 3 med 4N saltsyre hvoretter den får stå. ved 4°C i 30 minutter. Etter filtrering og
torking samler man 12 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av et hvitt fast stoff. Produktet oppviser et oyeblikkelig smeltepunkt ifalge Kofler på 172°C (spalting).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3290, 3250, 1695, 1380, 1130,
1050 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, ^i ppm,
J i Hz): 3,30 Cs, 6H, -CH(0CH3)2), 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ;NCH2-), 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(0CH3)2).
4-(2,2-dimetoksyetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 14,35 g hydrazinhydrat i
40 cm? etanol setter man under omroring 37,7 g (2,2-dimet-oksyetyl) isotiocyanat i lopet av 1 time og ved en temperatur mellom 5 og 9°C. Etter 12 timer ved 4°C konsentreres reaksjonsblandingen til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den oppnådde gule sirup krystalliserer etter podning. Det oppnådde faste stoff opploses i varme i 50 cnr metanol hvoretter oppløsningen filtreres og fortynnes med 200 cnr dietyleter . Etter et titalls timer ved 4°C avfiltrerer man det dannede faste stoff. Man oppnår 32,3 g 4-(2,2-dimetoksy-etyl) tiosemikarbazid i form av et hvitt fast stoff. Produktet har et oyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på 69°C.
Eksempel 17
Man fremstiller 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-die toksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) på samme måte som beskrevet i eksempel 16 ved å gå ut fra 15,06 g tosylat og 8 g 4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i nærvær av 2,85 cm N,N-diisopropyletylamin
i 75 cn<r>dimetylformamid. Produktet renses ved kromato-^ grafi på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)
med en kolonnediameter på 5 cm og en hovde på 40 cm, hvor-
ved mari eluerer med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Man oppnår 8,35 g av det onskede produkt i form av en brunrod marengslignende. masse.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,£ i ppm, J
1 Hz): 1,15 (t, J = 7, 6H, - CH^), 3,38 (d, J = 18, 1H,
-SCH-), 3,50 og 3,72 (2 kv AB, J = 9 og 7, 4H, -0CH2-),
3,90- 4,20 (massiv, 6H, ^NCH2-, -OCH^og -SCH-), 4,65
(d, J = 4, 1H, 6-H), 4,72 (t, J = 5, 1H,'-CH(OEt)2), 6,04
(dd, J = 4 og '9, "1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, Hi tiazol), 6,85
(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 11,94
(bred s, 1H, =NNHC0- eller =N N=C-),
OH
En opplosning av 8,30 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cm? metylenklorid og ~ 2,88 cm x dimetylacetamid behandles med 1,33
3 o
cm fosfortriklorid ved -10 C i 2 timer. Man gjennomfor-
er deretter behandlingen på samme måte som beskrevet i eksempel 16. Produktet kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 4 cm og en kolonnehoyde på 44 cm, hvorved man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Man oppnår 5,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), i form av et gulorange marengslignende produkt. Produktet renses ved
3 3 opplosning i 20 cn<r>etylacetat og tilsetning av 100 cn<r>diisopropyleter. Herved oppnås 4,5 g av et flotefarget fast stoff.. Produktets IR-spektrum i CHBR^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1510, 1445, 1050, 940, 750, 740 cm' 1. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <3i ppm, J i Hz): 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3), 3,52 og 3,75 (2 kv AB, J = 7 og 10, 4H, -0CH2-), 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCH-.), 3,97 -
4,06 (massiv, 6H, -0CH3, >NCH2-, -SCH=), 4,76 (t, J = 5,
1H, -CH(0 Et)2), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,92 (dd, J =
4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,85 (d, J =
16, 1H, -CH=CHS-), 6,92 (d, J= 9, 1H, -C0NH-), 6,92 (s,
1H, -C00CH-), 11,30 (bred s, 1H, =NNHC0- eller =N N=C-).
0H
En opplosning av 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-f~2-/4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm^ ren maur-
syre oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 40°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20
cnr 3 ac■eton og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa.. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest rives i 40 cm^ aceton og den resulterende blanding kokes under tilbakelbp og under omrbring i 10 minutter. Etter avkjoling filtreres den oppnådde suspen-
sjon. Man oppnår 0,6 g av et gult pulver som renses på folgende måte.
Man opploser 50 mg av det oppnådde pulver i 5
cnr ren maursyre. Etter tilsetning av 2,5 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) konsentreres den oppnådde blanding til torr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 Hg eller 0,007 kPa. Det oppnådde pulver avsettes på en kolonne av 5 g silikagel med en kolonnediameter på 2,5 cm og en kolonnehbyde på 3 cm. Man eluerer med 100 cn<r>av en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et volumforhold på 3:2:2 og samler fraksjoner med et volum på 10 cm 3. Fraksjonene 2-7 konsentreres til torr tilstand under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 30°C. Herved oppnås 30 mg 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-
amido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver. Dette produkt oppviser identisk samme IR- og NMR-spektra som produktet ifolge eksempel 16, variant (l) (a).
4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3~tiokso-l,2,4-. perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte. Til en opplbsning av 2,07 g natrium i 70 cnr torr metanol setter man forst 18,6 g 4-(2,2-dietoksyetyl)-tiosemikarbazid og deretter 13,15 g dietyloksalat. Den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakelbp og under nitrogenatmosfære i 4 timer. Etter avkjbling fortynnes re aksjonsblandingen med 300 cnr vann og 150 cnr etylacetat, hvoretter pH-verdien innstilles til 2 ved hjelp av konsentrert saltsyre under avkjbling til 4°C. Etter dekantering ekstraheres vannfasen med 3 x 100 cn<r>etylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 100 cnr av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm.Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår 22,6 g av en gul tykk olje som
i det vesentlige består av 4-(2,2-dietoksyetyl)-5,6-diokso-3- tiokso-l,2,4-perhydrotriazin.
4-(2,2-dietoksyetyl)tiokarbazid kan fremstilles på folgende måte. Til en opplbsning av 94 g (2,2-dietoksy-etyl) isotiocyanat i 150 cm^ etanol setter man 27,3 cm^ hydrazinhydrat i lbpet av 1 time og ved en temperatur på 4°C. Reaksjonsblandingen omrbres deretter i 20.minutter ved 4°C. Etter filtrering av reaksjonsblandingen oppnås 86 g av den bnskede forbindelse som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 96°C.
Eksempel 18
En blanding av 7,33 g 2-benzhydryloksykarboriyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-okten (antiisomer, form E), 37 cm-<5>dimetylformamid, 2,04 g 4- (2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydro triazin og 1,39 cnr 3N,N-diisopropyletylamin omrbres i en nitrogenatmosfære ved 50°C i 2 timer og 3Q minutter. ReaJ<> sjonsblandingen helles deretter i 250 cnr 3 vann og ekstpa-heres med 250 c■ nr x etylacetat. Etylacetatekstraktet vaskes . med 2 x 200 cm^ vann, med 100 cm-<5>0,1N saltsyre, med 100
3 3
cnr vann og med 100 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cnr dietyleter og det uopplbselige stoff separeres ved filtrering. Etter torking oppnår man 6,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJl-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (anti-isomer, form E) i form av et flbtefarget produkt .
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400 - 3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450, 1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0,£i ppm, J i Hz): 3,35 (s, 6H, -0CH3), 3,98 (massiv,q5H, =N0CH3 og
-NCH£-), 3,76 og 4,23 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,58 (J = 6, 1H, -CHCH2-), 5,14 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,08 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2), 7,o3 og 7,17 (2d, J
= 16, 2H, -CH=CH-), 8,62 (s, 1H, -NH- tiazol), 9,57 (d, J
= 9, 1H, t-C0NH-), 12,72 (s, 1H, -N=C' -0H eller -NH-Cii-).
0 En opplbsning av 6,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (anti-isomer, form E) i 70 cm^metylen-~ 3 3 klorid og 2,3 cnr dimetylacetamid behandles med 1,1. cnr fosfortriklorid ved -8°C i 35 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm etylacetat, vaskes med 200 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cnr vann, torkes over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 200' g Merck silikagel (0,06- 0,2.„ mm) og kromatograferes på- en kolonne av 140 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3,5 cm og kolonnehoyde 50 cm. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og deretter med 1 liter etylacetat. Man samler fraksjoner med et volum på 120 cm . Fraksjonene 5-12 konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 50 cnr etylacetat, hvoretter man under omrbring tilsetter 200 cnr diisopropyleter. Etter filtrering og torking samler man 3,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dimetok-syetyl) -5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (anti-isomer, form E) i form av et hvitt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075, 1020, 940, 759, 700 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^j^i ppm,
J i Hz): 3,41 (s, 6H, -OCH^), 3,50 og 3,57 (2d, J =18, 2H, -SCH2-), 4,00 (d, J = 6, 2H, >NCH2-), 4,10 (s, 3H, =N0CH3), 4,66 (t, J = 6, 1H, >CH-CH2-), 5,08 (d, J = 4, 6-H), 6,02 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (d, J = 16,
1H, -CH=CH-S), 6,96 (s, 1H,.-C00CH), 9,55 (d, J= 9, 1H,
-C0NH-), 10,90 (s, 1H, -N=C-0Heller -NH-C-).
t
0
En opplosning av 3,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydr o-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-,/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido— 7-8-okso-5-tia-l-a- 7.zabicyklo-/4.2.07-2-okten (anti-isomer, form E) i 300 cnr maursyre omrores ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm eller 0,0067 kPa. Resten tas opp i 250 cnr • x aceton, hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk'på 20 mm Hg. eller 2,7 kPa.. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Det oppnådde faste stoff oppvarmes i 100 cm^ tilbakelopskokende aceton. Etter avkjoling filtreres det faste stoff av og vaskes med 50 cm trietyleter. Man oppnår herved 2,1 g av det onskede produkt som kan renses på folgende måte. 2 g av det oppnådde produkt suspenderes i 62 cm vann hvoretter man under nitrogenatmosfære og under meget kraftig omrbring tilsetter en opplbsning av 0,3 g natfiumbikarbonat i 16,5 cnr ■z vann. Blandingen får kjblne til 30 OC hvoretter den behandles med animalsk kull og filtreres. Filtratet som har en pH-verdi av 5,4 innstilles til en pH-verdi på 3,2 ved tilsetning av eddiksyre. Man oppvarmer til 80°C, behandler med kull og filtrerer. Filtratet avkjoles og holdes ved 4°C i 1 time. Den dannede felling filtreres av og tbrkes hvoretter man oppnår 1,2 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-Z2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (anti-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2300, 1770, 1717, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF C00D, Sl ppm,
J i Hz): 3,86 (bred s, 2H, -SCH2-), 4,43 (s, 3H,^NOCH^), 5,18 (bred s, 2H, -N-CH2~), 5,35 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,88.
(d, J P 4, 1H, 7-H), 7,24 og 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 8,14 (s, 1H, H i tiazol), 9,77 (s, 1H, -CHO).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosylvinyl)-5-tia-l-azabicykloi/4.2.07-2-okten (anti-isomer., form E) kan fremstilles på folgende måte.
Man opplbser 8,5 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-tosyloksyvinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabir cyklo/4.2.07~2-bkten (E-isomer) i 100 cm-<5>metylenklorid.
Til den oppnådde opplosning settes 7,1 g 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (anti-isomer) frem-
stilt i- henhold til R<BuCdti<r>^ i ''Tetraherdron",34-, 2233 2243 (1978), og 0,1 g 4-dimetylaminopyridiii. Etter avkjbling av reaksjonsblandingen til 5°C tilsetter man dråpevis i lopet av 25 minutter en opplbsning av N,N'-dicyklo-karbodiimid i 50 cm metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres ved 20°C i 2 timer og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 300 cnr etylacetat. Etter fil- . trering vaskes etylacetatopplbsningen med 100 cnr vann og med 100 cn<r>mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm)
og kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 60 cm. Man eluerer forst med 0,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30, deretter med 0^,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40 og til slutt med 4 liter
av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforhol-
det 50:50 og man samler fraksjoner med volumer på 120 cnr. Fraksjonene 17 - 32 konsentreres til torr tilstand, ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 7.33 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-me.toksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (anti-isomer , form E).. Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 1805, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450, 1375, 1190, 1180, 1070, 1035, 1025, 935
-1
cm .
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-^^i ppm, J.
i Hz): 2,44 (s, 3H, -CgH^CH^, 3,16 og 3,48 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 4,14 (s, 3H, =N0CH3), 4,59 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6.34(dd, J = 4 og 9,, 1H, 7-H), 6,90 (s, 1H, -COOCHC), 6,92
og 7,15 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-), 7,47 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,43 og 7,77 (2d, J = 8, 4H, -OS02C6H4CH3).
Eksempel 19
En blanding av 22,59 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2"-métoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido/- 8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z), 112 cm-5 dimetylformamid, 6,29 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin og 4,27 cnr 3 N,N-diisopropyletylamin omrores under nitrogenatmosfære ved 50°C i 5 timer. Reak-
3 sjonsblandingen helles deretter i en blanding av 500 cnr vann og 500 cnr 3 etylacetat. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 250 cnr 3 vann, med 100 cnr 3 0,1N saltsyre og med 200-cnr 3 av en mettet vannopplosning av natriumklorid, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 75 g Merck silika-
gel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 500 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 80 cm. Man eluerer med 4 liter etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 300 cnr. Fraksjonene 5-12 konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et trykk på 30 mm Hg eller 4 kPa. Herved oppnås
18,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(/"2-j/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tioviny1^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)ac.etamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av et flotefarget produkt.
Produktets IR-spektrum i KBR oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1080, 1050, 750, 740 cm"<1>.
En opplosning av 18,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydr o-1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl£- Y-/ 2- me toksyimino-2- (2-tri tyl-amino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form Z) i 137 cnr<5>metylrenklorid og 6,43 cm^ dimetylacetamid behandles under omror ing med 3,03 cnr fosfortriklorid ved -8 C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i 400 cnr ■ z. etylacetat, vaskes med 150 cm av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cnr 3 vann, torkes over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 40 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 400 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4,5 cm og kolonnehoyde 80 cm. Man eluerer med 2 liter etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 360 cnr. Fraksjonene 2-5 dampes inn til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cnr 3 ety'lacetat, hvoretter
1 liter diisopropyleter. tilsettes under omrbring. Etter avfiltrering og torking av den dannede utfelling oppsam-
ler man 6,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-</2-/4-(2,2-di-metoksyetyl) -5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl£-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 2,30 (s, 6H, C(0CH3)2), 3,22 og 3,78 (2d, J =
18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, ^NOCH^), 3,88 (d, J = 5, 2H,
>NCH2-), 4,50 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)2), 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (d, d, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,58 og 6,70 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-), 6,72 (d, 1H, H i tiazol), 6,88 (s, 1H, -C00CHC), 8,75 (bred s, 1H, -NHC(C6H5)^), 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,63 (bred s, 1H, >N-NHC0-).
En opplbsning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl(£ -7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i 200 cm<5>maursyre oppvarnjes., til 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres
deretter til torr tilstand ved 30 linder et trykk av 0,05
3
mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 200 cm aceton hvoretter den resulterende blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Det resulterende faste stoff kokes under tilbakelbp i 200 cnr 3 acer-ton. Etter avkjoling avfiltreres den dannede utfelling
og den vaskes med 100 cnr dietyleter. Man oppnår herved 2,8 g av det onskede produkt som kan renses på folgende måte. 1 g av produktet suspenderes i 31 cnr 3 vann. Til den oppnådde suspensjon setter man ved en temperatur av 30°C og under kraftig omroring en opplosning av 0,15 g natriumbikarbonat i 9 cm 3 vann. pH-verdien innstilles til 6,2 ved ytterligere tilsetning av natriumbikarbonat. Blandingen behandles med avfargingskull og filtreres og filtratet surgjores til pH 3,2 ved tilsetning av eddiksyre.
Den herved oppnådde suspensjon oppvarmes til 80°C, behand-
les med avfargingskull og filtreres. Filtratet holdes'i 3 timer ved 4°C hvoretter den dannede utfelling filtreres
av og torkes. Herved oppnås 0,4 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-dir-okso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinylZ-S-okso-S-tia-l-azabicyklo^.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av et hvitt pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700-2200, 1770, 1715, 1689, 1590,
1530, 1045 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD, £i ppm,
J i Hz): 3,77 og 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 5,18 (s,
2H, ^N-CH2-), 5,38 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,02 (d, J = 4, 1H, 7-H), 6,84 og 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-), 7,48 (s, 1H, H i tiazol), 9,72 (s, 1H, -CHO).
Eksempel 20 '
En blanding av 1 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 20 cm dimetylformamid og 0,44 g natriumsalt av 5,6- diokso-4- (2,2-dimetoksyetyl) -3-tiokso-l, 2,4-p_er hy dro triazin omrores ved 60°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 30 cnr ■3 vann hvoretter det faste stoff avfiltreres og tbrkes. Man oppnår herved 0,9 g urent produkt som kan renses på folgende måte.
0,5 g av det oppnådde urene produkt behandles
med 10 cnr kokende isopropanol hvoretter produktet avfiltreres og får kjblne. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Etter filtrering og torking samler man 0,215 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3- 2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl -8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,<fi ppm,
J i Hz): 3,62 og 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-), 3,84 (s, 3H,
-0CH3), 3,97 (d, J = 3, 2H, >NCH2-), 4,58 (t, J = 3, 1H, -CH(0CH3)2),5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS), 7,17 (s, 3H, -NH3<+>), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,64 (s, 1H, =NNHC0-eller = N N=C-).
OH
7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetami-do7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 0,35 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E), 10 cm^ maursyre og 3 cm^ vann omrbres ved 50 C i 30 minutter. Man tilsetter deretter 8 cm^ vann hvor etter reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 20 cm etanol og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyren gjentas ytterligere én gang. Det resulterende faste stoff rives i 201 cm dietyleter.. Etter avfiltrering og torking av det faste stoff oppnår man 0,12 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metok-syiminoacetamido72-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i
form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 025, 810 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, <Fi ppm, J
i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), 3,58 og 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH2)-), 3,88 (s, 3H, -0CH3), 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,68 og 7,20 (2d, J = 12,
2H, -CH=CH-), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), -7,20 (s, 2H, -NH£), 7,51 og 7,88 (2d, J = 8, 4H, tosylgruppe), 9,58 (d, J =
9, 1H, -C0NH-).
7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)
kan fremstilles på fblgende måte.
Til en til -10°C avkjblt opplosning av 4,7 g 7-aminor-2-benzhydryloksykar bo nyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) og 2,8 g natri-3 ~ 3
umbikarbonat i 50 cm aceton og 5 cnr vann setter man i lopet av 7 minutter en opplbsning av 2 g 4-brom-2-metoksy-imino-3-oksobutyrylklorid (syn-isomer) i 10 cm<5>aceton. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved -10°C og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår 11 g av et fast stoff A. 6 g av dette faste stoff A kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,6 mm) med en ko-^ lonnediameter på 5 cm og en.kolonnehbyde på 25 cm. Man
eluerer med 2,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 65:55 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volumet 125 cnr5. Fraksjonene 10 - 14 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-metoksy-imino-3-oksobutyrylamino)-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)
i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1515,
1495, 1455, 1375, 1190, 1180, 1075, 1045, 950, 810, 760, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,<£i ppm, J
i Hz): 2,43 (s, 3H, -C6H4CH3), 3,35 (AB, J = 17, 2H, -SCHg-), 4,14 (s, 3H, =N0CH3), 4,35 (s, 2H, BrCH2Co), 5,02 (d, J =
4, 1H, 6-H), 5,34 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,89 (s, 1H,
-CH(<C>6H5)2), 6,86 og 6,92 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-), 7,17
(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 7,2 - 7,4 (massiv, 12 H, -CH(C5H5)2og 2H meta i tosyl), 7,74 (d, J = 8, 2H, H orto i tosyl).
En opplbsning av 5 g av det ovenfor oppnådde
urene produkt A i 25 cnr 3tetrahydrofuran helles i lbpet av 5 minutter ved en temperatur på 20°C i en opplbsning
3 3
av 0,5 g tiokarbamid i 50 cn<r>vann og 25 cnr etanol. Reaksjonsblandingen omrbres i 30 minutter ved 20°C og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et- trykk
3
av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 150 cnr etylacetat og 50 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 100 cnr 3 vann og med 100 cm 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.
Den oppnådde rest kromatograferes på en kolonne av 120 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm
og kolonnehbyde 20 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:30 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med
et volum på 50 cnr. Fraksjonene 16 - 38 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,75 g 7-/2-(2-am.ino-4-tlazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget fast stoff.
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 6,1 g 2-berizhydryloksykar-bonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 75 cm-5 acetonitril setter man ved 35°C og i lbpet av 25 minutter dråpevis en opplbsning av 3,49 g p-toluensulfonsyrehydrat i 25
cnr '3 acetonitril. Reaksjonsblandingen omrbres i 45 minut-
o 3
ter ved 35 C og helles deretter i 500 cn<r>av en mettet natriumbikarbonatopplbsning. Etter omrbring i 30 minut-
ter ekstraherer man med 500 cn<r>etylacetat. Den organiske, fase vaskes med 100 cn<r>vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 4,7 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,18 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel ved anvendelse av en bland-
ing av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-
okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
7,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbo-.nylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (form E), opplost i 75 cnr5 metylenklorid og 4,62 cm-5 dimetylacetamid, reduseres på samme
■3
måte som beskrevet i eksempel 19 med 2,03 cnr fosfortri-^ klorid. Produktet renses ved kromatografi på.silikagel
hvorved man som elueringsmiddel anvender en blanding av volwmd©l©r oyklohekean og etylacetat. Mari øppnlr 6,1 g 2-l3enfhydrylekiykarbonyl-7-5-butoksykarbonyl§mino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-åzabicyklo/4\2.07-2-
okten (form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3425, 1780, 1720, 1505, 1370,
1190, 1180, 1075, 760 cm"1. " NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl3,<S"i ppm, J
i Hz): 1,50 (s, 9H, -CCCH^), 2,42 (s, 3H, -CHj), 3,35
og 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,92 (d, J = 4, 1H, 6H),
5,59 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H), 6,84 (d, J = 12, 1H,
-CH=CHS-), 6,88 (s, 1H, -C0CH<), 6,90 (d, J = 12, 1H,
=CHS-).
4-brom-2-metoksyimino-3-oksybutyrylklorid (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
. Til en opplosning av 4,08 g 2-metoksyimino-3-oksosmorsyre (syn-isomer) i 50 cm^ dietyleter setter man ved 20°C to dråper dimetylformamid og deretter dråpevis i lopet av 15 minutter en opplbsning av 2 cnr ■5 oksalyl-
klorid i 5 cnr ■5 dietyleter. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved 20°C hvoretter ytterligere én dråpe dimetylformamid tilsettes og omrbringen fortsetter i 15 minut-
ter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 30 cm ■3 petroleter hvoretter opplbsningsmidlet dampes av ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang.
Det således oppnådde 2-metoksyimino-3-oksobutanoylklorid (syn-isomer) opploses i 50 cm^ metylenklorid. Til den oppnådde opplbsning settes ved 20 o C 0,2 cnr 3 5,4N eteropplbsning av hydrogenklorid samt 1,14 cnr 3 brom. Blandingen omrbres ved 20°C i 20 timer og konsentreres deretter til torr til-
stand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.
Man oppnår herved 5,42 g av en brun olje som i det vesent-
lige består av 4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyrylklorid ^
(syn-isomer).
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^, Si ppm, J i
Hz): 4,25 (s, 3H, -OCH^), 4,34 (s, 2H, -CH2-).
2-metoksyimino-3-oksosmb'rsyre (syn-isomer) kan
fremstilles på folgende måte.
En blanding av 52 g etyl-2-metoksyimino-3-okso-butyrat (syn-isomer), 300 cm? etanol og 330 cm-<5>IN natrium-hydroksydopplbsning kokes under tilbakelbp i 15 timer. Man driver av etanolen ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa og ekstraherer deretter med 150 cnr 3 metylenklorid. Vannfasen behandles med 1 g animalsk kull, filtreres, mettes med natriumklorid, avkjoles til 4°C og sur-gjorés til pH 2 med 2N saltsyre i nærvær av 200 cnr 3 metylenklorid. - Vannfasen ekstraheres med 2 x 100 cn<r>metylenklorid og deretter med .6 x 200 cn<r>etylacetat. De organiske faser tbrkes over natriumsulfat og konsentreres separat til torr, tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Restene forenes og behandles under meget kraftig om-, rbring med 80 cn<r>diisopropyleter i lbpet av 4 timer. De herved oppnådde krystaller filtreres av og tbrkes. Man oppnår 8,9 g 2-metoksyimino-3-oksosmbrsyre (syn-isomer).
Produktets IR-spektrum i CHCl-^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370,
1035 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^,^ i ppm, J i
Hz): 2,48 (s, 3H, CH3C0-), 4,18 (s, 3H, -0CH3), 11,2 (s,
1H, -C00H).
Etyl-2-metoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer)
kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av R. Bucourt et al. i "Tetrahedron" 34, 2233 (1978).
Eksempel 21
En opplbsning av 0,1 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-/4-(2,2-dimetoksy-etyl )-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 10 cm-5 ren maursyre omrbres ved 50°C i
30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter^til torr tilstand ved 50°C under et trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa. Resten tas opp i 10 cm x aceton, hvoretter blandingen konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten behandles med 20 cm-5 aceton under tilbakelopskoking hvoretter den resulterende blanding avkjoles og filtreres. Man oppnår herved 0,088 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver som har identisk samme egenskaper som det produkt som er beskrevet i eksempel 16 (l) (a).
Eksempel 22
Til en opplosning av 3,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 70 cw? torr N,N-dimetylformamid setter man 1,5 g 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 0,65 cm-<5>N,N-diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes under nitrogengassatmosfære ved
60 - 65 o C i 3 timer og fortynnes deretter med 300 cnr 3 etyl-
x
acetat og vaskes med 3 x 100 cm destillert vann. Etter torking over magnesiumsulfat og filtrering dampes opplbsningsmidlet av under et redusert trykk på 35 mm Hg eller 4,4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 3,1 g av det bnskede produkt i uren tilstand.
3,7 g urent produkt, oppnådd på ovenfor beskrevne måte, kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer med etylacetat under et trykk av 40
kPa og samler fraksjoner med volumer på 200 cm x. Fraksjonene 11 - 32 dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 35 mm Hg eller 4,4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,7g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.Q7-2-okten (syji-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3450, 3390, 3190, 2820, 1780,
1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cfi ppm, J
i Hz): 3,62 og 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2>), 3,83 (s, 3H, =N0CH3), 4,41 (bred s, 2H, -CH2C0NH2), 5,22 (d, J = 5, 1H,. 6-H), 5,75 (dd, J = 5 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i. tiazol), 6,85 og 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-), 6,94 (s,
1H, -CH(C6<H>5)2), 7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aromatiske), 7,71 i og 8,80 (2s, 2 x 1H, -C0NH2), 9,58 (d, J"= 9, 1H, -C0NH-C?), 12,65 (s, 1H, =NN=C-0H eller =N NH-C-).
ii
0
2,7 g 2-benzhydryloksykarbony1-3-/2-(4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-l ,4,5,. 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl) tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) opploses i 47 cm 3 maursyr—e.. Etter tilsetning av 30 cm 3 destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen ved 50°C i 30 minutter hvoretter den fortynnes med
3 17 cnr destillert vann og filtreres. Filtratet konsentreres under et redusert trykk av 5 mmH eller 0,67 kPa ved 40 o C. Resten rives med 50 cnr 3 vannfri etanol hvoretter etanolen dampes av under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest opptas i 50 cnr3 vannfri etanol. Det uopploselige stoff filtreres av, vaskes med 25 cm 3 vannfri etanol og med 2 x 50 cnr 3 eter og torkes deretter under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 20°C. Man oppnår derved 1,3 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metok.syiminoacetamido7-3-Z2-(4-karbamoyl-metyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabivyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, i ppm,
1 ir *
J i Hz): 3,63 og 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,87 (s, 3H, =NOCH3), 4,45 (bred s, 2H, -CH2-C0NH2), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,90 og7,08(2d, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-), 7,32 (bred s, 3H, -NH2tiazol), 7,70 (bred s, 2H, -C0NH2), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7), =NN=C-0H eller -NNH-C-, >12 ppm.
0 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-per-hydro triazin. kan fremstilles på folgende måte.
8,33 g 4-etoksykarbonylmetyltiosemikarbamid /Gante og Lantsch, "Chem. Ber.", 97, 989 (1964)7 suspehder-es i 250 cn<r>av en mettet opplosning av ammoniakk i etanol og reaksjonsblandingen omrores ved 25°C i 22 timer. Det uoppløselige stoff filtreres av, vaskes med 2 x 25 cnr<3>alkohol og med 2 x 50 cm eter og torkes. Herved oppnås 6,2 g 4-karbamoylmetyltiosemikarbazid med et smeltepunkt
på 188°C.
3,8 g 4-karbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin fremstilles ved kondensasjon av 6,8 g 4-karbamoylmetyltiosemikarbamid med 6,7 g etylokalat ifolge den metode som er beskrevet av M.Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Chim. France" 1590 (1970).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-, istiske signaler ved 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200 cm"<1>.
Eksempel 23
En opplosning av 4 g natriumsalt av 4-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i
3r3
240 cnr N,N-dimetylformamid behandles med 0,60 cn<r>maursyre hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C under nitrogengassatmosfære. Man tilsetter deretter 8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-to syloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og deretter dråpevis i lbpet av 10 minutter en opplbsning av 2,8 cnr 3 N,N-diisopropyletylamin i 20 cnr 3 N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrbres i 2 timer og 20 minutter ved 60 C
og fortynnes deretter med 600 cnr ■ 7. destillert vann. Den resulterende blanding ekstraheres med 2 x 250 cnr etylacetat. De organiske ekstrakter'vaskes med 200 cn<r>0,1N saltsyre, med 200 cn<r>av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 200 cnr 3 av en til.det halve mettet natriumkloridopplbsning samt tbrkes over magnesiumsulfat. Etter inndamping til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C krpmatograferes den oppnådde . rest på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnehbyde 30 cm og kolonnediameter 5 cm. Man eluerer under et trykk av 50 kPa med 2,5 liter etylacetat og deretter med 1,5 liter av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 95:5. Man samler fraksjoner med volumer på 100 cn<r>. Fraksjonene 32 - 37 forenes og konsentreres til torr tilstand. Man oppnår herved 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- 2-/4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl -7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et laksefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740 cm<-1>.
En til -10°C avkjblt opplbsning av 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^"2-/4- (N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7- /5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 48 cm^ metylenklorid behandles med 1,47 cm-5 N,N-dimetylacetamid og deretter med 0,44 cm fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 3 timer ved en temperatur nær
-10 o C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 100 cnr3 metylenklorid og helles i 100 cm 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning. Den organiske fase vaskes med 100 em av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, - tbrkes over magnesiumsulfat og konsentreres.til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved
30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonnediameter på 2,2 cm og en kolonnehbyde på 30 cm. Man eluerer med 600 cm ■ 7. etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 25 cm-5. Fraksjonene 10 - 21 forenes og konsentreres til torr tilstand. Herved oppnås 1,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- 2-/4-N,N-dimetylkarbamoylmetyl) -5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl -7-/2-metoksyimino-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4. Z. oJ- 2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i CHBR^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 76O- 740 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<<>^i ppm, J i Hz): 2,97 og 3,40 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2), 3,60 og 3,75 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 4,73 (bred .s, 2H, -CH2C0N), 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H,. 7-H), 6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,92 (s, 1H, -C02CH(C6<H>5)2), 7,0 - 7,6 (massiv, 27H, aromatiske, -CONH- og -CH=CHS-), 7,8l(bred s, 1H, trityl -NH-), 11,25 (bred s, 1H, -N=C-0H eller
-N-C- triazin).
11
HO
Man setter 9 cm •5 destillert vann til en opplosning av 1,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-i/4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ--7-/2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm? 98%-ig maursyre og oppvarmer den oppnådde reaksjonsblanding til 50°C i 45 minutter. Etter filtrering for fjerning av uopplbselig stoff konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av 10 mm Hg eller 1,33 kPa ved 40°C. Resten tas opp'og rives i 20 cm<5>etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30 o C. Det oppnådde faste stoff tas opp i 25 cnr 3 etanol. Etter filtrering vaskes det avfiltrerte faste stoff med 3 x 3 3 50 cnr etanol og deretter med 3 x 10 cm etyleter hvoretter det tbrkes. Man oppnår 0,62 g 7-/2-(2-amino-4-tiazblyl)-2-metoksyimino-acetamido7-2-karboksy-3-^2-/5-(N,N-d.imetyl-karbamoylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl7"tiovinylJ-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.07-2-okten (syn-isomer , form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, jf/i ppm,
J i Hz): 2,88 og 3,08 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3)2), 3,61 og
3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,85 (s, 3H, =N0CH3), 4,80
(bred s, 2H, -CH2C0N<), 5,21 (d, J =,4, 6-H), 5,79 (dd, J =.
4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,88 og 7,10
(2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,19 (bred s, 2H, -NHg), 9,60
(d, J = 9, 1H, -C0NH-C7), 12,73 (s, 1H, -N=C-0H eller .' '
-NH-C- triazin).
ii
0
Natriumsaltet av 4-(N,N-dimety.lkarbamoylmetyl)-5,6-diokso-4-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av M. Pesson og M.
Antoine i "Bull. Soc. Chim. Gr." (1970) 1590, ved at etyloksalat omsettes med 4-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)tibsemi-karbazid i metanol i nærvær av natriummetylat.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3200, 1696, 1640, 1580, 1530 cm"<1>.
Eksempel 24
En opplbsning av 18,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 8,4 g 5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-4-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 3,11 cm7 3 diisopropyletylamin i 182 cnr 3 dimetylformamid oppvarmes til 80°C i 1 time og 20 minutter. Reaksjonsbland-
ingen avkjoles deretter, fortynnes med 2000 cnr 3 etylacetat og vaskes med 3 x 100 cn<r>av en mettet natriumbikarbonat-■7. opplbsning og med 2 x 100 cm av en mettet natriumklorid-
opplosning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7. kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 313 g Merck silikagel (0,06 - 9,2 mm) med en kolonnediameter på 4,9 cm og en kolonnehbyde på 31 cm. Man eluerer
3
med 2000 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat
i et volumforhold av 20:90 og deretter med 2200 cm 3etylacetat og man samler fraksjoner med volumer på 100 cm 3. Fraksjonene 10 - 40 konsentreres til torr tilstand under
et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 6,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylme tyl-1. ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl) - tiovinyl7-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J
i Hz): l,28(j)(t, J = 7, 3H, -CH2CH3), 3,32 og 4,50 (2d, J
= 18, 2H, -SCH2-), 4,02 (s, 3H, -0CH3), 4,23 (kv, J = 7, 2H, -0-CH2CH3), 4,60 (s, 2H, >NCH2C00-), 4,63 (d, J = 4, 1H,. 6-H), 6,05 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H
i tiazol), 6,76 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H,
-C00CHO, 11,54 (s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-).
0H
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-,/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonyl-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 2,27 cm-<5>dimetylacetamid i 60 cm? metylenklorid setter man 1 cm 3 fosfortriklorid hvoretter reaksjonsblandingen holdes ved -10°C i 1 time og 20 minutter. Blandingen fortynnes deretter med 750 cnr 3 etylacetat, vaskes med 3„.x_ 100 cnr 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm 3 av en mettet natriumkloridopplosning og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 35 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 2,1 cm og en kolonnehoyde på 18 cm. Man eluerer med 0,5 liter etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 30 cnr'<3>.Fraksjonene 2 - J konsentreres til torr tilstand under et
trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 5,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonyl-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-S-tia-l-azabicyklo^.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form
E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-
istiske signaler ved 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i
Hz): 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3), 3,55 og 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,06 (s, 3H, -0CH3), 4,26 (kv, J = 7, 2H, -0CH2CH3), 4,63 (s, 2H, >N-CH2C00-), 5,09 (d, J =4, 1H,
6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tia-
zol), 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,94 (s, 1H, -C00CH-),
11,05 (s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-).
0H
En opplosning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[ 2-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino - 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/J4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 100 cm<5>98%-ig maursyre og
3 o
30 cnr destillert vann oppvarmes til 50 C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og fortynnes med 70 cm 3 vann. Etter filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.
Resten opptas i 50 cn<r>etanol hvoretter blandingen konsen-
treres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to
ganger. Det resulterende faste stoff suspenderes i 50 cnr<5>
tilbakelopskokende etanol. Etter avkjbling filtreres det faste stoff av og det torkes i vakuum ved 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,9 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/5-(5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690,
1590, 1530, 1040, 945 cm<-1>.
NMR-spektrum (350 MHz, DMS0 dg, ^i ppm, J i
Hz): 1,22 (t,. J = 7, CH^-CH^), 3,60 og 3,85 (2d, J = 18,.
2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, -OCH^), 4,15 (kv,;J = 7, 2H, -0CH2-CH3), 4,66 (s, 2H, ^N-CH2C0), 5,18 (d, J = 4, 1H,
6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,08 (d, J = 16, 1H,. -CH=CHS-), 7,15 (bred s, 2H, -NH2), 9,58 (d, J = 9, 1H,.-C0NH-), 12,80 (s, 1H, =NNHC0- eller =N-N=C-).
t
OH
t
5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
Til en suspensjon av 24,4 g etylhydrazinooksa-
lat i 185 cm vannfri etanol setter man i lb'pet av 5 min-
utter ved en temperatur på 25°C i opplbsning av etyliso-tiocyanacetat i 185 cnr - 7. vannfri etanol. Blandingen gjår over til en opplbsning hvoretter det på nytt dannes en hvit utfelling. Reaksjonsblandingen omrbres i nitrogenatmosfære i 20 timer hvoretter man i lbpet av 15 minutter tilsetter en opplbsning fremstilt av 8,5 g natrium i 185
cm etanol. Den resulterende reaksjonsblanding kokes under tilbakelbp i 4 timer. Den oppnådde brunrbde suspensjon konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 100 om? 4N salt-
syre og 2000 cm etylacetat. Det uoppløselige faste stoff separeres ved filtrering og den organiske fase vaskes med 4 x 250 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes
over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand linder et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa, Man oppnår herved 43 g av en brunrod gummi som opplb'ses i 300*cn<r>av en mettet natriumbikarbonatopplbsning. Den opp-nåo dde brune opplbsning vaskes med 3 x 100 cm 3 isopropyleter. Etter innstilling av pH-verdien til 1 med den nød-vendige mengde IN saltsyre ekstraheres opplbsningen med 500 cn<r>etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x
3 50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 9,5 g 5,6-diokso-4-etoksykarbonylmetyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotia-zin i form av et brunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500 - 2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200 cm-<1>.
NMR-protonspektrum(80 MHz, DMS0 dg, (Ti ppm, J
1 Hz): 1,38 (t, J= 7, 3H, -CH2CH3), 4,30 (kv, J = 7, 2H, -CH2CH3), 5,03 (s, 2H, >N-CH2C0-), 12,50 (s, 1H, -NHC0-).. Etylisotiocyanacetatet kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av D. Hoppe og R. Follmann i "Chem. Ber.", 109, 3047 (1976).
Eksempel 25
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm^ dimetylformamid, 2,22 g 4-allyl-5-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,1 g N,N-diisopropyletylamin omrbres i nitrogenatmosfære, ved 60°C. i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 600 cn<r>etylacetat, vaskes med 2 x 200 cm vann og med 2 x 100 cm-5 av en til det halve mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20. mm Hg. Resten tas opp i 50 cnr metylenklorid, hvoretter.
20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) tilsettes og blandingen konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 6,1 cm. Man eluerer forst med 2 liter av en blanding\av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80, deretter med 1 liter cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 og til slutt med 2 liter rent etylacetat. Fraksjoner med volumer 120 cnr 3 samles opp. Fraksjonene 8 - 28 konsentreres til torr tilstand ved 2Q°C under et redusert trykk av 20^mm Hg. Man oppnår herved 3,7 g 3-Z2-(4-allyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum (CHBr^) oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1720, 11670, 1515, 1045, 940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, $ i ppm,
J i Hz): 3,60 og 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, -0CH3), 4,45 (d, J = 5, 2H, ^NCH2-), 5,05 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,15 - 5,27 ( Mt, 2H, =CH2), 5,78 - 5,92 (2 Mt, 2H, 7-H og -CH=CH2), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (d,
J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH), 7,09 (d,
J = 16, 1H, =CHS-), 8,78 (s, 1H, -NHCtCgH^) , 9,04 (d,
J = 9, 1H, -C0NH=), 12,62 (s, 1H, =N-NH-C0- eller =N-N=C-). '
OH
Til en til -10°C avkjolt blanding av 2,34 g 3-^2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-l,3-tiazol-4-yl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
3 ~ 3
form E) og 9,85 cn<r>dimetylacetamid i 23 cnr metylenklorid setter man 0,40 cm fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding omrores ved -10°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cm etylacetat, vas-3 3"
kes med 50 cn<r>vann, med 50 cm av en mettet natriumbikar-
bonatopplbsning og med 2 x 50 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten opploses i 10 cm 3-metylenklorid og fikseres på 10 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm). Det opp-, nådde materialet anbringes på en kolonne av 30 g silika-
gel med en kolonnediameter på 1,4 cm. Man eluerer med
3
500 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et
volumforhold av 20:80 og samler fraksjoner med volumer på
i 60 cm 3. Fraksjonene 2-4 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et redusert" trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 1,34 g 3-^2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-2-benzhydryloksykarbonyl-7-</2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-
, amido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer ,■'
form E i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, ■
1490, 1440, 1040, 940, 750, 735 cm"<1.>
, NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cf i ppm, J
i Hz): 3,57 og 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,03 (s, 3H, -OCH^), 4,52 (d, J = 4, 2H, ;NCH2-), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,26 - 5,38 (2d, 2H, =CH2)', 5,78 - 5,88 (mt, 1H,
-CH=CH2), 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H,
H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ,. 6,96 (s, 1H,
-C00CH ), 7,05 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 11,68 (s, 1H, =NNHC0-eller =N-N=C-).
0H
Man opplbser 1,34 g 3-^2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"ti°vinylj? -2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, f- orm E) i 13 cnr 3 maursyre. Etter tilsetning av 6,5 cm 3 vann oppvarmes reaksjonsblandingen under omrbring til 50°C i 30 minutter. Etter avkjbling filtreres blandingen og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm "5 etanol, hvoretter opplbsningsmidlet drives av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Den re sul-terende rest behandles med 100 cnr tilbakelopskokende eta-
nol. Et lett uopplbselig stoff fjernes ved filtrering og
filtratet konsentreres til et volum av 50 cnr 3 ved 30 oC under.et redusert trykk av 20 mm Hg. Konsentratet av-
kjoles og holdes ved +4°C i 1 time. Etter avfiltrering
og torking av den dannede utfelling oppnår man 0,37 g 3-f2-/4-(3-allyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyljT.7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-me toksy-iminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicykloi/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535,
1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 3,63 og 3,80 (2d, J=18, 2H, -SCH2), 3,88 (s, 3H, -0CH3), 4,48 (d, J = 4, 2H, }NCH2-)f 5,19 - 5,27 (mt, 3H,
=CH og 6-H), 5,74 - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2og 7-H), 6,74
(s, 1H, H i tiazol), 6,91 (d, J 16, 1H, -CH=CHS-), 7,09.
(d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,18 (s, -NH3<+>), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH), 12,61 (s, 1H, =N-NHC0- eller =N-N=C-).
0H 4-allyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotria-
zin kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 830.455.
Eksempel 26
En blanding av 5,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 93cm-<5>dimetylform-
amid, 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-. 3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,05 cm N,N-diisopropyletylamin omrbres under nitrogenatomosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm<3>etylacetat, vaskes med 4 x 200 cnr ■ 7, vann, tbrkes over natri-
umsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm), og det oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5_'cm og kolonnehbyde'40 cm. Man eluerer med 1,3 liter etylacetat og samler fraksjoner med volumer 60 cnr. Fraksjonene 6 - 20 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk
av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,48 g 2-
i benzhydryloksykarbonyl-3- 2-/4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanyl-metyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tiovinyl -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,$ i ppm,
J i Hz): 1,32 og 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2),<3,>34 og 4,05
0
(2d, J =18, 2H, -SCH2-), 3,74 (5, J = 6, 2H, -CH20-),
3,84 (s, 3H, =N0CH3), 3,95 (t, J = 6, 2H, >N-CH2-), 4,38
(kvintett, J = 6, 1H, ^CH-0-), 4,65 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,06 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,96 (s, 1H, -C00CHO,
11,60 (s,. 1H, =N-NHC0-).
En opplosning av 2,48 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinyljJ -7-/S-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) i 22,9 cm metylenklorid og 0,85 cn<r>dimetylacetamid behandles med 0,4 cnr 3 fosfortriklorid ved -10 oC i 40 minutter. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cm
etylacetat, vaskes med 200 cn<r>av en mettet natriumbikar-bonatopplb'sning, med 2 x 100 cnr vann og med 100 cnr av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20
cm-<5>metylenklorid og 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) tilsettes. Blandingen konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20. mm Hg og det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 40 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 1,5 cm og en kolonnehoyde på 15 cm. Man eluerer med 500 cnr metylenklorid og samler fraksjoner med volum 60 cm-5. Fraksjonene 2-7 forenes og konsentreres til torr tilstand ved
i 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 1,4 g 2-benzhydryloksykar.bonyl-3-j^2-/4-(2,2-dimetyl-4-diokso-lanylmetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyiy-7-,/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten
, (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
En blanding av 1,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-£*2-/_4- (2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl) -5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl^ -7-,/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) , 13 cm-<5>maursyre og 6 cm —3 vann oppvarmes til 50 oC i 30 minutter. Etter avkjoling til 20°C og filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mmHg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cnr etanol hvoretter opplosningsmidlet drives av ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende gule faste stoff tas opp i 100 cm kokende etanol. Etter filtrering konsentreres filtratet til et volum av 50 cm 3 ved 20 oC under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det dannede faste stoff filtreres av, vaskes med 20 cm dietyleter og torkes. Man oppnår herved 0,49 g 7-/^-(2-amino-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido7-2-kar boksy-3-(^2-/4- (2,3-dihydroksypropyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tri- . azin-3-yl7tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets NMR-spektrum viser at produktet inneholder ca. 25% maursyreester av en av alkoholgruppene.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3650.- 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, BMS0 dg + D20, <fi ppm, J i Hz): diol: 3,87 (3, 3H, =N0CH3), 5,20 (d, J ='4, 1H, 6-H), 5,75 (d, J = 4, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol).,
6,95 og 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH^CH-S-),
i maursyreester: 3,87 (s, 3H, =N0CH3), 5,18 (d, J = 4, 1H,
6-<H>), 5,75 (d, J =>, 1H, ~7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 og 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 8,22 (s, 1H, HC00-).
4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
Man fremstiller en opplosning av 1,12 g natrium i 50 cm-<5>vannfri metanol. Til den oppnådde opplbsning setter man under omrbring i nitrogenatmosfære ved 25°C 10 g , 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-tiokarbazid, hvoretter man i lbpet av 10 minutter dråpevis tilsetter 6,6 cn<r>dietyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakelbp i 2 timer. Etter avkjbling til 20°C fortynnes reaksjonsblandingen med 1 liter dietyleter. Det dannede
, faste stoff separeres og tbrkes hvorved man oppnår 3,7 g av et hvitt fast stoff. Dette produkt tas opp i 200 cn<r>metylenklorid og omrbres i nærvær av 10 cn<r>IN saltsyre. Man dekanterer, vasker med 2 x 50 cnr av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrker over natriumsulfat og konsentrerer til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den resulterende olje tas opp i
50 cm metylenklorid. Krystallisering initiseres ved
skraping og det hele får stå ved 4°C i 3 timer. Etter avfiltrering og torking av krystallene oppnår man 1,5 g 4-(2,2-dimetyl-4-diokoslanylmetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4- .
perhydrotriazin i form av hvite krystaller i
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter istiske signaler ved 3600 - 3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 cm"1.
NMR-protonspektrum (80 Mhz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz), 1,30 og 1,42 (2s, 6H, >C(CH3)2), 3,95 (m, 2H, -CHpO-), 4,50 (m, 3H, -CHO og -N-CH9-).
4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 23,6 g metyl-N-(2,2-dimetyl-4-diokolanylmetyl)ditiokarbamat (fremstilt ifolge den metode<1>som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.064.242), 500 cm-5 absolutt etanol og-5,6 g hydrazinhydrat kokes under tilbakelop i 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et
trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 100 cnr3 ' dietyleter. Etter avfiltrering og torking av det faste stoff oppnår man 15,2 g 4-(2,2-dimetyl-4-dioksolanylmetyl)-tiosemikarbazid i form av et flbtefarget fast stoff med et smeltepunkt av 145°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-
<1>istiske signaler ved 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (80. MHz, CDCl^, 8 i ppm, J i Hz): 1,38 og 1,48 (2s, 6H, ) -C(CH3)2), 3,72 (dd, J = 5 og
6, 2H, -CH2N-), 3,90 (s, 2H, -NH2), 4,10 (dd, J = 6 og 7, 2H, -CH20-), 4,38 (m, 1H, >CH0-), 7,78 (t, J = 5, 1H,
-CH2NH-), 7,98 (s, 1H, -NH-N), Eksempel 27
En opplbsning av 0,58 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) og 0,31 g natriumsalt av 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3- tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i 10 cm N,N-dimetylformamid oppvarmes til 60°C i 4 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og fortynnes med 150 cnr etyleter. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 25 cm 3 eter og tbrkes."Man oppnår herved 0,6 g urent 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-karboksy-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksy-etyl) -1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tioviny]y? -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et amorft beigefarget pulver.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,42 ved tyrm-sjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et volumforhold av 60:20:20 som elueringsmiddel.
i Produktet kan renses på folgende måte. Pro duk-tet opploses i 50 cm 3 av e-n fortynnet natriumhydroksydopp-losning, pH = 8, hvoretter pH-verdien innstilles til 5 ved hjelp av fortynnet saltsyre. Etter avfiltrering av lett uopploselig stoff kromatograferes den oppnådde opplbsning på en kolonne av harpiksen "XAC-2" med en kolonnediameter på 2,4 cm. Man eluerer forst forurensningene med .1 liter destillert vann og deretter det rene produkt med 1 liter av en blanding av vann og etanol i et volumforhold på 95:5. Etter konsentrering av eluatet under et redusert i trykk av 5 mm Hg ved 30°C og torking av resten oppnår man 0,2 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-f2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-l,4,5,6-tetrahydr o-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinylJ-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i form av lysegule krystaller.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cf i ppm,
J i Hz): 3,60 (t, J = 5, 2H, ^N-CH2-CH20H), 3,84 (s, 3H, =N0CH3), 3,92 (t, J = 5, 2H, ^N-CH2CH20H), 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,65 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,17 (bred s, 2H, -NH2), 7,37 (d,J=16, 1H, -CH=CH-S-), 9,54 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7).
Man opplbser 0,13 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-£2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tio-vinylj--8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-qkten (syn-isomer, form E) i 21 cm-5 0,01N natriumbikarbonatopplosning.
Den oppnådde opplosning fryses ved -80°C og lyofiliseres, Man oppnår herved 0,145 g natriumsalt av 7-/2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3- [ 2.-[ 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7'tiovinyl]' -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj- 2-okten (syn-isomer, form E) i form av et hvitt lyofilisat.
Produktet oppviser en Rf-verdi på 0,28 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, eddiksyre og vann i et forhold av 60:20:20 som elueringsmiddel.
NMR-protpnspektrum (350 MHz, DMS0, dg, £i ppm,
J i Hz).: 3,50 (AB ikke opplost, 2H, -SCH2-), 3,60 (t, J = 6, 2H, >NCH2CH20H) , 3,91 (t, J = 6, 2H,.> N-CH2CH20H) , 3,87 (s, 3H, ONOCH^), 5,07 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,60 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,31 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,17 (bred s, 2H, -NH£), 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 9,54 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet av M. Pesson og M. Antonine i "Bull. Soc. Chim. France" 1590 (1970) hvorved man arbeider på folgende måte. Til en opplosning av natriummetylat (fremstilt under anvendelse av 0,85 g natrium) i 37 cm"5
, metanol setter man 5 g 4-(2-hydroksyetyl)tiosemikarbazid og 5,5 cnr etyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakelop i 3 timer. Etter avkjoling separeres den dannede utfelling ved filtrering og vaskes to ganger med 5 cm metanol. Man oppnår herved et urent natriumsalt som tas opp i 25 cm destillert vann. Den oppnådde opplbsning filtreres og surgjbres til pH 2 med IN saltsyre. Den dannede felling separeres ved filtrering, vaskes med vann og
tbrkes i luft. Herved oppnås 2,4 g 5,6-diokso-4-(2-hydrok-syetyl) -3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin med et smeltepunkt på 230°C.
Natriumsaltet av denne forbindelse kan fremstilles ved at 4,73 g 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4- perhydrotriazin behandles med natrium-2-etylheksanoat i vannfri metanol. Herved oppnås 4,7 g av natriumsaltet.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835 cm<-1>.
4-(2-hydroksyetyl)tiosemikarbazid kan fremstilles ifolge den metoden som er beskrevet av Y. Kazakov og
I.Y. Potovskii i "Doklady Acad., Nauk. SSSR", 134, 824
i (1960).
7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-oks0-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 5,93 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 80
cn<r>ren maursyre og 25 cm vann oppvarmes til 25 G i 30
i minutter. Blandingen avkjoles deretter til 20°C og filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 150 cnr 3 aceton og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm
, Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest rives i 75 cm eter hvoretter det faste stoff filtreres av. Herved oppnås 3,4 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamidg7-2-karboksy-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Eksempel 28
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Eksempel 28
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm-5 dimetylformamid, 3,46 g' 4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 2,1 cnr 3 N,N-diisopropyletylamin omrores ved 60°C i 3 timer og 30 minutter. Reak-/
sjonsblandingen fortynnes deretter med 800 cn<r>etylacetat, i vaskes med 400 cnr 3 med en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 50 cm._ 3 metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 100 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og
3 kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer forst med 500 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av
3
50:50, deretter med 500 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75 og til slutt med 1,5 liter ren etylacetat, og man samler fraksjoner med volumer på 125 cnr. Fraksjonene 9-21 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås'7,69 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-l/4-2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinylJ-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1795, 1717, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-^^i ppm, J. i Hz): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3, 3,30 og 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,38 (m, 2H, -CH2NHC0-), 3,95 (m, 2H, -CHjCHg-NH), 4,0 (s, 3H, CH30N=), 5,20 (d, J = 4, Hg), 6,03 (dd, J = 4 og 9, Jiy), 6,70 (s, H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-), 6,94 (s, -C00CH<), 11,7 (bred s, -NH-triazin).
En opplosning av 3,36 g 2-benzyhydryloksykarbo-nyl-3- £2-/4-(2-t-butoksykarbony1aminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8^okso-S-oksyd-S-tia-l-azabicyklo^.2.07-2-okten(syn-isomer , form
\ 3 ~ 3
E) i 3P cm metylenklorid og 1,2 cm dimetylacetamid behandles under omrbring med 1,04 cm fosfortriklorid ved
-10°C il time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 250 cn<r>etylacetat, vaskes med 150 cn<r>av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm-5
av en til det halve mettet" vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 5 g Merck silikagel (0,06-0,2
mm) og kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og kolonnehoyde 15 cm. Man eluerer med 6 liter etylacetat og sam-
ler fraksjoner med et volum på 600 cm . Fraksjonene 2-7 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,97 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-/4-(2-t-butoksykar bonylaminoetyl)-5 ,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydr o-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinylj! -
7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamiho-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 1790, 1717, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700 cm"1.
NMR-protpnspektrum (350 MHz, DMS0, «Ti ppm,
J i Hz): 1,33<*>(s, 9H, - 0,{ VA^)^ 3,20 (m, 2H, -CH£CH2Ni), 3,64 og 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,83 (t, J = 6,
2H, -CH2-CH2N<), 3,84 (s, 3H, =N0CH3), 5,25 (d, J = 4, 1H, H6), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, Hy), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,92 (s, 1H, -C00CHO, 9,93 og 7,02 (2d, J =12, 2H, -CH=CH-S-), 8,82 (s, 1H, -NH-), 9,58 (d, J = 9, 1H, -NHC0-),.. 12,55 (s, 1H, -NH-triazin).
En blanding av 1,88 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-
{2-/4-(2-t-butoksykar bonylaminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl£-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (synrisomer, form E), 35 cm^ maursyre og 15 cm-5 vann oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Man tilsetter deretter 20 cm vann, lar den resulterende blanding kjolne til 20°C og filtrerer. Filtratet konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et trykk av 0,05 mm Hg
eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100 cm etanol hvori etter blandingen konsentreres til torr tilstand ved 2o°C
under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Den resulterende resten behandles med 50 cm 3 etanol ved 45 oC i 15 minutter hvor-
3 etter det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 20 cn<r>eter og torkes. Herved oppnås 1,08 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3-/2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5 ,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tioviny 1^-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av formiat som et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i Kbr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, I630, 1530, 1380, 1040, 930 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0,£i ppm, J
i Hz): 3,12 (m, 2H, -CHCH2~NH2), 3,51 og 3,60 (2d, J = 18, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, CH30N=), 4,12 (t, J = 6, 2H, ;NCH2-CH2-NH2), 5,12 (d, J = 4, H5), 5,67 (dd, J = 4 og 9, 1H, Hy), 6,44 (d, J = 8, 1H, -CH=CHS-), 6,73 (s, 1H,
H i tiazol), 7,2 (bred s, 2H, -NH2), 8,18 (s, 1H, H i formiat), 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHC0-).
4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 0,92 g natrium i 40 cn<r>metanol setter man ved 20°C forst 9,37 g 4-(2-t-butoksy-karbonylaminoetyl)tiosemikarbazid og deretter dråpevis i lopet av 10 minutter 5,4 g dietyloksalat. Den resulterende blanding kokes under tilbakelbp i 3 timer. Etter av kjbling tilsetter man forst 100 cn<r>vann og deretter dråpevis3cnr konsentrert saltsyre. Blandingen ekstraheres med 2 x 100 cm etylacetat og etylacetatekstraktet vaske/3
med 2 x 50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 65 cnr metylenklorid. Man initierer krystallisering og lar blandingen stå ved 20°C i 2 timer. Etter filtrering samles 4,59 g hvite krystaller med et smeltepunkt av l60°C. Disse krystaller består av 4- (2-t-butoksykarbqnylaminoetyl) -5 ,6-diokso-3-?tiokso-1,2,4-perhydrotriazin.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370
cm-1.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMS0, Si ppm, J jl'
Hz): 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3, 3,32 (kv, J = 5, 2H, -CH2CH2-NH-), 4,38 (t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-), 6,72 (d, J = 5,
1H, CH2CH2NH-), 12,3 (bred s, 1H, -NH- triazin).
4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-tiosemikarba-
zid kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 22,53 g metyl-N-(2-t-butoksy--3 3 karbonylaminoetyl)ditiokarbamat, 90 cn<r>etanol og 4,4 cn<r>hydrazinhydrat kokes under tilbakelop i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7
kPa. Resten rives i nærvær av 100 cn<r>dietyleter. Krystaller begynner å falle ut i lopet av 5 minutter. Blandingen får stå i 1 time ved 20°C, hvoretter krystallene filtreres av og tbrkes. Man oppnår 11,3 g 4-(2-t-butoksykar-bonylaminoetyl)tiosemikarbazid i form av vitrbse krystaller med et smeltepunkt på 85°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser; karakteristiske signaler ved 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510,
1390, 1370, 1250, 1225 og 1160 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDC13, £ i ppm, J i
Hz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3), 3,45 og 3,80 (2 t, J = 5, 4H,
—CH^CH^—).
Til en opplosning av 2-t-betoksykarbonylamino-etylamin i 110 cnr5 95%-ig etanol setter man 15,5 om? trietylamin. Ved en temperatur mellom 20 og 25°C tilsetter man deretter dråpevis i lbpet av 10 minutter 6,65 cm-5 kar-bondisulfid."Reaksjonsblandingen omrbres ved 22°C il time og 30 minutter. Man tilsetter deretter 6,85 cnr■ x metyljodid og omrbrer ved 22°C i.ytterligere 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter
i til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg
~ 3
eller 2,7 kPa. Res.ten tas opp i 200 cm etylacetat. Den oppnådde blanding vaskes med 3 x 100 cnr vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 23,2 g metyl-N-(2-butoksykarbonylaminoetyl)- , ditiokarbarnat som en gul olje.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karak-_j teristiske signaler ved 3440, 3370, 1700, 1505, 1430,
1380, 1370, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDCl^, £i ppm,
J i Hz): 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,65 (s, 3H, -CHj), 3,50
og 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2CH2).
2-t-butoksykarbonylaminoetylamin fremstilles på folgende måte ved hydrazinolyse av N-t-butoksykarbonyl-ftalimidoetylamin. Til en suspensjon av 53,7 g 2-N-t-butoksykarbonylftalimidoetylamin i 540 cm etanol setter man 10,8 cn<r>hydrazinhydrat, hvoretter den resulterende blanding kokes under tilbakelbp i 25 minutter. Etter avkjbling til 0°C filtreres blandingen. Filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 19,6 g 2-N-t-butoksykarbonylaminoetylamin i form av en gul olje.
Produktets IR-spektrum i CHC13oppviser karakteristiske signaler ved 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, CDC13,& i ppm, J
i Hz): 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,20 (bred s, 2H, -NH2),
2,80 (t, J = 5, 2H, H2N-CH2-CH2-), 3,18 (t, J = 5, 2H, H2NCH2CH2-), 5,50 (bred s, 1H, -NHC0-).
Eksempel 29
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl) acet-amido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm^ dimetylf ormamid, 2,76 g 4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin og 2,1 cm diisopropyletyl-1amin omrores under nitrogenatmosfære ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og fortynnes med
800 cm 3 etylacetat. -~ Den organiske fase vaskes med 1,2 liter vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av
o 3
20 mm Hg ved 20 C. Resten rives i 150 cnr eter. Det uopplbselige stoff fjernes ved filtrering og tbrkes. Herved oppnås 9,5 g 3-^2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"fciovinylJ- -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-1tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysebrunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karak- •■ teristiske signaler ved 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,<Ti ppm,
J i Hz): 1,75 (s, 3H, -C0CH3), 3,65 og 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -OCH^) , 3,88 (t, 2H, ^NCH^X,...,. 5,26 (d, J = 4, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,73 (s, 1H, H i tiazol), 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,95 (s, 1H, -C0CH-), 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,78
(t, J=6, -NHCOCH^), 8,81 (s, 1H, -NHC(C<gH>5)3),<9,>60
(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,60 (s, 1H, =N-NHC0- eller
=N-N=C-).
t
OH
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 9,03 g 3-^2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ--2-benzhyclryloksykarbonyl-7~/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 85 cm? métylenklorid setter man 3,4 cm^ dimetylacetamid og deretter 1,49 cnr 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres ved - 10°C i 2 timer og fortynnes deretter med 500 cm 3 metylenklorid. Den oppnådde blanding vaskes med 250 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 250 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Den oppnådde faste masse opploses i en blanding av 120 cm 3 etylacetat, 120 cnr 3 metylenklorid og 80 cm<3>metanol. Den resulterende opplbsning kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 1,5 liter av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 95:5 under et trykk på 40 kPa og man samler fraksjoner med-volum 125 cm-5. Fraksjonene 6-10 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Man oppnår herved 3,33 g 3- 2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495 1445, 755, 640 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,<fi ppm, .
J i Hz): 1,75 (s, 3H, -C0CH3), 3,32 (mt, 2H, -CH2NHC0-), 3,62 og 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (t, 2H,>NCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3), 5,05 (d, J = 4, 1H,.6-H), 5,85 (dd,
J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,96 (d, . J = 16, 1H, -CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,98 (t, J = 6, 1H, -NH C0CH3), 8,75 (s, 1H, -NHC(<G>6<H>5)3), 9,04 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,60 (s,
1H, -N-NHCO- eller =N-N=C-).
OH
Man opploser 3,15 g 3-^2-/5-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 80 cm^ maursyre.
Etter tilsetning av 30 cnr 3 vann oppvarmes reaksjonsbland-
ingen under omrbring til 60°C i 30 minutter. Blandingen avkjoles deretter og filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand under eiT redusert trykk av 0,05 mm Hg ved 50 o C. Resten tas o'p" p i 250 cnr 3 etanol hvoretter den opp-
nådde blanding konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C. Denne prosedyre gjen-
tas ytterligere én gang. Det resulterende faste stoff opp-
tas i 40 cm 3 etanol og blandingen omrores ved 40 oC. Etter avkjoling avfUtreres og torkes det faste stoff. Man oppnår herved 1,56 g 3-^2-/4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tioviny1^-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum'i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 - 1630,
1540, 1045, 950 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSOdg, Sl ppm,
J i Hz): 1,90 (s, 3H, -CH^),' 3,48 (m, 2H, -CHgNH-), 3,62
og 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,0 (s, 3H, -OCHj),
5,15 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),
7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,73 (s, 3H, -NH3<+>), 9,50
(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,54 (bred s, 1H, -C0NHN= eller
-C=N-N=).
OH
Man opploser 0,128 g av det ovenfor oppnådde
produkt i 2 cm av en 0,1M natriumbikarbonatopplosning.
Den oppnådde opplbsning filtreres og lyofiliseres. Man
oppnår herved 0,127 g natriumsalt av 3^2-/^+-(2-acetamido-etyl) -5 ,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7" tioviny]J -7-</2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Man fremstiller 3,61 g 4-(2-acetamidoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin ved å gå ut fra 4,41 g 4-(2-acetamidoetyl)tiosemikarbazid og 3,4 cm? etylaoksa-lat i nærvær av natriummetylat ved tillempning av den
'metode som er beskrevet ay_M. Pesson og M. Antoine i "Bull. Soc. Cheim.-France" 1590 (1970). Produktet har et oyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på over 260 C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600 -
i 1580, 1545, 1350, 1330, 1200 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, DMS0 dg,<£i ppm,
J i Hz): 1,7 (s, 3H, -CH^), 3 - 3,7 (mt, -CH2NHC0- og H20), 4,3 (t, 2H, ;NCH2-), 7,85 (t, 1H, -NHC0-), 12,5
(m, 2H, -HN- i ringen).
i Det som utgangsmateriale anvendte tiosemikarbazid kan fremstilles på folgende måte. En opplosning av. 57,7 g metyl-N-(2-acetamidoetyl)ditiokarbarnat og 14,6 cm^ hydrazinhydrat i 300 cnr absolutt etanol kokes under tilbakelop i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter
i til 4°C og filtreres. Det avfiltrerte uoppløselige stoff torkes ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg. Man oppnår herved 39,5 g 4-(2-acetamidoetyl)tiosemikarbazid i form av hvite krystaller med et oyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på 171°C
i Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3280, 3180, 1650, 1560 - 1535, 1360, -1280 cm"<1>.
Eksempel 50
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-
i 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetåmido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm^ dimetylform-
amid, 3,95 g l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkapto-2-metoksy-karbonyl-1,3,4-triazol og 1,91 cm N,N-diisopropyletyl-
amin, omrores forst ved 6o°C i 6 timer og deretter ved
o 3
20 C i 8 timer. Blandingen helles deretter i 700 cnr etyl-
3 3
acetat, vaskes med 2 x 125 cnr vann, med 150 cm^ 0,1N
saltsyre, med 2 x 150 cm 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 150 cn<r>av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr til-
stand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,06
- 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 46 cm.
Man eluerer med 3,5 liter etylacetat og samler fraksjoner
med volumer 250 cm - 7.. Fraksjonene 5-14 dampes inn til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Derved oppnår man 4,35 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- ^2-/1- (2,2-dimetoksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l, 3,4-triazon-5-yl7tiovinyl?-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido/-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransje-^ ' farget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495,
1450, 1210,.1050, 945, 755, 7Q0 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, £ i ppm,
J i Hz): 3,30 (s, 6H, >C(0CH3)2), 3,86 (s, 3H, CH30N=), 3,94 (s, 3H, CH30C0-), 3,64 og 4,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH2),. 4,35 (d, J = 6, 2H, ^CH-CH2NC), 4,58 (t, J=6, 1H,
>CH-CH2-N<), 5,05 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,86 (dd, J = 4 og 9, Hy), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -C0CH<),
7,06 (d, J = 16, -CH-CH-S-), 7,17 (d, J = 16, 1H,
-CH=CH-S-), 8,72 (s, 1H, -NH- tiazolyl), 9,0 (d, J = 9,
1H, -C0NH-).
En opplosning av 4,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino- 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 60 cm-5 metylenklorid og 1,45 cm-5 dimetylacetamid behandles med 0,67 cm^ fosfortriklorid ved -6°C i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 700 cm etylacetat, vas-3 3
kes med 150 cnr vann, med 150 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 150 cm 3 av en mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og
konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på
i 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne åv 150 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4,5 cm og kolonnehoyde 28 cm. Man eluerer med 1,7 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 250 cnr3. Fraksjonene 2-6 dampes inn til torr tilstand ved
, 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Herved oppnås 4 g av en oransjefarget marengslignende masse. Dette produkt opploses i 70 cn<r>etylacetat. Til den oppnådde opplosning settes 450 cm-5 diisopropyleter under omroring hvoretter det faste stoff filtreres av og torkes. Man
i oppnår herved 3,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l, 3,4-triazol-5-yl7"tio-viny lJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-tia-l-azabicykloi/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090, 1050, 945, 755 og 705 cm'<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, <f i ppm,
J i Hz): 3,29 (s, 6H, -C(0CH3)2), 3,65 og 3,87 (2d, J =
18, 2H, -SCH2-), 3,96 (s, 3H, =N-0CH3), 3,94 (s, 3H, CH30C0-), 4,35 (d, J = 6, 2H, >NCH2CH<), 4,57 (t, J = 6, 1H, >NCH2CH-), 5,23 (d, J = 4, 1H, Hg), 5,77 (dd, J = 5 og 9, 1H, Hy), 6,73 (s, 1H, H i tiazol), 6,94 (s, 1H, -C00CH<), 7,0 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-S-), 7,10 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-S), 8,77 (s, 1H, >NH), 9,57 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
En opplosning av 3,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-tria zol-5-yl7"tiovinyl/ -7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i 100 cm-5, maursyre omrbres ved 50°C i 40 minutter. Opplpsningen konsentreres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 60 cm-5 aceton og den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne pro-
sedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende
i faste stoff behandles med 15 cm "5 aceton ved 40 oC, hvoretter blandingen aykjbles og filtreres. Det avfiltrerte faste stoff tbrkes hvorved man oppnår 0,65 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3--{2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-2-metoksykarbonyl-l,3,4-triazol-
, 5-yl7tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535,
1385, 1050, 945 cm"<1>.
1NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD, £ i ppm,
J i Hz): 3,65 (s, 6H, ^CH(0CH3)2), 4,21 (s, 3H, -COOCH^),
4,29 (s, 3H, =N0CH3), 5,38 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,08 (d,
J = 4, 1H, 7-H), 7,07 og 7,95 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-),
7,48 (s, 1H, H i tiazol).
1-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkapto-2-metoksykar-bonyl-1,3,4-triazol oppnås som biprodukt ved den i eksempel 16 beskrevne fremstilling av 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin. Man kondenserer således 81,6 g etyloksalat med 100 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-tiosemikarbazid i nærvær av 44 g natriummetylat og 440 cm<3>metanol. Etter avsluttet reaksjon filtreres reaksjonsblandingen hvorved man samler 46,8 g natriumsalt av triazinet. Filtratet konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 300 cnr<3>etylacetat og den oppnådde opplbsning gjbres sur med 200
cm^ IN saltsyre under omrbring. Man dekant.erer, vasker med 3 x 100 cm 3 av en mettet vannopplbsning av natrium-
klorid, torker over natriumsulfat, filtrerer og konsen-
trerer til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes' på 200 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 4,5. cm og en kolonnehbyde på 25 cm. Man eluerer med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacet i et volumforhold på 30:70 og samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 2-9 konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår
herved 14,3 g av et hvitt krystallisert fast stoff med smeltepunkt 123°C.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 980 cm-<1>.
Eksempel 51
Til en opplosning av 2,37 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksy-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E i 75 cm-<5>torr N,N-, dimetylformamid oppvarmes til 60°C setter man 0,75 g 1,4-dimetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og deretter dråpevis i lbpet av 15 minutter en opplbsning av 0,42 cnr 3 N,N-diisopropyletylamin • i 25 cnr 3 torr N,N-do'metyl-formamid. Reaksjonsblandingen omrbres ved 60°C i 25 minutter og fortynnes deretter med 400 cm 3 etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 3 x 200 cm 3 destillert vann, med 100 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 200 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning. Etter torking over magnesiumsulfat konsentreres den organiske fase til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2 g av en oransjefarget marengslignende masse som renses ved kromatografi på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm)
med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etyl-
acetat i et volumforhold av 30:70 og samler fraksjoner med volum 50 cm^. Fraksjonene 15 - 40 forenes og konsentreres
tinder et redusert trykk på 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C.
Man oppnår herved 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l,4-dimetyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-"tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av like deler syn-isomer og anti-isomer av form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1720, 1680, 1585,
1520, 1506, 1450, 1035, 1025, 945, 760 cm"<1>, syn-isomer:
3,43 og 3,58 (2s, 2.x 3H, ~2CH3i triazin), 3,61 og 3,70
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 5,12 (d,
J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s,
1H, H i tiazol), 6,81 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,98 (s,
1H, -C02C<H>(<C6H>5)2), 7,0 (bred s, 1H,^ NH trityl), 7,2 - 7,50 (massiv, 27H, aromatiske, -C0NH-C7, -CH=CH-S-)..." anti-isomer:•
3,43 og 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CH3i triazin), 3,50 og 3,58
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,12 (s, 3H, =N0CH3), 5,13 (d,
J = 4, 1H, C-H), 6,08 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75.(d,
J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,98 (s, 1H, -C02CH(C5H5)2), 7,18 (bred s, 1H, -NH- trityl), 7,2 - 7,50 (massiv, 26H, aromatiske, -CH=CH-S-), 7,42 (s, 1H, H i tiazol), 9,60 (d, J =
9, -C0NH-C7).
Man setter 10 cm destillert vann til en opplosning av 0,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/5-(l,4-dimetyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av like deler syn-isomer og anti-isomer av form E) i 20 cm-5 98%-ig maursyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til 60°C
i 25 minutter. Etter konsentrering under et redusert trykk på 10 mm Hg eller 1,33 kPa ved 40 o C rives resten med 25 cm^3 absolutt etanol. Opplbsningsmidlet drives av til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa' ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff tas opp i 20 cm kokende etanol.
Det faste stoff filtreres av i varme og torkes under et redusert trykk av 10 mm Hg eller 1,33 kPa ved 25°C. Man oppnår herved 0,345 g 7-/2^(2-amino-4-tiazolyl)-2--rnetQksy<-iminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(1,4-dimetyl-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av like deler syn-isomer og anti-isomer av form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940 cm"<1>,
syn-isomer:
3,35 og 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3i triazin), 3,66 og 3,90 (2d, J.= 18, 2H, -SCH2-), 3,87 (s, 3H, =N0CH3), 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82 (dd, J = 4 og.9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 og 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,18 (bred s, 2H, -NH2), 9,64 (d, J 0 9, 1H, -C.0NH-). anti-isomer: 3,35 og 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH^ i triazin), 3,66 og 3,90
(2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,98 (s, 3H, =N0CH3), 5,19 (d,
, J 0 4, 1H, 6-H), 5,81 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,95 og 7,15 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,09 (bred s, 2H, -NH2), 9,48 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
1,4-dimetyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin kan fremstilles ifolge den metode som er be.skrevet i belgisk patent nr. 830.455. Eksempel 52 En blanding av 1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) , 10 cm-5 dimetylf ormamid, 0,3^-5 g 5,6-diokso-l-etyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 0,35 cn<r>N,N-diisopropyletylamin omrores under nitrogenatmosfære ved 23°C i 1 time og 20 minutter. Man heller reaksjonsblandingen i 100 cn<r>av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og ekstraherer med 2 x 30 cnr •5 etylacetat. Den organ-3 3 iske fase vaskes med 50 cm 0,05N saltsyre og med 50 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr
tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer med 0,5 liter etylacetat under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner, med volum 25 cm-5. Fraksjonene 4-15 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,75 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(/2-(5,6-diokso-l-etyl-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl) tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205, 1045, 940, 760, 745 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,<fi ppm,
J i Hz): 1,25 (t, J = 7, -CH2CH3), 3,68 og 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,80 - 3,90 (massiv, 5H, -CH2CH3og -0CH3), 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,74 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,94 (s, 1H, -C00CH-), 6,95 (d,
J = 16, 1H, -CH=CHS-), 8,80 (s, 1H, -NHC(C6H5)^), 9,60
(d, J = 9, 1H, -CONB}.
En blanding av 0,72 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-l-etyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 12 cm<5>maursyre og 6 cm-5 vann varmes opp til 50°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og filtreres og filtratet konsentreres til torr tilstand ved 35°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 20 cn<r>etanol hvoretter blandingen inndampes til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger ved 60°C i lbpet av 10 minutter. Den resulterende suspensjon avkjoles og filtreres og det avfiltrerte stoff vaskes med 2x5 cm dietyleter og torkes. Man oppnår herved 0,39 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino- acetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-l-etyl-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO d6,<£ i ppm,
J i Hz): 1,25 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3), 3,71 og 3,88 (2d,
1J = 18, 2H, -SCH2-), 3,80 - 3,90 (massiv, 5H, -CH2CH3og -0CH3), 5,19 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,75 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, H i tiazol), 7,10 (bred s, 2H, -CH=CH-), 7,20 (s, 2H, -NH2), 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
l-etyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotria-
, zin kan fremstilles på folgende måte.
Man fremstiller en opplbsning av 1,15 g natrium
i 25 cm metanol. Til denne opplbsning setter man 11 g 1-etyl-l-etoksalyltiosemikarbamid hvoretter den oppnådde blanding kokes under tilbakelbp i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten rives i 50 cnr - z. dietyleter og den oppnådde blanding filtreres. Det oppnådde gule faste stoff opploses i 15 cnr 3 vann og oppløsningen surgjbres til pH 2 ved tilsetning av 2N saltsyre. Man initierer krystallisering ved skraping og lar blandingen stå ved 4°C i 1 time. Etter filtrering samler man 5 g l-etyl-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i form av et lysegult fast stoff med smeltepunkt 214 - 216°C.
1-etyl-l-etoksalyltiosemikarbazid kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 11,9 g 1-etyltiosemikarba-
3 o
zid i 200 cn<r>aceton setter man ved 20. C i lbpet av 10 minutter dråpevis 10,6 cn<r>etoksalylklorid. Reaksjonstemperaturen stiger til 43°C. Blandingen omrbres 1 time under oppvarming og konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa.
3
Resten tas opp i 30 cnr metanol og krystallisering initi-eres. Etter avfiltrering og torking av det faste stoff samler man 13,2 g 1-etyl-l-etoksalyltiosemikarbazid i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 170°C.
1-etyltiosemikarbazid fremstilles ved reduk-
sjon av 52 g'acetaldehyd-tiosemikarbazon i 2 liter etanol. med 26 g natriumborhydrid. Det oppnådde produkt smelter ved 143°C
Man fremstiller 52,2 g acetaldehyd-tiosemikar-bazon ved kondensering av 45,5 g tiosemikarbazid med 42,4 cm acetaldehyd i 1 liter etanol. Produktet krystalliserer ved partiell konsentrering av reaksjonsblandingen. Produktets smeltepunkt er 153°C.
Eksempel 55
En blanding av 7,03 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-'/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 70 cm^ dimetylformamid, 1,23 g 5,6-diokso-2-metyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin og 1,34 cn<r>N,N-diisopropyletylamin omrbres under nitrogenatmosfære ved 60°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten renses ved kromatografi på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer med 3,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 125 cn<r>. Fraksjonene 17 - 25 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,50 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-j/2-(5,6-diokso-2-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbte.farge marengslignende. produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter istiske signaler ved 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 1040, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DCDl^, Si ppm, J i Hz): 3,24 og 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,80 (s, 3H,
-CH3), 4,09 (s, 3H, -0CH3), 4,60 (d, J = 4,. 1H, 6-H), 6,15 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -C00CHC), 7,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-). En opplosning av 0,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl- 3-/2-(5,6-diokso-2-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tia zolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2. Oj-2-okten (syn-isomer, form E) i 30 cm^ metylenklorid og 0,192 cm^ dimetylamid behandles med 0,176 cm-<5>fosfortriklorid ved -9°C i 1 time og 40 minutter. Reaks jons bla nd-ingen fortynnes deretter med 250 cnr 3 etylacetat, vaskes med 3 3 2 x 100 cn<r>vann, med 100 cn<r>av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 100 cnr vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten resten renses ved kromatografi på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehbyde 15 cm. Man eluerer med 500 cm 3 etylacetat og samler fraksjoner med volumer på 30 cm 3'. Fraksjonene 6-10 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(5,6-diokso-2-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/~2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransje-gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC1,, Si ppm, J
i Hz): 3,52 og 3,61 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,84 (s, 3H,
-CH3), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 5,12 (d, J = 4,.1H, 6-H), 5,84 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 1H, N i tiazol), 6,81
(d, J = 9, 1H, -C0NH-), 6,98 (s, 1H, -COOCH<), 7,18 (d, J
= 16, 1H, -CH=CHS-), 7,20 (s, 1H, -NHC(C6H5)^).
En blanding av 0,18 g 2-benzhydryloksykarbonyl-o 3-/2-(5,6-dioksy-2-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 15 cm^ maursyre og 15 cm<5>vann oppvarmes til 50°C i 30 minutter. Etter filtrering konsentreres reaksjonsblandingen til torr tilstand ved 30°C
under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 25 cnr 3 etanol og den ~resulterende blanding dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre
3
ganger. Den resulterende rest rives i 10 cm etanol ved 60°C. Etter avkjoling av blandingen filtreres den dannede utfelling av og torkes. Man oppnår herved 0,062 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-2-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07*-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600,
1525, 1280, 1075, 1040, 930 cm"<1>'.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD,cfi ppm,
J i Hz): 3,77 og 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,0 (s,
3H, -CH3), 4,30 (s, 3H, -0CH3), 5,41 (d, J = 4, 1H, 6-H),
6,0 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,50 (s, 1H, H i tiazol).
5,6-diokso-2-metyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotria-
zin kan fremstilles på folgende måte.
Man fremstiller under nitrogenatmosfære en opplbsning av 4,6 g natrium i 200 cm 3 metanol. Til den oppnådde opplosning setter man ved 40°C forst 21,03 g 2-metyltiosemikarbazid og deretter 27,1 cm dietyloksalat dråpevis i lbpet av 10 minutter. Den resulterende bland-
ing kokes under tilbakelop og under omrbring i 5 timer og avkjoles deretter ved 5°C i 1 time. Etter filtrering vaskes de oppnådde hvite krystaller med 25 cm 3 metanol og med 3 x
25 cnr 3 eter. Det således oppnådde natriumsalt omrbres i
3 o
nærvær av 50 cm 2N saltsyre i 15 minutter ved 20 C og deretter 1 time ved 5°C Etter filtrering samles 10,7 g av et hvitt fast stoff som består av det bnskede produkt,
av det som utgangsmateriale anvendte tiosemikarbazid samt 5-merkapto-3-metoksykarbonyl-l-metyl-l,2,4-triazol. Det faste stoff opploses under tilbakelbpskoking i 200 cnr3 metylenklorid. Etter avkjbling og filtrering samler man
9,63 g av en blanding av det bnskede produkt og 2-metyl-
1tiosemikarbazid.. Den endelige rensing av produktet skjer ved at man forst fremstiller natriumsaltet. Dette skjer 3 3 ved at man til produktet i 200 cm metanol setter 10 cn<r>av en 4N opplbsning av natrium-2-etylheksanoat hvoretter man avfiltrerer det dannede natriumsalt. Dette salt opp-3 3
, loses i 10 cm vann hvoretter man surgjor med 20 cm 2N
saltsyre. Herved oppnås 5,5 g 5,6-diokso-2-metyl-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 185°C.
2-metyltiosemikarbazid kan fremstilles ifolge
1den metode som er beskrevet av K.A. Jensen i "Acta Chem. Scand.", 22, 1-50 (1968).
Eksempel 54'
Til en opplosning av 6,92 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-( 2-rtritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 35 cm-5
torr N,N-dimetylformamid setter man ved 65°C under nitrogenatmosfære og i lbpet av 40 minutter dråpevis en opplbsning av 1,21 cm N,N-diisopropyletylamin og 2,2 g av en ekvimolar blanding av 3-metoksykarbonyl-l,metyl-5-tiokso-1,2,4-triazolin og 5,6-diokso-2-metyl-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin (fremstilt ifolge den metode som er beskrevet av M Pesson og M. Antoine i "CR. Acad. Sei.", Ser. C,
267, 25, -s-726 (1968)) i 35 cm<3>torr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrbres ved 65 C i 5 timer og 30 minutter, fortynnes deretter med 200 cn<r>etylacetat og vaskes med 2 x 100 cnr •5 destillert vann. Etter torking over magne-
siumsulfat og filtrering konsentreres den organiske fase
til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm"Hg
eller 4 kPa ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,02 - 0,04_mm) med kolonnehbyde 35 cm og kolonnediameter 4 cm. Man eluerer under et trykk på 40 kPa med 4,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 30:70 og samler fraksjoner med volum 100 cm-5. Fraksjonene 2, 3 og 4 forenes og konsentreres under redusert trykk på 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C.
Man gjenvinner på denne måten 2,1 g uforandret utgangs-tosylat. Fraksjonene 17 - 42 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk på 30 mm Hg.eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(3-metoksykarbonyl-l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)tiovinyl7-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 950, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl-^cfi ppm, J i Hz): 3,30 og 4(2d, J = 18, 2H, -S(0)CH2-), 3,84 (s, 3H,
>NCH3 triazol), 3,97 (s, 3H, -C02CH3), 4,07 (s, 3H,'=N0CH3), 4,63 (d, J = 9, 1H, 6-H), 6,13 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 7,0 og 7,50 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,09 (s, 1H, (CgH^CNH-), 7,15 - 7,45 (Mt, 26H aromater og -C0NH-C7).
En opplosning av 3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[ Z-(3-metoksykarbonyl-l-metyl-l,2,4-triazolyl-5-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 30 cnr ■ 7. torr metylenklorid og 1,2
cnr - 7. N,N-dimetylacetamid avkjbles til -25 OC og behandles med 0,57 cm-5 fosfortriklorid. Etter 30 minutters omrbr-
ing ved en temperatur mellom -25 og -10°C fortynnes reak-
3 3 sjonsblandingen med 150 cm etylacetat og vaskes med 100 cn<r>mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 100 cm? mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske fase tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr ti^-r stand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,02 - 0,04 mm) med kolonnehbyde 25 cm og kolonnediameter 4 cm. Man eluerer under et trykk av 40 kPa med 2,5. liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et
volumforhold av 50:50 og samler fraksjoner med volum 100 cnr x. Fraksjonene 9-24 forenes og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg" eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,35 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(3-metok-sykarbonyl-l-metyl-l ,2,4-triazol-5-yl)tiovinyl7-7-/S-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5~tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 755,. 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Sl ppm, J i Hz): 3,62 og 3,72 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,87 (s, 3H, -C00CH3), 4,0 (s, 3H, ^NCH3 triazol), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 5,12 (d, J = 9, 1H, 6-H), 6,98 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,78 (s, 1H, Hi tiazol), 6,96 (s,1H, -CH('C6H5)2), 6,94 og 7,03 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-), 7,15 - 7,50 (Mt, 27H, aromater + -C0NH-C7+ (C6<H>5)3<C>NH-).
En opplbsning av 2,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(3-metoksykarbonyl-l-metyl-1,2,4-triazol-5-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-ami.do7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-iso-~ x ~ x
mer, form E) i 40 cm maursyre fortynnet med 25 cnr destillert vann. Den resulterende blanding oppvarmes til 50°C
x
i 20 minutter og fortynnes deretter med 15 cm destillert vann. Etter avfiltrering av det uopplbselige stoff konsentreres reaksjonsblandingen under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 40 o C. Resten rives med 5 cnr<3>etanol hvoretter etanolen dampes av under et redusert trykk
av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest tas opp i 50 cnr 3 etan'ol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 3 3
10 cm etanol og med 2 x 25 cnr isopropyleter og tbrkes.
Man opnår herved 1,1 g 7-/5-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-3-/2-(3-metoksykarbonyl-l-metyl-l,2,4-triazol-5-yl)tiovinyl7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, ppm,
J i Hz): 3,66 og 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,85 (s,
3H, =N0CH3), 3,87 (s, 3H, -C02CH3), 3,90 (s, 3H, >NCH3 triazol), 5,20 (d, J = 9, 1H, 6-H), 5,79 (dd, J = 4 og 0, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,98 og 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-), 7,20 (bred s, 2H, -NH2), 9,63 (d, J =
9, 1H, -C0NH-C7). Eksempel 55
En blanding av 6,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-3-)2-tosyloksyvinyl)-5-tia-1-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 60 cm? dimetylformamid, 2,27 g 2-acetamidometyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 1,15 cnr 3 diisopropyletylamin omrbres under nitrogenatmosfære ved 60°C i 2 timer og 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og fortynnes med 250 cnr 3. etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 150 cm 3 vann,
3 3
med 100 cnr 0,1N saltsyre, med 100 cnr av en mettet natri-
3
umbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm vann, tbrkes
over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm)
og anbringes på en kolonne av 70 g silikagel (0,05 - 0,2
mm) med kolonnediameter 2,5 cm. Man eluerer med 2,5 liter etylacetat og samler fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 9-23 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under
et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 3 g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm, J i Hz): 1,97 (s, 3H, -COCH^), 3,30 og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, -OCH^), 4,64 (d, J = 4, 1H, 6-H), 4,72 (AB, 2H, -CH2NHC0-), 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H-, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,97 (s, 1H, -C00CH-)
Til en til - 10 o C avkjblt opplbsni'ng av 3 g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 29 cm5 metylen-
~ 3 3 klorid setter man 1,1 cm dimetylacetamid og 0,519 cn<r>fosfortriklorid. Den resulterende blanding omrbres ved -10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen helles deretter i 250 cnr 3 etylacetat, vaskes med 250 cm 3 av en mettet natri-umbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cnr 3 vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten opploses i 10 cm metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 2,5 liter av en blanding av etylacetat og cykloheksan i et volumforhold på 80:20 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner.med volum 100 cm •5. Fraksjonene 11 - 21 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Herved oppnås 2,1 g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-métoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et
gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,
J i Hz): 2,0 (s, 3H, -C0CH3), 3,58 og 3,68 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 4,75 (d, J = 5, 2H,
-CH2NHC0-), 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,97 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-), 6,76 (s, 1H,.H
i tiazol), 7,0 (s, 1H, -C0CHO, 7,05 (s, 1H, -NH-C(C6<H>5)<3>)<,>7,18 (d, J = 16, 1H., -CH=CHS-).
Man opploser 2,1 g 3-/2-(2-acetamidometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-2-benzhydryloksykartionyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7~8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form En ) i 21 cnr 3 maursyre. Etter tilsetning av 12 cm 3 vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C i 30 minutter. Blandingen avkjoles deretter til 20°C, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 50 cm etanol hvoretter opplosningsmidlet drives av ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest tas opp i 50 cnr 3 tilbakelops-kokende etanol. Blandingen filtreres i varme for å fjerne et lett uopploselig stoff hvoretter filtratet konsentreres til et volum på 20 cm under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentratet filtreres og det avfiltrerte stoff tbrkes. Man oppnår herved 0,75 g 3-/2-(2-acetamido-metyl-l ,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, .1040 cm-1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0. dg, Si ppm,
J i Hz): 1,90 (s, 3H, -C0CH3), 3,68 og 3,92 (2d, J 0 18, 2H, -S-CH2-), 3,87 (s, 3H, -OCH3), 4,22 (d, J = 4, 1H,.6-H), 4,60 (AB-grense, 2H, -CH2NHC0-), 5,82 (dd, J = 4 og 9, 1.H, 7-H), 6,75 (s, 1H, -0CH3), 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,20 (s, 3H, -NH3<+>), 7,25-(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,63-
(d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-acetamidometyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol kan fremstilles ved tillempning av den metode som er beskrevet i japansk patentpublikasjon 51 80857 (Derwent 65961.X). Eksempel 56
Man arbeider på _samme måte som i eksempel 35. og behandler 4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksy vinyl )-5-tia-l-azabicykl0/_4.2.07-2-okten _syn-isomer, form E) med 1,86 g 2-t-butoksykarbonylamino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol i 50 cnr - z. dimetylformamid i nær-
vær av 0,83 cnr N,N-diisopropyletylamin. Produktet ren-
ses ved kromtografi på silikagel hvorved man som elueringsmiddel anvender en blanding av cykloheksan og etylace-
tat i et volumforhold på 40:60. Man oppnår herved 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/5-(2-t-butoksykar bonylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2820, 1800, 1720, 1530,
1490, 1445, 1390, 1370, 1050, 940, 760, 605 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, Si ppm,
J i Hz): 1,43 (s, 9H, -CCCH^)^), 3,24 og 4,46 (2d, J=
19, 2H, -SCH2-), 4,04 (s, 3H, -OCH^), 4,64 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,14 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, Hi tiazol), 6,94 (s, 1H, -C00CH-), 7,11 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-), 7,34 (d, J = 9, 1H, -C0NH),-7,37 (d, J = 16,
1H, =CHS-).
Under samme betingelser som angitt i eksempel
35 behandles 2,55 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-t- butoksykarbonylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-/2-_metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5- oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) i 0,46 cm-5 fosfortriklorid i nærvær av 0,95 cm? dimetylacetamid i 50 cm metylenklorid. Produktet ren-
ses ved kromatografi på silikagel hvorved man som elueringsmiddel anvender en blanding av cykloheksan og etyl-
acetat i et volumforhold på 30:70. Man oppnår 2,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-</2-(2-t-butoksykar bonylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1725, 1685, 1530,
1495, 1450, 1250, 1210, 1050, 940, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,
J i Hz): 1,53 (s, 9H, -C/CH^), 3,52 og 3,62 (2d, J =
18, 2H, -SCH2), 4,06 (s, 3H, -OCH^), 5,06 (d, J = 4, 1H,
6- H), 5,92 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 7,03 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,07 (d, J = 9,
1H, -C0NH-).
Under de samme betingelser som angitt i eksem-
pel 35 behandles 2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/_2-(2-t-butoksykarbonylamino-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-(_2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form
~ 3~ 3 E)' med en blanding av 40 cnr maursyre og 15 cnr vann. Man oppnår herved 0,74 g 3-/5-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiovinyl7-7-(/5-(2-amino-4-tiazolyl)metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3200, 3100, 2820, 2000,.
1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0_ dg, Si ppm,
J i Hz): 3,83 (s, 3H, -0CH3), 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,76 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,02 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,18 (bred s, 2H, -NH£i tiazol),' 7,48 (bred s, 2H, -NH2tiadiazol), 9,60. (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-t-butoksykarbonylamino-5-merkapto-1,5,4-tiadiazol fremstilles ved kondensasjon av di-t-butylkarbo-nat med 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol ifolge den metode som er beskrevet av V. Petrow i "J. Chem. Soc." 1508 (1958). Reaksjonen gjennomføres i nærvær av natri-. umkarbonat i en blanding av. vann og dioksan ved en temperatur på 25°C i lopet av 24 timer. Produktet omkrystal-liseres i acetonitril. Produktet har et oyeblikkelig smeltepunkt ifolge Kofler på 200°C.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (60 MHz, DMS0 dg, i ppm,
J i Hz): 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3).
Eksempel 57
Under samme betingelser som angitt i eksempel
35 omsettes 1,3 g 2-dimetylaminometyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol med 6,02 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinylo)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 60 cm-5 dimetylf ormamid i nærvær av 1,15 cn<r>N,N-diisopropyletylamin. Produktet renses ved kromatografi på silikagel hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 20:80. Man oppnår 2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(/2-(2-dimetylaminometyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-7- /~2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0/-2-okten (syn-isomer , form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 2820, 2780, 1790, 1515, 1445, 1200, 1040, 940, 750, 735 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, <Ti ppm,
J i Hz): 2,34 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,28 og 3,98 (2d, J =18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 2H, ^NCH£-), 4,07 (s, 3H, -0CH3), 4,62 (d, J = 4, 1H, 6-H),.6,15 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,96 (s, 1H, -COOCHi).
Under samme betingelser som angitt i eksempel
35 reduseres 2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-di-metylaminometyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo_/4.2.07-2-okten (syn-isomer , form E) med 0,468 cm-<5>fosfortriklorid i 27 cm-<5>metylenklorid i nærvær av 0,995 cm 3 dimetylacetamid. Produktet renses-ved kromatografi på silikagel hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 30:70. Man oppnår 1,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-dimetylaminometyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karak-__ teristiske signaler ved 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 1040, 755, 740 cm"<1.>
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, Si ppm, J i Hz): 2,35 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,62 og 3,72 (2d, J =
18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 2H, >NCH2~), 4,09 (s, 3H, -0CH3), 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, N i tiazol), 6,88 (s, 1H, -COOCHi), 6,88 (d, J =9, 1H, -C0NH-), 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,42 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
Under de samme betingelser som angitt i eksempel 35 behandles 1,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-dimetylaminometyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten"(syn-isomer, form E) med en blanding av 16 cm 3~ maursyre og 8 cnr 3 vann. Man oppnår herved 0,92 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-3-/2-(2-dimetylaminometyl-l,3,4-tiadia zol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn,isomer, form E) i form av et formiat som foreligger som et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665,
1600, 1530, 1035, 960 cm<*1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz): 2,36 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,67 og 3,92 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,88 (s, 3H, -0CH3), 5,28 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H,' H i tiazol).,
7,10 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,20 (s, 2H, -NH2), 7,25
(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,60 (d, J = ?, 1H, -C0NH-). Eksempel 58
En blanding av 4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-j/5-metoksyimino-2-( 2-tr i tylamino-4-tiazolyl )acetami do7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 1,05 g 5-merkapto-3-metyl-1,2,4-tiadiazol, 0,83 cnr N,N-diisopropyletylamin og 50
cnr 3 dimetylformamid omrores under nitrogenatmosfære ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter til 20 o C og fortynnes med 600 cnr 3 etylacetat. Den organiske
3 3
fase vaskes med 100 cnr destillert vann, med 150 cnr 0,1N saltsyre, med 2 x 150 cnr 3 av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 150 cnr 3 av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og . konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Den brune rest tas opp i 10 .cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og den oppnådde opplbsning kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silikagel (0,04 - 0,6 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under
et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 50 cm 3. Fraksjonene 24 - 60 dampes inn til torr tilstand ved 20°C
under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår 1,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7~/~-metoksyimino-2-.(2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido7-3-Z~-- (3-metyl-l, 2,4-tiadiazol-5-yl) -
tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E). NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,63 (s, 3H, -CH3), 3,29 og 4,07 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, -0CH3), 4,61 (d, J = 4, 1H, 6-H),
6,18 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol),
.6,89 (s, 1H, -C00CHO, 7,05 (d, J = 14, 1H, -CH=CHS-),
7,48 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 7,58 (d, J = 14, 1H, =CHS-).
Til en til -10°C avkjolt opplosning av 1,45 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 0j- 2-okten (syn-isomer, form E) og 0,72 cm-5 dimetylacetamid i 40 cm 3 metylenklorid setter man på én gang 0,35 cm 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrores ved -10°C il time hvoretter ytterligere 0,17 cnr fosfortriklorid til-
settes og omroringen fortsettes i 10 minutter.
Reaks jonsblandingen fortynnes med -500 cm 3 etylacetat, vaskes med 2 x 150 cm av en 2%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 2 x 150 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, torkes over natriumsulfat, filtrer-
es og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 15 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 30:70 og den resulterende opplosning kromatograferes på en kolonne av 60 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med 300 cm^ av den ovenfor angitte blanding av cykloheksan og etylacetat og samler fraksjoner med volum 20 cnr3. Fraksjonene 6 - 13 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redu-
sert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår 1,18 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-/2-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E).
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCly Si ppm, J
i Hz): 2,62 (s, 3H, -CH^), 3,60 og 3,68 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 4,07 (s, 3H, -OCH^), 5,11 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, Hi tiazol),
6,88 (d, J = 9, 1H, -CONH-), 6,98 (d, J ='16, 1H, -CH=CHS-), 6,99 (s, 1H, -COOCHO, 7,0 (s, 1H, -NHr).
Man opploser 1,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i30 cm^ maursyre. Etter tilsetning av 13 cnr destillert vann oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C i 30 minutter. Den resulterende suspensjon avkjoles til 20°C og filtreres og filtratet konsentreres ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 30 cnr etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres ved 20°C under redusert trykk. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger.
Det resulterende faste stoff behandles med 100 cm tilbakelopskokende etanol. Et lett uoppløselig fast stoff fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til et volum på 5 cm 3 . Konsentratet fortynnes med 20 cnr 3 dietyleter og den oppnådde blanding avkjoles til +4°C. Etter avfiltrering og tbrking av den dannede utfelling oppnår man 0,44 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino7-2-karboksy-3-/2-(3-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azo-bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si. ppm,
J i Hz): 2,57 (s, 3H, -CH3), 3,65 og 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s, 3H, -0CH3)5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,82 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, Hi tiazol),
7,04 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,36 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
5-merkapto-3-metyl-l,2,4-tiadiazol kan fremstil-
les ifolge den metode som er beskrevet i "Chem. Ber." 90,
184 (1957).
Eksempel 59
Til en opplosning av 4,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7- 8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 1,4 g 2-merkapto-5-fenyl-l,3,4-oksadiazol i 40 cnr torr dimetylformamid setter man 1,4 cn<r>N-etylrN,N-diisopropylamin. Den opp-, nådde opplbsning oppvarmes til 60°C i 6 timer. Etter avkjbling fortynnes oppløsningen med 500 cnr 3 etylacetat hvoretter man vasker med 150 cnr 3 0,1N saltsyre, med 150 cm 3 destillert vann, med 150 cnr 3 av en 3%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 150 cm 3 av en mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske ekstrakt tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 5,3 kPa ved 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel (0,02 - 0,063 mm)
med kolonnediameter 45 mm og kolonnehbyde 300 mm. Man eluerer under et trykk av 50 kPa med 3 liter av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på
50:50 og samler fraksjoner med volum 50 cnr. Fraksjonene 43 - 59 forenes og konsentreres under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 3,3 kPa. Man oppnår herved 1,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino- . 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-/2-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-ok-
ten (syn-isomer, form E).
Til en opplbsning av 2,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazo'lyl) acet-amido7-8-okso-5-oksyd-3-/2-(5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.07-2-okten (syn-isomer,
\ ~ 3 ~ 3
form E) i 20 cm torr metylenklorid og 0,75 cm N,N-dimetylacetamid, en opplbsning som er avkjblt til -15°C, setter man 0,56 cnr fosfortriklorid. Den resulterende opplbsning omrbres i 1 time ved en temperatur mellom -10 og -15°C og fortynnes deretter med 500 cm 3 etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 200 cm-5 av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og deretter med 2 x 200 cm av en mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske ekstrakt tbrkes over mag- . nesiumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 3,3 kPa. Resten kromatograferes
på en kolonne av Merck silikagel (0,02 - 0,063 mm) med kolonnediameter 15 mm og kolonnehbyde 200 mm. Man eluerer under et trykk av 50 kPa med 1 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 95^5og samler fraksjoner med volum 50 cnr. Fraksjonene 5 - 16
forenes og konsentreres under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 3,3 kPa. Man oppnår herved 1,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tlazolyl)-acetamido7-8-okso-3-/2-(5-vinyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form
En opplosning av 1,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido7-8-okso-3-(/2-(5-f enyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl) tiovinyl7-5-tia-1- azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 10 cm-5
3~ o
maursyre og 3 cnr destillert vann oppvarmes til 50 Ci 30 minutter. Etter avkjoling filtreres den oppnådde suspen-
sjon. Filterkaken vaskes med 2 x 3 cnr 3 destillert vann og filtratet konsentreres under et redusert trykk av 0,5
mm Hg eller 0,07 kPa ved 30°C. Det oppnådde faste stoff tas opp i. 40 cm etanol og den oppnådde suspensjon konsentreres under et redusert trykk av 0,5 mm Hg eller 0,07
kPa ved 30°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff rives i en blanding av 10 cm 3 acetonitril og 5 cnr 3 etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2x5 cm 3 acetonitril og tbrkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 0,25 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-/2-(5-fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)tiovinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum oppviser karakteristiske signaler i KBr ved 5400 - 2000, 5330, 1760, 1630, 1540,
1380, 1055, 750, 710, 695 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,cfi ppm,
J i Hz): 3,68 - 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 3,86 (s,
3H, =N0CH3), 5,22 (d, 1H, 6-H), 5,82 (dd, 1H, 7-H), 6,74
(s, 1H, H i tiazol), 7,10 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,18
(s, 2H, -NH2), 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,83 (mt, 3H, protoner p- og m- i -CgH^), 8,0 (d, J = 7, 2H, pro-
toner o- i -CgH5), 9,61 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
2-merkapto-5-fenyl-1,3,4-oksadiazol kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av E. Hoggarth i "J. Chem. Soc", 4811 (1952).
Eksempel 40
Til en opplosning av 4,0 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/j2-metoksyimino-2-(2-tri tylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-$roksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 0,92 g 2-merkapto-4-metyloksazol i 40 cnr dimetylformamid setter man 1,4 cn<r>N-etyl-N,N-diisopropylamin. Den oppnådde opplosning oppvarmes til 55°C i 2 timer hvoretter den avkjbl-
es og fortynnes med 500 cnr etylacetat. Den organiske
3 3
fase vaskes med 150 cn<r>0,1N saltsyre, med 2 x 150 cn<r>av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 150 cm av en mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske ekstrakt tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 3,3 kPa ved 20 - 25°C
Den resulterende rest kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silikagel (0,02 - 0,063 mm) med kolonnediameter 3 cm. Man eluerer under et trykk av 50 kPa med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og samler fraksjoner med volum på 50 cm. Fraksjonene 14 - 23 forenes og konsentreres under et redusert trykk av 25 mm Hg eller 5,3 kPa ved 40°C. Etter torking under et trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa ved 20°C opp-
når man 1,15 g 2-benzyhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimi-no-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/5-metyl-2-oksazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i. form av et gult marengslignende produkt.
Til en opplbsning av 1,1 g 2-benzhydryloksykarbo- . nyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2-(4-metyl-2-oksazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-
tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 10
cnr torr etylenklorid og 0,43 cn<r>N,N-dimetylacetamid, en opplosning som er avkjblt til - 12°C, setter man 0,202
cnr fosfortriklorid. Den oppnådde opplbsning omrbres ved
-15°C i 1 time og 30 minutter og fortynnes deretter med 250 cm 3 etylacetat. Den oppnådde blanding vaskes med 250
cnr av en 3%-ig natriumbikarbonatopplbsning og deretter
'3
med 250 cn<r>av en mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske ekstrakt tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 25.mm Hg eller 3,3 kPa ved 30°C. Man oppnår herved 1,08 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl )acetamido7-3-/2-(4-metyl-2-oksazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E).
En opplbsning av 1,08 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-5-/2-(4-metyl-2-oksazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-1- azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 10 cm-<5>maursyre og 6 cnr 3™ destillert vann oppvarmes til 50 oC i 45.minutter. Etter avkjbling filtreres den oppnådde suspensjon og det faste stoff vaskes med 3 cnr 3 destillert vann. Filtratet dampes inn til tbrrhet under et redusert trykk
av 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa ved 30°C. Det oppnådde faste stoff tas opp i 75 cn<r>etanol og den oppnådde suspensjon konsentreres under et redusert trykk av 0,5 mm Hg eller 0,074 kPa ved 30°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff rives i 50 cnr -5 acetonitril. Det faste stoff filtreres av, vaskes og tbrkes under et redusert trykk av 0,2 mm Hg eller 0,03 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 0,41 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(4-metyl-2-oksazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicykloi/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-
istiske signaler ved 5300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380,
1040, 940, 730, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si. ppm, J
i Hz): 2,10 (s, 3H, -CH^), 3,66 og 3,90 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 3,86 (s, 3H, =N0CH3), 5,19 (d, 1H, 6-H), 5,78 (dd, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,14 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,20 (s, 2H, -NH2), 7,94 (s, 1H, H i oksazol), 9,72 (d, J = 9, 1H,
-C0NH-).
2-merkapto-4-metyloksazol kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet av C. Bradsher i "J. Org. Chem.<»>32, 2079 (1967)..
Eksempel 41
En blanding av 0,57 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 15 cm^ dimetylformamid og 0,17 g l-(2-hydroksyetyl)-5-merkaptotetrazol oppvarmes til 60°C under nitrogenatmosfære. Til denne blanding settes dråpevis under omrbring og i lopet av 15 minutter en 3 3 opplbsning av 0,1 cn<r>N-etyl-N,N-diisopropylamin i 5 cnr dimetylformamid. Etter 3,5 timer ved 60°C fortynnes reaksjonsblandingen med 100 cn<r>etylacetat. Den organiske fase vaskes med 5 x 50 cm destillert vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsenteres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten opploses i 5 cm metylenklorid og kromatograferes på en kolonne av 80 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med en kolonne- . diameter på 2 cm og en kolonnehbyde på 15 cm. Man eluerer med 300 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 60 cm . Fra fraksjon 1 gjen-vinnes 0,06 g utgangsprodukt. Fraksjonene 2-4 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C hvorved man oppnår 0,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-f2-/I-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl£-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso- . 5-tia-l-azabicyklol/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E). Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter istiske signaler ved 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (550 MHz, CDCl^, <T i ppm, J
i Hz): 3,57 og 3,67 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-), 4,07 (s,
3H, -0CH3), 4,1 - 4,35 (2t, 4H, -CH2CH20-), 5,09 (d, J=
4, 1H, 6-H), 5,94 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 6,97 (s, 1H, (C6H5)3CNH-), 7,00 (d, J = 16, -CH=CHS-).
Man opploser 0,39 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[ 2-/I- (2-hydroksyetyl) -5-tetrazolyl7tiovinylj> -7-/2-metok-syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 7 cm^ maursyre. Etter fortynning med 4 cn<r>vann oppvarmes reaksjonsblandingen i 30 minutter til 50°C. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 0,05 mm Hg ved
o 3
20 C. Resten rives i 10 cnr diisopropyleter. Etter filtrering og torking samler man 0,2 g maursyresolvat av 7-[ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-^2-/!-(2-hydroksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinylj! -8-okso-5-tia-l-azabicyklo/_4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult fast stoff.
0,9 g av det ovenfor oppnådde produkt (i form av et.solvat) behandles med 50 cm^ etanol under tilbakelopskoking. Ved filtrering fjernes et lett uopploselig stoff. Filtratet avkjoles og holdes ved 20°C i 2 timer og deretter ved 4°C i 2 timer. Etter filtrering oppnås 0,41 g av det ovenfor angitte produkt i form av et indre salt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz,. DMS0 å^, CPi ppm,
J i Hz): 3,63 og 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH2-), 3,77 og._ 4,41 (2t, 4H, -CH2CH20-), 3,84 (s, 3H, -0CH3), 5,19 (d,
J = 4, 1H, 6-H), 5,89 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7H), 6,73 (s,
1H, 5-H i tiazol), 6,94 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,25
(d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,61 (d, J = 9,_1H, -CONH-).
0,27 g av det ovenfor oppnådde indre salt suspen-? deres i 2 cm destillert vann. Man tilsetter 0,042 g natriumbikarbonat og rorer om ved 20°C i 15 minutter. Etter lyofilisering oppnår man 0,27 g natriumsalt av produktet.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/~.-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 42
En blanding av 10,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2^metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-,/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm-5 dimetylformamid, 3,75 g l-(acetamidoetyl)-5-merkaptotetrazol og 3,5
cnr diisopropyletylamin omrores under nitrogenatmosfære ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes der-
etter med 800 cm 3 etylacetat, vaskes med 3 x 400 cnr 3 vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 100 g av samme silikagel (kolonnediameter 3 cm). Man eluerer forst med 500 cm-5 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 50:50, deretter med 1 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 25:75 og til slutt med 3 liter ren etylacetat, og man samler fraksjoner med volum 125 cnr. Fraksjonene 19 - 30 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 5,05 g 3-[ z-[ l-(2-acetamidoetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl^ -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-1-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1445, 1370, 1045, 940, 750, 735 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i Hz): 1,84 (s, 3H, -C0CH3), 3,27 og 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,62 (mt, 2H, -CH2NHC0-), 4,05 (s, 3H, -OCH^), 4,35 (t, 2H, >N CH2-), 4,62 (d, J = 4, 6-H), 6,07 (dd,
J = 4 og 0, 1H, 7-H), 6,50 (t, J = 7, 1H, -NHC0-), 6,69
(s, 1H, Hi. tiazol), 6,93 (s, 1H, -C00CH-), 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CH s-), 7,10 (s, 1H, -NHC(C6<H>5)<3>)<.>
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 4,99 g 3-^2-/1-(2-acetamidoetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl^-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.-2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 49 cm-5 metylenklorid setter man 1,95 cnr 3 dimetylacetamid og 0,86 cm<3>fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 2 timer ved
o 3
-10 C og fortynnes deretter med 300 cn<r>etylacetat. Den resulterende blanding vaskes med 200 cm 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 200 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulf at, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm. Man eluerer med 5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 125 cm . Fraksjonene 19 -_ 32 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 2,36 g 3-^2-/1-(2-acetamidoetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl^ -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn- isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske signaler ved 3440, 3400, 17é5, 1720, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 740 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, 6"i ppm, J
i Hz): 1,93 (s, 3H, -CH3) , 3,54 og 3,60 (2d", J = 18, 2H,
-SCH2), 3,70 (m, 2H, -CH2NHC0-), 4,04 (s, 3H, -0CH3), 4,35
(t, J = 5, 2H, >NHC2-), 5,10 (J = 5, 1H, -NHCOCH^, 6,73.
(s, 1H, H 1 tiazol), 6,93 (s, 1H, -C00 CH-), 7,00 (s, 1H, (C6H5)3C-NH-).
Man opploser 2,32 g 3-[2-/I-(2-acetamidoetyl)5-tetrazolyl7tiovinylji-2-benzh<y>dr<y>loks<y>karbon<y>l-7-/<2->metok-syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 60
3 — — 3
cm maursyre. Etter tilsetning av 60 cn<r>vann oppvarmes
reaksjonsblandingen til 50°C under omrbring i 15 minutter. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter til 20°C, filtreres
og konsentreres til torr tilstand ved 50°C under et trykk på 0,05 mm Hg. Resten tas opp i 150 cnr etanol hvoretter dpplbsningsmidlet drives av under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest tas opp i 50 cnr etanol og den herved oppnådde suspensjon omrores ved 40°C i 1 time.. Etter avkjoling til 20°C filtreres det faste stoff av. Man oppnår herved 0,86 g 3-^2-/2-acetamidoetyl)-5-tetrazolyl7tiovinylJ-7-/2-(2-amino4-tiazolyl)-2-métoksyimIno-acetamido7-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.—
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040,
945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,cT i ppm,
J i Hz): 1,90 (s, 5H, - CH^), 3,44 (t, 2H, >N CH2-), 3,60
(kv, 2H, -CH2NHC0-), 3,64 og 3,76 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-),
4,0 (s, 3H, -0CH3), 5,16 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82 (dd, J
= 4 og 9, 1H, 7-H), 6,60 (s, 3H, -NH3<+>), 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,37 (d, J = 16,
1H, =CHS-), 7,86 (t, J = 5, 1H, -NHC0CH3), 9,50 (d, J = 9,
1H, -C0NH-). l-(2-acetamidoetyl)-5-merkap,totetrazon kan fremstilles ifolge den metode som er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.117.123.
Eksempel 43
En opplbsning av 1,04 g 2-benzhydryloksykarbonyl- 7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/--. 2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 0,35 g l-(2-dimetylamino-etyl )-5-merkaptotetrazol (fremstilt ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.738.711) i .
15 cnr dimetylformamid omrores under nitrogenatmosfære
ved 60°C i 5 timer. Etter ekstraksjon med etylacetat på samme måte som beskrevet i eksempel 42 og kromatografi på silikagel (eluering med en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 20:80) oppnår man 0,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2-dimetylaminoetyl)-5-tetrazolyl'7.tiovinyl)) -7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysebrunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 2820, 2780, 1780, 1715,
1680, 1510, 1445, 1205, 1045, 940, 750, 735 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (MHz, CDCl^dg, Si ppm,
J i Hz): 2,25 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,73 (t, J = 7, 2H,
-CH2N(CH3)2), 3,61 og 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 4,3 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2), 5,11
(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76
(s, 1H, H i tiazol), 6,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 6,95 (s, 1H, -C0CH<), 6,99 (s, 1H, -NHC(C6H5)^), 7,07 (d, J=16,
-CH=CHS-), 7,42 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
På samme måte som beskrevet i eksempel 42 behandles 0,59 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2-dimetyl-aminoetyl )-5-tetr a zolyl7tio vinyl) )-7-/2-metoksyimino-2-
i (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) med en bland-
ing av 30 cm maursyre og 30 cnr vann. Man oppnår herved 0,38 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3- ((2-/1- (2-dimetylaminoetyl) -5-tetrazolyl7-tiovinyl) )-8-okso-5-tia-l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av formiat som foreligger som et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, ... 1530, 1035 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, MDSO dg, £l ppm,
J i Hz): 2,70 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,75 (t, J = 7, 2H,
-CH2NC), 3,85 (s, 5H, -0CH2), 3,95 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N-(CH3)2), 5,16 (d, J=4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,80 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-), 6,90 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,20 (s, 2H,'
-NH2), 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 44
En blanding av 10 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 200 cm-5 dimetylf ormamid og 5,75 g. natriumsalt av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkapto-tetrazol omrores under nitrogenatmosfære ved 50°C i 24
timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm etylacetat og 200 cn<r>vann. Etter dekantering vaskes den
3 3
organiske fase med 3 x 200 cnr vann og med 100 cm av en mettet vannopplosning av natriumklorid. Etter filtrering konsentreres filtratet'til'torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten kromatografer-
es på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer
med 3,8 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat I et volumforhold av 50:50 og deretter med 4,6 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75. Man samler fraksjoner med volum 120<c>nr.. Fraksjonene 40 - 69 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås3,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/1-(2,2-di-metoksyetyl) -5- tetrazolyl7tio vinyl) )-7,-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt som anvendes som så-
dant ved de etterfølgende reaksjonstrinn.
En opplosning av 3,37 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7- /2-metoksyimino-2-(2-tirtylamino-4-tiazolyl)acetamido7w 8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.0~j>-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm-5 metylenklorid og 1,31 cnr<5>dimetylacetamid behandles under omrbring med 0,58 cm 3fosfortriklorid ved -8°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 75 cm 3 metylenklorid, vaskes med 2 x 50 cm 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbs-i ning<p>g med 2 x 50 cm 3 vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck , silikagel (0,04 - 0,06 mm) med
kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 20 cm. Man eluerer med 1,8 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og samler fraksjoner med volum 60 cm<5>under et trykk på 40 kPa. Fraksjonene 16 - 24
dampes inn til torr tilstand hvorved man oppnår 1,1 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 d^, Si ppm,
J i Hz): 3,31 (s, 6H, ^C(0CH3)2), 3,65 og 3,91 (2d, J=. 18, 2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, =N0CH3), 4,48 (d, J = 6, 2H,
>NCH2CH<), 4,70 (t, J = 6,>NCH2CHC), 5,23 (d, J = 4, 2H,<H>6), 5,78 (dd, J = 4 og 9, H?), 6,74 (s, H i tiazol), 6,96 (s, -C00CHO, 7,02 og 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 8,79 (s, -NH-), 9,60 (d, J = 9, -NHC0-).
En opplbsning av 1,06 g 2-benzhydryloksykarbonyl-5-((2-/I-(2,2-dimetoksyetyl)-5-tetrazolyl7tiovinyl))-7- (/2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 42 cm-5 maursyre oppvarmes til 50°C i 30 minutter.
Reaks jonsblandingen konsentreres deretter til torr til-?
stand under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 30oC. Resten tas opp i 100 cm aceton hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas
ytterligere fire ganger. Det resulterende gule faste,
stoff behandles med 3/ cm-5 aceton under tilbakelbpskoking. Etter avkjoling blir det faste stoff filtrert av og tbrket
og man oppnår 0,43 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/1-(2,2-dimetoksyetyl) -5-tetrazolyl7tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530,
1120, 1040, 940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^CO^, Si ppm,
J i Hz):3,61 (s, 6H, >C(0CH3)2), 3,92 (bred s, 2H, -SCH2-), 4,31 (s, 3H, =N0CH3), 4,73 (d, J = 6, 2H, ^NCH2-), 5,0 (t,
J = 6, 1H, -CH2-CH<), 5,38 (d, J = 4, Hg), 6,05 (dd, J = 4 og 9, Hy), 7,16 og 7,88 (2d, J = 16, -CH=CH-), 7,50 (s, H i tiazol).
Natriumsaltet av 1-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkap-totetrazol kan fremstilles på folgende måte.
En opplosning av 65 g natriumnitrid i 1680 cn<r>95%-ig etanol kokes under tilbakelop. Til den tilbakelopskokende opplosning settes dråpevis under omroring og i lopet av 1 time og 50 minutter en opplosning av 147,2 g (2,2-dimetoksyetyl)isotiocyanat i 320 cm-5 95%-ig etanol.
i Den resulterende blanding kokes under tilbakelop i 12 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr til-
stand ved 40°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 600 cm<5>aceton. Etter filtrering tilset-
tes 1 liter dietyleter. Man initierer krystallisering og
;tilsetter ytterligere 2,5 liter dietyleter. Blandingen
får stå ved 20°C i 24 timer hvoretter den filtreres. Det avfiltrerte stoff torkes hvorved man oppnår 208,2 g natrium-
salt av l-(2,2-dimetoksyetyl)-5-merkaptotetrazol i form av hydrat..
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290,
1115, 1070, 1025, 790 cm"<1>.
Eksempel 45
En blanding av 0,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl^8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 5 cm? dimetylform-
amid, 0,1 g 5-merkapto-l-metyltetrazol og 0,15 cmP N,N-diisopropyletylamin oppvarmes til 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 50 cm 3 etylacetat, vaskes med
3 3 3 50 cnr vann, med 50 cnr 0,1N saltsyre, med 50 cm av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplosning og med 50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Resten kromatograferes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehbyde 15 cm. Man eluerer med 2,5 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 90:10 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 25 cm. Fraksjonene 18 - 42 konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 0,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer , form E) med folgende egenskaper.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690,
1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765,
760 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^cTi ppm, J i
Hz): 3,31 og 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH2) , 3,92 (s, 3H,.
-CH3), 4,26 (dd, J =2og 6, lH,_Q;c=crH),. 4,76 (dd, J =
2 og 14, 1H, _£;C=C(H), 4,67 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,18
(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,78 (s, 3H, H i tiazol), 6,95
(s, 1H, -COOCH^, 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-), 7,05 (dd,
J = 4 og 6, 1H, -OCH=), 7,10 (s, 1H, )CNH-), 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-).
En opplosning ay 3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazoly])tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-Z2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 31,7 cwP, metylenklorid og ~ 1,22 cm 3 dimetylacetamid behandles med
0,554 cm-5 fosfortriklorid ved -10°C i 20 minutter. Reak-
i sjonsblandingen helles dere- tter i 250 cm 3 etylacetat, vas-
kes med 250 cnr 3 av^en mett~et natriumbikarbonatopplbsning,
3 3
med 250 cm vann og med 250 cm av en mettet natriumbikarbonatopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 30 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnedia-
meter 1,5 cm. Man eluerer forst med 250 cm 3 av en bland-'
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 80:20,
"3
deretter med 250 cm av en blanding av cykloheksan og etyl-. acetat i volumforholdet 70:30 og til slutt med 250 cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 6-^:40. Man samler fraksjoner med volum 60 cm^. Fraksjon-
ene 5-10 konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Herved oppnås 1,92 g 2- benzyhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-7-/2-^-tritylamino^-tiazolylJ-Z-vinylDksy-iminoacetamidoZ^-tia-l-azabicyklo^. 2 .07'-2-okten (syn,isomer , form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt .
Produktet gir en Rf-verdi på 0,58 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding .
av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
En blanding av 1,92 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- /2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-oksq-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-aza- bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 15 cm-5 maursyre og 7 cm^ vann omrbres ved 50°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og konsentreres til torr tilstand under et.trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 30 o C. Den herved oppnådde olje tas opp i 100 cirr 3 etanol hvoretter opplbsningsmidlet drives av under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas
ytterligere én gang. Resten tas opp i 100 cm<5>etanol og
den oppnådde blanding kokes under tilbakelop og under om.-^
i rbring, hvoretter den avkjoles og filtreres. Det avfiltrerte materiale tbrkes hvorved man oppnår 0,72 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Cj7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et
i gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 og 1380 cm-1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
, J i Hz): 3,64 og 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-), 4,0 (s,
3H, -CH3), 4,22 (dd, J =2og 6,_q^C=cC<H>),4,65 (dd, J =
2 og 14, 1H, _^;c=C^H), 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82
(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,95
(d, J = 16, -CH=CHS-), 6,96 (dd, J = 6 og 14, 1H, 0CH=CH2),
, 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 9,83 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)..
2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyl-oksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 1', 6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2- og 3-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 5 cm-5 metylenklorid setter man dråpevis i lopét av 10 minutter en opplbsning av 0,33 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 7 cm -3metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved -10°C og fortynnes deretter med
30 cm 3metylenklorid. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 50 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 50 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning,
tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Resten kromatograferes på en kolonne av 20 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 1 cm og kolonnehbyde 10 cm. Man eluerer forst, med 500 cm 3 metylenklorid, deretter med 1,liter av en blanding av metylen-
i klorid og etylacetat i volumforholdet 97:3 og til slutt med 1,5 liter av en. blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 95:5 og man samler fraksjoner med volum 25 cm . Fraksjonene 14 - 24 dampes inn til tbrr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.
, Man oppnår herved 0,45 g 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4-t^a-zolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4. 2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-
, istiske signaler ved 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^tfi ppm, J
i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), 3,19 og 3,77 (2d, J 0 18, 2H,
-SCH2-), 4,27 (dd, J = 2 og 6, 1H, _<H>;c=v<H>), 4,62 (d,
, J = 4, 1H, 6-H), 4,76 (dd, J = 2 og 13, 1H _^C= , 6,20
(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,90 . Cs, 1H, -C00CHO, 6,92 og 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH), 7,05 (dd, J = 6 og 13, 1H, =N0CH=), 7,73 (d, J = 18, 2H,
H i ortostilling til gruppen -0S02-).
2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl )-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacet-amid7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2- og 3-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
Til en til -15°C avkjblt opplbsning av 2,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer) i 30 cm? metylen klorid setter man 0,65 g p-toluensulfonylklorid og deretter dråpevis i lopet av 10 minutter en opplbsning av 0,44 cm trietylamin i 5 cnr ■3 metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 30 minutter ved -15°C hvoretter temperaturen får stige til +20°C i lbpet av 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 cnr 3 metylenklorid, vaskes med 3 x 50 cnr<3>
av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 50 .cnr vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa
i ved 30°C.
Resten tas opp i ~ 5 cnr 3 etylacetat hvoretter det tilsettes 50 cm^ diisopropyleter. Den resulterende bland-
ing omrbres i 10 minutter og filtreres. Etter torking av
det avfiltrerte materiale oppnår det 1,6 g av et beigefar-
, get pulver som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-7-/2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2- og 3-okten (blanding av formene E og Z).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-
, istiske bånd ved 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, i ppm,
J i Hz): 2,45 (s, 3H, -CH3), 3,40 og 3,55 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2), 4,27 (dd, J = 2 og 6, 1H, "°;c='H), 4,77 (dd, J =
, 2 og 16, 1H, ~°;C=C(H), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,94
(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,81 (s, 1H, H i tiazol), 6,91
(s, 1H, -COOCHO, 7,07 (dd, J = 6 og 16, 1H, -CH=CH2),
7,74 (d, J = 8, 2H, Hi sulfonylgruppen).
2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5- tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
En opplbsning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 70 cm-<5>etylacetat omrbres
o 3
ved 25 C i 1 time i nærvær av 50 cm IN saltsyre. Etter
dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 50 cnr 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 50 cm av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Man oppnår herved 2,4 g av et brunt marengslignende produkt som i det vesentlige består av . 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-oksoetyl)-8-okso-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer)."
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, , J i Hz): 3,26 og 3,58 (2d, J ,= 18, 2H, -SCH2-), 3,53 og 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CH2-), 4,28 (dd, J = 2 og 6, 1H, "°^C=C^H), 4,78 (dd, J = 2 og 17, 1H, -CKC=C^H), 5,12 (d,
J = 4, 1H, 6-H), 6,0 (dd, J = 4 og 9, 1^, 7-H), 6,8 (s,
1H, H i tiazol), 6,90 (s, 1H, -C00CH<), 7,08 (dd, J = 6
, og 17, 1H, -CH=CH2), 9,55 (s, 1H, -CHO).
2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyimino-acetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetami• 7 d—o7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer) i 40 cm dimetylformamid setter man under nitrogenatomosfære ved 80 o C o,7 cnr 3 t-butoksy-bis-dimetyl-aminometan. Reaksjonsblandingen omrbres i 10 minutter ved
o 3 3 80 C og helles deretter i 250 cn<r>etylacetat og 250 cnr
isvann. Etter dekantering vaskes den organiske fase med
3 x 150 cnr 3 vann og med 150 cnr 3 av en mettet vannopplbsning
av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2.7 kPa ved 30°C. Man oppnår herved.2,5 g av et brunt marengslignende stoff som i det vesentlige består av
2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7~ 5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495,. 1450, 1000, 945, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, A ppm, J
i Hz): 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 4,25 (dd, J = 2 og 6, 1H,
_0>=CC<H>), 4,73 (dd, J = 2 og 14, 1H, _0-C=g(h), 5,18
(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,60 Jdd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,53
og 6,75 (2d, J = 16, 2H, -~CH=CH-), 6,88 (s, 1H, -C00CH<), 7,10 (dd, J = 6 og 14, 1H, =N0CH=).
2-benzhydryloksykarbonyl-3-metyl-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer) fremstilles på folgende måte. 4,6 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyl-oksyiminoeddiksyre (syn-isomer) kondenseres med 3,8 g benz-hydrylester av 7-ADCA i nærvær av 2,3 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid og 0,05 g 4-dimetylaminopyridin i 40 cm-5 metylenklorid ved en temperatur mellom 5 og 20°C i 4 timer. Produktet renses ved kromatografi på 200 g silikagel hvorved man eluerer med metylenklorid. Herved oppnås 5 g av det bnskede produkt i form av et gult marengslignende stoff.
i Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 5400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<fi ppm, J
1 Hz): 2,12 (s, 3H, -CH^), 3,22 og 3,49 (2d, J = 18, 2H,
-CH2-), 4,25 (dd, J = 2 og 6, 1H, _0."C=C^<H>), 4,76 (dd, J =
2 og 14, 1H, _o;c=C<H), 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,92 .
(dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, H i tiazol), 6,93 (s, 1H, -C00CHO , 7,0 )s, 1H, -NH-C(C6H5)^) .
2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyimino-eddiksyre (syn-isomer) fremstilles ifolge den metoden som
er beskrevet i belgisk patent nr. 869.079.
Eksempel 46
Til en til 5°C avkjblt opplosning av 7,81 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 30
cm 3 metylenklorid setter man 1,90 g dicykloheksylkarbodi-
imid. Reaksjonsblandingen omrbres i 40 minutter ved 5°C
og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den filtreres.
Til den oppnådde opplbsning, avkjblt til -30QC, setter man en opplbsning av 4,32 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2^7-2-okten (blanding av formene E og Z) -i 25 cm<5>metylenklorid inneholdende
3
1,25 cm trietylamin. Man fjerner kjblebadet og rbres om reaksjoneblandingen ved 20°C i 1 time og 50 minutter. Reaksjonsblåndingen konsentreres deretter under et redu-
o 3
sert trykk av 20 mm Hg ved 20 C. Resten tas opp i 300 cn<r>etylacetat. Den oppnådde opplbsning vaskes med 3 x 100 cm vann, med 100 cnr 3 0,1N saltsyre og med 100 cm 3 av en 1%-
ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cnr 3 av en til det halve mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbr-
kes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand
under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 30 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det her-
ved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 130 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 3 cm
, og en kolonnehbyde på 54 cm. Man eluerer fbrst med 500 cm<3>
av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 80:20, deretter med 1000 cm 3 av en blanding av" cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40, deretter med 2000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat
i i et volumforhold av 40:60 og til slutt med 3000 cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 20:80. Man samler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjon-
ene 52 - 49 dampes inn under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C, hvorved man oppnår 3,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2- (2-metyl-l, 3, 4-tiadiazol-5-yl) t-iovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, bland-
ing av formene E og Z) i form av et lysebrunt marengslignende produktet.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375,
1050, 940, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 2,74 og 2,75 (2s, toalt 3H, -CH3), 4,09 (s, 3H, . =N0CH3), 6,73 (s, 1H, 5-H i tiazol).
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 2,99 g
i 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i 30 cm^
metylenklorid og 1,25 cm 3 dimetylacetamid setter man 0,54
, cm fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 30
minutter ved -10°C. Blandingen fortynnes deretter med 500 cm 3 etylacetat, vaskes med 2 x 100 cnr 3 av en 2%- ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 200 cm av en til
det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over
1natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redu-
sert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 10 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 50 g Merck silikagel (0,05 -
0,2 mm) med kolonnediameter 3 cm og kolonnehbyde 23 cm.
, Man eluerer forst med 500 cm av en blanding av cyklohek-
san og etylacetat i volumforholdet 75:25 og deretter med 750 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 50:50 og til slutt med 100 cm av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 25:75
og man samler fraksjoner med volum 125 cm . Fraksjonene 9-14 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Herved oppnås 1,55 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2r(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-,/2-( 2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)-tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E og Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, (Ti ppm, J
i Hz): 2,77 (s, 3H, -CHj), 4,09 (s, 3H, =N0CH3), 6,77 (s, 1H, 5-H i tiazol).
Man opploser 1,47 g 2-benzhydryloksykarbonyl-:7-/j2-metoksyimino-2- (2-tr i tylamino-4-tiazolyl )acetamido7~ 3-/2-met<y>l-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovin<y>l7-8-okso-5-tia-l- ! i azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene
E og Z) i 8 cm tri.fluoreddiksyre og 0,15 cm anisol. Reaks jonsblandingen rores i 1 time ved +5°C og i 30 minutter ved 20o .C hvoretter den helles under omroring i 35 cm 3 dietyleter. Etter avfiltrering og torking av den dannede utfelling oppnår man 1 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetamido72-karboksy-3-Z~-- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, blanding av formene E_og z) i form av
trifluoracetatet. i Produktet gir en Rf-verdi på 0,50 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i volumforholdet 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz):
form E: 2,74 (s, 3H, -CH3), 3,69 og 3,83 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-), 3,91 (s, 3H, -0CH3), 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,82 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,85 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,16 og 7,32 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 9,75 (d, J = 10, 1H, -C0NH-);
form Z: 3,88 og 3,92 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-), 6,91 (AB-grense, 2H, -CH=CH). ■ ,
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-.3-/2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-aza-
bicyklo/4.2.Q7-2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 7,67 g 2-benzhydrylok'sykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-,/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azab<i>c<y>kloj/~-. 2.07-2-okten (blanding av formene E og Z), 120 cm^ acetonitril og 4,57 g p-toluensulfonsyre-monohydrat omrores ved 20°C i 16 timer. Blandingen fortynnes deretter med 300 cm 3 ' _■ 1 etylacetat, vaskes med 200 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 200 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 4,32 g 7-amino-2-benzhyryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten i form av et urent brunt marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på' 0,17 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av dikloretan og metanol i volumforholdet 85:15 som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-[- (2-me tyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 13,58 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-5-okso-5-oksyd-3-(2-to syloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av formene E
og Z), 40 cnr 3 dimetylfor~ mamid, 0,13 cm 3 trimetylklorsilan, 2,91 g 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol og 3,85 cm-<5>N-etyl-N,N-diisopropylamin omrbres under nitrogen ved 20°C i 17 timer. Blandingen fortynnes deretter med 500 cm •5 etylacetat, vaskes med 4 x 250 cm 3 vann, med 250 cm 3 0,1N saltsyre, med 2 x 250 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning, med 500 cnr 3 vann og med 2 x 250 cnr 3 av en mettet vannopplbsning . av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av
20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 50 g Merck silika-
gel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 200 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 47 cm. Man eluerer forst med 500 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 80:20, deretter med 2000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 60:40 og til slutt med 8000 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 40:60 samt oppsam-
i ler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjonene 38 - 80 forenes og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Herved oppnås 7,91 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(/2- (2-metyl-1, 3,4-t'iadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-aza-
i bicyklo/4.2.Q7-2-okten (blanding av formene E og Z) i form
av et lysebrunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1805, 1720, 1505, 1370,
1050, 940, 760, 745 cm"<1>.
i NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm, J
i Hz):
form E: 1,5 (s, 9H, (CH^C-), 2,75 (s, 3H, -CH3), 3,30
og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,55 (d, J = 4,5, 1H,
6-H), 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -C0NH- og 7-H), 6,97 (s, 1H,
i -C00CH-), 7,15 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,53 (d, J = 16,
1H, =CHS-);
form Z: 1,5 (s, 9H, (CH^C-), 2,74 (s, 5H, -CHj), 3,45 og 4,11 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,55 (d, J = 4,5, 1H, 6-H),
5,7 - 5,9 (mt, 2H, -C0NH- og 7-H), 6,78 (d, J = 10, 1H,
i -CH=CHS-), 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-).
i Blandingen av formene E og Z av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/4.2 07-2-okten kan fremstilles ifolge den metode som beskrives i eksempel 47 nedenfor.
Eksempel 47
Eil en til 4°C avkjblt opplbsning av 2,89 g syn- 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 10 cnr 3 metylenklorid setter man 0,71 g dicykloheksylkarbodiimid. Den oppnådde blanding omrores ved 4°C i 40 minut-
ter og deretter ved 20°C i 30 minutter hvoretter den filtreres.
Til den oppnådde filtrerte opplbsning, avkjblt
til -30°C, setter man en opplbsning av 1,55 g 7-amino-2-. benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7_
8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form Z)
i i 13 cnr ■ Z metylenklorid inneholdende 0,46 cm - 2 trietylamin.
Man fjerner kjbleba.det og omrbrer re ak sjons blanding en ved 20°C i 1 time og 50 minutter. Blandingen konsentreres deretter under et forminsket trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Resten tas opp i 100 cm 3 etylacetat. Den oppnådde organ-
, i ske fase vaskes med 3 x 50 cm 3 vann, med 50 cm 3 0,05N
saltsyre, med 50 cm 3 av en 1%-ig natriumbikarbonatopplbs-
3
ning og med 2 x 50 cm av en til det halve mettet vannopp-, lbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert
o 3
i trykk av 20 mm Hg ved 20 C. Resten opploses i 25 cm av
en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 og kromatograferes på en kolonne av 300 g Merck
silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm og kolonnehbyde 33 cm. Man eluerer med 3 liter av en bland- .
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 10:90 under et nitrogentrykk på 0,4 bar og samler fraksjoner med volum 110 cm 3. Fraksjonene 9-17 konsentreres til torr tilstand. Etter torking av resten oppnår man 0,98 g-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-5-/~> (l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i
Hz): 3,81 (s, 3H, >NCH3), 3,89 og 4,01 (2d, J = 19, 2H, -S-CH2-), 4,10 (s, 3H, -0CH3, 4,66 (d, J.= 4, 1H, 6-H), 6,24 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,72 og 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-), 6,98 (s, 1H, -C00CH-), 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,07 (s, 1H, (C6H5)3C-NH-).
Til en til -10°C avkjblt opplosning av 0,93 g 2- benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-trityl-:. amino-4-tiazolyl)acetamido7-5-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-pksyd-5rtia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten
i (syn-isomer, form Z) i 10 cm-5 metylenklorid og 0,30 cm^
- x
dimetylacetamid setter man 0,17 cm fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding omrbres i 45 minutter ved
-10 o C. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm3 etylacetat, vaskes med 2 x 50 cm av en 2%-ig natriumbikar-
X
;. bonatopplbsning og med 2 x 50 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikseres på 5 g Merck silikagel
(0,05 - 0,2 mm) og det herved oppnådde pulver anbringes på
1en kolonne av 15 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 2 cm og en kolonnehbyde på 8 cm.
Man eluerer forst med 100 cnr x av en blanding av cyklohek-
san og etylacetat i et volumforhold av 75:25, deretter med
x
250 cnr av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av
x
;50:50 og til slutt med 250 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 25:75, og man samler fraksjoner med volum 60 cm 3. Fraksjonene 3-7 konsentrer-
es til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 25°C. Herved oppnås 0,74 g 2-benzhydryloksykarbonyl-
!7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3- /2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser karakteristiske singlaer ved 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, Sx ppm, J i
Hz): 3,56 og 3,69 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,81 (s, 3H, )NCH3), 4,09 (s, 3H, -0CH3), 5,13 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,99 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,76 (AB, J = 11, 2Hf -CH=CH-S-), 6,9 (d, J = 10, 1H, -C0NH-), 6,97 (s, 1H,
-C00CH-), 7,01 (s,1H, (C6H5)3CNH-).
Man opploser 0,67 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-.3-/2- (l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form Z) i 3,6 cm-5 tri-
) fluoreddiksyre og 0,07 cm anisol. Den oppnådde blanding omrores 1 time ved_5°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 20°C. Resten opploses i 2
cm 3 trifluoreddiksyre og den oppnådde opplbsning helles ; under omrbring i 10 cn<r>etyleter. Den dannede utfelling filtreres av og tbrkes, hvorved man oppnår 0,33 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form Z) i form av tri-1fluoracetat. Produktet gir en Rf-verdi på 0,50.ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i et volumforhold
av 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
i Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 5300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
cm-1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,<Ti ppm,
J i Hz): 3,8 og 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH2~), 3,93 (s,
3H, NCH3), 4,0 (s, 3H, -OCH^), 5,26 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,85 (dd, J = 4 og 10, 7-H), 6,75 (d, J = 11, 1H, -CH=CH-S-), 6,87 (s, 1H, 5-H i tiazol), .6,91 (d, J = 11, 1H, =CH-S-),
9,34 (d, J = 10, 1H, -C0NH-).
7-amino-5-benzhydryloksykarbony1-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form Z) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 3,11 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/S-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form Z), 50 cnr 3 acetonitril og 1,9.g p-toluensulfonsyre-monohydrat omrores ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C og resten omrores i 100 cnr 3 etylacetat og 100 cnr 3 av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning. Etter dekantering vaskes
den organiske fase med 50 cm 3 av en 5%-ig natriumbikarbo- • ) natopplosning og med 2 x 50 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, hvoretter den tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved
1,55 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-
5tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/"-.2.07-2-okten (form Z) i form av et urent, brunt marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,21 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding
j av dikloretan og metanol i et volumforhold på 85:15 som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklol/~-.2.07-2-okten (form Z) kan fremstilles på
; folgende måte.
En blanding av 5,44 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicykloi/4.2.07-2-okten (form Z), 40 cm? dimetylformamid, 1,88 g l-metyl-2-merkapto-tetrazol og 2,8 cm? N-
, etyl-N,N-diisopropylamin omrbres under nitrogen ved 60°C i 1 time. Reaks jonsblandingen fortynnes deretter med 250 cm-<5>'.—
etylacetat og den oppnådde blanding vaskes med 3 x 100'cm<3>vann, med 100 cnr 3 0,1N saltsyre, med 2 x 100 cm 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cnr 3 av en
til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten fikser-
es på 20 g silikagel og kromatograferes på en kolonne av 80 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter
3 cm og kolonnehbyde 12 cm. Man eluerer forst med 250 cm<3>
av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumfor-
holdet 90:10, deretter med 500 cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, deretter med 1000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og dietylace-
tat i volumforholdet 70:30, deretter med 2000 cnr 3 av en
blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet
) 60:40 og til slutt med 2000 cm 3 av en blanding av cyklo-
heksan og etylacetat i volumforholdet 40:60. Man samler fraksjoner med volum 125 cm 3. Fraksjonene 34 - 45 forenes og konsentreres til torr tilstand. Herved oppnår man 3,44 g
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-
i metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azåbi-cyklo/4.2.07-2-okten (form Z) i form av et lysebrunt marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230,
1045, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm,
J i Hz): 1,48 (s, 9H, (CH^O-), 3,81 (s, 3H, ^ NCH^) , 3,38
og 4,03 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,58 (d, J = 4,5, 1H,
6-H), 5,75 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,85 (dd, J = 4,5 og 9,
i 1H, 7-H), 6,70 (d, J = 9,5, 1H, -CH=CH-S-), 6,79 (d, J =
9,5, 1H, =CHS-), 6,98 (s, 1H, -C00CH-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksybinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
, Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 180,56 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2- eller 3-okten (blanding av formene E og Z) i 1,4 liter metylenklorid set^
ter man dråpevis i lbpet av 2 timer en opplbsning av 55,22 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 600 cnr metylenklorid. Reaksjonsblandingen vaskes med 1,5 liter av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 1,5 liter vann, tbrkes
over natriumsulfat og konsentreres ved 20°C under et redu^-_. sert trykk av 20 mm Hg til et volum på 300 cm-<5>. Den konsentrerte opplosning kromatograferes på en kolonne av 3 Kg Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 9,2 cm og kolonnehoyde 145 cm. Man eluerer med 15 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 80:
20 og deretter med 32 liter av en blanding av cyklohek-
san og etylacetat i et volumforhold av.70:30 og samler
fraksjoner med volum 600 cm . Fraksjonene 27 og 28 for-
) enes og konsentreres til torr tilstand. Man oppnår herved 5,56 g av Z-formen_av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter-
i istiske signaler ved 5420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, .1195, 1180, 1050, 1010, 730 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,44 (s, 3H, -CH3), 3,36
og 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 4,44 (d, J = 4,5, 1H,
i 6-H), 5,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,81 (dd, J = 4,5 og 9, 1H, 7-H), 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH0S02-), 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH0S09-), 6,89 (s, 1H, -C00CH-), 7,77 (d, J = 9, 2H,
H i orotostilling av tosyl).
Fra fraksjonene 29 - 34 utvinner man 26 g av en
i blanding av formene Z og E av en ovenfor angitte forbindelse.
Fra fraksjonene 35 - 58 utvinner man til slutt
43 g av form E av den ovenfor angitte forbindelse.
Dette produktets IR-spektrum i CHBr3oppviser kar-, akteristiske signaler ved 3420, 1800, 1720, 1505, 1380,
1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDC13, Si ppm, J..' . i Hz): 1,48 (s,.9H, (CH^C-), 2,46 (s, 3H, -CHj), 3,16
og 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,46 (d, J = 4,5, 1H,
6-H), 5,75 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,8 (dd, J = ) og 4,5, 1H, t-H), 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH=CH0S02-), 6,83 (s, 1H, -C00CH-), 7,08 (d, J = 13, 1H, -CH0S09-), 7,73 (d, J = 9,
2H, H i ortostilling av tosyl).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykar bonyl-amino-8-okso-3- (2-tosyloksyvinyl) -5-tia-l-azabicyklo/4. 2. Qj-2-okten (blanding av formene E og Z) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 113,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~-.2.07-2-okten (form E) i 1
x
liter tetrahydrofuran setter man en opplosning av 50 cn<r>
x
i maursyre i 500 cnr vann. Man omrbrer den homogene opp-
lbsning ved 20°C i 20 minutter, hvoretter man konsentrerer opplbsningen til en fjerdedel av det opprinnelige volum under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Konsentrat-
et tas- opp i 2 liter etylacetat, vaskes med 2 x 500 cnr 3 av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning, med 2 x 500 cnr x vann
x
og med 2 x 500 cm av en mettet natriumkloridopplbsning,
tbrkes over natriumsulfat, filtreres og dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg.
Man oppnår herved 112,4 g urent produkt, som opploses i
250 cm xvannfri pyridin og behandles med 57,2 g tosyl-
klorid ved 5°C. Etter 30 minutter ved 5°C og 1 time ved 20°C helles opplbsningen i 1 liter av en blanding av.vann og knust is. Vannfasen separeres og det uopplbselige stoff
x
vaskes med 500 cm destillert vann. Det deiglignende pro-
dukt opploses i 200 cm X etylacetat, og den oppnådde opplbs-
x x
ning vaskes med 2 x 750 cnr IN saltsyre, med 2 x 750 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 4 x 750 cnrx vann, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til tbrr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 121 g av et produkt som i det vesentlige be-
står av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (blanding av formene E og Z). Produktet oppnås i form av en uren, brun marengslignende masse.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Man opploser 90,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo^ 2.07-2-okten i 400 cm<5>vannfri N,N-dimetylformamid. Den oppnådde opplosning oppvarmes til 80°C under nitro genatmos-fære. Man tilsetter deretter hurtig en opplbsning av 36,1 g bis-dimetylamino-t-butoksymetan i 60 cn<r>vannfri N,N-dimetylformamid, hvilken opplbsning på forhånd er oppvarmet til 80°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 80 C i 5 minutter og helles deretter i 3 liter etylacetat.' Etter tilsetning av 1 liter destillert vann dekanteres den organ-
iske fase, hvoretter den vaskes med 4x1 liter destillert vann, tbrkes over natriumsulfat og filtreres i nærvær av avfargingskull. Filtratet konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 30°C, hvorved man oppnår 101 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-dimetylaminovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-j /4.2.07-2-okten (form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0-29 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding
av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten kan frem stilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 188,6 g 7-t-butoksykarbonyl-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten i 2100 cm-5 acetonitril setter man dråpevis i lbpet av 45 minutter og ved en temperatur mellom 25 og 30°C en opplosning av 116,5 g difenyldiazometan i 800 cm acetonitril. Reaksjonsblandingen omrbres i 16 timer ved 22°C og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40°C. Resten opploses i 2 liter etylacetat bg den oppnådde opplbsning vaskes med 700 cn<r>2N saltsyre, med 700 cm av en mettet vannopplbsning av natriumbi- - karbonat og med 700 cm av en mettet vannopplbsning av natriumklorid. Opplbsningen tbrkes deretter over natriumsul-
fat, behandles med avfargingskull, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 40 o C. Resten opploses i 600 cm 3 kokende etylacetat. Etter tilsetning av 1 liter cykloheksan kokes den resulterende blanding under tilbakelop hvoretter den avkjoles.
De dannede krystaller separeres fra ved filtrering, vas-
kes med 3 x 250 cnr dietyleter og tbrkes. Man oppnår herved 191 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl- . amino-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten 1 form av hvite krystaller med smeltepunkt 179°C. Etter konsentrering av moderluten til et volum på'500 cm ut-vinnes 32,6 g av en andre produktfraksjon med et smeltepunkt på 178°C.
7-t-butoksykarbonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten kan fremstilles på folgende måte.
371 g 7-amino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2,07-2-okten opploses i en opplbsning av 307 g natriumbikarbonat i en blanding av 2 liter destillert vann og 2 liter dioksan. Man tilsetter i lbpet av 10 minutter en opplbsning av 421 g di-t-butyldikarbonat i 2 liter dioksan. Réaksjonsblandingen omrbres i 48 timer ved 25°C. Den oppnådde suspensjon konsentreres under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 50°C til et volum på ca. 2 liter. Dette konsentrat fortynnes med 1 liter etylacetat og med 2 liter destillert vann. Vannfasen dekanteres, vaskes med 500 cm etylacetat og surgjores til pH 2 med 6N saltsyre i nærvær av 1500 cm etylacetat. Vannfasen ekstraheres to ganger med 1 liter etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes to ganger med 250 cnr av en mettet natriumkloridopplbsning og tbrkes deretter over natriumsulfat. Etter filtrering dampes opplbsningsmidlet inn under et redusert trykk av 20 mmHg ved 50°C. Man oppnår, herved 486 g 7-t^butoksykar bonylamino-2-karboksy-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten i form av gule krystaller som smelter ved 190°C under spalting...
Eksempel 48
Til en til 4°C avkjblt opplbsning av 36,59 g syn-2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre i 135 cnr metylenklorid setter man 8,9 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter 40 minutters omrbring ved 4°C og 30 minutters omrbring ved 20°C filtreres reaks jonsblandingen. Den filtrerte opplbsning avkjoles til -30°G hvoretter man under omrbring tilsetter en opplbsning.av 19,59 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tioVinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten
(form E) i 165 cm<5>^metylenklorid inneholdende 5,8 cm"5 trietylamin. Man fjerner deretter kjblebadet og fortsetter omrbring i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved 20°C under et redusert trykk av
20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylacetat og den oppnådde opplbsning vaskes med 2 x 500 cm 3 vann, med 50 cm<3>
0,1N saltsyre, med 2 x 250 cm<5>av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 500 cnr ■3 av en til det halve
mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat
og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redu-
sert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 100 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm), og det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 700 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med kolonnediameter 6 cm og kolonnehbyde 61 cm. Man eluerer med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30, med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60:40, med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50, med 6 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 og til slutt med 7,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 30:70. Fraksjoner med volum 600 cn<r>samles. Fraksjonene 27 - 37 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et re- . dusert trykk av 20 mm Hg. Etter torking av resten oppnår man 15,52 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-
tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4, 2.07-* 2-okten (syn-isomer, form E).
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CBCl^, S i. ppm,
J i Hz): 3,28 og 4,06 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH2-), 3,91 (s, 3H, )NCH3), 4,06 (s, 3H, -0CH3), 4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,14 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,94 (s, 1H, -C00CH-), 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,56
(d, J = 16, 1H, =CHS-).
Til en til -10°C avkjblt opplosning av 15,17 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-met oksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7_3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 160 cm^ metylenklorid og 6,4 cm? dimetylacetamid setter man 2,8 cm 3 fosfortriklorid, hvor-
etter den resulterende blanding omrores 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til et volum på ca. 20 cnr 3 ved 20 oC under et trykk på 25 mm Hg. Konsentratet fortynnes med 1 liter etylacetat og vaskes
med 2 x 500 cm - 7. av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning
og med 2 x 500 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning. Etter torking over natriumsulfat og filtrer-
ing konsentreres filtratet ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 50 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) og det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 250 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 6 cm og en kolonnehbyde på 37 cm. Man eluerer med 1
liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 75:25, deretter med 2 liter av en bland-,
ing av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 50:50 og
til slutt med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 25:75, og samler fraksjoner med.
et volum på 600 cnr3 . Fraksjonene 4-6 dampes inn ved 25 OC under et redusert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 9,8 g
2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1680, 1515,
1370, 1205, 1040, 940, 760, 735 cm"<1>. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^,<£i ppm, J'i Hz): 3,60 og 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,95 (s, 3H, ^NCH^), 4,10 (s, 3H, -0CH3), 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 10, 1H, 7-Hr, 6,72 (s, 1H, 5-H i tiazol),
6,95 (s, 1H, -C00CH-), 7,02 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,04
(d, J=10, 1H, -C0NH-), 7,05 (s, 1H, -NH-), 7,37 (d, J =
16," =CHS-).
Man opploser 9,32 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 50 cm? trifluoreddiksyre og 1 cnr 3 anizol. Reaksjonsblandingen om-
rores i 1 time ved 4°C og deretter i 30 minutter ved 20°C hvoretter den konsentreres ved 20°C under et redusert trykk av 0,05 mm Hg. Konsentratet tas opp i 200 cnr 3 etylacetat og den oppnådde blanding dampes inn ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Den resulterende rest rives i 100 cm 3 dietyleter. Etter filtrering og torking oppnår man 4,87 g av et flbtefarget fast stoff som inneholder 80% av det bnskede produkt og 20% N-tritylert produkt (ifolge NMR-spekteret).
Man opploser det oppnådde faste stoff i 35 cnr<3>trifluoreddiksyre og heller den oppnådde opplosning under omrbring i 175 cm dietyleter. Etter filtrering og tork-
ing oppnår man 4,57 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)metoksyimi-noacetamido7-2-karboksy-3-/2- (l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-.. 8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av trifluoracetat.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,49 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, aceton, eddiksyre og vann i et volumforhold på 50:20:10:10 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-isktiske signaler ved 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040,
950 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, cfi ppm,
J i Hz): 3,66 og 3,86 (2d, J = 17, 2H, -SCH2-), 3,90 (s, . 3H, >NCH3), 4,0 (s, 3H, -0CH3), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,83 (s, 1H, 5-H i tiazol), 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS-),
9,7 (d, J = 9, 1H,..-C0NH-). 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 34,87 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten
(form E) , 560 cm-5 acetonitril og 21.31 g p-toluensulfoh-syre-monohydrat omrores ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved 20°C under et redu-
sert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 1 liter etylace-
tat. Den oppnådde opplosning nøytraliseres ved omrbring med 500 cn<r>av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 3 x 500 cm 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C.
Man oppnår herved 19,59 g 7-amino-2-benzhydryloksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i form av et urent,
brunt marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,27 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av dikloretan og metanol i et volumforhold på 85:15 som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(1-metyl-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-
azabicyklo/4.2.0/-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 40,73 g 2-benzhydryloksykarborr/l^7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl )-5-tia-l-azabicyklo/4. 2. 07-2-okten (form E), 300 cm? dimetylformamid, 13,94 g l-metyl-5-merkaptotetrazol og 20,9 gram N-etyl-N,N-diisopropylamin omrores linder nitrogen.ved 60°C i 1,5 timer. Blandingen fortynnes deretter med 2 liter etylacetat, vaskes med 3. x 1 liter vann, med 1 liter 0,1N . saltsyre, med 1 liter av en 1%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2x1 liter av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et redu- . sert trykk av 20 mm Hg. Man oppnår herved 35,7 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07~2-okten (form E) i form av et brunt marengslig-
nende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^ oppiver karakteristiske signaler ved 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,
J i Hz): 1,47 (s, 9H, (CH^C-), 3,32 og 4,15 (2d, J = 17,
2H, -SCH2-), 3,94 (s, 3H, >NCH3), 4,56 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,72 (d, J = 10, 1H, -C0NH-), 5,85 (dd, J = 4 og 10, 1H,
7- H), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), . 7,58 (d, J = 16, 1H, =CHS-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8- okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles ifolge den metode, som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 49
Man omsetter 8 g 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-form) med 9,43 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-/2-(l,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E)
i nærvær av 4,12 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 150 cm?'
metylenklorid. Produktet renses ved kromatografi på silikagel hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 30:70. Man oppnår herved 6,7 g 7-benzhydryloksykarbonyl-7-/5-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-/2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransjefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (550 MHz, CDCl^^i ppm,
J i Hz): 3,31 og 4,09 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,08 (s,
3H,_ -0CH3), 4,63 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,18 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,10 (s, 1H, -NHC(C6H5)3), 7,57 (d, J = 14, 1H, =CHS-),
9,05 (s, 1H, H i tiadiazol).
6,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-3-/2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio) vinyl7-5j^tia.j=l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) reduseres med 1,21 cm^
~ ~ 3
fosfortriklorid i 100 cm metylenklorid i nærvær av 2,78
cm dimetylacetamid under de betingelser som angis i ek-
sempel 48. Produktet renses ved kromatografi på silika-
gel hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etalacetat i volumforholdet 30:70. Man oppnår herved 5,05 g. 2-benzhydryloksykar bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-/2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)-vinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransjefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i CHCl^oppviser karakteristiske, signaler ved 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495,
1450, 1040, 940 cm-<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz,. CDCl^, Si ppm, J
i Hz): 3,59 og 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,07 (s, 3H,
-0CH3), 5,11 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,95 (dd, J = 4 og 9, 1H, . 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -COOCHO, 7,04
(s, 1H, -NHC(C6H5)3), 9,04 (s, 1H, H i tiadiazol).
Under samme betingelser som angis i eksempel. 50 behandles 4,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl) acetamido7-8-okso-3-/2-^ (1,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4". 2.07-2-okten (syn-isomer, form E) med en blanding av 70 cm-5 maursyre og 13cm-5 vann. Man oppnår herved 1,5 g 7-/J2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-8-okso-3-/2-(l,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700 cm"--.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,<fi ppm,
J i Hz): 3,68 og 3,96 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,84 (s,: 3H, -0CH3), 5,21 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,80 (dd, J = 4- og 9, 1H, 7-H), 6,73 (s, 1H, H i tiazol), 7,18 - 7,22 (massiv, 4H, -NH2 og -CH=CH-), 9,03 (d, J = ), 1H, -C0NH-),
9,60 (s, 1H, H i tiadiazol).
Man fremstiller 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-/2-(l,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) ved at 2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3- /5-(l,3,4-tiadiazol-2-yltio)vinyl7-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) behandles med p-toluensulfonsyrehydrat i acetonitril ved 35°C. Det oppnådde urene produkt anvendes uten rensing i de etterfølgende reaksjonstrinn.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,32 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding . av 1,2-dikloretan og metanol i et volumforhold av 85:15
som elueringsmiddel.
Under de samme betingelser som angitt i eksempel 46 behandles 15,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksy-karbonylamino-8-okso-5-oksyd-5-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l- . azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) med 2,66 g 2-merkapto-l, 5,4-tiadiazol i 100 cm-<5>dimetylf ormamid i nærvær av 3,93 g N,N-diisopropyletylamin.
Etter denne behandling kromatograferes det oppnådde produkt på silikagel, hvorved man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80. Man oppnår herved 7,2 g 2-benzhydryloksykar - bonyl-7-t-butoksykar bonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
form E) i form av et oransjefarget fast stoff.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,43 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 20:80 som elueringsmiddel.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksydvinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/"-.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles
på den måte som er beskrevet i eksempel 47.
Eksempel 50
Til en opplbsning av 4,4 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 100_
cm^ metylenklorid setter man 6,2 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoeddiksyre (syn-isomer). Den resulterende blanding avkjoles til 4°C hvoretter man under omrbring tilsetter fbrzt 0,1 g 4-dimetylaminopyrydin og deretter 1,89 g dicykloheksylkarbodiimid. Kjblebadet fjernes og reaksjonsblandingen omrbres i 1,5 timer ved 20°C. Etter filtrering konsentreres filtratet ved 20°C under et redusert trykk på 20 mm Hg. Resten tas opp i 500 cnr • 2. etyl-3 3 acetat, vaskes med 250 cnr IN saltsyre, med 2 x 100 cnr av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning, med 2 x 100 cn<r>vann og med 100 cn<r>av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten fikseres på 20 g Merck silikagel (0,05 - 0,2 mm) pg det oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 70 g silikagel med kolon-, nediameter 2,6 cm og kolonnehbyde 30 cm. Kolonnen er på forhånd preparerte med en blanding av cykloheksan og etyl acetat i et volumforhold av 80:20. Man eluerer forst med 500 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, deretter med 1000 cn<r>av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:
30 og til slutt med 1200 cm av en blanding av cykloheksan
og etylacetat i et volumforhold av 60:40, og samler fraksjoner med volum 60 cm-<5>. Fraksjonene 33 - 42 dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 2 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-(/":-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, «Ti ppm, J
i Hz): 3,72 og 3 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-), 3,96' (s, 3H,
>NCH3), 4,44 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,35 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7- H), 6,40 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,95 (d, J = 16, 1H,
-CH=CHS-), 6,97 (s, 1H, -C00CH-), 7,60 (d, J = 16, 1H,
=CHS-).
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8- okso-5-oksyd-7-/~-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksy-iminoacetamido7-5-tia-l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 17 cnr metylenklorid og 0,64 cn<r>dimetylacetamid setter man under omrbring 0,302 cm fosfortriklorid. Etter 10 minutter ved samme temperatur fortynnes reaksjons-3 3 blandingen med 500 cm etylacetat, vaskes med 2 x 100 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cnr<3>
av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et redusert trykk av 20 mm Hg. Resten tas opp i 10
cnr "Z metylenklorid og den oppnådde opplbsning kromatografer- .
es på en kolonne av 150 g silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 20 cm. Kolonnen er på
forhånd preparert med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 65:35. Man eluerer med 2 liter av samme blanding under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum 120 cm Fraksjonene 6-21 konsentrer-
es til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Man oppnår herved 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 950, 750, 710 cm"1. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,
J i Hz): 3,43 og 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-), 3,94 (s, 3H, ^NCH^), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H), 6,10 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,41 (s, 1H, 5-H i tiazol), 6,71 (s, 1H,<CgH>5)3CNH-), 6,95 (s, 1H, -C00CH-), 6,97 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).
En opplbsning av 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido7-4-tia-l-azabicyklo/4. 2.o7~2-okten (syn-isomer, form E) i 10 cm? tetrahydrofuran b" ehandles med 10 cnr 3 av.en 50 volum-%-ig vannopplbsning av maursyre i 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg ved 20°C. Resten tas opp i 20 cm 3 etanol ved 60 oC. Den resulterende blanding avkjoles hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 2 x 10 cm dietyleter og tbrkes. Herved opp-
når man 0,24 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-.acetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tiå-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 5440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680,
1610, 1405 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, «^i ppm,
J i Hz): 3,65 og 3,91 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-), 4,97 (s, 3H, ^NCH3), 5,25 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H,.5-H i tiazol), 6,96 (d, J = 14,
1H, -CH=CHS-), 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS-), 9,50 (d, J =
9, 1H, -C0NH-).
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-, /4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles ved å gå ut fra 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl ).tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (form e), hvorved man arbeider på
samme måte som er beskrevet i eksempel 48.
2-benzhydryloksykarbony1-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
En blanding av 0,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-5-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E), 8 cm-5 dimetylformamid, 0,3 g 5-merkapto-l-metyltetrazol og 0,45 cm^ N,N-diisopropyletylamin omrbres ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 200 cm 3 etylacetat, vas-
kes med 2 x 100 cnr 3 vann, med 100 cnr 3 0,1 N saltsyre, med 100 cnr 3 av en 2%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 100
cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehbyde 15 cm. Man eluerer med 0,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold på 50:50 under et trykk på.40 kPa 3 —
og samler fraksjoner med volum 25 cnr.. Fraksjonene 10-21 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,15 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5i-tia-l-azabicyklo-
/4.2.Q7-2-okten (form E) i form av et flbtefarget pulver.
2-benzhydryloksykar bonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-1- azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en til -10°C avkjblt opplbsning av 1,65 g 2- benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~-, 2.07-2-okten (form E) i 8 cm<5>metylenklorid setter man dråpe-
vis under omrbring og i lbpet av 10 minutter en opplbs-
- x
ning av 0,63 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 8 cm metylenklorid. Reaks j ons bl åndingen omrbres i 1 time ved en tem-
o 3 peratur mellom -10 og -15 C og tas deretter opp i 50 cnr metylenklorid. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 50 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 50 cm x av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm)
med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehbyde 15 cm. Man eluerer med 0,5 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumforhold av 95:5 under et trykk på 40 kPa og samler fraksjoner med volum på 20 cm x. Fraksjonene 5 - 10 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 0,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-5-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E)
i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700 cm"<1>. NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, £i ppm,
J i Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3),. 1,48 (s, 9H, -C(CH3) ), 3,24 og 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH2), 3,45 (s, 2H, -0C0CH2-), 4,23 (kv, J = 7, 2H, -0CH2-), 4,55 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,76 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,83 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,98 (s, 1H, -C00CHO, 7,61 (d, J = 11, 1H, -CH=CH0-).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-tia-l-azabi-cykl.o/"-'. 2.07-2-okt en (form E) kan fremstilles på fblgen-
-de måte.
Til en til -30°C avkjblt opplbsning av 5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-(2-okso-etyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~<->.2.07-2-okten i 50 cm-5 metylenklorid setter man under nitrogenatmosfære forst 1,4 cm trietylamin og deretter dråpevis i lopet av 10 minutter en opplbsning av 1,5 g etoksymalonylkldrid i 10 cnr 3 metylenklorid. Reaksj-onsblandingen omrbres i 1 time ved -30 o C og fortynnes deretter med 50 cnr 3 metylenklorid.
Den resulterende blanding vaskes med 3 x 50 cn<r>av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 50 cnr 3 vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 5 cm etylacetat og den herved oppnådde opplbsning settes til 50 cm 3 diisopropyleter.
Den overstående væske dekanteres og den gjenværende gummi
tas opp i 5 cm •5 metylenklorid. Opplbsningsmidlet drives av ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,4 g av et lysegult marengslignende produkt som i det vesentlige består av 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykar bonylamino-3-(2-etoksymalonyloksyvinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1450, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm,
J i Hz): 1,29 (t, J = 7, 3H, -0CH2CH3),■1,48 (s, 9H,
-C(CH3)3), 3,46 (s, 2H, -C0CH2C0-), 4,23 (kv, J = 7, 2H, -0CH2-), 5,02 (d, J = H, 1H, 6-H), 5,22 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 5,64 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,95 (s, 1H,
-C00CHO, 7,05 og 7,60 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-)..
Eksempel 51
Til en til +5°C avkjblt opplbsning av 4,37 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)- tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 100 cm-5 metylenklorid setter man 3,8 g 2-(2-tri^-tylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoeddiksyre (syn-isomer)
(fremstilt ifolge den metode som er beskrevet i belgisk patent nr. 869.079), 0,10. g 4-dimetylaminopyridin og 2,06 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrores
o 3
i 2 timer ved 20 C og fortynnes deretter med 500 cm etylacetat. Den resulterende blanding vakses med 200 cm x IN saltsyre, med 2 x 200 cm av en 5%-ig natriumbikarbonatopplosning og med 200 cnr x vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,06
mm) med kolonnediamter 6 cm og kolonnehoyde 35 cm. Man
eluerer med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 50:50 og deretter med 2 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforhol-
det 30:70. Elueringen ble gjennomfort under et trykk på
40 kPa og fraksjoner med volum 120 cm x samles. Fraksjon-
ene 32 - 39 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår hervedJ3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-7-/2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Når dette produkt behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 45,oppnås 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-vinyloksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E). Dette produkt har identisk samme egenskaper som det i eksempel 45 beskrevne produkt.
Eksempel 52
Man arbeider på samme måte som i eksempel 45 og kondenserer 3,45 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (form E) med 3,1 g 2-cyanometoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-eddiksyre (syn-isomer)
(fremstilt ifolge den metode som er beskrevet i tysk Offenlegungsskrift nr. 2.812.625) i 200 cm^ metylenklorid i nær-* vær av 100 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,48 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Etter.rensing på samme måte som be-
skrevet i eksempel 45 oppnår man 2,01 g 2-benzhydryloksy-. karbonyl-7-/2-cyanometoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-iso-
mer, form E) i form av et oransjefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 5330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525,
1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J •
i Hz): 3,2 og 4,10 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,90 (s, 3H, -CH3), 4,62 (d, J = 4, 1H, 6-H), 4,86 (s, 2H, -0CH2-),
6,08 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,76 (s, 1H, H i tiazol),
6,92 (s, 1H, -C00CH-), 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),
7,50 (d, J = 16, 1H, =CHS-), 7,58 (d, J = ), 1H, -C0NH-).
På samme måte som i eksempel 45 behandler man
2,01 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-cyanometoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazblyl)acetamido7-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) med 0,365 cm? fos-3 3
fortriklorid i 21 cm metylenklorid og 0,78 cn<r>dimetylacetamid. Etter kromatografisk rensing på samme måte som i eksempel 45 oppnår man 1,14 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-,/2-cyanometoksyimino-2-( 2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2-(l-métyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget marengslignende produkt.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,32 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av like volumdeler cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel..
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 45 og
gå ut fra 1,13 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-cyanometok-
syimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(1- . metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) fremstiller man 0,53 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)r2-cyanometoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver..
Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved 1770, 1680, 1620, 1530, 1280 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,
J i Hz): 3,66 og 3,88 (2d,~ J = 18, 2H, -SCHg-), 4,02 (s,
3H, -CH3), 5,0 (s, 2H, -0CH2-), 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,80 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,89 (s, 1H, H i-tiazol),
6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-)^.J 9,82 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 55
En blanding av 1,16 g 7-amino-2-benzhyryloksy-karbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E), 35 cnr 3 dimetylformamid,
1,67 g 5-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyl- . tio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer) og 0,35 cm-5 N,N-diisopropyletylamin omrbres under nitrogenatmosfære ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med
140 cm 3 etylacetat og den resulterende opplbsning vaskes
med 3 x 70 cn<r>vann, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C ved et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 25 cn<r>metylenklorid hvoretter man tilsetter 5 g Merck silikagel (0,06
- 0,2 mm) og konsentrerer blandingen til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det herved oppnådde produkt anbringes på en kolonne av 35 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cm.-
Man eluerer med 100 cn<r>av en blanding, av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 80:20, med 250 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av . 60:40, med 500 cm^ av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60, med 500 cm 3 av en bland-
ing av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80
og med 500 cm 3 rent etylacetat, og man samler fraksjoner
med volum 60 cm-<5>. Fraksjonene 17 - 26 konsentreres til
torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,56 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-3-/2- (2-metyl-l, 3,4-tiadiazol-5-yltio)v'inyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/~<->.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et rosafarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler, ved 3380, 1800, 1725, 1680, 1515,
1490, 1445, 1045, 935, 750 cm"1.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cTi ppm, J
i Hz): 2,72 (s, 3H, -CH^), 3,28 og 4,08 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 4,07 (s, 3H, -OCH^), 4,60 (d, J = 4, 1H, 6-H),
6,16 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol),
6,95 (s, 1H, -C00CH-), 7,07 (s, 1H, -NHC(C6H5)3), 7,23 og 7,33 (2d., J = 16,'-CH=CH-).
Til en opplbsning av 5,11 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet- ' amido7-3-i/2- (2-metyl-l, 3, 4-tiadiazol-5-yl) tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
\ 3 ~ 3
form E) og 2,1 cn<r>dimetylacetamid i 5Q cnr metylenklorid setter man ved en temperatur på -8°C og under omrbring 0,93 cm 3 fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time ved -8°C og fortynnes deretter med 1 liter etylace-
tat. Den resulterende blanding vaskes med 2 x 250 cnr 3 av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 250 cnr 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten opploses i 50 cnr 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold- av 40:60, og kromatograferes på en kolonne av 150 g Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolonnediameter 5 cm. Man eluerer med 3 liter-
av den ovenfor angitte blanding av cykloheksan og etylace-
tat under et trykk på 4 kPa og samler fraksjoner med volum
125 cnr3. Fraksjonene 10 - 20 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 2,69 g 2-benzhydryloksykar bonyl-7-/2-metQksy~ imino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl) acetamido7-3-/2- (2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult marengslignende produkt. -
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 cm_1.__""
NMR-protQ.nspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J .i Hz) : 2,75 (s, 3H, -CH3), 3,60 og 3,69 (2d, J = 18, 2H," -SCH2-), 4,09 (s, 3H, -0CH3), 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-H),
5,93 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol),' 6,98 (s, 1H, -C00CH-), 7,0(s, 1H,=NH-C(6H5)?), 7,22(d,
J = 14, 1H, -CH=CHS-).
En blanding av 2,37 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-1- azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 30 cm<5>maursyre og 14 cnr j vann omrores ved 50 oC i 15 minutter.
Etter at reaksjonsblandingen er avkjblt fortynnes den med
16 cnr • z vann og filtreres. Filtratet konsentreres til torr tilstand ved 30°C under et trykk på 0,05 Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 50 cm etanol og den resulterende bland-
ing konsentreres til torr tilstand. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff omrores ved 50 o C i 35 cm 3 etanol i 25 minutter. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 20 cm etyleter og tbrkes. Man oppnår herved 1,18 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av, et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400 , 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,<fi ppm,
J i Hz): 2,74 (s, 3H, -CHj), 3,67 og 3,94 (2d, J = 18,. 2H,
-SCH2-), 3,86 (s, 3H, -OCH3), 5,21 (d, J = 4,1H, 6-H), 5,80 (2d, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 7,12
og 7,17 (2d, J = 16, 2H,rCH=CHS-), 7,20 (s, 2H, -NH2),
9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-, 3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4<.>2.Q7-2-okten .
(form E) kan fremstilles på folgende måte.
En opplbsning av 54,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) og 30,4
gram p-tosluensulfonsyre-hydrat i 1,4 liter acetonitril omrbres ved 35°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsen-
treres deretter til torr tilstand ved 30°C under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 1 liter etylacetat hvoretter den oppnådde blanding vaskes med 2 x 500
cn<r>av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 500 cn<r>av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentrer-
es til torr tilstand ved 20 o C under et trykk på 20 mm Hg<1>eller 2,7 kPa. Resten rives i 200 cn<r>eter. Man oppnår herved 28,13 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07~2-okten (form E) i form av et lysebrunt pulver.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,32 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en bland-, ing av metyleklorid og metanol i volumforholdet 85:15 som elueringsmiddel.
5-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetyltio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer) kan fremstilles på folgende måte.
Til en til 4°C avkjblt suspensjon av 8,88 g [ 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)7eddiksyre (syn- . isomer) og 2,64 g 5-merkapto-2-metyl-l,3,4-tiadiazol i 200 cm-5 etylacetat setter man under omrbring på én gang 4,96 g . N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Etter omrbring i 4 timer ved
4°C filtreres suspensjonen, hvoretter filtratet vaskes med
x x
2 x 200 cnr vann, med 2 x 100 cm av en til det halve mettet
natriumbikarbonatopplbsning og med 100 cnr x av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, fi%"treres og konsentreres til et volum på 20 cm^ under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Det oppnådde konsentrat filtreres og filtratet fortynnes med 200 cnrx petroleter. Etter filtrering samler man 6,2 g av et gult pulver som består av det bnskede produkt i uren form.
Produktet renses på folgende måte. Produktet behandles ved tilbakelbpskoking med 200 cnr x cykloheksan.. Etter filtrering i svarme konsentreres filtratet til et volum av 30 cnr x under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Etter filtrering samler man 4,5 g 5-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7-2-metyl-l,3,4-tiadiazol (syn-isomer).
NMR-protonspektrum (80 MHz, CHCl^, cTi ppm, J i Hz):. 2,85 (s, 3H, -CH^), 4,08 (s, 3H, =N0CH3), 6,60 (s,
1H, H i tiazol).
Produktets IR-spektrum i CHBR^ oppviser karakteristiske signaler ved 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900 cm"<1>.
Eksempel 54
En blanding av 0,23 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-5-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (form E), 15 cm^ dimetylformamid, 0,40 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-/2-metoksyimi-no-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7~l> 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin (syn-isomer) og 0,07 g N,N-diisopropyletylamin omrbres under nitrogen ved 60°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 60 cm x, etylacetat
x
og den resulterende opplbsning vaskes med 3 x 30 cnr vann og med 2 x 30 cm x av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, - filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 10 c. nr x metylenklorid. Etter tilsetning av 2 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) ble blandingen konsentrert til torr tilstand ved 20°C
under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Det herved oppnådde pulver anbringes på en kolonne av 8 g Merck silikat gel (0,06 - 0,2 mm) med en kolonnediameter på 1,2 cm. Man eluerer med 50 cn<r>av en blanding av cykloheksan og. etylacetat i et volumforhold av 80:20, med 100 cm^ av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 60_:40, med 100 cnr ■3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat - i et volumforhold av 40:60, med 200 cnr av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og med 200 cn<r>rent etylacetat, og man samler fraksjoner med volum 25 cnr3 . Fraksjonene -12 - 19 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,19 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et beigefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520,
1490, 1445, 1040, 940, 960, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (550 MHz, CDCl^, <fi ppm, J
i Hz): 3,34 og 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH2), 3,40 (s, 6H,
-OCH^), 3,94 - 4,06 (m, 5H, -0CH3og NCH2~), 4,60 - 4,68
(m, 2H, 6-H og -CH(0CH3)2), 6,07 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
■6,70 (s, 1H, H i tiazol), 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-),
6,96 (s, 1H, -C00CH-).
t Sulfoksydet reduseres og beskyttelsesgruppen
fjernes på samme måte som beskrevet i eksempel 16.
Man oppnår herved 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer , form E). Dette produkt har identisk de samme egenskaper som det i eksempel 16 oppnådde produkt.
4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-/2-metoksy-imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7-l,4,5,6-tetra-
hydro-1,2,4-triazin (syn-isomer) kan fremstilles på folgen-
de måte.
Til en til 4°C avkjblt opplbsning av 0,89 g metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl}7eddiksyre (syn-isomer) og 0,47 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-1,2,4-perhydrotriazin i 20 cm? dimetylformamid setter man på én gang 0,50 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjon sbl anding en omrbres i 1 time ved 4°C og deretter i 5 timer ved 20°C. Den resulterende suspensjon filtreres og filtratet fortynnes med 100 cm etylacetat. Den oppnådde - 37) opplbsning vaskes med 2 x 50 cm vann, med 2 x 50 cm av en 1%-ig natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 50 cm-5 av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa.
Resten rives i 10 cm isopropyleter. Etter filtrering og torking oppnår man 0,91 g 4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-3-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyl-tio7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin (syn-isomer) i form av et gult pulver.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl^, Si ppm, J i
Hz): 3,30 (s, 6H, -0CH3), 4,05 (s, 3H, =N0CH3), 4,28 (d,
J = 5, 2H, >NCH2-), 4,66 (t, J = 5, 1H, -CH=), 6,68 (s, 1H,
H i tiazol).
Produktets IR-spektrum i CHBR^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040, 900, 750, 730 cm'<1>.
Eksempel 55
En blanding av 0,614 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (form E), 50 cm<5>dimetylformamid og 0,70 g 4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin (syn-isomer) oppvarmes under nitrogen til 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes 3 3 deretter med 150 cnr etylacetat, vaskes med 2 x 120 cnr 3 3
vann, med 2 x 100 cm IN saltsyre, med 100 cn<r>vann og med
100 cnr av en mettet vannopplbsning av natriumklorid, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatograferes på en kolonne av 40 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2,5 cm og kolonnehbyde 29 cm. Man eluerer med 1 liter etylacetat og sam-
ler fraksjoner med volum 60 cm . Fraksjonene 3-6 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 0,21 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/4- (2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-iso- ... mer, form E) i form av et brunt marengslignende produkt.
Når dette produkt behandles på samme måte som be-kr evet i eksempel 28, oppnår man 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-3~(((2-aminoetyl)-5,6-diokso~ 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-2-karboksy-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av formiat. Produktet har identisk samme egenskaper som det i eksempel 28 fremstilte produkt.
Den som utgangsmateriale anvendte tioloester kan ' fremstilles på folgende måte. Til en til +4°C avkjblt suspensjon av 2,17 .g 2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)eddiksyre (syn-isomer) og 1,05 g 4-(2-t-butoksykarbo-nyliminoetyl)-5,6-diokso-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i 50 cm 3 etylacetat setter man 1,11 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen omrbres ved 20°C i 4 timer
og filtreres deretter. Filtratet konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 20 cn<r>metylenklorid og den oppnådde opplbsning helles i 250 cnr diisopropyleter. Det faste stoff filtreres av og tbrkes hvorved man oppnår 0,73 g 2-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-3-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetyltio7-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- . triazin (syn-isomer) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakter istiske signaler ved 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530,
1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755 cm"<1>.. Eksempel 56
Man setter 0,18 g tiokarbamid til en opplosning
av 1,4 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo)/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm? etanol, 25 cm^ tetrahydrofuran og 5 cm^' - vann. Reaksjonsopplbsningen omrbres i 4 timer ved 20°C og konsentreres deretter til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten rives med 10 cnr<3>vann, hvoretter pH-verdien innstilles til 7 med en natriumbikarbonatopplbsning. Den dannede utfelling filtreres av, Vaskes med 5 cm 3 vann og tbrkes. Man oppnår herved 1,3 g
av et lyst beigefarget fast stoff som opploses i 10 cm<3>kloroform. Den oppnådde opplbsning settes dråpevis til 100 cm 3 diisopropyleter under omrbring. Den dannede utfelling filtreres av og opploses i 25 cm 3 tetrahydrofu-
ran. Den oppnådde opplbsning filtreres i nærvær av avfargingskull og filtratet konsentreres til et volum på 5 cm under ét redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Til det oppnådde konsentrat settes 25 cm 3 etylacetat. Det dannede faste stoff filtreres av, vaskes med 10 cnr 3 etylacetat og tbrkes. Man oppnår herved 0,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-hydroksyimino-2-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido7-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)
i form av et beigefarget fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 5380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (550 MHz, DMS0 dg, Si ppm, .
J i Hz): 2,71 (s, 3H, -CH3Het), 3,72 pg 3,98 (2d, J = 18,
2H, -SCH2-), 5,28 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,80 (s, 1H, H i tiazol), 6,98 (s, 1H, -COOCHO., 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 9,65 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 11,85 (bred s, 1H,
=NOH).
Man opploser 0,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-. /2^h<y>droksyimino-2-(2-amino-4-tiazolyl)acetamido7-3-/~.-(2^metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 6 cm-5 98%-ig maursyre. Etter tilsetning av 6 cn<r>destillert vann oppvarmes reaks jonsblandingen til 60°C i 15_ minutter. Den resulterende uklare opplosning avkjoles og filtreres i nærvær av avfargingskull og filtratet dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Til resten settes 10 cm 3 e~~ tanol og den oppnådde blanding—' konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterlig-
ere to ganger. Den resulterende rest suspenderes i 10 cm3 etanol og den oppnådde suspensjon oppvarmes til.tilbakelopskoking. Etter avkjoling filtreres suspensjonen og det avfiltrerte faste stoff tbrkes under et redusert trykk av 0,5 mm Hg eller 0,07 kPa. Man oppnår herved 0,07 g 2-karboksy-7-/2-hydroksyimino-2- (2-amino-4-tiazolyl ).acet-amido7~3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7~8-okso-5-tia<->l-azabicykloj/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E)
i form av et gult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved.3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530,
1390, 950cm"<1>.
NMR-spektrum (350 MHz, DMS0 dg, i ppm, J i Hz):
2,74 (s, 3H, -CH3Het), 3,64 og 3,90 (2d, J = 18, 2H,
-SCH2-), 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,80 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H), 6,65 (s, 1H, Hi tiazol), 7,08 (bred s, 2H, -NH2), 7,10 og 7,20 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-), 9,46 (d, J = 9,
1H, -C0NH-), 11,8 (bred s, 1H, =N0H).
2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroksy imino-5-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
1,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-3-okso-butyramido-5-/2-(2-me tyl-1,3,4-tiadia zol-5-yl)tiovinyl7-
8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.o7-2-okten (form E) suspen-
o ~ 3
deres ved 10 C i en blanding av 23 cnr tetrahydrofuran og 4,7 cm 3 vann. Man tilsetter deretter 7,8 cm 3 eddiksyre.
Den resulterende blanding, avkjoles til 0°C ved hjelp av
is hvoretter man tilsetter en opplosning av 0,187 g natrium-nitritt i 2,3 cm 3 vann og lar reaksjonsblandingens temperatur stige til 20°C i lbpet av 4 timer. Den resulter- ■ ende opplosning fortynnes med 150 cm 3 isvann. Den dannede utfelling filtreres av og opploses i 100 cm 3 etylacetat.
3 Den organiske opplosning vaskes to ganger med 25 cnr av
en mettet-natriumbikarbonatopplbsning og to ganger med 25
cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-2-hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (550 MHz, CDCl3>^i ppm,
J i Hz): 2,76 (s, 3H, -CH^Het), 4,53 (s, 2H, -C0CH2Br),
5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J = 4 og 9, 1H,7-H), 7,01 (s, 1H, -C00CH), 9,45 (d, J = 9, 1H, -C0NH-),.16,50 (bred s, 1H, =N0H).
3
En opplosning av 5,79 g brom i 3,53 cnr metylenklorid settes dråpevis ved -30°C i lbpet av 35 minutter-til en opplbsning av 3,04 g diketen i 3,53 cm 3 metylenklorid. Den oppnådde opplbsning omrbres ved samme temperatur i 30 minutter. En tiendedel av denne opplbsning settes dråpevis ved -15°C og i lbpet av 10 minutter til en omrbrt opplbsning av 1,38 g 7-amino-2-benzhydryløksykarbonyl-3-/S-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (form E) og 1,11 cm-<5>bistrimetylsilyl-. acetamid i 20 cnr 3 etylacetat. Den resulterende opplbsning omrbres ved samme temperatur i 30 minutter. Man tilsetter deretter 20 cm 3 vann og dekanterer. Den organiske fase vaskes tre ganger med 10 cm 3 av en mettet natriumkloridr, opplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20
mm] Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 1,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-(4-brom-3-oksobutyramido)-3-Z2-(2-metyl- . 1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/"-.2.07-2-okten (form E) i form av et brunt fast stoff.'
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, '
1250, 940, 760, 70Q. cm"1.""
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, cf i ppm,
J i Hz): 2,75 (s, 3H, heterocyklisk -CH^), 3,58 og 3,84
(2d, J = 19, 2H, -SCH2-), 3,75 (s, 2H, -C0CH2C0-), 4,03
(s, 2H, -CH2Br), 5,04 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,85 (dd, J_=,
4 og 9, 1H, 7-H), 6,98 (s, 1H, -C00CHC).
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en suspensjon av 9,2 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-5-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 138 cm<5>acetonitril setter man ved 35°C i lbpet av 3 minutter en opplbsning av 8,43 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 46 cn<r>acetonitril. Blandingen som forblir homogen,, holdes ved 38°C i 40 minutter og helles deretter i en opplbsning av 7,44 g natriumbikarbonat i 600 cnr 3 vann.
Den resulterende blanding ekstraheres med 300 cnr 3 etylacetat' og deretter med 3 x 100 cnr 3 etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 100 cnr 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 2 x 100 cm 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres--og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 6,8 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2..Q7-2-okten (form E) i form av en brun gummi.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500,. 1455, 950, 760, 745, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl^, cf i ppm, J i Hz): 2,72 (s, 3H, heterocyklisk -CH^), 3,46 (bred s, 2H,
-SCH£-), 4,77 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,00 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,00 (s, 1H, -COOCHO, 7,18 (bred s, 2H, -CH=CH-). 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-/2-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-: S-tia-l-azabicyklo^.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 17 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/5-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) og 10,9 cm<5>dimetylacetamid i 170 cm-<5>metylenklorid setter man ved -10 o C i lbpet av 5 minutter 4,7 cnr3 fosfortriklorid, hvoretter den resulterende blanding holdes ved -10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med 2000 cm 3 etylacetat ved 0 oC, og den oppnådde blanding vaskes tre ganger med 250 cm av en mettet natriumbikarbonatopplosning og med 250 cm av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk. Resten kromatograferes på en kolonne av 291 g Merck silikagel (0,063 - 0,2 mm) med kolonnediameter 4,5 cm og kolonnehbyde 37 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 92,5:7,5 og samler fraksjoner med volum 100 cm . Fraksjonene 12 - 29 inneholdende det bnskede produkt dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 9,25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-[ 2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l— azabicyklo(/4.2.07-2-okten (form E) i form av et lysegult fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (80 MHz, CDCl^, Si ppm, J. i Hz): 1,50 (s, 9H, '(CH3)3C-), 2,75 (s, 3H, heterocyklisk -CH3), 3,68 (bred s, 2H, -SCH2-), 5,03 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,28 (d, J = 9, 1H, -CONHr-), 5,65 (dd, J= 4 og 9, 1H, 7-H), 7,00 (1H, s, -COOCHO.
2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonyl-amino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten. (form E kan fremstilles på folgende måte. ;'
En opplosning av_ 20 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksy- . vinyl)-5-tia-l-azabicyko/4.2.07-2-okten (form E), 4,87 g 2-metyl-l,3,4-tiadiazolin-5-tion og 5,04 cm-5 diisopropyletylamin i 200 cm-5 dimetylf ormamid oppvarmes til 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 2000 cnr 3 isvann. Man ekstraherer med 2000 cm 3 etylacetat og deretter med 500 cnr 3 etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes. med 250 cnr 3 av en mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 4 x 250 cnr 3 destillert vann og med 250 cnr 3 av en mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over magnesiumsulfat, filtreres i nærvær av avfargingskull og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 30°C. Man oppnår herved 17 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-. yl)tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i form av en brungrbnn gummi. Denne gummi opploses i 60 cnr 3 etylacetat hvoretter produktet felles ut med 600 cnr 3 isopropyleter. Det utfelte produkt filtreres, av og tbrkes. Man oppnår herved det bnskede produkt i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3410, 1795, 1720, 1500, 1160., 1050, --940, 755, 740 cm"1. -
NMR-protonspektrum (350 MHz, CDCl^, Si ppm, J i: Hz). 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-)d, 2,75 (s, 3H, -CH3 Het), 3,30 og 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 4,55 (d, -J =4, 1H, 6-H), 5,7 - 5,9 (m, 2H, -C0NH- og 7-H), 6,97 (s, 1H, -C00CHC),
7,53 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).
Eksempel 57
Man opploser 0,51 g 7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4. 2.07-2-okten (form E) i en blanding av 10 cm^ vann,
0,63 g natriumbikarbonat og 7,5 cm-5 aceton. Den oppnådde opplbsning avkjoles til -8°C hvoretter man dråpevis i lbp-
et av 5 minutter tilsetter en opplbsning av 0,363 g 4-brom-2-metoksyimino-3-oksobutyrylklorid (syn-isomer) i 5 cm-<5>aceton. Reaksjonsblandingen omrbres i 50 minutter hvor-
ved temperaturen får stige fra -8°C til +5°C. Etter filtrering avdampes acetonen ved 20°C under et trykk på 20
mm Hg eller 2,7 kPa. Resten fortynnes med 50 cm -5 vann hvoretter man vasker med 50 cnr 3 etylacetat. Vannfasen fortynnes med 100 cm 3 vann hvoretter man tilsetter 150 cnr 3 . etylacetat og surgjbr til pH 2,3 med en 4N saltsyreopplbs-
ning. Det organiske sjikt vaskes med 100 cnr av en til det halve mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og konsentreres til torr tilstand ved 20°C
under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Den oppnådde
3
rest opploses i 5 cm etanol og denne opplbsning settes ved 20 0 C til en opplbsning av 0,11 g tiokarbamid i 5 cnr3 etanol og 10 cm vann. Den resulterende blanding omrbres i 35 minutter ved 20°C hvoretter pH-verdien innstilles til 6 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Man surgjbr der-
etter ved tilsetning av 1 cn<r>maursyre og konsentrerer blandingen til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20
mm Hg eller 2,7 kPa. Resten tas opp i 50 cnr etanol og den oppnådde blanding dampes inn til torr tilstand ved 20°C
under et trykk av 20 mm Hg. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest ekstraheres med 250 cn<r>tilbakelopskokende etanol. Etter filtrering kon--sentreres filtratet til et volum på 25, cnr 3 ved 20 oC under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Konsentratet får stå
ved 5°C i 15 minutter hvoretter det filtreres. Det avfil- . trerte faste stoff vaskes med 5 cm etanol og med 2 x 10
cm-<5>eter. Man oppnår herved 0,28 g 7-/2-(2-amino-4-tiazo lyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/~-. 2.07-2-
okten (syn-isomer,form E) i form av et gult pulver. Det oppnådde produkt har identisk samme egenskaper som det i eksempel 48 oppnådde produkt.
7-amino-2-karboksy-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-"tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
3 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-o.kten (form E) behandles ved 50°C i 30 minutter
~ 3 3
med 105 cn<r>maursyre og 40 cn<r>vann. Reaks jonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand ved 20°C under.et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 100
cm-5 etanol hvoretter den oppnådde blanding konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Denne prosedyre gjentas ytterligere én gang. Det oppnådde faste stoff rives i 50 cn<r>etanol. Etter avfiltrering vaskes det faste stoff med 2 x 25 cn<r>dietyleter. Man oppnår herved 1,5 g 7-amino-2-karboksy-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (form E i form av formiat.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, cf i ppm,
J i Hz): 5,15 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9,
1H, 7-H), 6,97 og 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-), 9,07 (d, J =
9, 1H, -C0NH-).
7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) kan fremstilles på folgende måte.
På samme måte som beskrevet i eksempel 56 be-
handles en opplosning av 8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-buto ks<y>karbon<y>lamino-3-/2-(l^metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E") i 80 cm^ acetonitril med 4,9 g p-toluensulfonsyre-hydrat. Man opp-
når herved 5,7 g 7-amino-2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-(l- . metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (form E) i form av et lysebrunt fast stoff.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1175, 1710, 1495, 1455, 1210, 755,
705 cm"<1>.
En opplbsning av 13,8 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoks<y>kar bonylamino-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)-tiovinyl7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (form E) i 250 cm? metylenklorid og 7,65 g dimetylacet- •
amid behandles med 11,9 g fosfortribromid ved -20°C i 10 minutter. Den resulterende blanding helles under kraf-
tig omrbring i 250 cm 3 av_en mettet kaliumbikarbonatopp-lbsning. Den organiske fase vaskes med 100 cn<r>av en met-
tet natriumbkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Resten kromatografer-
es på en kolonne av 260 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm)
med kolonnediameter 3 cm og kolonnehbyde 32 cm. Man elu-
erer med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 70:30 og samler fraksjoner med volum 100 cn<r>. Fraksjonene 7-15 konsentreres til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa. Man oppnår herved 8,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-t-butoksykarbonylamino-3-/2-(1-metyl-5-tetrazolyl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (form E)
i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3340, 1790, 1705, 1690, 1515, 1160, 940, 730, 700 cm"<1>.
Eksempel 58
En opplbsning av 3,5 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tioviny]^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo- " /4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i-250 cm? torr tetra-
~ o 3 hydrofuran avkjoles til -50 C og behandles med 11 cn<r>klorsulfonylisocyanat. Reaksjonsblandingen omrbres i 55 min-
utter mens reaksjonstemperaturen langsomt får stige til
o 3
-5 C. Deretter tilsettes 150 cn<r>av en mettet natriumbi-
3
karbonatopplbsning og 250 cnr etylacetat. Vannfasen ekstraheres med 100 cnr 3 etylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskes med 2 x 100 cn<r>mettet natriumkloridopp,-* losning, hvoretter det tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamping av opplbsningsmidlet under redu-
sert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C tbrkes den oppnådde rest. Man oppnår herved 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-[2-/4-(2-kar bamoylyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7-"tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530,' 1490, 1450, 755, 700 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,cfi ppm,
J i Hz): 3,30 og 3,64 (2d, J = 18, 2H, - SCH^), 3,84 (s,
3H, =N0CH3), 4,03 og 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, >NCH2CH20C0-), 5,24 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,77 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,94 (s, 1H, -CH(C6H5)2),<6,>93
og 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-Sp), 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatiske), 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -0C0NH2), 9,60 (d, J =
9, 1H, -C0NH-C7), 12,60 (s, 1H, -N=C-0H eller =N-NHC- tria-zm;.
En opplbsning av 2,6 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- ^2-/4-(2-karbamoyloksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 47 cnr/5 maursyre for-
~ 3 o
tynnes med 20 cn<r>destillert vann og oppvarmes til 50 C i 20 minutter og fortynnes deretter med ytterligere 27 cm<3>destillert vann. Etter avfiltrering av det uopplbselige -materiale konsentreres filtratet til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 30°C.. Res-
ten rives med 50 cn<r>vannfri etanol hvoretter etanolen dam- . pes av under et redsuert trykk av 30 mm Hg .eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den
resulterende rest tas opp i 40 cnr x etanol hvoretter.det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 50 cnr x eter og tbrkes. Man oppnår herved 1,5 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-^2-/4-(2-karbamoyloksyetyl)-5,6-diokso-l, 4,5,6-tetrahydro-l, 2,4- triazin- 3-yl7tiovinylj?-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter-, istiske signaler ved 3550, 220, 1770, 1710, 1680, 1050,
940 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg,^i ppm,
J i Hz): 3,62 og 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,86 (s,
3H,_ =N0CH3), 4,06 og 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H, >NCH2CH20-),
5,21 (d, J = 9, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,50 (bred s, 2H, -0C0NH2), 6,75 (s, 1H, H i tiazol), 6,92
og 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-), 7 - 7,50 (bred s, 2H,
-NH2tiazol), 9,66 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?), 12,62 (s, 1H,
-N=C-0H eller =NNH-C-).
i ii
0
2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tio-vinylJ-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplbsning av 5,5 g 2-benzhydryloksykar- . bonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) og 2,08 g 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-3-tiokso-l,2,4-perhydrotriazin i 150
cm<5>torr N,N-dimetylformamid setter man ved 60°C i lbpet av 15 minutter en opplbsning av N,N-diisopropyletylamin i 50 cm x torr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrbres i 3 timer ved 60°C og fortynnes deretter med 600 cm^ etylacetat. Den organiske fase vaskes med 150 cnr x mettet
x
natriumkloridopplbsning og med 3 x 150 cnr destillert vann
og tbrkes deretter over magnesiumsulfat. Etter filtrer-
ing konsentreres filtratet til torr tilstand under et redu-
sert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Resten kromatograferes på Merck silikagel (0,04 - 0,06 mm) med kolon™ nediameter 6 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer med 7,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 15:85 under et trykk av 40 kPa. Man
samler eluatfraksjoner med et volum på ca. 100 cm . Fraksjonene 24 - 70 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. •• Man oppnår herved 3,31 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-^2-[ 5 ,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl}-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-oks0-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult fast stoff.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,33 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 10:90 som elueringsmiddel.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1785, 1717, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz,' CDCl^, ppm, J
i Hz): 3,44 og 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,81 (mf, 2H, -CH20H), 4,oo (s, 3H, =N0CHX), 5,00 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,90 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,70 (s, 1H, H i tiazol),
6,81 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-), 6,90 (s, 1-H, -CH(C6H5)2), 5,72 - 7,6 (mf, aromater, -CONH-, -CH=CHS-, (CgH^)^CNH-).
Eksempel 59
Til en opplosning av 2,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-/2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetra- : hydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl7 -7-/2-met oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-- - azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer ,. form E) i 100 cm-5 torr tetrahydrofuran, denne opplbsningen er avkjblt til -10°C, setter man 0,38 cm trietylamin og 0,05 g 4-N,N-dimetylamino^ pyridin. Man tilsetter deretter en opplbsning av maursyre-anhydrid i en mengde av 4,9 mmol i 10 cm 3 metylenklorid
(fremstilt ifolge G.A. Olah et al. i "Angew. Chem." 91,
649 (1979)). Reaksjonsblandingen omrores i 3 timer ved en temperatur av 20°C og filtreres deretter. Filtratet for-» tynnes med 450 cnr etylacetat og den oppnådde blanding vaskes med 50 cm 3 0,2N saltsyre, med 100 cm 3 destillert
vann, med 100 cnr mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 100 cm 3 mettet natriumkloridopplbsning. Den uorgan-
iske fase tbrkes over magnesiumsulfat,.filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- [2-/5 ,6-dioks.o-4- (2-f ormyloksyetyl) -1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et urent brunt pulver.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,68 ved tynnsjiktskromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel.
3,35 g av det oppnådde urene produkt opploses i
50 cm^ torr metylenklorid. Man tilsetter 1,42 cm^ N,N-di-. metylacetamid, avkjoler deretter til - 10°C og tilsetter 0,67 cnr•z. fosfortriklorid. Reaksjonsblandingen omrbres il time ved -10 o C og behandles deretter med 0,2 cnr 3 N-N-dimetylacetamid og 0,1 cm 3 fosfortriklorid. Etter 20 minutter ved -10 o C fortynnes reaksjonsblandingen med 500 cnr 3 etylacetat og 150 cm ■5 mettet natriumbikarbonatopplbsning. Etter dekantering vaskes den organiske fase med 2 x 50 cnr 3 destillert vann og med 100 cnr •3 mettet natriumkloridopplbsning,
tbrkes over magnesiumsulfat og filtreres. Etter avdamp-
ing av opplbsningsmidlet under et redusert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C oppnås 3,6 g rest som kromato graferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,063 mm)
med kolonnediameter 5 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man elu-
erer under et trykk på 40 kPa med 4 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60
og samler fraksjoner med volum ca. 50 cm 3. Fraksjonene 38 -
76 dampes inn til torr tilstand under et redusert trykk av
35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 1,3 g 2- henzhydryloksykarbonyl-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-formyloksy-etyl) -1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinylj! -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult pulver. -
NMR-protonspektrum (35/ MHz,.DMSO dg Si ppm,
J i Hz): 3,65 og 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,84 (s, 3H, =NOCH3), 4,10 og 4,32 (2tLJ = 5, 2 x 2H, >NCH2CH2CH20CH0), 5,21 (d, J = 4, 1H,. 6-H), "5,75 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,72 (s, 1H, H i tiazol), 6,95 (s, 1H, -CH(C5H5)2), 6,93 og_7,02 (AB, J,= 16, 2H, -CH=CH-S-), 7,1 - 7,5 (Mt, 25H, aromatiske), 8,80 (bred s,1H, (CgH5)3CNH-), 9,60 (d, J =
9, 1H, -C0NH-C?), 12,60 (bred s, 1H, =NH=C-0H eller
=NNH-C-).
it
0
En opplbsning av 1,25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3- /2-/5,6-diokso-4-(2-formyloksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm-<5>maursyre fortynnes med 4 cnr 3 destillert vann og oppvarmes til 50 oC- i 25 min-■5
utter. Deretter fortynnes med ytterligere 11 cnr destil-
lert vann. Etter avfiltrering av de uoppløselige stoff konsentreres filtratet under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 30 o C. Resten rives i 50 cm 3 etanol hvoretter etanolen dampes av under et redsuert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Denne prosedyre ggentas ytterligere fire ganger. Det resulterende faste stoff tas opp i 20 cm-5 etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 25 cn<r>diisopropyleter og tbrkes. Produktet opp- - loses i 10 cm<5>ren maursyre og den oppnådde opplbsning oppvarmes 1 time og 30 minutter ved 45°C hvoretter den konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm . Hg eller 0,67 kPa ved 40 o C. Resten rives i. 30. cnr 3 vannfri etanol hvoretter etanolen dampes av under et redusert trykk
av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Man oppnår herved 0,54 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karbQkey-3~
[ 2.-[ 5,6-diokso-4- (2-f ormyloksyetyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl£-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver. ■ -
Produktets IR-spektrum i KBr.oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680,
1530, 1040, 945 cm"1.
NMR-protcmspektrum (350 MHz, DMS0 dg,Ji<p>pm,
J i Hz): 3,62 og 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCHg-.), 3,84 (s,
3H,_ =N0CH3), 4,15 og 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, > NCHgCHg-OCHOj, 5,21 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,73 (s, 1H, H i tiazol), 6,89 og 7,10 (2d, J = 16, 2H,
-CH=CH-S-), 7,16 (bred s, 2H, -NH2), 8,18 (s, 1H, HC00-),
9,59 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7), 12,60 (bred s, 1H, =NN=C0H
eller =NNH-C-).
0
2-benzhydryloksykar bonyl-3-<f2-/5,6-diokso-4- (2-hydroksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tio-vinylj -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 18 g 2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acet-amido7-8-okso-5-oksyd-3-(2-tosyloksyvinyl)-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i 490 cm^ torr N,N-dimetylformamid setter man ved 65°C forst 7 g 5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)-1,2,4-perhydrotriazin og deretter dråpevis i lopet av 10 minutter en opplosning av 2,32 g N,N-diisopropyletylamin i 160 cm^ torr N,N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrores i 3 timer ved 65°C og fortynnes deretter med 2 liter etylacetat. Den oppnådde blanding vas-.
kes med 4 x 500 cm destillert vann. Den organiske fase torkes over magnesiumsulfat og konsentreres, under et redu-
sert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Resten kroma-
tograferes på 200 g Merck silikagel (0,02 - 0,04 mm) med kolonnediameter 4 cm. Man eluerer med en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 20:80 og sann ler fraksjoner med volum ca. 250 cm . Fraksjonene 6-41 konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 35 mm Hg eller 4,7 kPa ved 40°C. Herved oppnås 17,16 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-^2-/5,6-dioks o-4-(2-metoksyetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-7-/2-met- ■ oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form
E) i form av et lysebrunt pulver.
Produktets Ir-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 3,60 og 4,28 (2d, J = 17,5 2 x 1H, -S(0)CH2->,
3,57 og 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, ^NCHgCHgOH), 3,84 (s, 3H, =N0CH3), 5,04 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,84 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,77 (s, 1H, H i tiazol), 6,96 (s, 1H, -CH(C6<H>5)2),<6,>96
og 7,09 (AB, J = 16, 2 x 1H, -CH=CH-S-), 7,1.5 - 7,60 (Mt,
25H, aromatiske), 8,72 (s, 1H, =NN=C-0H eller =NNH-C-). i ti
0
Eksempel 60
Til en opplosning av 2,05 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^2-/4-(2-hydroksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07~2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm<5>torr tetrahydrofuran setter man ved 22°C forst 0,64 g natriumbikarbonat og deretter dråpevis i lopet av 15 minutter en opplosning av 0,4 cm 3 eddiksyreanhydrid i 5 cnr 3 torr tetrahydrofuran. Man tilsetter deretter en opplosning av o,05-g 4-dimetylaminopyridin i 1 cm torr tetrahydrofuran og omrbrer reaksjonsblandingen ved 25°C i 10 minutter. Reak<-sjonsblandingen fortynnes deretter med 50 cnr 3 destillert vann og 120 cm etylacetat. Den organiske .fase dekanteres
3 3
og vaskes med 80 cn<r>0,5N saltsyre, med 80 cn<r>mettet natri-
umbikarbonatopplbsning og med 100 cn<r>mettet natriumkloridopplosning. Etter torking over magnesiumsulf at og filtrer*-ing konsentreres opplosningen til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 2,05 g urent produkt i form av et gult pulver.
2,5 g urent produkt oppnådd på den ovenfor be- ■ skrevne måte kromatograferes på en kolonne av Merck silikagel (0,04- 0,06 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehoyde 30 cm. Man eluerer med 3 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat i et volumforhold av 40:60 under
— x
et trykk på 40 kPa..og samler fraksjoner med volum 100 cm . Fraksjonene 11 - 26 konsentreres til torr tilstand.under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår herved 1,84 g 3-^2-/4-(2-acetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl^-2-benzhydryloksykar bonyl-7-,/2-metoksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i CHBr^oppviser.karakteristiske signaler ved 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, .1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg,<fi ppm,
J i Hz): 1,97 (s, 3H, CH3C02-), 3,63 og 3,88 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,83 (s, 3H, =N0CH3), 4,06 (t, J = 5, 2H,
>N=<CH>2CH20C0CH3), 4,23 (t, J = 5, 2H, NCH2-CH20C0CH3),
5,21 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,76 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H),
6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 6,93 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),
7,2 - 7,5 (mt, 25H, aromatiske), 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,58 (bred s, 1H, =NN=C-0H eller =NNH-C-).
t ii
0
Man opploser 1,8 g 3-^2-/4-(2-acetoksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabiayklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 40 cm-5 maursyre. Etter tilset-
ning av 15 cm 3 destillert vann oppvarmes reaksjonsbland-
ingen til 60°C i 30 minutter hvoretter den filtreres og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 40°C. Resten rives i 50 cm-5
etanol hvoretter etanolen drives av under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Den resulterende rest opploses .i 3 •
150 cnr kokende etanol. Etter filtrering av den varme opplbsning får filtratet kjblne og det holdes ved 5°C i 2 ' timer. Det dannede faste stoff filtreres fra, vaskes med 20 cm<5>dietyleter og; tbrkes. Man oppnår herved 0,65 g 3- r*2-/4- (2-acetoksyetyl) -5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinylj -7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740,
1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950 cm"<1>,
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 2,0 (s, 3H, CH3C02-), 3,63 og 3,82 (AB, J = 18,
2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, =N0CH3), 4,08 (t, J = 5, 2H,
>NCH2CH20C0CH3), 4,25 (t, J = 5, 2H, NCH2CH20C0CH,), 5,20
(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,78 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,73
(s, 1H, H i tiazol), 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-), 7,12
(d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,18 (bred s, 2H, -NH£), 9,60
(s, J = 9, 1H, -C0NH-C7), 12,6 (bred s, 1H, =NN=C-0H eller
=NNH-C-).
11
0
Eksempel 61
Til en opplbsning av 1,12 g N-t-butoksykarbonyl-glycin i 30 cnr 3 torr metylenklorid setter man ved 0 oC i lbpet av 5 minutter en opplbsning av 0,72 g N,N'-dicyklo--heksylkarbodiimid i 20 cm-5 metylenklorid. Reaks jonsblandingen omrbres i 30 minutter ved en temperatur mellom 0 og 5°C og filtreres deretter hurtig. Filtratet settes dråpevis i_lbpet av 10 minutter til en opplbsning av 3 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-^2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyetyl)- 1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7tiovinyly^-7-/2-met-oksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer,
form E) i 70 cm-5 torr tetrahydrofuran, som er avkjblt til 0°C. Reaksjonsblandingen omrbres i 45 minutter ved 20°C
3
og fortynnes deretter med 500 cm etylacetat. Den oppnådde blanding vaskes med 200 cm 3 destillert vann, med.
3 3-100 cnr mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 100 cnr
3
destillert vann og med 50 cm mettet natriumkloridopplbsning. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Man oppnår 3,45 g 2-benzhydryloksykar bonyl-3-^2-i/4- (2-N-t-butoksykarbonylglycyletyl) - 5 ,6-diokso-l,4,5, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tioviny 1^-7- /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt pulver.
3,3 g av det oppnådde urene produkt opploses i 45 cm 3 torr metylenklorid. Den oppnådde opplbsning avkjbles til -10 o C og behandles med 1,24 cm 3 N,N-dimetylacetamid og deretter med 0,6 cm-5 fosfortriklorid. Etter 1 time og 30 minutter ved -10°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med 600 cnr 3•etylacetat. Den oppnådde blanding ble vasket med 100 cnr 3 mettet natriumbikarbonatopplbsning, med 2 x
3 3
100 cnr destillert vannbg med 2 x 200 cm mettet natriumkloridopplbsning. Etter torking over natriumsulfat og filtrering ble den organiske opplbsning konsentrert til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Resten ble kromatografert på en kolonne av Merck silikagel (0,04 - 0,062 mm) med kolonnediameter 4 cm og kolonnehbyde 30 cm. Man eluerer under et trykk av 40 kPa med 1,5 liter av en blanding av cykloheksan og etylacetat--i et volumforhold av 10:90 og samler fraksjoner med volum 50 cm 3. Fraksjonene 7-22 forenes og konsentreres til torr tilstand under et redusert trykk av 30 mm Hg eller
4 kPa ved 30°C. Man oppnår herved 1,44 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(fe-/4- (2-N-t-butoksykarbonylglycyloksyetyl)-'
5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl/- 7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8~okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 1785, 1717, 1685, 1530, 1495, 1445,
1160, 1030, 945,.755, 700 cm"<1>... NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Si ppm,"
J i Hz): 1,36 (s, 9H, (CH^CO-), 3,25 og 3,86 ( 2d, J = 18, 1H, -SCH2-), 3,65 (d, J = 9, 2H, -C0CH2NH-), 3,84 (s, 3H, =N0CH3), 4,05 og 4?26 (2t,~ J = 5, 2 x 2H,> NCH2CH20C0-),
5,23 (d, J=4, 1H, 6-H), 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHC0-),
5,76 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,71 (s, 1H, H i tiazol), 6,91 (s, 1H, -CH(C6H5)2), 6,90 og 7 (2d, J = 16, 2H,<!>-CH=CH-S-), 7,15 - 7,5 (mt, 25H, aromatiske), 8,78 (bred s, 1H, (C6H5)3CNH-), 9,60 (d, J = 9, 1H,. -C0NH-), 12,60
(s, 1H, =NN=C-0H eller =NNH-C-).
i ii
0
En opplbsning av 1,5 g 2-benzhydryoloksykarbo-nyl-3-£2-/4-)2-N-t-butoksykarbonylglycyloksyetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"fciovinylJ -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 15 cm 3 m' aursyre fortynne~ s med 4 cnr 3 destillert vann
og oppvarmes til 50°C i 30 minutter og fortynnes deretter med ytterligere 11 cn<r>destillert vann. Etter avfiltrer-
ing av det uoppløselige stoff dampes filtratet inn til torr tilstand under et redusert trykk av 5 mm Hg eller 0,67 kPa ved 30 o C. Resten rives med 60 cnr 3 torr etanol hvoretter etanolen dampes av under et redusert trykk av 30 mm Hg eller 4 kPa ved 40°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Den resulterende faste rest tas-.
opp i 50 cnr 3 isopropyleter. Det faste, stoff filtreres av, vaskes med 3 x 20 cm ■ etyleter og tbrkes. Man oppnår her-
ved 0,8 g formiat av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-karboksy-3-£2-/5,6-diokso-4-(2-glycylok-syetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7-tioyinylf-8-
okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et lysegult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3550, 2200, 1755, 1705,.1675, 1580,
1530, 1035 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMSO dg, Sl ppm,.
J i Hz): 3,51 og 3,62 (AB, J^= 18, 2H, -SCHg-), 3,72 (mt,
2H, -C0CH2NH2), 3,82 (s, 3H, =N0CH3), 4,12 og 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, > NCH2CH20C0-), 5,10 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,67 (dd,'■
J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,44_ (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-),
6,72 (s, 1H, H i tiazol), 7,18 (bred s, 3H, -NH^<*>tiazol),
8,12 (s, 1H, HC02-), 9,56 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?).
Eksempel 62
Til en opplosning av 2 g 3-((2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl) )-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.0/-2-okten (syn-isomer, form E) (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 28) i 25 cm-5 tetrahydrofuran setter man ved -20 o C 0,28 cnr 3 metansulfonylklorid og 0,2 cnr 3 trietylamin. Temperaturen får deretter stige til -5°C i lbp-
et av 1 time og 30 minutter. Blandingen helles deretter under kraftig omrbring ut i 500 cnr vann. Etter filtrer-
ing vaskes det faste stoff med 30 cnr 3 etanol og 10 cnr 3 dietyleter hvoretter det tbrkes. Produktet fikseres på 5 g
Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) , med kolonnediameter 0,5 cm og kolonnehbyde 10 cm. Man eluerer med 200 cnr 3 etylacetat og samler fraksjoner med volum 15 cm 3. Fraksjonene 5-11 dampes inn til torr tilstand hvorved man oppnår 0,3 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(f2-/3,6-diokso-4-(2-metylsulfonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria-"'zin-3-yl7tiovinyl/-7-/2-metoks<y>imino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4-. 2. Oj- 2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter- ' istiske signaler ved 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450, 1320, 1160, 1035, 945, 755, 700 cm"1.
0,7 g 2-benzhydryloksykart)onyl-3-( (2-/5,6-di- ... okso-4-(2-metylsulfonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- . triazin-3-yl7tiovinyl) )-7?-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) behandles ved 50°C
~ 3 3
i 30 minutter med en blanding av 10 cm maursyre og 5 Gnr vann. Etter filtrering konsentreres reaksjonsblandingen under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 50°C. Resten tas opp i 50 cm 3 etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7
kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere tre ganger. Det oppnådde faste stoff rives i 50 cm^ etanol hvoretter det avfiltreres og vaskes med 2 x 10 cm dietyleter. Man oppnår herved 0,4 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-5-((2-/5,6-diokso-4-(2-metylsulfonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin- 3-yl7tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-
okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg-, (Ti ppm,
J i Hz): 2,90 (s, 3H, -SO^H^), 3,20 (mt, 2H, -CH2NH-),
3,61 og 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SC<H>2-), 3,96 (s, 3H,
=N0CH3), 3,96 (t, J = 5, 2H, ^N-CH2-), 5,17 (d, J = 4, 1H, 6-H), 5,73 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74 (s, 1H, H i tiazol), 6,79 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-), 7,17 (s, 2H, -NH2),v 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Eksempel 65
Til en til 5°C avkjblt opplbsning av 0,84 g N-t-butoksykarbonylglycin i 20 cnr metylenklorid setter man/ -dråpevis i lbpet. av 10 minutter en opplbsning av 0,5 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 10 cn<r>metylenklorid. Reaksjonsblandingen rores i 30 minutter ved 5°C og filtreres. Filtratet helles dråpevis i lbpet av 10 minutter i en til 5°C avkjblt opplbsning av 2,04 g 3-((2-/4-(2-aminoetyl)-5,6- diokso-1,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl) )-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/S<-m>etoks<y>imino-2- (2-tritylamino- .. 4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 0,34 cn? trietyl-
amin og 50 mg dimetylaminopyridin i 100 cm metylenklorid. Reaksjonsblandingens temperatur får stige til 20°C under omrbring og etter 1 time konsentreres reaksjonsblandingen til et volum på ca. 30 cm^ under et trykk på 20 mm Hg eller
o 3
2,7 kPa ved 20 C. Konsentratet fortynnes med 70 cn<r>etylacetat og den resulterende blanding vaskes med 2 x 50 cm■<5>
- 3
av en mettet natriumbikarbonatopplbsning og med 3 x 50 cm vann, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentrer-
es til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7
o 3
kPa ved 20 C. Resten tas opp i 10 cnr tetrahydrofuran og den oppnådde blanding får stå ved 4°C i 48 timer. Etter filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand under
et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten rives i 50 cn<r>dietyleter. Det faste stoff filtreres av og tbr-
kes. Herved oppnås 1,72 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/4-(2-t-butoksykarbonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/S-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i
form av et brunt pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515,
1495, 1450- 1210, 1165, 1050-, 1040, 945, 755, 700 cm"<1>..
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, £i ppm,
J i Hz): 1,35 (s, 9H, -0(0^)^), 3,33 (m, 2H, > N=CH2CH2-NH-), t, J = 5, 2H, )NCH2CH2NH-), 3,63 (d, J = 5, 2H, -C0CH2NH-),
3,6 og 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH£-), 3,86 (s, 3H, =N0CH3),
5,06 (d, J = 4, 1H, H6), 5,86 (dd, J = 4 og 9, 1H, Kj), ■-. 6,78 (s, 1H, H i tiazol), 6,85 og 7,12,(2d, J = 16, 2H,
-CH=CH-), 6,97 (s, 1H, -C00CH ), 7,18 (s, 1H, NH-tiazol),
8,9 (J = 5, 1H, -C0CH2NH-), 8,75 (bred s, 1H, >NCH2C<H>2NH-), 9,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,6 (s, 1H, -NH triazin).
En opplbsning av 1,65 g 2-benzhydryloksykarbo nyl-3-((2-/4-(2-t-butoksykar bonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7- - /2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-iso-
mer, form E) i 30 cm? metylenklorid og 0,56 cm? dimetylacetamid behandles med 0,5 cm 3 fosfortriklorid ved -10 oC
i 1 time og 30 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 cnr '3 metylenklorid hvoretter den resulterende blanding vaskes med 2 x 100 cm av en til det halve mettet natri-umbikarbonatopplSsnong og med 2 x 200 cnr 3 av en til det halve mettet natriumkloridopplosning, torkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C.
Resten kromatograferes på en kolonne av 50 g
Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 2 cm
og kolonnehoyde 34 cm. Man eluerer med 250 cn<r>av en blanding av cykloheksan og.etylacetat i et volumforhold av 50:50, deretter med 500 cn<r>av en blanding av cyklohek-
san og etylacetat i et volumforhold av 25:75 og til slutt med 1,5 liter rent etylacetat, og man samler fraksjoner med volum 60 cn<r>. Fraksjonene 9-24 konsentreres til torr tilstand hvorved man oppnår 0,78 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/4-(2-t-butoksykarbonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et flotefarget marengslignende produkt.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590,
1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700 cm'<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cTi ppm,
J i Hz): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3, 3,30 (m, 2H, >NCHgCiyjH->y
3,45 (d, J = 5, -C0CH2NH-), 5,65 og 3,88 (2d, J = 16, 2H,
-SCH2-), 3,85 (t, J = 6, 2H, >NCH2CH2NH-), 3,85 (s, 3H,
=N0CH3), 5,24 (d, J = 4, Hg), 5,76 (dd, J = 4 og 9, H^),
6,92 og 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-), 6,93 (s., -C00CHC), 7,79
(t, J = 5, 1H, -CH2NHC0-), 8,80 (s, ^ NH-tiazol), 9,59 (d,
J = 9, -CONH-), 12,53 (s, -NH-triazin).
En opplosning av 0,73 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-((2-/4-(2-t-butoksykar bonylglycylaminoetyl)-5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-7-/2-met-oksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl) acetamido 7-8-okso-5-. tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i en blanding av 15 cnr 3 maursyre og 15 cnr 3 vann behandles ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk av 0,05 mm Hg eller
o - 3
0,007 kPa ved 50 C. Resten tas opp i 150 cnr etanol hvoretter etanolen dampes av under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det resulterende faste stoff opptas i 25 cnr 3 etanol ved 45°C Den oppnådde blanding omrores i 30 minutter hvoretter den får kjolne og den filtreres deretter. Etter torking av det avfiltrerte faste stoff oppnår man 0,39 g 7- /2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-((2-/5,6-diokso-4-(2-glycylaminoetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl))-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et formiat som foreligger som et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2200, 1765, 1705, 1675, l6l6, 1585, 1530, 1035, 930 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cf i ppm,
J i Hz): 3,2 - 3,6 (m, 8H, -SCH2-, >NCH2CH2N- og -C0CH2N<), 3,85 (s, =N0CH3), 5,12 (d, J = 4, Hg), 5,67 (dd, J = 4 og 9, H?), 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-), 6,73 (s, H i tiazol), 7,15 (bred s, -NH2), 8,2 (s, H i formiat), 8,6 (m, -CH2NHC0-), 9,54 (d, J = 9, -NHC0-).
3-(2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbo--nyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylaminor4-tiazolyl)acetamido7-8- okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) kan fremstilles på folgende måte.
Til en opplosning av 3,36 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso- 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl]-7-/2-met-oksyimino-2- (2-tri tylamino-4-tiazolyl) acetamido7-8-okso-5'-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form É) (fremstilt som beskrevet i eksempel 28) i 45 cm^ acetonitril setter man ved 40°C i lbpet av 10 minutter dråpevis en opplbsning av 1,14 g p-toluensulfonsyre-hydrat i 15
cnr acetonitril. Reaks jonsblandingen omrbres i 2 timer.
ved 40 o C og får deretter kjblne. Man tilsetter 100 cnr x.. av en til det halve mettet natriumbikarbonatopplbsning, om-, rbrer kraftig i 1 time og filtrerer. Etter torking av det avfUtrerte faste stoff oppnår man 2,73 g 3-{2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-oksyd-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et brunt pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3250 - 2300, 1800, 1715, 1685, 1595,
1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (550 MHz,- DMS0 dg, cf i ppm,
J i Hz): 3,08 (m, 2H, >N-CH2CH2-NH2), 3,63 og 4,30 (2d, J
= 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (s, 3H, =N0CH3), 4,09 (t, J ='6, 2H, >NCH2CH2NH2), 5,07 (d, J = 4, Hg), 5,87 (dd, J = 4 og 9, H?), 6,80 (s, H i tiazol), 6,95 (s, -C00CH ), 7,07 og 7,13 (2d, J = 16, -CH=CH-), 9,0 (d, J = 9, -NHG0-), 12,62 (bred s, -NH-triazin).
Eksempel 64
Til en opplbsning av 2 g 3-(2-/4-(2-aminoetyl)-5 ,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino -4-tiazol<y>l)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabic<y>klo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 60 cm? tetrahydrofuran set-
ter man ved 20°C under omrbring en opplosning av 0,5 g kaliumbikarbonat i 1,5 cnr 3 vann og 0,16 cm 3 metylklorfor-
miat. Reaksjonsblandingen omrbres i 1 time og 30 minutter . ved 20 o C hvoretter 0,32 cnr3. metylklorformiat tilsettes. Etter ytterligere 1 time og 30 minutter fortynnes reaksjons-
blandingen med 100 cnr 3 tetrahydrofuran. Den oppnådde blanding tbrkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller. 2,7 kPa ved 30°C. Resten fikseres på 5 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 25 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 1,5
cm og en kolonnehbyde på 15 cm.'' Man eluerer' med 500 cm^ av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 40:60, deretter med 500 cm? av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 20:80 og til slutt med 500 cnr 3 rent etylacetat og -man samler fraksjoner med et volum på 25 cnr. Fraksjonene 19 - 32 dampes inn til torr tilstand ved 20°C under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7
kPa. Man oppnår herved 0,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksykarbonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinylf-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3300, 1790, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1040, 755, 740, 700 cm" 1..
En blanding av 0,7 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/5,6-diokso-4-(2-metoksykarbonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabi-cyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 10 cm? maursyre og 5 cm 3 va~ nn oppvarmes ved 50 oC i 40 minutter. Etter filtrering konsentreres filtratet til torr tilstand ved 30°C under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa. Resten tas opp i 50 cnr ■ 7. etanol hvoretter blandingen konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytterligere 3 ganger. Den resulterende rest rives i 30 cm 3 etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 20 cnr 3 dietyleter og tbrkes. Man oppnår herved 0,35 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met-oksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-met- oksykarbonylaminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl^-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 2240, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cf i ppm,-
J i Hz): 3,55 (s, 3H, -C00CH3), 3,62 og 3,79 (2d, J 18,
2H, -SCH2-), 3,85 - 3,93 (mt, 5H, =N0CH3og >NCH2~), 5,19
(d, J = 4, 1H, 6-H), 5,75 Jdd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,74
(s, 1H, H i tiazol 1, 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,53
(bred s, 1H, =NNHC0- eller =NN=C-).
OH
3-{2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form
E) kan fremstilles på folgende måte.
En opplbsning av 25 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-^ 2-/4-(2-t-butoksykarbonylaminoetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-5-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiadiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 28) i 170 cm-<5>acetonitril behandles ved 40°C i 1 time med en opplbsning av 8,4 g p-toluensulfonsyre i 100 cn<r>acetonitril. Den dannede gummi-lignende utfelling separeres ved dekantering av den overstående fase og behandles under meget kraftig omrbring med 800 cnr av en mettet natriumbikarbonatopplbsning. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 50 cnr vann og tbrkes i luft. Man oppnår herved 15,3 g 3-^2-/4-(2-amino-etyl ) -5 ,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-, 2,4-triazin-3-yl7"tiO"" vinyl}-2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pul- - ver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakter istiske signaler ved 3400, 3150 - 2200, 1785, 1715, 1690,
1585, 1520, 1495, 1445, 1205, 1180, 1160, 1030, 940, 750, 700 cm<-1>.
Eksempel 65
En opplosning av 2 g 3-(2-/4-(2-aminoetyl)-5,6-di okso-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl7"tiovinyl) -2-benzhydryloksykarbonyl-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i 25 cm-5 tetrahydrofuran behand-
les med 0,35 cm^ 3 metylisocyanat ved 4 oC. Reaksjonsblandingen omrbres i 2 timer ved 5°C og deretter i 2 timer ved 20°C. Blandingen konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Resten tas opp i 20 cnr 3 dietyleter hvoretter blandingen filtreres. i Man oppnår 1,4 g gult pulver som fikseres på 10 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) og kromatograferes på en kolonne av 20 g Merck silikagel (0,06 - 0,2 mm) med kolonnediameter 1,5 cm og kolonnehbyde 15 cm. Man eluerer med 200 cn<r>av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 20:80 og deretter med 500 cm -3 rent etylacetat og samler fraksjoner med volum 25 cnr■3. Fraksjonene 15 - 25 dampes inn til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7
kPa ved 20°C. Man oppnår herved 0,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/7.5", 6-diokso-4-/2-(3-metylureido) etyl7-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylZ7"tiovinyl) -7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535,
1495, 1445, 1030, 940, 760, 700 cm"<1>.
En blanding av 0,5 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{ 2.- 115 ,6-diokso-4-/2- (2-metylureido) etyl7-l ,4,5,6-tetrå-hydro-1,2,4-triazin-3-<yl>Z7tiovinyl^-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 8 cm-<5>maursyre og 4
cm 3 va— nn oppvarmes ved 50 0C i 40 minutter. Etter filtrer-
ing. av reaksjonsblandingen konsentreres filtratet til tbrr tilstand under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved .. 30 o C. Resten tas opp i 50 cnr 3 etanol hvoretter blandingen
konsentreres til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C. Denne prosedyre gjentas ytter-
ligere tre ganger. Den resulterende rest rives i 40 cm-5 etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 10
cnr - 7. dietyleter og tbrkes. Man oppnår herved 9,3 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-S-2-//5,6-diokso-4-/2-(3-metylureido)etyl7-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2, 4- triazin- 3-yl/7"tiovinyl)-8-okso-5-tia-l-aza-bicyklo/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635,
1585, 1535, 1040, 945 cm"<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cf i ppm,
J i Hz): 3,30 (m, 5H, -CH2NH- og^NCH^), 3,60 og 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-), 3,85 (bred s, 5H, =N0CH3og;NCH2-),
5,18 (d, J = 4, 1H, H6), 5,74 (dd, J = 4 og 9, 1H, Kj),
6,09 (t, J = 6, 1H, -NH-CH2-), 6,74 (s, 1H, H i tiazol),
6,82 og 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-), 9,58 (d, J = 9, 1H,
-C0NH-), 12,52 (s, 1H, -NH- i triazin).
Eksempel 66
En opplbsning av 1,19 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E) og 0,247 g cysteaminhydroklorid i 30 cm-5 pyridin omrbr-
es ved 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentrer-
es deretter til torr tilstand under et trykk på 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 30°C. Resten tas opp i 20 cm-5 eta-
noi. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 20 cn<r>,eta-noi og med 2 x 20 cnr 3 dietyleter. Man oppnår herved 1,3 g pyridinsalt av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido7-2-karboksy-3-{2-/5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-427-2-(2-tiazolidinyl)etyl-/I,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl]-8-okso-
5-tia-l-azabicyklo/4<.>2.07-2-okten (syn-isomer, form E).i form av.et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710,
1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD, cf i ppm, J i Hz): 4,32 (s, 3H, -0CH3), 5,40 (d, J = 4, 1H, 6-H) r
6,04 (d, J = 4, 7-H), 7,25 og 7,78 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-), 7,50 (s, 1H, H i tiazol).
Eksempel 67
En blanding av 1.78 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.Q7-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm<5>pyridin og 0,42 g hydroksylaminhydroklorid oppvarmes til 50°C i 20 minutter. Reaks jonsblandingen. konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk av 0,05
mm Hg eller 0,007 kPa ved 30°C. Resten tas opp i 20 cm^ etanol. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 20
cnr eter og torkes. Det oppnådde faste stoff i en mengde av 1,3 g oppvarmes til 60 o C i 20 cnr 3 vann. Et lett uopp-løselig fast stoff fjernes ved filtrering hvoretter filtratet avkjoles. pH-verdien innstilles til 3 ved tilset-
ning av 3 cm eddiksyre hvoretter den oppnådde blanding oppvarmes til 70°C for å oppnå opplosning. Etter filtrer-
ing får temperaturen synke til 20°C hvoretter filtratet holdes ved 4°C i 2 timer. Den dannede utfelling filtreres av og torkes hvoretter man oppnår 0,8 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-hydroksyiminoetyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl7~tiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av isomersne syn, syn, E og syn, anti, E)--
i form av et flbtefarget pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700-3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940 cm-<1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, CF^COOD, cf i ppm,
J i Hz): 3,89 (s, 2H, -SCH2-), 4,30 (s, 3H, - OCE^), 5,39.
(d, J = 4, 1H, 6-H), 6,04 (d, J = 4, 1H, 7-H), 7,28 og ... 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-), 7,50 (s, 1H, H i tiazol). Eksempel 68
En blanding av 2,9 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-{2-/4-(2,2-dimetoksyetyl)-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7"tio vinyl) -7-/2-metoksyimino-2- (2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-/4.2.07-2-okten (syn-isomer, form E), 50 cm-<5>tetrahydro-
furan og 0,49 g metoksyamin-hydroklorid kokes under tilbakelop i 24 timert„ Reaks jonsblandingen konsentreres deretter til torr tilstand under et trykk på 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 30°C. Resten rives i 20 cm<5>vann. Det faste stoff filtreres av, vaskes med 2 x 10 cm 3 etanol og tbr-
kes^ Man oppnår herved 0,92 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino- 4-tiazolyl)acetamido7-8-oksb-5-tia-l-azabicyklo-/4.2<_>.7-2-okten (blanding av isomer ene syn, E, syn og anti,
E, syn).
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2500, 1785, 1715, 1685, 1585,
1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 og 700 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, cf i ppm,
J i Hz): 3,35 (s, 3H, -CH=N-0-CH3), 3,70 og 3,90 (2d, J
= 18, 2H, -SCH2-), 3,95 (s, 3H, =N0CH3)y 5,30 (d, J = 4,
1H, 6-H), 5,88 (dd, J = 4 og 9, 1H, 7-H), 6,95 og 7,05. (2d,
J = 16, 2H, -CH=CH-), 9,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-), 12,70
(s, 1H, =NNHC0- eller =NN=C-).
OH
En opplbsning av 0,85 g 2-benzhydryloksykarbonyl-3-(2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl7tiovinyl)-7-/2-metoksyimino-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)acetamido7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av isomerene syn, E, syn og anti, E, syn) i . 3 3 b
20 cn<r>maursyre og 15 cm vann omrbres ved 50 C i 30 min-
utter. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter til torr
tilstand under et trykk av 0,05 mm Hg eller 0,007 kPa ved 45 o C. Resten tas opp i 40 cm 5 etanol hvoretter blandingen dampes inn til torr tilstand under et trykk av 20 mm Hg eller 2,7 kPa ved 20°C, Denne prosedyre gjentas ytterligere to ganger. Det oppnådde gule faste stoff rives i
x o
20 cn<r>etanol ved 50 C hvoretter blandingen avkjoles og filtreres. Man oppnår herved 0,44 g 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-{2-/5,6-diokso-4-(2-metoksyiminoetyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-tria- ■ zin-3-yl7tiovinyl)-8-okso-5-tia-l-azabicyklo/4.2.07-2-okten (blanding av isomerene syn, syn, E og syn, anti, E) i form av et gult pulver.
Produktets IR-spektrum i KBr oppviser karakteristiske signaler ved 3700 - 2000, 1775, 1710, 1690, I63O,
1585, 1550, 1050, 945 cm<-1>.
NMR-protonspektrum (350 MHz, DMS0 dg, Si ppm,
J i Hz): 5,24 (d, J = 4, 1H, 5-H), 5,80 (dd, J = 4 og 9,
1H, t-H), 6,95 og 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-), 9,77
(d, J = 9, 1H, -C0NH-).
Foreliggende oppfinnelse angår også legemidler som
som aktiv komponent inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I i ren tilstand (i fri form eller i form av et salt) eller i form av et preparat i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer.
Disse legemidler kan anvendes oralt, parenteralt eller
rektalt.
Som faste elementer for oral inngivelse kan man anvende tabletter, piller, pulvere eller granulat. Her er den aktive forbindelse ifolge oppfinnelsen blandet med ett eller flere inerte fortynningsmidier eller hjelpemidler slik som sakkarose, laktose eller stivelse. Disse midler kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidier, •--f.eks. smbremidler slik som magnesiumstearat.
Som flytende sammensetninger for oral inngivelse
kan man anvende farmasøytisk godtagbare emulsjoner, opplbs- . ninger, suspensjoner, siruper og eleksirer inneholdende in-
erte fortynningsmidier slik som vann eller parafinolje.
Disse sammensetninger kan også inneholde andre stoffer enn fortynningsmidier som f.eks. fuktemidler, fargestoffer eller aromastoffer.
Sammensetningene for parenteral inngivelse kan
være vannholdig eller ikke-vannholdige, sterile, oppløs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som opplbsningsmiddel eller bærer kan man anvende propylenglykol, en - polyetylenglykol, vegetabilske oljer, spesielt olivenolje'
og injiserbare organiske estere derav, slik som etyloleat. Disse sammensetninger kan også inneholde hjelpestoffer,
særlig fuktemidler,. emulgeringsmidler eller disperger-ingsmidler. Sterilisering kan gjennomfbres på flere forskjellige måter, f.eks. ved hjelp av et bakteriologisk filter, ved at man iblander steriliseringsmidler i sammen-setningen, ved bestråling eller ved oppvarming. Man kan også fremstille sterile faste sammensetninger som ved an-vendelsestilfellet opploses i sterilt vann eller i et annet injiserbart sterilt medium.
Sammensetningene for rektal inngivelse er suppo-sitorier som foruten den aktive forbindelse kan inneholde midler som kakaosmbr eller suppositorievoks.
Innenfor humanterapien er legemidlene ifolge oppfinnelsen spesielt anvendbare ved behandling av infek-, sjoner av bakteriell opprinnelse.
Legen bestemmer vanligvis den mest egnede dose
med hensyntagen til pasientens alder og kroppsvekt, infek-sjonsgrad og andre betydningsfulle faktorer. For voksne mennesker er dosene vanligvis mellom 1 og 10 g aktiv forbindelse pr. dogn ved oral, intramuskulær eller intravenbs inngivelse.
Det folgende ikke-begrens ende eksempel illustrer-
er en sammensetning ifolge oppfinnelsen. Eksempel
Man fremstiller en injiserbar opplbsning med folgende sammensetning:
natriumsalt av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-karboksy-3-/_2-(5,6-diokso-4-formylmetyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiovinyl7-8-okso-5-tia-l-azabicyklo(/4.2.07-2-okten (syn-isomer,
Den fremstilte opplbsning inneholder 250 mg aktiv forbindelse, beregnet som fritt syrealdehyd.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt 3-tiovinylcefalosporin med den generelle formel
der symbolet R har en av de folgende betydninger:
(1) '^alkyl, 2-L-amino-2-karboksyetyl eller fenyl;
(2) 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl eller et N-oksyd av en av disse grupper;
(3) 2-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, substituert_i~6-stilling; med en alkyl-, metoksy-, amino- eller acylaminogruppe og eventuelt N-oksydert, eller terazolo/4,5-b7-6-pyridazinyl;
(4) 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, 1,3» 4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3» 4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten er én av folgende grupper: (a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkoksy-, alkyltio-, fenyl-, formyl-, karbamoyl-, alkylkarbamoylp, dialkylkarbamoyl-, acyl-, alkyloksykarbonyl- eller 2-tiazolidinylgruppe; (b) en allylgruppe, en 2,d-dihdryoksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetylgruppe, en 3-formyloksy-2-hydroksypropylgruppe, en 2,3-bisformyloksypropylgruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-propylgruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en hydroksy-, karbamoyloksy-, acyloksy- (hvis acyldel kan være substituert med en amino-, alkylamino- el ler dialkylaminogruppe), alkylsulfinyl-, alkylsulfony1-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, sulfoamino-, alkyl-sulf onylamino - , sulfamoylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (d) en gruppe med en av de folgende generelle formler:
der alk angir en alkylengruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der Xa og Ya er identiske og angir oksygen- eller svovelatomer, hvorved Ra angir en alkylgruppe, eller der Xa og Ya er like eller forskjellige og angir oksygen- eller svovelatomer, hvorved symbolene Ra sammen danner en alkylengruppe inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, og der R^ angir et hydrogenatome eller en alkylgruppe inneholdende 1-3 karbonatomer; (e) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substituert med en alkyloksyimino- eller hydroksyiminogruppe;
(5) l,4-dialkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; l-alkyl-5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; eller 2-alkyl-5,6-diokso-l,2,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl;
(6) l,3,4-triazol-5-yl; l,2,3-triazol-5-yl eller 1-alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert i 3-stilling med alkyloksykarbonyl;
(7) (a) l,3,4-tiadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, alkyloksy-, alkyltio-, hydroksyalkyltio- (hvis alkyldel inneholder 2-4 karbonatomer), alkylsulfonyl-, hydroksy-, hydroksyalkyl-, karboksy-, karboksyalkyl-, amino-, alkylamino-, dialkylamino- , aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl-, acylamino- eller acylaminoalkylgruppe; (b) l,2,4-tiadiazol-5-yl substituert med en alkyl- eller alkyloksygruppe;
(8) (a) l,3,4r 6ksadiazol-5-yl, enten usubstituert eller substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl-, aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller acylaminoalkylgruppe ; (b) 2-oksazolyl eller 4-alkyl-2-oksazolyl;
(9) 5-tetrazolyl, enten usubstituert eller substituert i 1-stilling med én av de folgende grupper: (a) en alkylgruppe, enten usubstituert eller substituert med en alkoksy-, sulfo-, karboksy-, formyl- eller sulfamoylgruppe; (b) en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, acylamino-, karboksyalkylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe; (c) en alkylgruppe inneholdende 1-5 karbonatomer substituert med en hydroksyimino- eller alkyloksyiminogruppe; (d) en fenylgruppe, en 2,3-dihydroksypropylgruppe, en 1,3-dihydroksy-2-propylgruppe, en 2-formyl-2-hydroksyetyl-gruppe eller en 1,3-bisformyloksy-2-propylgruppe; (e) en gruppe med formel II der R^ betyr et hydrogenatom eller en gruppe med formel III; der symbolet R^ angir et hydrogenatom, en alkylgruppe, en vinylgruppe eller en cyanometylgruppe; og der symbolet R' angir et hydrogenatom eller en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte og har den generelle formel
der R" angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R"1 angir en alkylgruppe eller en cykloheksylgruppe; hvorved de ovenfor angitte alkylgrupper, alkyldeler, acyl-grupper og acyldeler er rette eller forgrenet og inneholder 1-4 karbonatomer hvis ikke annet er sagt; i syn-form eller anti-form, i E-form eller Z-form, eller i form av blandinger derav; samt addisjonssalter derav med syrer, metallsalter derav og addisjonssalter derav med nitrogenholdige baser, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel I der R har en annen betydning enn en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel IV, fremstilles ved at en syre med den generelle formel
der R <®> har den ovenfor angitte betydning, og hvis aminogruppe er beskyttet på forhånd (på samme måte som oksimet når rP angir hydrogen), eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel
der R har den ovenfor angitte betydning, der R-^ angir et hydrogenatom, en gruppe med den generelle formel V eller en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, og der n angir 0 eller 1, hvoretter, når n angir 1, det oppnådde oksyd reduseres, og hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes; eller at (b) en forbindelse med formel I der R har en annen betydning en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel IV, fremstilles ved at et tiol (enten i fri form eller i form av alkalimetallsalt eller jordalkalimetallsalt) med den generelle formel
der substituenten R er beskyttet i form av et acetal med formel II eller III når man onsker å oppnå en forbindelse med formel I, der R inneholder en formyl- eller acylalkylgruppe., omsettes med et cef alo spor inder ivat (eller i først-kommende tilfelle med en blanding av isomerer derav) med den generelle formel
der r9 , R1 og n har de ovenfor angitte betydninger, hvorved, når n angir 0, dette derivat foreligger i form av 2-bicyklookten eller 3-bicyklookten, hvorved, når n angir 1, dette derivat foreligger i form av 2-bicyklookten og hvorved substituenten på karbonatomet i 3-stilling av bicyklooktenet oppviser E- eller Z-stereoisomeri; der R^ angir et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen; og der R^ angir en gruppe med en av de folgende formler:
der R^ ' angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en trifluormetylgruppe, en triklormetylgruppe eller en fenylgruppe, enten usubstituert eller substituert med et halogenatom, med en alkylgruppe eller med en nitrogruppe, og der R^ " har den samme betydning som R-^ ' eller angir en acylmetylgruppe, en 2-acetylgruppe, en 2-acylpropylgruppe, en alkyloksykarbonylmetylgruppe, en 2-alkyloksykarbonyletylgruppe eller en 2-alkyloksykarbonylpropylgruppe, hvoretter, når n angir 1, det oppnådde oksyd reduseres, og hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; eller at (c) en forbindelse med formel I der R har en annen betydning enn en triazinyl- eller tri azolylgruppe substituert med en gruppe med formel IV, fremstilles ved at en tioloester med den generelle formel
der R^, R og R, har de ovenfor angitte betydninger (hvorved, når R betyr et hydrogenatom, oksimet er beskyttet; hvorved, når R inneholder en amino-, alkylamino-, formyl-eller acylalkylsubstituent, denne substituent er beskyttet; og hvorved, når R inneholder en hydroksy- eller karboksysubstituent, denne substituent enten er fri eller beskyttet), omsettes med et 7-aminocefalosporin med den generelle formel
der R-p R^ og n har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse oppviser samme stereoisomeri som den ovenfor angitte forbindelse XI, hvoretter, når n angir 1, det oppnådde oksyd reduseres, og hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; eller at (d) en forbindelse med formel I, der R har en annen betydning enn en triazinyl- eller triazolylgruppe substituert med en gruppe med formel IV, fremstilles ved at et tiokarbamid med den generelle formel
der R2 angir et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der R^, R, R-^ og n har de ovenfor angitte betydninger og Hal angir et klor- eller bromatom, hvoretter, når n angir 1, det oppnådde oksyd reduseres, og hvoretter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; eller at (e) en forbindelse med formel I der R angir 5,6-diokso-l ,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, der substituenten er en alkylgruppe inneholdende 2 - 4 karbonatomer, som selv er substituert med en karbamoyloksy- eller acyloksygruppe (hvis acyldel eventuelt er substituert med en amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der R^, R-^ og n har den ovenfor angitte betydning, der R^ 1 angir en beskyttelsesgruppe og der - (F^ -alk'TOH angir en 5,6-diokso-4-hydroksyalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylgruppe, em 1-hydroksyalkyl-l,3,4-triazol-5-ylgrup-pe eller en 2-alkyloksykarbonyl-l-hydroksyalkyl-1,3,4-triazol-5-ylgruppe, behandles ifolge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et karbamat eller en ester ved å gå ut fra en alkohol uten at molekylet påvirkes, hvoretter i forekommende tilfelle et fremstilt oksyd reduseres og beskyttelsesgruppene fjernes; eller at (f) en forbindelse med formel I der R angir 5,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 5-stilling, l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, hvilken i sin tur er substituert med en sulfoamino-, alkylsulfonylamino-, sulfa moylamino-, acylamino- (hvis acyldel eventuelt er substituert med en hydroksy-, amino-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe), alkyloksykarbonylamino-, ureidop, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, eller der R angir 1,3,4-tiadiazol-5-yl substituert med en acylamino- eller acylaminoalkylgruppe, eller angir 1,3,4-oksadiazol-5-yl substituert med en acylaminoalkylgruppe eller angir 5-tetrazolyl substituert i 1-stilling med en alkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer substituert med en acylamino-, sulfamoylamino-, sulfoamino-, ureido-, alkylureido- eller dialkylureidogruppe, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der r <P> , R^ bg n har de ovenfor angitte betydninger, der R2 ' angir en beskyttelsesgruppe og der -/r\-NHq angir 5,6-di7 okso-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, l,3,4-triazol-5-yl substituert i I-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituenten utgjbres av en aminoalkylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer, eller angir 1,3,4-tiadiazol-5-yl substituert med en amino- eller aminoalkylgruppe, eller angir l,3,4-oksadiazol-5-yl substituert med en aminoalkylgruppe, eller angir 5-tetrazolyl substituert i 1-stilling med en aminoalkylgruppe inneholdende 2- 4 karbonatomer, behandles ifolge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amid, et sulfamid, et karbamat eller et karbamid uten at resten av molekylet påvirkes, hvoretter, når n angir 1, det oppnådde oksyd reduseres, og hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes; eller at (g) en forbindelse med formel I der R angir 5,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-I,2,4-triazin-3-yl substituert i 4-stilling, l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling eller 2-alkyloksykarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl substituert i 1-stilling, hvorved substituentene utgjbres av en 2-tiazolidinylalkylgruppe, av en gruppe med formel IV eller av en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe, hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer, eller der R angir 5-tetrazolyl substituert i 1-stilling med en hydroksyiminoalkyl- eller alkyloksyiminoalkylgruppe, hvis iminoalkyldel inneholder 1-5 karbonatomer, fremstilles ved at cysteamin, en alkohol, hydroksylamin eller en alkyloksy-amin omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der R°, R-^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og der —f_R_( —alk1 —CHO angir 5,6-diokso-4-formylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl, 1-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl, 2-alkyloksykarbonyl-l-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl eller 1-formylalkyl-5-tetrazolyl, ifolge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av addisjonsderivat av karbonylgrupper, hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes; eller at (h) en forbindelse med formel I der R' angir en gruppe med formel V fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel I, der R' angir et hydrogenatom, ifolge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes; hvoretter den fremstilte forbindelse eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (a), karakterisert ved at man anvender en syre med formel VII der R har den i krav 1 angitte betydning og der aminogruppen er beskyttet på forhånd med en t-butoksykarbonylgruppe, en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe, en trikloracetylgruppe, en kloracetylgruppe, en tritylgruppe, en dibenzylgruppe, en benzylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en formylgruppe eller en trifluoracetylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (a), karakterisert ved at man anvender en syre med formel VII der R^ angir en hvilken som helst av de oksimbeskyttede gruppene trityl, tetrahydropyranyl eller 2-metoksy-2-propyl.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (a), karakterisert ved at man anvender en 7-aminocefalosporin med formel VIII der R-^ angir en beskyttelsesgruppe som er lett å fjerne, nemlig en metoksymetylgruppe, en t-butylgruppe, en benzhydrylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe eller en p-metoksybenzylgruppe.
5. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (a), karakterisert ved at man anvender et reaktivt derivat av syren med formel VII, nemlig anhydrid, et blandet anhydryd, en reaktiv ester eller et halogenid av syren.
6. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (b), karakterisert ved at reaksjonen gjennomfbres i nærvær av en pyridin eller en tertiær organisk base.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (c), karakterisert ved at man anvender en tioloester med formel XIV der gruppen R i forekommende tilfelle er beskyttet med. en slik aminobeskyttende gruppe som angis i krav 2, eller er beskyttet i form av acetal med formel II eller III.
8. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (d), karakterisert ved at man anvender et tiokarbamid med formel XVI der R2 angir p-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, trityl, dibenzyl, benzyl, benzyl oksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl , formyl eller trifluoracetyl.
9. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (e), karakterisert ved at man anvender et cefalosporin med formel I' der R2' angir en av de aminobeskyttende grupper som angis i krav 2.
10. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (f), karakterisert ved at man anvender et cefalosporin med formel I" der R2' betyr en hvilken som helst av de aminobeskyttende grupper som angis i krav 2.
11. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (f), karakterisert ved at når man onsker å fremstille en forbindelse med formel I der gruppen Rlnne-holder en' hydroksy- eller aminosubstituent, så anvender man et reagens hvori disse substituenter er beskyttet.
12. Fremgangsmåte ifolge krav 1, alternativ (g), karakterisert ved at man anvender et cefalosporin med formel I"' der R2 angir en hvilken som helst av de aminobeskyttende grupper som er angitt i krav 2.
NO801501A 1979-05-23 1980-05-21 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner NO801501L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7913095A FR2474504A1 (fr) 1979-05-23 1979-05-23 Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR7927687A FR2469415A2 (fr) 1979-05-23 1979-11-09 Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR8000978A FR2474035A2 (fr) 1979-05-23 1980-01-17 Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR8003057A FR2475545A1 (fr) 1980-02-12 1980-02-12 Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801501L true NO801501L (no) 1980-11-24

Family

ID=27446397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801501A NO801501L (no) 1979-05-23 1980-05-21 Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4307116A (no)
AU (1) AU534807B2 (no)
BE (1) BE883415A (no)
CA (1) CA1145744A (no)
CH (1) CH645117A5 (no)
DE (1) DE3019400A1 (no)
DK (1) DK222180A (no)
ES (1) ES491686A0 (no)
FI (1) FI801640A (no)
GB (1) GB2051788B (no)
GR (1) GR68074B (no)
HU (1) HU184771B (no)
IE (1) IE50626B1 (no)
IL (1) IL60138A (no)
IT (1) IT1148830B (no)
LU (1) LU82479A1 (no)
NL (1) NL8003011A (no)
NO (1) NO801501L (no)
NZ (1) NZ193798A (no)
PH (1) PH15929A (no)
PL (1) PL125471B1 (no)
PT (1) PT71275A (no)
SE (1) SE8003820L (no)
YU (1) YU136780A (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1365A (en) * 1980-03-28 1987-08-07 Biochemie Gmbh New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
FR2494274A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
EP0071370A3 (en) * 1981-07-23 1984-05-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4526977A (en) * 1981-10-07 1985-07-02 American Home Products Corporation 2-(3-Amino-5-isoxazolyl)-2-oxyimino-acetic acids
FR2532315A1 (fr) * 1982-08-27 1984-03-02 Rhone Poulenc Sante Formes cristallisees de sels d'addition avec des acides, de l'((amino-2-thiazolyl-4)-2 methoxyimino-2 acetamido)-7 carboxy-2 (dioxo-5,6 formylmethyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0) octene-2 isomere syn, forme e et leur preparation
GR79043B (no) * 1982-12-06 1984-10-02 Fujisawa Pharmaceutical Co
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
KR850001206B1 (ko) * 1984-04-27 1985-08-20 한국과학기술원 세펨 유도체의 제조 방법
IE58487B1 (en) * 1984-09-07 1993-09-22 Kaisha Maiji Seika New cephalosporin compounds and the production thereof
US4645769A (en) * 1985-03-01 1987-02-24 Merck & Co., Inc. 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4699981A (en) * 1985-08-12 1987-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS62205088A (ja) * 1986-03-03 1987-09-09 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフエム化合物
WO1994006804A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
WO2003072582A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Lg Life Sciences Ltd. Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
CA2935651A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Gladius Pharmaceuticals Corporation Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
ES2700575T3 (es) 2013-03-12 2019-02-18 Gladius Pharmaceuticals Corp 3-Estiril-cefalosporinas derivadas
CN103224473B (zh) * 2013-05-16 2015-04-15 黑龙江大学 一种三嗪环的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US3983113A (en) * 1975-08-15 1976-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cephalosporin type antibacterials
US4202893A (en) * 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
FI801640A (fi) 1980-11-24
PH15929A (en) 1983-04-27
US4307116A (en) 1981-12-22
LU82479A1 (fr) 1980-12-16
AU534807B2 (en) 1984-02-16
GB2051788B (en) 1984-01-18
DK222180A (da) 1980-11-24
NZ193798A (en) 1983-11-18
IE801061L (en) 1980-11-23
ES8102135A1 (es) 1980-12-16
CH645117A5 (fr) 1984-09-14
GR68074B (no) 1981-10-30
IT1148830B (it) 1986-12-03
CA1145744A (fr) 1983-05-03
NL8003011A (nl) 1980-11-25
PL224389A1 (no) 1981-02-13
IE50626B1 (en) 1986-05-28
PT71275A (fr) 1980-06-01
IT8022240A0 (it) 1980-05-21
GB2051788A (en) 1981-01-21
IL60138A0 (en) 1980-07-31
IL60138A (en) 1984-04-30
SE8003820L (sv) 1980-11-24
BE883415A (fr) 1980-11-21
AU5859680A (en) 1980-11-27
PL125471B1 (en) 1983-05-31
ES491686A0 (es) 1980-12-16
HU184771B (en) 1984-10-29
YU136780A (en) 1983-10-31
DE3019400A1 (de) 1981-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO801501L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-tiovinylcefalosporiner
CA1259606A (en) Cephem derivatives and processes for their manufacture
HU182053B (en) Process for producing new syn-7-square bracket-2-bracket-imino-4-thiazolin-4-yl-bracket closed-2-hydroxy-imino-acetamido-square bracket closed-3-bracket-occasionally substituted-bracket closed-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
NO801503L (no) Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse.
CA1144919A (fr) Derives de vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
US4385181A (en) Thioloesters
US4496560A (en) Cephalosporin derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
CS205005B2 (cs) Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu
JPS6217592B2 (no)
EP0053961B1 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 céphalosporines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0000272A1 (en) 7-Acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR840001054B1 (ko) 신규 3-치오비닐-세파로스포린 유도체의 제조방법
FR2494279A1 (fr) Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPH0723381B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
KR860000487B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
FR2482598A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DD151170A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen
FR2475545A1 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
FR2469415A2 (fr) Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2482594A2 (fr) Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese
EP0053539A1 (fr) Nouveaux dérivés de la céphalosporine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent